作为细胞因子调节剂的菲啶羰基酚类的制作方法

专利名称：作为细胞因子调节剂的菲啶羰基酚类的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2004年9月2日提交的系列号为60/606,784的临时申请的优先权，其在此引入作为参考。
背景技术：
本申请通常涉及菲啶羰基化合物如被取代的菲啶羰基酚类以及使用其的方法。
众所周知，雌激素受体的配体能抑制炎性基因表达并减少细胞因子、趋化因子、粘附分子和炎性酶。慢性炎性情况的一种常见组分是浸润到损伤部位的多形核白细胞和单核细胞，所述浸润通过增加负责募集其的细胞因子和粘附分子的表达达到。已经表明慢性炎性状态伴有细胞因子白介素(IL-6)的超量产生(Bauer M.A.，Herrmann F.，Ann.Hematol.，1991，62，203)。认为IL-6基因的合成是转录因子核因子κB(NF-κB)诱导的。干扰炎性过程中的这种步骤可以有效地调节在那些慢性情况中发生的失控的增生过程。
活化雌激素受体提供了一种治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、和关节炎的炎性组分的方法，部分是通过干扰细胞因子表达来进行治疗的方法。对于这种类型的分子而言，其他治疗适应征包括II型糖尿病(Cefalu，J Womens Health & Gender-based Med.2001，10，241；Yuan等人，Science，2001，293，1673)、骨性关节炎(Pelletier等人，Arthr.& Rheum.，2001，441237；Felson等人，Curr Opinion Rheum，1998，10，269)、哮喘(Chin-Chi Lin等人，Immunol.Lett.，2000，73，57)、阿尔茨海默病(Roth，A.等人，J.Neurosci.Res.，1999，57，399)和自身免疫性疾病如多发性硬化和类风湿性关节炎。
鉴于上述原因，需要确定雌激素受体的配体以及用所确定的配体来调控所述受体活性，优选用于治疗疾病的方法。
发明概述本发明尤其是提供了菲啶羰基化合物和组合物，特别是发现可用作雌激素受体的配体的那些化合物和组合物、以及使用其的方法。本发明的典型化合物包括式1的那些化合物 式1其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、低级烷基、卤素或芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、低级烷基或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、低级烷基、烷氧基或卤素；R5和R6之一是氢，另一个是低级烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰(glucuronidate)；R16是烷基、芳基烷基或芳基；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、环烯基或炔基；R18和R19独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、单氟烷基、全氟烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
在本发明的一些化合物中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地是氢、低级烷基或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、低级烷基、烷氧基或卤素；R5和R6之一是氢，另一个是低级烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰；R16是烷基、芳基烷基或芳基；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、环烯基或炔基；R18和R19独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、单氟烷基、全氟烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
本发明尤其是还提供了式1的前体药物、对映异构体、水合物、溶剂合物，或可药用的盐或酯。
还提供了使用本发明化合物的方法。例如，可以用例证性化合物调控细胞因子在细胞中的表达。在一些实施方案中，可以给予个体有效量的一种或多种本发明的化合物，以抑制个体体内的细胞因子表达。在一方面，所述细胞因子是白介素，例如IL-6。在一些实施方案中，所述个体患有慢性炎性疾病。在一些实施方案中，所述个体患有动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病或关节炎。
本发明尤其是还提供了治疗特征在于细胞因子表达或活性增加的情况或疾病的方法。这类方法包括给予个体药学有效量的本发明化合物。在一方面，所述疾病是慢性炎性疾病。在一些实施方案中，所述化合物被用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病或关节炎的炎性组分。
本发明尤其是还提供了测定本发明化合物活性的方法。该方法包括使本发明化合物与细胞接触并测量细胞中的细胞因子表达，例如用Western印迹或Northern印迹来进行测量。在一些实施方案中，所述细胞是超量表达细胞因子的细胞。可以在接触步骤之前或之后进行测量细胞中细胞因子表达的步骤。在一方面，所述细胞因子是白介素，例如，IL-6。
本发明尤其是还提供了用于抑制细胞因子表达和/或治疗个体的慢性炎性疾病的药盒，其包含容器、包含于容器中的包含本发明化合物的药物组合物，以及表明该药物组合物可用于抑制细胞因子表达和/或用于治疗慢性炎性疾病的包装说明书。
发明详述本发明提供了被取代的菲啶羰基酚类以及被取代的菲啶羰基酚衍生物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物的方法。优选的化合物具有可用于治疗(包括预防和抑制)许多受雌激素受体影响的疾病和病症的特性。
本发明的化合物包括式1的化合物 式1
其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、低级烷基、卤素或芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、低级烷基或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、低级烷基、烷氧基或卤素；R5和R6之一是氢，另一个是低级烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰；R16是烷基、芳基烷基或芳基；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、环烯基或炔基；R18和R19独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、单氟烷基、全氟烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
在本发明的一些化合物中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10独立地是氢、低级烷基或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、低级烷基、烷氧基或卤素；R5和R6之一是氢，另一个是低级烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰；R16是烷基、芳基烷基或芳基；R17是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、链烯基、环烯基或炔基；R18和R19独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、单氟烷基、全氟烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基-(C2-C6)烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羰基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
在本发明的一些化合物中
R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、卤素或C6-14芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、C1-6烷基或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R5和R6之一是氢，另一个是C1-6烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰；R16是C1-6烷基、C6-14芳基(C1-6)烷基或C6-14芳基；R17是C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、C1-6环烷基、C2-15链烯基、C4-15环烯基或C2-15炔基，R18和R19独立地是氢、C1-6烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、C3-15环烷基、单氟(C1-10)烷基、全氟(C1-6)烷基、C6-14芳基、C6-14芳基(C1-6)烷基、C2-15环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、羟基-(C2-C6)烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫代(C1-6)烷基、羰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、-C(O)NH2，C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
本发明的化合物还包括式1的前体药物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、几何异构体、水合物、溶剂合物，或可药用的盐或酯。
式1的例证性化合物包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素的化合物。例如，在一个例证性实施方案中，R3或R8是卤素。在另一个例证性实施方案中，R3和R8都是卤素。在另一个例证性实施方案中，R3或R8是氯或氟，或者R3和R8是氯或氟。式1化合物的例证性实施方案包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10是氢或卤素的化合物。
式1的例证性化合物包括那些其中R12、R14和R15是氢、卤素、羟基或烷氧基的化合物。例如在一些实施方案中，R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或甲氧基。
式1的例证性化合物包括那些其中R13是氢的化合物。
式1的例证性实施方案包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素，R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或烷氧基(例如，甲氧基)以及R13是氢的化合物。
式1的另一些例证性实施方案包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素并且其他是氢的化合物。另一些实施方案包括那些其中R12、R14和R15中至少一个是氢、氯、溴、氟、羟基或烷氧基(例如，甲氧基)并且其他是氢的化合物。对于这两种实施方案而言，R13均优选是氢。
本发明的典型化合物包括式2至12的化合物 式2 式3 式4 式5
式6式7 式8式9 式10 式11
式12其中R1、R2、R3、R4、R5、R6R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和R15如本文中式1所定义。
本发明尤其是还提供了式2至13化合物的前体药物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、几何异构体、水合物、溶剂合物，或可药用的盐或酯。
式2至12的化合物包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素的化合物。例如，在一个例证性实施方案中，R3或R8是卤素。在另一个例证性实施方案中，R3或R8都是卤素。在另一个例证性实施方案中、R3或R8是氯或氟，或者R3和R8是氯或氟。式2至12的例证性化合物包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10是氢或卤素的化合物。
式2至12的例证性化合物包括那些其中R12、R14和R15是氢、卤素、羟基或烷氧基的化合物。例如在一些实施方案中，R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或甲氧基。
式2至12的例证性实施方案包括那些其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素，以及R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或甲氧基的化合物。
本发明例证性的被取代的6-取代的-菲啶-5(6H)-基羰基苯基衍生物非限制性地包括4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-氟-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-氟-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氯-5-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氯-5-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-溴-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H])-基]羰基}苯酚；2-溴-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-溴-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-溴-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚；4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚；4-{[(6S)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)羰基]-3-氟苯酚；3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；3-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚；4-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；3-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚；4-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚以及其可药用盐和酯的形式。
本文中单独使用或者用作基团的一部分的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、异戊基、异己基等。术语“烷基”还包括未被取代和被单-、二-和三-取代的烃基，适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基、三卤代甲基、芳基和杂芳基，特别优选用卤素进行的取代。除非另行说明，优选的烷基具有1至12个碳原子，更优选地具有1至6个碳原子。低级烷基具有1至6个碳原子。
本文中定义中所用的碳数指的是碳主链和碳分支中的数目，但是不包括取代基如烷氧基取代基等中的碳原子。
本文中单独使用或者用作基团的一部分的术语“链烯基”指的是具有指定碳原子数的不饱和或部分不饱和的脂族烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2，丁烯基等。术语“链烯基”还包括未被取代以及被单-、二-和三-取代的烃基，适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基、三卤代甲基、芳基和杂芳基，特别优选用卤素进行的取代。优选的链烯基具有1至12个碳原子。
本文中单独使用或者用作基团的一部分的术语“炔基”指的是被取代或未被取代的包含至少一个三键的脂族烃链，并且非限制性地包含直链和支链烃链。该炔基部分优选地具有2至10个碳原子。在某些实施方案中，所述炔基包含一个以上的三键，并且在这类情况中，所述炔基必需包含至少三个碳原子。在“炔基”的定义中具体地包括那些任选被取代的脂族烃链。适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基、三卤代甲基、芳基和杂芳基。
本文中单独使用或者用作基团的一部分的术语“全氟烷基”指的是被两个或多个氟原子取代的烷基，并且非限制性地包含直链或支链烷基，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
本文中单独使用或者用作基团的一部分的术语“羰基”指的是基团-C(＝O)。
除非另行说明，本文中单独使用或者与其他术语联用的术语“酰基”被定义为芳基烷基、杂芳基烷基、(C2-C10)直链或(C4-C11)支链单价烃部分；其中与所定义的化学结构共价相连的碳原子被氧化成羰基氧化状态。这类烃部分可以是单或多不饱和的，并且可以以E或Z构型存在。本发明的化合物包括所有可能的E和Z构型。酰基部分的实例非限制性地包括化学基团如乙酰基、丙酰基、丁酰基、3，3-二甲基丁酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、己酰基、己烯酰基(hexenoyl)、癸酰基、苯甲酰基、烟酰基(nicotinyl)、异烟酰基，以及同系物、异构体等。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“烷基氨基”指的是-NH-烷基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“烷基氨基羰基”指的是通过羰基进行结合的烷基氨基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“二烷基氨基”指的是-N(烷基)2，其中的烷基是相同或不同的烷基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“二烷基氨基羰基”指的是通过羰基进行连接的二烷基氨基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“烷基氨基羰基”指的是通过羰基进行连接的烷基氨基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“烷氧基”指的是其中烷基的定义如上所述的基团Ra-O-。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“烷氧基羰基”指的是通过羰基进行连接的烷氧基。
本文中单独使用或者用作基团一部分的术语“环烷基”包括具有指定碳原子数的环化烷链，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”包括包含具有指定碳原子数的链烯基的环化烷链，例如，环戊烯基、环己烯基等。在环烷基和环烯基的定义中特别包括那些任选被取代的环烷基。适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基、三卤代甲基、芳基和杂芳基。优选的环烷基和环烯基包含3至15个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、碘和溴。
术语“芳基”指的是多达20个碳原子的芳族碳环部分，其可以是单环或稠合到一起或者共价连接的多环(二个环，多达三个环)。所述芳基部分的任何适宜的环部位都可以与所定义的化学结构共价连接。芳基部分的实例非限制性地包括化学基团如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基、苊基、苊烯基等。在术语“芳基”中特别是包括那些任选被取代的芳基。适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基、三卤代甲基、芳基和杂芳基。优选的芳基包含6至14个碳原子。
本文中单独使用或者用作另一个基团的一部分的术语“芳基烷基”指的是基团-Ra-Rb，其中Ra是被Rb，上面所定义的芳基取代的上面所定义的烷基。在一个优选的实施方案中，烷基链是(C1-C6)直链或(C2-C7)支链饱和烃部分。芳基烷基部分的实例非限制性地包括化学基团如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基，以及同系物、异构体等。那些基团可如所讨论的那样，由上面所定义的芳基和烷基任选取代。
单独使用或者与其他术语联用的术语“杂环或环状系统统”在本文中被定义为不饱和、部分不饱和或饱和的环或环状系统，其可以是单环或稠合到一起或者共价连接的多环(二个环，多达三个环)。所述环可以包含一至四个选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，其中氮或硫原子任选地被氧化，或者氮原子任选地被季铵化。该杂芳基部分任何适宜的环位置可与所定义的化学结构共价相连。不饱和杂环或环状系统的实例非限制性地包括杂环如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-二唑、1H-1，2，4-噻唑、1-甲基-1，2，4-噻唑1，3，4-噻唑、1-甲基-1，3，4-噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、β-咔啉等。饱和或部分不饱和杂环或环状系统的实例非限制性地包括化学基团如氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基(pyrrazinyl)、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢噻唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。在术语“杂环”中特定地包括那些任选被取代的杂环基团。适宜的取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基，以及三卤代甲基。
本文中单独使用或者用作另一个基团一部分的术语“杂芳基”被定义为被取代或未被取代的芳族杂环状系统统(单环或二环)。杂芳基可以具有例如约3至约50个碳原子(除非另行清楚地说明)，优选具有约4至约10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基是具有约4至约14个环原子并且包含碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮或硫的杂原子的芳族杂环状系统统。代表性的杂芳基是呋喃、噻吩、吲哚、吖吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-噻唑、1-甲基-1，2，4-噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。二环芳族杂芳基包括(a)与具有一个碳原子的6-员芳族(不饱和)杂环稠合的；(b)与具有两个氮原子的5-或6-员芳族(不饱和)杂环稠合的；(c)与具有一个氮原子和一个氧原子或者一个硫原子的5-员芳族(不饱和)杂环稠合的；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-员芳族(不饱和)杂环稠合的苯基、吡啶、嘧啶或吡地嗪(pyridizine)环。在“杂芳基”的定义中具体地包括那些被取代的芳族杂环，其例如具有1至5个选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、氨基、被一个或两个1至6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1至6个碳原子的硫代烷氧基、被低级烷基或烷氧基单-或二-取代的1至6个碳原子的硫代烷氧基和三卤代甲基的取代基。在存在一个以上取代基的情况中，所述取代基可以相同或不同。
可以用现有技术中确定的方法来将本发明的化合物转化成盐，特别是可药用的盐。具有碱性中心的式1至12的化合物可以形成酸加成盐。那些盐例如是与强无机酸，如矿物酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未被取代或被取代(例如被卤素取代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如醋酸如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯二甲酸或对苯二酸，如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或如苯甲酸，或者与有机磺酸，如链烷-(1至4个碳原子的链烷)或芳基磺酸，例如甲磺酸或对-甲苯磺酸形成的盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团的式1至12的化合物可以与碱形成盐。与碱形成的适宜盐有例如金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或者与氨或有机胺，如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基-叔-丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺，或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三乙醇胺形成的盐。还可以形成的内盐。还包括不适用于药用，但是可用于例如对式1至12的游离化合物或其可药用的盐进行分离或纯化的盐。
可药用的酯指的是药学上可接受并且具有所需的药理学性质的酯。可药用的酯包括由所述化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时，可药用的酯可以是单酸单酯或二酯；并且在存在两个以上酸性基团的情况中，同样可以将一些或所有这类基团酯化。
根据本发明，在涉及提供本发明所覆盖的化合物或物质时，术语“提供”指的是直接给予这类化合物或物质，或者给予将在体内形成有效量所述化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物。
式1至12的某些化合物包含立体(stereogenic)碳原子或其他手性元素并且因此给出了立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。考虑混合物或纯或基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体以及其混合物。在本申请中，在没有表示出不对称中心的绝对构型的情况中，产物的名称包括各立体异构体以及立体异构体的混合物。
在优选对映异构体(或对映异构体的特定掺合物)的情况中，在一些实施方案中，可以提供基本游离形式的相应对映异构体。因此，相应对映异构体的基本游离的对映异构体指的是通过分离技术分离或分开的化合物，或由相应游离对映异构体制得的化合物。本文中所用的“基本游离的”指的是由很高比例的一种对映异构体组成的化合物。在一个优选的实施方案中，所述化合物由至少约90wt％优选的对映异构体组成。在本发明的其他实施方案中，所述化合物由至少约99wt％优选的对映异构体组成。可以用本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离优选的对映异构体，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或者可以用本文所述的方法来制备优选的对映异构体。可以用物理方法对外消旋形式进行拆分，所述方法例如分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或者用手性柱色谱进行的分离。可以用常规方法，例如与光学活性的酸形成盐，然后结晶而从外消旋体获得各光学异构体。在例如，Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)中对用于制备优选对映异构体的方法进行了描述，各文献在此全部引入作为参考并用于所有目的。因此，本发明包括所要保护化合物的外消旋形式以及具有所示活性的独立的光学异构体。
应当清楚地是，本发明包括式1至12化合物的前体药物形式。前体药物的各种形式在现有技术中都是众所周知的。这类前体药物衍生物的实例参见(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人主编(Academic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，第5章，“Design and Applicationof Prodrugs”，H.Bundgaard主编，第113-191卷(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Deliver Review，8，第1-38页(1992)；(d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和(e)N.Kayeka等人，Chem.Phar.Bull.，32，692(1984)，其在此均全部引入作为参考并且用于所有的目的。例如，用于合成本发明例证性前体药物的典型反应方案如下 在本发明的范围中还包括溶剂合物(例如，水合物)。溶剂化方法在现有技术中通常是众所周知的。因此，本发明的化合物可以为游离形式或水合物形式，并且可以用下面反应方案所示例的方法来获得。
本发明的化合物可以由有机合成领域技术人员，采用使用容易获得的试剂和起始材料的常规方法来进行制备。本发明的化合物可以通过使用标准合成方法和本领域技术人员已知的操作，由市售的起始材料、文献中已知的化合物或者易于制备的中间体来进行制备。标准的合成方法和用于制备有机分子和进行官能团转化和操作的方法可以容易地得自相关的科学文献或者本领域的标准教科书。虽然不受任何一种或几种来源的限制，但经典的教科书如Smith，M.B.；March，J.March的Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版；John Wiley &Sons纽约，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版；John Wiley & Sons纽约，1999是有用的和本领域技术人员已知的有机合成中公认的参考教科书。用下面的合成反应方案来对制备本发明典型化合物的一般方法进行非限制性说明。本领域技术人员将知道如何使用那些处理步骤的变通方案。
在反应方案I中，所述化合物可以方便地由被适宜取代的菲啶来进行制备。在M.Lysen，J.L.Kristensen，M.Begtrup；Organic Letters，2002，4，257中对菲啶的一般制备进行了描述。制备被取代的菲啶的一些其他方法在文献中是已知的(参见P K.Patra，J.R.Suresh，H.Ila，H.Junjappa，Tetrahedron，1998，54，10167)。在反应方案I，步骤a中，将被适宜取代的菲啶(1)(其可为市售的、文献中已知的或者可以用已知的和确定用于制备所述菲啶的方法(包括下面所述的反应方案)来进行制备；其中，此处R1至R15的定义如本文中前面所述)与R5-Li试剂(其可为市售的、文献中已知的或者可以用已知的和确定用于形成锂试剂的方法来进行制备)在适宜的溶剂，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二烷等中在-78℃至室温的温度下进行反应。将该氨基化锂盐(2A)在原位与适宜取代的苯甲酰氯(3)(其可为市售的、文献中已知的或者可以用已知的和确定的用于制备所述苯甲酰氯的方法来进行制备)进行反应。或者，如之前所述的那样，将该被适宜取代的菲啶在存在适宜苯甲酰氯(3)的情况下，在非反应性溶剂，如乙醚、四氢呋喃等中，在-78℃至室温的温度下在原位还原为中间体二氢菲啶(2B)，从而得到被保护的苯酚(4)。在步骤d中，可以通过将(4)与三溴化硼在存在过量烯烃或环烯，如环己烯的情况下(作为溴和溴化氢清除剂)在适宜的卤化溶剂如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中进行反应而将甲基醚(4)(其中R13是甲基)去甲基化，从而得到相应的苯酚(5)。或者，可以通过将(4)与三氯化硼在存在季铵碘化物，如碘化四丁基铵的情况下，在适宜的卤化溶剂，如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中在-78℃至室温的温度下反应2至24小时来将该甲基醚(4)去甲基化成苯酚(5)。
如果R13是苄基或二苯基甲基保护基团，则可以通过用于完成这类转化的适宜的可相容的氢解技术(在文献中是已知的)如氢和5％钯碳(palladium-on-carbon)催化剂将其除去，得到所需的苯酚(5)。
如果-OR13是碳酸酯部分，则通常在40℃至75℃下，用1N氢氧化钠溶液在甲醇中将(4)处理一段时间(通常约12小时)，将可除去所述保护基团，从而得到所需的苯酚(5)。
反应方案1
a.R5Li，醚溶剂，-78℃至室温；b.(3)-78℃至室温；c.(3)，DIPEA，THF；或者当R5＝H(CH3)2-BH3时，(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)，THF d.当R13是甲基时BBR3、环己烯、二氯甲烷，2-24小时，(当R5＝H时，制备手性HPLC拆分)在反应方案II的步骤aa中，将被适宜取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯(6)(其可为市售的、文献中已知的或者可以根据已知的和确定用于制备所述芳基硼酸或芳基硼酸酯的方法(包括在本申请实验部分中所列举的操作)来进行制备)(其中L是氟或氯原子，R1至R15在本文中的定义如前所述，以及R20和R21可以是氢、低级烷基或桥连烷基)在存在偶合催化剂的情况下与被适宜取代的烷基芳基酮(T)(其可为市售的、文献中已知的或者可以根据已知的和确定用于制备所述烷基芳基酮的方法(包括在本申请实验部分中所列举的操作)来进行制备)(其中W和R6至R10的定义如前所述)进行反应。在步骤bb中，将该联苯基酮(8)与铵源，如氯化铵或醋酸铵等(其可为市售的或者在文献中是已知的)在适宜的溶剂如甲醇、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷等中进行反应，任选地在存在酸催化剂如对-甲苯磺酸或对-甲苯磺酸吡啶的情况下进行反应，然后在第二个步骤cc中，用可接受的氢化物源，如氰基氢硼化钠、氢硼化钠、氢化铝锂或氢化二异丁基铝等将该中间体亚胺还原。可以将该中间体亚胺分离出来或者不将其分离出来。可以用适宜的亲核R5的共轭碱，如甲基锂、叔-丁基锂等代替所述氢化物源，从而得到步骤cc产物形式的叔联苯基胺。可以通过将该联苯基胺(9)用分析手性分离、酶或化学拆分将(9)分离成其各对映异构体(9S)和(9R)，或者可以根据文献中已知的用于苄型胺的对映异构特异性合成的方法，对映异构特异性地从头合成(9S)或(9R)。(9)的化学拆分可以用适宜的手性酸(其可为市售的或者在文献中是已知的)，根据已知的用于苄型胺的拆分的方法来进行。然后，在步骤dd中，将该联苯基胺(9)(其可以为外消旋体形式或对映异构体纯形式)与酰基氯或酸酐在适宜的溶剂如乙腈、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中，任选地在存在酸清除剂如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或碳酸钾等的情况下，并且还任选地在存在已知的酰化促进剂或催化剂，如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的情况下，在-20℃至室温下反应数小时。在步骤ee中，用六甲基乙硅烷酰胺(hexamethyldisilamide)锂或钾、LDA等(其可为市售的或者在文献中是已知的)在适宜的溶剂如四氢呋喃中在70℃下将甲酰胺酰胺(carboxamideamide)(10)处理24-48小时，得到菲啶(4)。在步骤ff中，如之前所述的那样，可以将保护的苯酚去保护，从而得到苯酚(5)。
反应方案II.
aa.Pd(OAc)2、K2CO3、溴化四丁基铵、THF，60℃，2-12小时；bb.NH4OAc、MeOH，60℃；cc.当R5是氢时，NaCNBH3、MeOH，60℃，12小时；dd.ArCOCl其中R13是甲基三乙胺、CH2Cl2，2-12小时；ee.KHMDS、THF，70℃，16小时；ff.当R13是甲基时BBR3，环己烯、二氯甲烷，2-24小时。
在优选的实施方案中，本发明涉及对个体进行治疗的方法，其包括提供治疗有效量的配体的步骤，所述配体通过干扰雌激素受体ER-α、雌激素受体ER-β，或者ER-α和ER-β雌激素受体两者来调控NF-kB转录因子，该方法优选地基本不会出现在肌酸激酶刺激。在某些优选的实施方案中，该给药基本不存在亲子宫活性。本发明优选的化合物通过干扰雌激素受体ER-α、雌激素受体ER-β，或者ER-α和ER-β雌激素受体两者而调控NF-kB转录因子，其优选基本不具有肌酸激酶刺激活性。
本发明优选的化合物可调控，例如抑制细胞因子表达。例如，优选的化合物抑制NF-kB的活性并且因此抑制IL-6表达。因此，本发明优选的化合物具有抗炎活性并且是用于治疗伴有细胞因子例如IL-6表达增加的疾病如慢性炎性疾病的抗炎化合物。在特别优选的实施方案中，本发明的化合物不能诱导肌酸激酶表达并且因此，与经典的雌激素类物质不同，本发明的化合物不会刺激子宫和乳房细胞增生。
本发明的化合物具有可以用许多药理学试验确证的药理学性质，所述试验包括本文的实施例部分中所述的IL-6和肌酸激酶试验。本发明的化合物优选地可用于治疗慢性炎性疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、炎症性肠病，例如溃疡性结肠炎和克隆病，以及关节炎，例如类风湿性关节炎、以及包括本文中所公开的疾病和情况在内的其他疾病和情况。对于本发明的目的而言，慢性炎性疾病是特征为慢性炎症的任何疾病。
本发明优选的化合物可用于治疗骨质疏松和抑制骨去矿质化，那些情况可能是由个体的新骨组织形成和老化组织再吸收间平衡失调，从而导致骨的净损失所导致的。这类骨消耗产生了一些个体，特别是绝境后的妇女、进行了双侧卵巢切除术的妇女、正在接受或者已经接受了长期皮质类固醇治疗的个体、性腺发育不全的个体和患有库欣综合征的个体。对骨(包括牙齿和口部骨骼)的特殊需要而言，还可给患有骨折、骨结构有缺陷的个体，以及那些接受与骨有关的手术和/或假肢移植的个体使用那些化合物来进行替代治疗。此外，优选的化合物还可用于治疗或抑制骨性关节炎、低钙血、高钙血、佩吉特氏病、骨软化、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有有害影响的其他癌症形式。
本发明优选的化合物在脑中也有活性，并且因此可用于抑制或治疗阿尔茨海默病、认识能力下降、性欲降低、老年痴呆、神经变性病症、抑郁、焦虑、失眠、精神分裂症和不孕症。本发明优选的化合物还可用于治疗良性或恶性组织生长异常，包括肾小球硬化症、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳癌、硬皮病、纤维瘤病、子宫内膜组织异位症(endometriosis)、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位症(adenomyosis)、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌，如神经胶质瘤或astioblastomia。
本发明优选的化合物是心脏保护剂和抗氧剂，并且可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄和血管痉挛，并且可抑制由导致免疫介导的血管损害的细胞事件产生的血管壁损害。
本发明优选的化合物还可用于伴有炎性或自身免疫性疾病的病症，包括炎症性肠病(克隆病、溃疡性结肠炎、不明确的结肠炎(indeterminatecolitis))、关节炎(类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨性关节炎)、胸膜炎、局部缺血/再灌注损伤(例如中风、移植排斥、心肌梗死等)、哮喘、巨细胞动脉炎、前列腺炎、葡萄膜炎、银屑病、多发性硬化、全身性红斑狼疮和脓毒病。
本发明优选的化合物还可用于治疗眼部病症，包括白内障、葡萄膜炎和黄斑变性，并且还可用于治疗皮肤情况如老化、脱发和痤疮。
本发明优选的化合物还可用于治疗代谢病症如II型糖尿病、脂质代谢病症、食欲病症(例如神经性食欲缺乏和食欲过盛)。
本发明优选的化合物还可用于治疗出血性病症如遗传性出血性毛细血管扩张症、功能障碍性子宫出血和斗殴性出血性休克(combatinghemorrhagic shock)。
本发明优选的化合物可用于其中闭经是有利的疾病状态，如白血病、子宫内膜脱离、慢性肾病或肝病或者凝血性疾病或病症。
本发明的化合物可给予个体用于各种目的。除非说明，否则术语“个体”或“患者”可以互换使用并且指所有的哺乳动物物种。例如，该术语包括哺乳动物如人类患者和非人的灵长目动物以及实验动物如兔、大鼠和小鼠，以及其他动物。因此，本文中所用的术语“个体”或“患者”指可以给予本发明化合物的任何哺乳动物患者或个体。优选用公认的用于确定与目标或可疑疾病或情况有关的风险因子或用于确定个体所存在的疾病或情况的状态的筛选方法来确定用本发明的方法进行治疗的患者。那些筛选方法包括例如用于确定可能与目标或可疑疾病或情况有关的风险因子的常规处理。那些方法和其他常规方法使得临床医师可以选择需要用本发明的方法和制剂进行的治疗的患者。“需要其的”个体是患有或者怀疑患有某种可以用本发明的方法进行治疗的情况或疾病状态的个体。
本文中所用的术语“治疗”或“处理”指的是获得损伤、病理学或情况(包括任何客观或主观参数)的成功改善的迹象如减轻；抑制；缓解；减少症状或者使得损伤、病理学或者情况被患者更耐受；减缓恶化或衰退的速率；使得恶化的终点降得更低；或者改善个体的身体或精神幸福感。症状的治疗或改善是以客观或主观参数为基础的；所述参数包括身体检查、神经病学检查和/或精神病学评估的结果。“特征为慢性炎症的疾病或情况的治疗或处理”包括防止可能倾向于出现炎性疾病但是还没有出现或表现出所述疾病症状的个体的症状发作(预防性处理)、抑制所述疾病的症状(减缓或抑制其发展)、缓解所述疾病的症状或副作用(包括治标处理)和/或缓解所述疾病的症状(原因消退)。本文所公开的任何疾病或情况的治疗或处理包括防止可能倾向于出现所述疾病或情况，但是还没有经历或表现出所述疾病或情况的症状的个体的症状发作(预防性处理)、抑制所述疾病或情况的症状(减缓或抑制其发展)、缓解所述疾病或情况的症状或副作用(包括治标处理)和/或缓解所述疾病或情况的症状(原因消退)。因此，术语“治疗”包括给予个体本发明的化合物或物质以预防或延迟、缓解或阻止或抑制与一种疾病状态有关的症状或情况的发展。医学领域从业者知道如何用标准方法来确定患者是否患有特征为慢性炎症和/或细胞因子表达增加的疾病。
已知药物的“相伴给药”或者与本发明药物组合物一起进行治疗指的是在已知的药物(或治疗)和本发明的组合物都将具有治疗作用的这类时间给予所述药物(或治疗)和本发明的化合物。这类相伴给药可包括并行{即同时)给药、在给予本发明的化合物之前或之后进行给药(或治疗)。本领域普通技术人员将毫无困难地确定本发明特定药物和组合物给药的适宜时间、顺序和剂量。例如，本发明的化合物可以与用于治疗慢性炎症的已知药物联用(一起或相继给药)。
本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的组合物。在优选的实施方案中，所述化合物被制备为用于伴有慢性炎症的疾病的药物。
本发明的化合物通常可以用现有技术中已知的，用于将治疗药物进行给药的任何方法以药物组合物的形式给药，包括可以口服、颊、局部、全身(例如经皮、鼻内给药或经由栓剂进行给药)或胃肠外(例如肌内、皮下或静脉内注射)给药。那些组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其他适宜组合物的形式；并且包含至少一种本发明的化合物和至少一种可药用的赋形剂。适宜的赋形剂是本领域普通技术人员众所周知的，并且在标准参考资料如Alfonso ARRemington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton PA，1985中可以找到那些赋形剂以及制备所述组合物的方法。适宜的液体载体，尤其是用于可注射溶液剂的适宜液体载体包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和二醇类。在本发明的一些实施方案中，适用于本发明实践的本发明化合物可以单独给药或者与至少一种本发明的其他化合物一起联合给药。适用于本发明实践的化合物还可以与至少一种治疗所述疾病的其他常规治疗剂一起进行给药。
本发明的水性混悬剂可包含本发明的化合物和适用于制备水性混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括例如混悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化亚烷基与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。该水性混悬液还可包含例如一种或多种防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以对那些制剂的重量克分子渗透浓度进行调节。
油性混悬剂可以通过将本发明的化合物混悬于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡；或那些物质的混合物中来进行制备。所述油性混悬液可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以向其中加入甜味剂以提供一种适口的口服制剂，所述甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖。可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保护那些制剂。可注射油性基质的实例，可参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997。本发明的药物制剂还可以为水包油乳剂的形式。其油相可以是上述植物油或矿物油或那些物质的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯，和那些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和矫味剂，如在糖浆制剂和酏剂的情况中。这类制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
所选择的单独或者与其他适宜组分联用的化合物可以被制备为通过吸入进行给药的气雾剂(即，其可以被“喷成雾状”)。那些气雾剂可以被放置到可接受的加压推进剂中，所述推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
适于胃肠外给药例如通过关节内(关节中)、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内和皮下途径进行给药的制剂包括水性和非水性、等渗的的注射溶液，其可以包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂以及使得该制剂与所需接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬液。可用的可接受基质和溶剂为水和林格氏液、等渗的氯化钠。此外，还常用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在所述可注射物的制剂中同样也可以使用脂肪酸如油酸。那些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。在所述化合物可充分溶解的情况中，可以在使用或不使用适宜有机溶剂，如丙二醇或聚乙二醇的情况下将其直接溶解于正常的盐水中。分割得很细的化合物的分散可以在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或适宜的油，如花生油中进行。可以用众所周知的常规灭菌技术对那些制剂进行灭菌。所述制剂可根据适宜生理学条件的需要包含可药用的辅助物质如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明化合物在那些制剂中的浓度可以在很宽的范围内进行变化，并且将主要以液体体积、粘度、体重等为基础根据所选择的特定给药方式和患者的需要来进行选择。对于IV的给药而言，所述制剂可以是可注射的无菌制剂，如可注射的无菌水性或油质混悬液。这种混悬液可以用那些适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂，根据现有技术已知的方法来进行制备。该可注射的无菌制剂还可以是胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇溶液)中的可注射的无菌溶液或混悬液。所推荐的制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器，如安瓿和小瓶中。
注射的溶液和混悬液可以由无菌的之前所述种类的散剂、颗粒剂和片剂制得。
适用于本发明实践的化合物可以口服给药。本发明化合物在所述组合物中的数量可以根据组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类、以及本领域普通技术人员已知的其他因素广泛进行改变。
可以用本领域众所周知的可药用载体将用于口服给药的药物制剂制备成适于口服给药的剂量。这类载体使得所述制剂可以被制备为适于患者摄取的单位剂型，如片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、锭剂、凝胶、糖浆剂、结晶浆液、混悬液等。适于口服给药的制剂包括(a)液体溶液，如被混悬于稀释剂，如水、盐水或PEG 400中的进行了包装的有效量的核酸；(b)各自包含预定数量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶的胶囊剂、小药囊或片剂；(c)适宜液体中的混悬液；和(d)适宜的乳液。
用于口服应用的药物制剂可以通过将本发明的化合物与固体赋形剂结合到一起，任选地对所得的混合物进行研磨，并如果需要的话，在加入适宜的另外的化合物后，对该颗粒的混合物进行处理，从而得到片剂或糖锭剂核来获得。适宜的固体赋形剂有碳水化合物或蛋白填充剂，并且非限制性地包括糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；得自玉米、小麦、水稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白如明胶和胶原。如果需要的话，可以加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。片剂形式可包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学可相容的载体。锭剂形式可包含位于矫味剂例如蔗糖中的活性成分以及包含位于惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液等中的活性成分的软锭剂、凝胶剂等，其除活性成分外还包含本领域已知的载体。
本发明的化合物还可以以用于药物的直肠给药的栓剂的形式进行给药。那些制剂可以通过将药物以及无刺激性的适宜赋形剂进行混合来进行制备，所述赋形剂在普通温度下是固体但是在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔化从而释放药物。这类物质有可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物还可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径来进行给药，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂(例如甾族化合物吸入剂，见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；TjWa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本发明的化合物可以以缓释或控释剂型的形式(例如，使用生物可侵蚀的缓释递送系统)进行给药，所述剂型包括以预定的速率长期给药的贮库注射剂、渗透泵(如由Alza制备的Alzet植入物)、丸剂、经皮和经皮肤(包括电转运)贴剂等，优选适于将精确剂量单次给药的单位剂型。那些组合物通常包括常规的药用载体或赋形剂和本发明的化合物。此外，那些组合物还可包括其他活性剂、载体、佐剂等。
本发明的化合物可以通过局部途径被经皮递送，可以被制备为敷药棒(applicator sticks)、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、散剂和气雾剂的形式。
还可以与本发明的化合物一起使用包封物质并且术语“组合物”包括与包封材料联用的，具有或不具有其他载体的制剂形式的活性成分。例如，本发明的化合物还可以以用于在体内缓释的微球的形式进行递送。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用脂质体进行递送，所述脂质体与细胞膜融合或者被细胞胞吞。通过使用脂质体，特别是在该脂质体表面携带对目标细胞具有特异性的配体或者该脂质体优选靶向于特定的器官的情况中，可以将所述化合物递送至体内的目标细胞中。(参见，例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在其他情况中，优选的制剂可以是冷冻干燥的散剂，其可包含例如下列任何一种或者所有的物质1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇，其pH范围为4.5至5.5，即在使用前与缓冲剂结合到一起。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可任选地包含至少一种用于治疗伴有慢性炎症的疾病或情况的其他治疗剂。
所述药物组合物通常被制备为无菌的、基本等渗的形式，并且完全符合美国Food and Drug Administration的所有Good ManufacturingPractice(GMP)规章。
本发明尤其是提供了一些抑制个体体内的细胞因子表达例如IL-6表达的用于治疗与细胞因子活性增加有关的疾病和情况的方法。在本发明的例证性实施方案中，普通从业者将用本发明的化合物对患有伴有慢性炎症的疾病的个体进行治疗。
对于治疗目的而言，本文所公开的组合物或化合物可以以单次大量递送方式、长期连续递送方式(例如，连续经皮、粘膜或静脉内递送)或者以重复给药方案(例如，每小时、每天或每周进行的重复给药方案)给药于个体。本发明的药物组合物例如可以一天给药一次或多次，每周给药3次或每周给药一次。在本发明例证性的实施方案中，本发明的药物组合物被每天口服给药一次或两次。
本文中，所述生物活性剂的治疗有效剂量可以包括位于一个长期治疗方案中的重复剂量，其在临床上将产生缓解一种或多种与细胞因子活性增加有关的症状或可探测的情况的显著结果。本文中的有效剂量通常是以动物模型研究，然后以人临床试验为基础来确定的，并且通过测定可显著降低个体所表现出来的目标症状或情况的复发或严重程度的有效剂量和给药方案来对其进行指导。在这方面所用的适宜模型包括例如鼠科动物、大鼠，和现有技术中已知的其他可接受的动物模型受试者。或者，可以用体外模型来确定有效剂量。使用那些模型，在确定用于将治疗有效量的所述生物活性剂进行给药的适宜浓度和剂量时，通常仅需要进行普通计算和调节(例如，那些数量可鼻内有效、经皮有效、静脉内有效或肌内有效地引起所需的反应)。在另一实施方案中，所述一种或多种生物活性剂的“有效量”或“治疗有效剂量”或“药学有效剂量”将仅抑制或增强一种或多种所选择的与如上述情况或疾病有关的生物学活性，从而可用于治疗或诊断目的。
生物学活性剂的实际剂量当然将随着诸如个体的暴露程度和特定状态(例如，个体的年龄、体格、健康、症状的程度、敏化因子等)、给药时间和途径、以及被并行给药的其他药物和治疗之类的因素来进行改变。可以调整剂量方案以提供最佳的预防或治疗反应。“治疗有效剂量”或“药学有效剂量”指的是产生其给药所要产生的作用的剂量。更具体地讲，本发明化合物的治疗或药学有效剂量优选地缓解了伴有细胞因子活性增加的疾病的症状、并发症或生物化学迹象。其精确剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员用已知的技术来查明(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of Pharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治疗有效剂量或药学有效剂量还是其中治疗有效作用在临床上比所述活性剂的任何毒性或有害副作用更重要的剂量。还应注意的是，对于各特定个体而言，随着时间的流逝应根据个体需要，给予本发明的化合物或者监督本发明化合物的给药的人的专业判断来对特定的剂量方案进行评估和调整。
在本发明例证性的实施方案中，制备所述化合物的单位剂型来用于标准给药方案。就此而言，所述组合物可以在医生的指导下被容易地细分为更小的剂量。例如，单位剂量可以被配制为小包粉末、小瓶或安瓿剂形式，并且优选地为胶囊或片剂形式。
应当清楚地是，本发明活性化合物的有效剂量将根据所用的特定化合物、给药方式、所治疗的情况及其严重程度，以及与被治疗个体有关的各种物理因素来进行改变。对于动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、关节炎和/或炎症性肠病的治疗而言，例如，当本发明的化合物以约0.1mg至约1mg/kg体重的日剂量给药于需要其的个体时，通常可以获得令人满意的结果，其优选以每天二至六次的分开形式给药，或者以缓释形式被给药。对于大多数大型动物而言，该日剂量为例如约3.5mg至约140mg，优选地为约3.5至约5mg。在70kg成人的情况中，该总日剂量通常为约7mg至约70mg并且可以对其进行调整以提供最佳的治疗结果。
在适宜的载体中制得包含本发明化合物的药物后，可以将其放置到适宜的容器中并标明其可用于治疗，例如治疗伴有慢性炎症的病症。此外，在所述容器中还可以放置包含至少一种用于治疗伴有慢性炎症的病症的其他治疗剂的药物，并且标明其可用于治疗所示的疾病。或者，可以在适宜的容器中放置包含本发明化合物和至少一种用于治疗伴有慢性炎症的疾病的其他治疗剂的单一药物，并表明其可用于进行治疗。对于包含本发明化合物的药物，以及在单一药物中包含本发明化合物和至少一种用于治疗伴有慢性炎症的病症的其他治疗剂的药物的给药而言，这类标签将包括例如有关给药数量、频率和方法的指导。类似的，对于该容器中所提供的多种药物的给药而言，这类标签将包括例如有关各药物的给药数量、频率和方法的指导。
实施例实施例14-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A8-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.05g，0.23mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(0.04g，0.23mmol)和0.08mL二异丙基乙基胺在5mL THF中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该反应混合物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷)，得到白色固体形式的产物(0.05g，40％的收率)。MS(ESI)m/z348([M+H]+)步骤B4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(2.3g，6.6mmol)在包含2.0mL环己烯的50mL二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(2.9mL，26mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到1.85g外消旋体。用手性预制HPLC(Chiralcel AD，25×5cm，100％EtOH，12mL/分钟)对异构体进行分离，得到0.536g产物，℃，99.86％ee)；白色固体(m.p.165[α]D25＝-756°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-(d6)δppm 0.86(s，1H)1.19(d，J＝6.98Hz，3H)5.74(q，J＝6.73Hz，1H)6.65(d，J＝8.79Hz，2H)6.68(d，J＝8.28Hz，1H)7.05(dt，J＝7.70，1.42Hz，1H)7.12(d，J＝8.54Hz，2H)7.18(m，1H)7.27(td，J＝8.79，2.85Hz，1H)7.38(dd，J＝9.31，2.85Hz，1H)7.91(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)8.04(dd，J＝8.79，5.43Hz，1H)9.96(s，1H)；.MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)；实施例23-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A8-氟-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.05g，0.23mmol)、3-甲氧基苯甲酰氯(0.033mL，0.23mmol)和0.08mL二异丙基乙基胺在5mL THF中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该反应混合物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷)，得到白色固体形式的产物(0.045g，56％的收率)。MS(ESI)m/z348([M+H]+)。
步骤B3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.39g，1.1mmol)在5mL包含0.5mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.495mL，4.48mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到白色固体形式的产物(0.318g，85％的收率)。用手性HPLC(Xterra MS Cl 8，乙醇/己烷1∶1)分离出其纯对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.047g，97.6％ee)。mp熔结(sinters)92，熔化138℃；[α]D25＝+484°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.73Hz，3H)5.76(宽s，1H)6.65(d，J＝9.05Hz，2H)6.66(s，1H)6.79(m，2H)7.08(m，2H)7.21(dt，2H)7.28(dt，1H)7.38(dd，1H)7.91(dd，J＝7.76，1.29Hz，1H)8.04(dd，1H)J＝8.79，5.43Hz，1H)9.59(s，1H)；MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)。
实施例34-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用手性预制HPLC(Chiralcel AD，25×5cm，100％EtOH，12mL/分钟)由实施例1的反应混合物中分离出异构体，得到0.542C，99.9％ee)；□g白色固体形式的产物(m.p.175[α]D25＝+562°(c＝0.0101G/ML，MeOH)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.73Hz，3H)5.75(q，J＝6.64Hz，1H)6.65(d，J＝9.05Hz，2H)6.68(d，J＝8.28Hz，1H)7.05(dt，J＝7.70，1.42Hz，1H)7.12(m，J＝8.79Hz，2H)7.19(dt，2H)7.27(dt，J＝8.79，2.85Hz，1H)7.91(dd，J＝7.76，1.29Hz，1H)8.04(dd，1H)J＝8.79，5.43Hz，1H)9.97(s，1H)MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)。
实施例43-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用手性HPLC(Xterra MS C18，乙醇/己烷1∶1)分离出其纯对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.20g，99.8％ee)。mp 162℃；[α]D25＝-566°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.73Hz，3H)5.75(宽s，1H)6.65(d，J＝9.05Hz，2H)6.66(m，1H)6.79(m，2H)7.08(m，2H)7.21(dt，2H)7.28(dt，1H)7.38(dd，1H)7.91(dd，J＝7.76，1.29Hz，1H)8.04(dd，1H)J＝8.79，5.43Hz，1H)9.59(s，1H)；MS(ESI)m/z334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)；C21H16FNO2·0.20H2O的分析计算值C74.85H4.91N4.16实测值C74.74H4.88N3.87。
实施例53-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A8-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.211g，1.0mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(0.253g，1.35mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌1.0mL的1M硼烷-二甲硫醚复合体在二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体形式的产物(0.127g，理论值％的35％)MS(ESI)m/z 366([M+H]+)。
步骤B3-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.111g，0.3mmol)在5mL包含0.2mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.11mL，1.0mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)进行纯化，得到0.10g外消旋体。用HPLC(PirkleCovalent(R5R)Whelk-01，250×4.6mm，EtOH/己烷1∶1)对异构体进行分离，得到0.038g白色固体形式的产物(99.8％ee)[α]D25＝-409°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，3H)5.81(broad s，1H)6.34(broad s，1H)6.62(broad d，1H)6.77(broad s，1H)7.07(broad m，1H)7.25(m，3H)7.38(dd，1H)7.90(dd，1H)8.04(dd，1H)10.35(s，1H)；MS(ESD m/z 352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-).
实施例63-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成在上述手性制备色谱上以白色固体形式被分离出来(0.035g，99.8％ee)。
D25＝+472°(c＝0.0095G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，3H)5.8(broad s，1H)6.35(broad s，1H)6.62(broadd，1H)6.77(broad s，1H)7.07(broad m，1H)7.25(m，3H)7.38(dd，1H)7.90(dd，1H)8.04(dd，1H)10.35(s，1H)；MS(ESI)m/z 352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-).
实施例74-氟-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A8-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.268g，1.27mmol)和2-氟-5-甲氧基苯甲酰氯(0.239mg，1.27mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)(0.11mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.75mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体形式的产物(0.250g，理论值的65％，e.e.＝37.6％的R异构体)；MS(ESI)m/z 366([M+H]+)。
步骤B4-氟-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.206g，0.57mmol)在5mL包含0.5mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.25mL，2.25mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到0.27g中间体。用手性HPLC(Chiralpak AD，4.6×250mm，乙醇/己烷1∶1)分离手性纯的对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.092g，99.94％ee)。
D25＝-604°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(s，1H)1.18(d，J＝6.72Hz，3H)3.38(s，1H)6.77(s，1H)7.05(s，1H)7.26(td，J＝8.77，2.59Hz，4H)7.40(s，2H)7.92(d，J＝7.49Hz，1H)8.02(dd，J＝8.79，5.43Hz，1H)9.62(br.s，1H)；MS(ESI)m/z 352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-).
实施例84-氟-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成在上面的手性制备中进行分离(0.033g，99.6％ee)；[α]D25＝+594°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(s，1H)1.18(d，J＝6.73Hz，3H)3.38(s，1H)6.77(s，1H)7.05(s，1H)7.26(td，J＝8.79，2.59Hz，4H)7.40(s，2H)7.92(d，J＝7.50Hz，1H)8.02(dd，J＝8.79，5.43Hz，1H)9.62(br.s，1H)；MS(ESI)m/z 352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-)。
实施例92-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A8-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.268g，1.27mmol)和3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(0.239g，1.27mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.20mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.75mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体形式的产物(0.209g，理论值的57％)。MS(ESI)m/z 366([M+H]+)。
步骤B2-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.191g，0.52mmol)在5mL包含0.2mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.231mL，2.09mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到所述产物的混合物(0.174g)。用手性HPLC(Chiralpak AD，4.6×250mm，乙醇/己烷1∶1)分离手性纯的对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.077g，99.8％ee)。
D25＝-676°(c＝0.010G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.92Hz，3H)5.74(q，J＝6.83Hz，1H)6.73(d，J＝7.69Hz，1H)6.84(m，2H)7.08(m，2H)7.22(dt，J＝7.62，1.15Hz，1H)7.27(dt，1H)7.39(dd，J＝9.22，2.56Hz，1H)7.93(dd，J＝7.81，1.41Hz，1H)8.05(dd，J＝8.71，5.38Hz，1H)；MS(ESI)m/z 352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-).
实施例102-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成在上面的手性制备中进行分离(0.027g，99.8％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(s，1H)1.19(d，J＝6.92Hz，3H)5.73(q，J＝6.66Hz，1H)6.76(m，2H)6.85(m，1H)7.07(m，2H)7.21(dt，J＝7.56，1.02Hz，1H)7.27(dt，J＝8.84，2.82Hz，1H)7.38(dd，J＝9.22，2.82Hz，1H)7.93(dd，J＝7.81，1.15Hz，1H)8.05(dd，J＝8.71，5.64Hz，1H)；MS(ESI)m/z352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 350([M-H]-)。
实施例112-氯-5-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A5-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.211g，1.0mmol)和4-氯-3-甲氧基苯甲酰氯(0.205g，1.0mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.7mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷)，得到白色固体形式的产物(0.087g，理论值的29％)；MS(ESI)m/z 382/384([M+H]+)。
步骤B2-氯-5-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.076g，0.2mmol)在5mL包含0.5mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.088mL，0.8mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到所述产物的混合物(0.70g)。用手性HPLC(ChiralpakAD，4.6×250mm，乙腈/乙醇，9∶1)分离出其纯对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.015g，99.8％ee)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，3H)5.74(broad s，1H)6.65(broad d，1H)6.77(broad s，1H)6.91(s，1H)7.23(t，1H)7.5(m，3H))7.39(dd，1H)7.93(dd，1H)8.05(dd，1H)10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 368/370([M+H]+)；MS(ESI)m/z 366/368([M-H]-).
实施例122-氯-5-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成由上面的手性制备进行分离，得到0.02g(99.8％ee)纯对映异构体。
D25＝+577°(c＝0.0082G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 368/370([M+H]+)；MS(ESI)m/z 366/368([M-H]-)实施例132-溴-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A5-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.211g，1.0mmol)和3-溴-4-甲氧基苯甲酰氯(0.249g，1.0mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.7mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷)，得到白色固体形式的产物(0.180g，理论值的42％)；MS(ESI)m/z 426/428([M+H]+)。
步骤B2-溴-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.175g，0.41mmol)在5mL包含0.1mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.181mL，1.63mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)，得到所述产物的混合物(0.160g)。用手性HPLC(Chiralpak AD，4.6×250mm，乙腈/乙醇，9∶1)分离手性纯的对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.041g，99.98％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，3H)5.74(m，1H)6.74(d，1H)6.77(d，1H)7.01(dd，1H)7.21dt，1H)7.25(m，3H)7.39(dd，1H)7.42(d，1H)7.93(dd，1H)8.05(dd，1H)10.90(s，1H)；MS(ESI)m/z 412/414([M+H]+)；MS(ESI)m/z410/412([M-H]-)。
实施例142-溴-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成由上面的手性制备进行分离，得到0.049g(99.8％ee)标题化合物。
D25＝+533°(c＝0.0104G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，3H)5.74(m，1H)6.74(d，1H)6.77(d，1H)7.01(dd，1H)7.22dt，1H)7.25(m，3H)7.39(dd，1H)7.43(d，1H)7.93(dd，1H)8.05(dd，1H)10.89(s，1H)；MS(ESI)m/z412/414([M+H]+)；MS(ESI)m/z 410/412([M-H]-).
实施例154-溴-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A5-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰基)-8-氟-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将8-氟-6-甲基菲啶(0.211g，1.0mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯(0.231g，1.0mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.7mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体形式的产物(0.258g，理论值的60％)；MS(ESI)m/z 426/428([M+H]+)。
步骤B4-溴-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-在N2气氛下，向冷却至-78℃的8-氟-5-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.243g，0.57mmol)在5mL包含0.2mL环己烯的二氯甲烷中的溶液中加入三溴化硼(0.252mL，2.28mmol)。使该反应加温至环境温度并将其搅拌过夜。通过向该冰冷的反应混合物中滴加甲醇来使过量的三溴化硼分解。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用2N HCl进行分配。分离有机相并将其真空浓缩。将该残余物的产物用快速柱色谱(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯，19∶1)进行纯化，得到所述产物的混合物(0.210g)。用手性HPLC(Whelk-01(S，S)，乙醇/己烷1∶1)分离出其纯对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.080g，99.8％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝6.98Hz，3H)6.06(d，J＝5.69Hz，1H)6.70(m，2H)6.85(dd，1H)7.03(m，1H)7.22(m，2H)7.44(m，2H)7.88(d，J＝7.76Hz，1H)7.99(m，2H)10.03(s，1H)MS(ESI)m/z 412/414([M+H]+)；MS(ESI)m/z 410/412([M-H]-)。
实施例164-溴-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成在上面的手性制备中进行分离，得到0.055g(98.6％ee)标题化合物。
D25＝+476°(c＝0.0104G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z412/414([M+H]+)；MS(ESI)m/z 410/412([M-H]-)。
实施例174-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚的合成将8-氟-6-甲基菲啶(0.211g，1.0mmol)和3-甲氧基-4-羟基苯甲酰氯(0.168g，1.0mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在1小时内缓慢加入到进行着搅拌的(S)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL，甲苯中的1M溶液)和硼烷-二甲硫醚复合体(0.7mL，二氯甲烷中的1M溶液)的溶液中。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物用1N NaOH进行分配。盐水洗涤有机相并对其进行干燥(Na2SO4)。将该产物粗品用快速柱色谱进行纯化(硅胶60，二氯甲烷)，得到所述产物的混合物(0.053g)。用手性HPLC(AD，乙腈/乙醇，9∶1)分离出其纯对映异构体，得到白色固体形式的产物(0.033g，99.8％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.98Hz，3H)3.61(s，3H)5.76(q，J＝6.64Hz，1H)6.64(m，2H)6.71(d，J＝8.28Hz，1H)6.89(d，J＝1.03Hz，1H)7.06(td，J＝7.70，1.42Hz，1H)7.20(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)7.26(td，J＝8.79，2.85Hz，1H)7.39(dd，J＝9.31，2.85Hz，1H)7.92(dd，J＝8.02，1.29Hz，1H)8.05(dd，J＝8.67，5.56Hz，1H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+)；MS(ESI)m/z 362([M-H]-)。
实施例184-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚的合成由上面的手性制备进行分离，得到0.02g(98.6％ee)标题化合物。
D25＝+493°(c＝0.008G/ML，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.73Hz，3H)3.61(s，3H)5.76(q，J＝6.64Hz，1H)6.64(m，2H)6.71(d，J＝8.02Hz，1H)6.88(d，J＝1.03Hz，1H)7.06(td，J＝7.70，1.42Hz，1H)7.20(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)7.26(td，J＝8.79，2.85Hz，1H)7.39(dd，J＝9.31，2.85Hz，1H)7.92(dd，J＝7.89，1.42Hz，1H)8.05(dd，J＝8.79，5.43Hz，1H)9.63(s，1H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+)；MS(ESI)m/z 362([M-H]-).
实施例194-{[(6S)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成步骤A6-乙基-8-甲基-菲啶-向冷(干冰/丙酮)溴化乙基镁(20mL THF中的1.0M)中滴加4，2’-二氟-联苯基-2-甲腈(4.6mmol，1.0g)在10mL THF中的混合物(15分钟)。继续搅拌过夜，将该反应混合物用10％氯化铵和乙酸乙酯进行稀释。将其有机部分用水和盐水进行洗涤并用硫酸镁进行干燥。除去溶剂并对该粗品进行flashed(二氯甲烷)，得到白色固体mp 74-75℃(0.44g，52％)；MS m/z 216([M+H]+)。
步骤B6-乙基-8-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-5，6-二氢菲啶-向硼烷二甲硫醚复合体(2.5mL二氯甲烷中的1M溶液)、S-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(1mL甲苯中的1M溶液)和无水二氯甲烷(25mL)的混合物中滴加6-乙基-8-甲基-菲啶(0.906g，5mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.938g，5.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠(10mL 2N溶液)，将有机部分用无水硫酸镁干燥并除去溶剂，得到深色液体。将该粗品物质用快速柱色谱(二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体(0.95g，52％)mp 71-72℃；MS m/z 362([M+H]+)；步骤C4-{[(6S)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚-向用干冰/异丙醇冷却着的纯净的三溴化硼(1.2mL)和环己烯(2mL)在无水二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加6-乙基-8-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-5，6-二氢菲啶(0.90g，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物(20分钟)。将该反应混合物搅拌一整夜，这时，其温度升至室温。通过加入少量甲醇，然后加入2NHCl(5mL)来使过量的三溴化硼分解。将有机部分用无水硫酸镁干燥，除去溶剂并将该粗品用色谱法(5％乙酸乙酯-二氯甲烷)进行纯化，得到棕褐色的固体(0.583g)。将该化合物用手性HPLC进行纯化，得到0.220g标题化合物。mp 103-104℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.43(1H，m)，1.45-1.54(1H，m)，5.57-5.61(1H，m)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04-7.08(3H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8Hz，J＝I.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，9.92(1H，br s)；MS m/z348([M+H]+)。
实施例204-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成在上面的分离中分离出次少的异构体。(0.100g)mp105-106；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.43(1H，m)，1.45-1.55(1H，m)，5.57-5.61(1H，m)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04-7.09(3H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.7Hz)，7.91(1H，dd，，J＝7.9Hz，J＝1.3Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，9.92(1H，brs)；MS m/z 348([M+H]+).
实施例213-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成向硼烷二甲硫醚复合体(0.6mL二氯甲烷中的1M溶液)、S-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL甲苯中的1M溶液)和无水二氯甲烷(5mL)的混合物中滴加6-乙基-8-甲基-菲啶(0.225g，1mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(0.188g，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠(10mL 2N溶液)，将有机部分用无水硫酸镁干燥并除去溶剂，得到深色液体。将该粗品物质用色谱法(二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体(.08g，22％)。在不进行分析的情况下使用该物质。向用干冰/异丙醇冷却着的纯净的三溴化硼(.2mL)和环己烯(0.2mL)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物中滴加上面的甲氧基衍生物(0.080g，0.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物(20分钟)。将该反应混合物搅拌过夜，这时，其温度升至室温。通过加入少量甲醇，然后加入2N HCl(5mL)来使过量的三溴化硼分解。将有机部分用无水硫酸镁干燥，除去溶剂并将该粗品用色谱法(5％乙酸乙酯-二氯甲烷)进行纯化，得到固体(0.045g)，将其用手性HPLC进行纯化，得到主要的异构体0.030gmp101-102；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.42(1H，m)，1.46-1.54(1H，m)，5.59(1H，br s)，6.56(1H，d，J＝7.4Hz)，6.61(1H，s)，6.76(2H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，9.56(1H，s)；MS m/z 348([M+H]+).
实施例224-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚的合成步骤A5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-乙基-8-氟-5，6-二氢菲啶-向硼烷二甲硫醚复合体(0.6mL二氯甲烷中的1M溶液)、S-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL甲苯中的1M溶液)和无水二氯甲烷(5mL)的混合物中滴加6-乙基-8-甲基-菲啶(0.225g，1mmol)和2，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.221g，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠(10mL 2N的溶液)，将有机部分用无水硫酸镁干燥并除去溶剂，得到深色液体。将该粗品物质用色谱法进行纯化(二氯甲烷)，得到白色固体(0.18g，32％)mp 125-126℃；MS(ESI)m/z 392([M+H]+)。
步骤B4-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚-向用干冰/异丙醇冷却的纯净的三溴化硼(.2mL)和环己烯(0.2mL)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物中滴加5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-乙基-8-氟-5，6-二氢菲啶(0.080g，0.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液(20分钟)。将该反应混合物搅拌过夜，这时，其温度升至室温。通过加入少量甲醇，然后加入2N HCl(5mL)来使过量的三溴化硼分解。将有机部分用无水硫酸镁干燥，除去溶剂并将该粗品用色谱法(5％乙酸乙酯-二氯甲烷)进行纯化，得到固体(0.05g)，用其来进行异构体的色谱分离。主要的异构体0.012gmp 98-100；1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(1H，m)，1.49-1.56(1H，m)，5.55(1H，br s)，6.10(1H，d，J＝1.9Hz)，6.14(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，9.53(1H，s)，9.61(1H，s)；MS m/z 364([M+H]+).
实施例234-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)羰基]-3-氟苯酚的合成步骤A6-乙基-8-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-5，6-二氢菲啶-向硼烷二甲硫醚复合体(0.5mL二氯甲烷中的1M溶液)、S-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(0.2mL甲苯中的1M溶液)和无水二氯甲烷(5mL)的混合物中滴加6-乙基-8-甲基-菲啶(0.225g，1mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(0.20g，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钠(10mL 2N的溶液)，将有机部分用无水硫酸镁干燥并除去溶剂，得到深色液体。将该粗品物质用色谱法(二氯甲烷)进行纯化，得到白色固体(0.13g，33％)MS(ESI)m/z 380([M+H]+)；步骤B 4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)羰基]-3-氟苯酚-向用干冰/异丙醇冷却着的纯净的三溴化硼(0.1mL)和环己烯(0.2mL)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物中滴加6-乙基-8-氟-5-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-5，6-二氢菲啶(0.120g，0.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液(20分钟)。将该反应混合物搅拌过夜，这时，其温度升至室温。通过加入少量甲醇，然后加入2N HCl(5mL)来使过量的三溴化硼分解。将有机部分用无水硫酸镁干燥，除去溶剂并将该粗品用色谱法(10％乙酸乙酯-二氯甲烷)进行纯化，得到固体(0.045g)mp 109-111℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27-1.35(1H，m)，1.48-1.54(1H，m)，5.69(1H，br s)，6.33(1H，br s)，6.60(1H，d，J＝6.7Hz)，7.06(1H，br s)，7.19-7.28(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.3Hz)，10.32(1H，br s)；MS m/z 366([M+H]+)。
实施例243-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚的合成步骤A1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮-将2-乙酰基苯基硼酸(5g，30.5mmol)和4-氯-2-氟碘基苯(8.6g，33.5mmol)溶解于甲苯/乙醇混合物(6∶1，175mL)中。向该溶液中加入碳酸钾水溶液(2M，60mL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.06g，0.91mmol)并用真空和在间断用氮气净化的情况下进行搅拌来对整个混合物进行脱气。将该混合物在搅拌的情况下加热(85℃)14小时。使该混合物冷却，然后向其中加入水。将有机相与水相分开并将水相用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将有机相合并、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到油状物粗品。通过快速柱色谱对该产物进行分离(Biotage40Mi，5-20％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到4.07g(54％)黄色油状物形式的所需产物。MS(EI)m/z 248.0/250.0(M+.)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)7.37(m，3H)7.44(m，1H)7.57(td，J＝7.63，1.29Hz，1H)7.65(td，J＝7.57，1.42Hz，1H)7.90(ddd，J＝7.63，1.42，0.52Hz，1H)步骤B1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基胺-向进行着搅拌的1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙酮(3.2g，12.9mmol)在无水甲醇(200mL)中的溶液中加入固体醋酸铵(19.8g，257mmol)。将该反应混合物加热(60℃，1小时)，然后向其中加入氰基氢硼化钠(1.62g，25.8mmol)的甲醇溶液。在16小时后，在真空下除去甲醇并向其中加入氢氧化铵水溶液。将水相用乙醚(3×200mL)萃取至在水相中不再存在所述胺。然后，将有机相用2N HCl水溶液(3×100mL)进行洗涤并将水相合并。测得在用酸洗涤期间所形成的固体是被二烷基化的胺并将其从水相中分离出来。然后，向该为酸性的水相中加入氢氧化钠水溶液直至该溶液为碱性(pH 8-9)。将该为碱性的水相用乙醚萃取至在水相中不再能探测到该伯胺。将所合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到澄清的油状物，将其不进行进一步纯化地进行应用。
MS[(ES+)，m/z]233[M-16]+，因为损失了NH2，为苄型阳离子；步骤CN-[1-(4’-氯-2’-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺-向1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基胺(1g，4mmol)和三乙胺(614μL，4.4mmol)在乙腈中的溶液中加入3-甲氧基苯甲酰氯(683mg，4mmol)。在轨道搅拌器上在室温下搅拌过夜(16小时)。在真空下除去乙腈并将所得的固体溶解于二氯甲烷中并将其直接应用到用于进行快速柱色谱处理的Biotage(40Mi)柱上(5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，分离出1.22g(79％)白色固体，mp 176.2-177.9℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝5.69Hz，3H)3.79(s，3H)4.96(m，1H)7.07(dd，J＝8.02，1.81Hz，1H)7.16(d，J＝7.24Hz，1H)7.36(m，7H)7.60(m，2H)8.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 384/386([M+H]+)；C22H19ClFNO2的分析计算值C68.84H4.99N3.65实测值C68.88H5.25N3.64。
步骤D3-氯-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将N-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(1.04g，2.7mmol)溶解于无水THF(10mL)中，将该小瓶盖上并用惰性气氛对其进行净化。向该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.1mL，THF中的1M溶液)并对该混合物进行加热(70℃)。用LCMS对该反应过程进行监测，在起始材料消失时停止加热。除去THF并用快速柱色谱对所得的残余物进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到537mg(54％)所需的产物。MS[(ES+)，m/z]364/366[M+H]+，1Cl模式。
步骤E3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚向(3-氯-6-甲基-6H-菲啶-5-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(484mg，1.33mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入环己烯(900μL，8.9mmol)。将该小瓶盖上并用惰性气氛对其进行净化，然后向其中加入1M三溴化硼在二氯甲烷(5.3mL)中的溶液。用轨道搅拌器将该溶液在室温下进行混合。在3小时后，将该反应在冰浴(0℃)上进行冷却并在缓慢加入甲醇时将其终止。将该澄清的溶液浓缩并将所得的残余物立即用预填充了硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，浓缩，得到397mg(85％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.73Hz，3H)5.60(d，J＝6.21Hz，1H)6.66(d，J＝7.50Hz，1H)6.69(s，1H)6.80(ddd，J＝8.21，2.52，0.91Hz，1H)6.88(s，1H)7.13(t，J＝7.89Hz5 1H)7.25(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)7.38(m，3H)7.94(d，J＝8.54Hz，2H)9.63(s，1H)；MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 348/350([M-H]-)。
实施例253-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱对3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(367mg，1.05mmol)的对映异构体进行分离，用100％乙醇以10mL/分钟的流速进行洗脱。在将级分合并和将溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为3.801分钟的峰分离出一种白色固体(144mg，79％(以1∶1的对映异构体基础)，理论最大值为183.5mg)。[α]D25＝-398°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.65(d，J＝6.47Hz，1H)6.70(d，J＝7.50Hz，1H)6.73(s，1H)6.84(ddd，J＝8.15，2.46，0.78Hz，1H)6.92(s，1H)7.17(t，J＝7.89Hz，1H)7.28(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)7.39(m，2H)7.45(m，1H)7.98(d，J＝8.54Hz，2H)9.68(s，1H)；MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)；MS(ESI)m/z348/350([M-H]-)；HRMSC21H16ClNO2的计算值为349.0870(M)，350.09424([M+H]+)；实测值(ESI+)，350.09353。
实施例263-{[(65)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱对3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(367mg，1.05mmol)的对映异构体进行分离，用100％乙醇以10mL/分钟的流速进行洗脱。合并级分，并在溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为9.771分钟的峰(99.9％)分离出一种白色固体(135mg，74％(以1∶1的对映异构体基础)，理论最大值为183.5mg)。
D25＝+440°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.64(d，J＝6.21Hz，1H)6.69(d，J＝7.50Hz，1H)6.72(s，1H)6.83(dd，J＝2.59，1.03Hz，1H)6.85(m，1H)6.92(s，1H)7.16(t，J＝7.89Hz，1H)7.28(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)7.39(m，2H)7.45(m，1H)7.98(d，J＝8.54Hz，2H)；MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)；348/350([M-H]-)；HRMSC21H16ClNO2的计算值，349.0870(M)，350.09424([M+H]+)；实测值(ESI+)，350.09345。
实施例274-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚的合成步骤AN-[1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺-标题化合物是由1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基胺(1g，4mmol)、三乙胺(614μL，4.4mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(683mg，4mmol)按照实施例24，步骤c所述的操作并以相同的方式制得的。将该粗品立即在Biotage(40Mi)柱上用快速柱色谱进行纯化(5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，分离出1.22g(79％)白色固体，mp 165-165.9℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，3H)3.80(s，3H)4.94(s，1H)6.97(d，J＝8.79Hz，2H)7.15(d，J＝7.50Hz，1H)7.30(s，1H)7.43(m，2H)7.60(m，3H)7.82(d，J＝7.50Hz，2H)8.66(s，1H)。MS(ESI)m/z 384/386([MH+H]+)；C22H19ClFNO2的分析计算值C68.84H4.99N3.65，实测值C68.81H5.07N3.65。
步骤B3-氯-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-标题化合物是由N-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(1.04g，2.7mmol)、无水THF(10mL)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.1mL，THF中的1M溶液)按照实施例24，步骤d所述的操作并以相同的方式制得的。除去THF并将所得的残余物用快速柱色谱进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到738mg(75％)所需的产物。MS[(ES+)，m/z]364/366[M+H]+，1Cl模式；步骤C4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚-标题化合物是由(3-氯-6-甲基-6H-菲啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(622mg，1.71mmol)、环己烯(900μL，8.9mmol)、1M三溴化硼在二氯甲烷(6.8mL)中的溶液按照实施例24，步骤e所述的操作并以相同的方式制得的。将该残余物粗品立即用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，并将其浓缩，得到450mg(75％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.67(q，J＝6.73Hz，1H)6.71(d，J＝8.79Hz，2H)6.79(d，J＝2.07Hz，1H)7.17(d，J＝8.54Hz，2H)7.26(dd，J＝8.54，2.07Hz，1H)7.41(m，3H)7.98(m，2H)10.03(s，1H)；MS(ESI)m/z350/352([M+H]+)；MS(ESI)m/z 348/350([M-H]-)。
实施例284-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的正相制备型、柱上溶剂改变的自动手性色谱对4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(400mg，1.14mmol)的对映异构体进行分离，用己烷溶液中的20％乙醇以12mL/分钟的流速进行洗脱。合并级分并和将溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为3.571分钟的峰(99.9％)分离出白色固体(194mg，97％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为200mg)。mp 273.5-276℃；[α]D25＝-321°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.67(q，J＝6.90Hz，1H)6.71(d，J＝8.79Hz，2H)6.79(d，J＝2.07Hz，1H)7.17(m，2H)7.26(dd，J＝8.54，2.07Hz，1H)7.41(m，3H)7.98(dd，2H)10.04(s，1H)；MS(ESI)m/z 350/352([MH+H]+)；MS(ESI)m/z348/350([M-H]-)。
实施例294-{[(65)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的正相制备型、柱上溶剂改变的自动手性色谱对4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(400mg，1.14mmol)的对映异构体进行分离，用己烷溶液中的20％乙醇以12mL/分钟的流速进行洗脱。合并级分并和将溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为8.078分钟的峰(99.8％)分离出白色固体(200mg，100％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为200mg)。mp 273.7-276℃；[α]D25＝+393°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.67(q，J＝6.73Hz，1H)6.71(d，J＝8.79Hz，2H)6.79(d，J＝2.07Hz，1H)7.17(d，J＝8.54Hz，2H)7.26(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)7.41(m，3H)7.98(m，2H)10.04(s，1H)；MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)；MS(ESI)m/z348/350([M-H]-)。
实施例304-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚的合成步骤AN-[1-(4′-氯-2′-氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺-标题化合物是由1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-2-基)-乙基胺(500mg，2mmol)、三乙胺(293μL，2.1mmo])和2，4-二甲氧基苯甲酰氯(342mg，2mmol)按照实施例24，步骤c所述的操作并且以相同的方式制得的。在真空下除去乙腈，将所得的固体溶解于二氯甲烷中，并将其直接应用到Biotage(40Mi)柱上用快速柱色谱进行纯化(5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，分离出820mg(99％)白色固体。MS(ESI)m/z 414/416([M+H]+。
步骤B3-氯-5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-标题化合物是由N-[1-(4′-氯-2’-氟-联苯基-2-基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(800mg，1.9mmol)、无水THF(10mL)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(3.8mL，THF中的1M溶液)按照实施例24，步骤d所述的操作并且以相同的方式制得的。除去THF并将所得的残余物用快速柱色谱进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到564mg(75％)所需的产物。MS[(ES+)，m/z]394/396[M+H]+，1Cl模式；步骤C4-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚-标题化合物是由(3-氯-6-甲基-6H-菲啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(564mg，1.43mmol)、环己烯(1.45mL，14.5mmol)和1M三溴化硼在二氯甲烷(8.59mL)中的溶液按照实施例1，步骤e所述的操作并以相同的方式制得的。将所得的残余物立即用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，并将其浓缩，得到516mg(98％)一种油状物。MS[(ES+)，m/z]366/368[M+H]+，1Cl模式；MS[(ESI-)m/z]364/366([M-H]-)，1Cl模式。
实施例314-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚的合成用使用Chiralpak AS(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱对4-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚(410mg，1.12mmol)的对映异构体进行分离，用15％位于己烷中的异丙醇以20mL/分钟的流速进行洗脱。合并级分并和将溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为7.479分钟的峰(99.9％)分离出白色固体(114mg，28％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为205mg)。[α]D25＝-367.6°(c＝0.0101g/mL，CHCl3)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.98Hz，3H)5.64(d，J＝6.73Hz，1H)6.16(d，J＝1.81Hz，1H)6.23(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)6.99(d，J＝8.02Hz，2H)7.23(dd，J＝8.54，2.07Hz，1H)7.35(m，2H)7.40(m，1H)7.92(m，2H)9.60(s，1H)9.69(s，1H)；MS(ESI)m/z 366/368([M+H]+)；MS(ESI)m/z364/366([M-H]-)；HRMSC21H16ClNO3的计算值，365.0819(M)，366.08915([M+H]+)；实测值d(ESI+)，366.08918。
实施例324-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚的合成用使用Chiralpak AS(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱的对4-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚(410mg，1.12mmol)的对映异构体进行分离，用15％位于己烷中的异丙醇以20mL/分钟的流速进行洗脱。合并级分并和将溶剂真空蒸发后，由一个保留时间为9.360分钟的峰(99.6％)分离出白色固体(115mg，28％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为205mg)。[α]D25＝+359.5°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.73Hz，3H)5.64(d，J＝6.47Hz，1H)6.16(d，J＝1.55Hz，1H)6.23(dd，J＝8.28，2.33Hz，1H)6.99(d，J＝8.28Hz，2H)7.23(dd，J＝8.54，2.07Hz，1H)7.35(m，2H)7.40(m，2H)7.92(dd，2H)9.60(s，1H)9.69(s，1H)；MS(ESI)m/z 366/368([M+H]+)；MS(ESI)m/z364/366([M-H]+)；HRMSC21H16ClNO3的计算值，365.0819(M)，366.08915([M+H]+)；实测值(ESI+)，366.0892。
实施例333-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚的合成步骤A1-(2，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮-将2，4-二氟苯基硼酸(9.47g，60mmol)、溴化四丁基铵(16.1g，50mmol)和碳酸钾(20.7g，150mmol)加入到一个烧瓶中，然后向其中加入水(50mL)。将该内含物混合至大部分可溶解的固体位于溶液中。向剩余的结晶浆液中加入2′-溴代苯乙酮(9.95g，50mmol)和醋酸钯(1.12g，5mmol)。给该烧瓶配上冷凝器并将其内含物在搅拌的情况下进行加热(70℃)，同时将该系统浸入到氮气气氛中。在12小时后，TLC分析表明在2′-溴苯乙酮消失时形成了一种单一产物。停止加热并使该反应冷却。加入乙酸乙酯(500mL)并将有机相用水(3×100mL)进行萃取。将所合并的水相再用乙酸乙酯萃取一次，将有机相合并，干燥(Na2SO4)、过滤并将其浓缩，得到油状物形式的粗品。通过快速柱色谱(Biotage40Mi，5-20％，位于己烷中的甲基叔-丁基醚)来对该产物进行分离，得到5.7g(49％)黄色油状物形式的所需产物。MS(EI)m/z 233(M+.)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)7.16(m，1H)7.27(ddd，J＝10.57，9.29，2.43Hz，1H)7.39(m，2H)7.56(td，J＝7.56，1.54Hz，1H)7.64(td，J＝7.49，1.41Hz，1H)7.86(dd，J＝7.43，1.28Hz，1H)。
步骤B1-(-2′，4′-二氟-联苯基-2-基)乙基胺-标题化合物是由1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙酮(3.67g，15.8mmol)、无水甲醇(200mL)、醋酸铵(12.2g，158mmol)和氰基氢硼化钠(1.99g，31.6mmol)根据实施例24，步骤b所述的操作并以相同的方式制得的，分离出一种澄清的油状物，将其不进行进一步纯化地进行应用。MS[(ES+)，m/z]217[M-16]+，因为损失了NH2，所以为苄型阳离子。
步骤CN-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺-将3-甲氧基苯甲酰氯(731mg，4.28mmol)加入到1-(-2′，4′-二氟-联苯基-2-基)-乙基胺(1.0g，4.28mmol)和三乙胺(717μL，5.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在轨道搅拌器上在室温下搅拌过夜(16小时)。在真空下将二氯甲烷的体积降低50％并将该反应内含物直接应用到Biotage(40Mi)柱上来进行快速柱色谱(5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，分离出1.52g(97％)白色固体，mp 163.9-165℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30(br d，J＝6.21Hz，3H)3.79(s，3H)4.96(br m，1H)7.07(dd，J＝8.02，1.81Hz，1H)7.15(d，J＝7.50Hz，2H)7.32(m，4H)7.44(m，2H)7.63(s，2H)8.79(s，1H)；MS(ESI)m/z 368([M+H]+)；C22H19F2NO2的分析计算值C71.92H5.21N3.81实测值C71.54H5.27N3.73步骤D3-氟-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将N-[1-(2，4′-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺(1.29g，3.5mmol)溶解于无水THF(10mL)中，将该小瓶盖上并用惰性气氛对其进行净化。向该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.0mL，THF中的1M溶液)并对所得的混合物进行加热(70℃)。用LCMS对该反应过程进行监测并在起始材料消失时停止加热。除去THF并向其中加入2N HCl水溶液。将该产物用乙酸乙酯(3×)进行萃取并将所合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到油状物形式的粗品。将该残余物用快速柱色谱进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到1.0g(82％)所需的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(d，J＝6.76Hz，3H)3.71(s，3H)5.67(s，1H)6.77(d，J＝7.28Hz，2H)6.93(s，1H)7.03(ddd，J＝8.32，2.73，0.91Hz，1H)7.10(td，J＝8.71，2.60Hz，1H)7.26(t，J＝7.93Hz，1H)7.40(m，3H)7.97(d，J＝7.54Hz，1H)8.01(dd，J＝8.84，6.24Hz，1H)；MS(ESI)m/z348([M+H]+)；HRMSC22H18FNO2的计算值，347.1322(M)，348.13944([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，348.13903；C22H18FNO2的分析计算值C，76.07；H，5.22；N，4.03.实测值C，76.02；H，5.32；N，3.97。
步骤E3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚-向3-氟-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(878mg，2.5mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入环己烯(1.0mL，10.1mmol)。将该小瓶盖上并用惰性气氛对其进行净化，然后向其中加入1M三溴化硼在二氯甲烷(10mL)中的溶液。用轨道搅拌器将该溶液在室温下进行混合。在3小时后，将该反应在冰浴(0℃)上进行冷却并在缓慢加入甲醇时将该反应终止。将该澄清的溶液浓缩并将所得的残余物立即用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，并将其浓缩，得到731mg(85％)白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.66(q，1H)6.71(m，3H)6.84(ddd，J＝8.21，2.52，0.91Hz，1H)7.09(td，J＝8.54，2.59Hz，1H)7.16(t，J＝7.76Hz，1H)7.37(m，2H)7.44(td，J＝7.37，1.81Hz，1H)7.97(d，J＝7.50Hz，1H)8.00(dd，J＝8.79，6.21Hz，1H)9.66(s，1H)；MS(ESI)m/z334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)。
实施例343-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动制备正相手性色谱来对3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(660mg，1.98mmol)的对映异构体进行分离，用100％乙腈以20mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第一个峰的级分合并，并将其真空浓缩，从而使得由保留时间为2.708分钟的峰(99.9％)分离出一种白色固体(270mg，82％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为330mg)。[α]D25＝-545°(c＝0.0105g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.98Hz，3H)5.66(q，J＝6.38Hz，1H)6.69(d，J＝7.24Hz，2H)6.72(s，1H)6.83(ddd，J＝8.15，2.46，0.78Hz，1H)7.09(td，J＝8.67，2.59Hz，1H)7.16(t，J＝7.89Hz，1H)7.37(m，2H)7.44(td，1H)7.96(d，J＝7.76Hz，1H)8.00(dd，J＝8.79，6.47Hz，1H)9.66(s，1H)MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)；HRMSC21H16FNO2的计算值，333.1165(M)，334.12379([M+H]+)；实测值(ESI+)，334.12345。
实施例353-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动制备正相手性色谱对3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(660mg，1.98mmol)的对映异构体进行分离，用100％乙腈以20mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第二个峰的级分合并，并将其真空浓缩，由一个保留时间为3.894分钟的峰(99.9％)得到白色固体(270mg，82％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为330mg)；[α]D25＝+490°(c＝0.0102g/mL，CHCl3)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.98Hz，3H)5.66(q，1H)6.69(d，J＝7.50Hz，2H)6.72(s，1H)6.83(ddd，J＝8.15，2.46，1.03Hz，1H)7.09(m，1H)7.16(t，J＝7.89Hz，1H)7.37(m，2H)7.44(m，J＝7.37，7.37，1.81Hz，1H)7.96(d，J＝7.50Hz，1H)8.00(dd，J＝8.79，6.21Hz，1H)9.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)；HRMSC21H16FNO2的计算值，333.1165(M)，334.12379([M+H]+)；实测值(ESI+)，334.12344。
实施例364-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚的合成步骤AN-[1-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺-标题化合物是由4-甲氧基苯甲酰氯(731mg，4.28mmol)、1-(-2′，4′-二氟-联苯基-2-基)-乙基胺(1g，4.28mmol)和三乙胺(717μL，5.1mmol)按照实施例33，步骤c所述的操作并以相似的方式制得的。将该产物用使用Biotage(40Mi)柱的快速柱色谱进行分离(5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，分离出一些白色固体，1.53g(97％)。
mp 134.5-135℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝5.43Hz，3H)3.80(s，3H)4.96(m，J＝5.95Hz，1H)6.97(d，J＝9.05Hz，2H)7.18(m，2H)7.36(m，3H)7.64(d，J＝4.14Hz，2H)7.83(d，J＝7.50Hz，2H)8.66(s，1H)；MS(ESI)m/z 368([M+H]+)；C22H19F2NO2的分析计算值C71.92 H5.21 N3.81实测值C72.11H5.23 N3.77步骤B3-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-标题化合物是由N-[1-(2′，4′-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺(1.29g，3.5mmol)、无水THF(10mL)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.0mL，THF中的1M溶液)根据实施例33，步骤d中所述的操作并以相同的方式制得的。将该残余物用快速柱色谱进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到1.1g(90％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.76Hz，3H)3.77(s，3H)5.68(q，J＝6.67Hz，1H)6.60(dd，J＝10.39，2.60Hz，1H)6.90(d，J＝8.84Hz，2H)7.07(td，J＝8.64，2.73Hz，1H)7.27(d，J＝8.58Hz，2H)7.40(m，3H)7.97(m，1H)8.00(dd，J＝8.84，6.24Hz，1H)；MS(ESI)m/z 348([M+H]+)；HRMSC22H18FNO2的计算值，347.1322(M)，348.13944([MH-H]+)；实测值(ESI_FT)，348.13914。
步骤C4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚-标题化合物是由3-氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(977mg，2.8mmol)、环己烯(1.2mL，11.3mmol)和1M三溴化硼在二氯甲烷(11.3mL)中的溶液按照实施例33，步骤e所述的操作并以相同的方式制得的。将该残余物粗品立即用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，并将其浓缩，得到773mg(90％)白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.98Hz，3H)5.67(q，J＝6.73Hz，1H)6.56(dd，J＝10.60，2.59Hz，1H)6.70(d，J＝8.79Hz，2H)7.06(td，J＝8.54，2.59Hz，1H)7.16(d，J＝8.28Hz，2H)7.39(m，3H)7.96(d，J＝7.76Hz，1H)7.99(dd，J＝8.92，6.34Hz，1H)10.03(s，1H)；MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-).
实施例374-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动的柱上溶剂变化制备正相手性色谱对4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(720mg，2.16mmol)的对映异构体进行分离，用35％位于乙醇中的己烷以15mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第一个峰的级分合并，并将其真空浓缩，从而由一个保留时间为3.620分钟的峰(99.9％)分离出一种白色固体(318mg，88％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为360mg)。mp235.7-236.8℃；[α]D25＝-648°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.98Hz，3H)5.68(q，J＝6.73Hz，1H)6.56(dd，J＝10.48，2.46Hz，1H)6.70(d，J＝8.79Hz，2H)7.06(td，J＝8.60，2.72Hz，1H)7.16(m，2H)7.35(m，1H)7.42(m，2H)7.98(td，J＝8.73，7.11Hz，2H)10.04(s，1H)MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)。
实施例384-{[(65)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚的合成用使用Chiralpak AD(20mm×250mm)柱的自动的柱上溶剂变化制备正相手性色谱对4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(720mg，2.16mmol)的对映异构体进行分离，用35％位于乙醇中的己烷以15mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第二个峰的级分合并，并将其真空浓缩，从而由一个保留时间为8.095分钟的峰(99.8％)分离出一种白色固体(345mg，96％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为360mg)。mp236.6-237.8℃；[α]D25＝+581°(c＝0.0107g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.73Hz，3H)5.68(q，J＝6.73Hz，1H)6.56(dd，J＝10.60，2.59Hz，1H)6.70(d，J＝8.79Hz，2H)7.06(td，J＝8.54，2.59Hz，1H)7.16(m，2H)7.35(m，1H)7.42(m，2H)7.98(td，J＝8.79，6.98Hz，2H)10.04(S51H)MS(ESI)m/z 334([M+H]+)；MS(ESI)m/z 332([M-H]-)。
实施例394-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚的合成步骤AN-[1-(2’，4’-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺-标题化合物是由2，4-二甲氧基苯甲酰氯(860mg，4.28mmol)、1-(-2′，4′-二氟-联苯基-2-基)-乙基胺(1g，4.28mmol)和三乙胺(717μL，5.1mmol)按照实施例33，步骤c所述的操作并以相同的方式制得的，分离出1.47g(86％)白色固体。mp 134.8-135.2℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(d，J＝5.95Hz，3H)3.81(s，3H)3.92(s，3H)4.93(d，J＝6.73Hz，1H)6.59(dd，J＝8.79，2.33Hz，1H)6.64(d，J＝2.33Hz，1H)7.18(m，2H)7.49(m，6H)8.29(s，1H)；MS(ESI)m/z 398([M+H]+)；C23H21F2NO3的分析计算值C69.51 H5.33 N3.52实测值C69.27 H5.30 N3.39步骤B3-氟-5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-标题化合物是由N-[1-(2′，4′-二氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺(1.29g，3.2mmol)、无水THF(10mL)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.0mL，THF中的1M溶液)按照实施例33，步骤d所述的操作并以相同的方式制得的。将所得的残余物用快速柱色谱进行纯化(Biotage40Mi，30-50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚)，得到1.2g(99％)所需的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.76hz，3H)3.79(br m，6H)3.92(s，1H)6.28(s，1H)6.62(m，1H)7.06(s，1H)7.34(br m，1H)7.42(br m，3H)7.52(be d，J＝7.54Hz，1H)7.96(m，2H)；MS(ESI)m/z 378([M+H]+)；HRMSC23H20FNO3的分析计算值，377.1427(M)，378.15000([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，378.14878步骤C4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚-标题化合物是由3-氟-5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(1.25mg，3.3mmol)、环己烯(1.74mL，16.5mmol)和1M三溴化硼在二氯甲烷(16.5mL)中的溶液按照实施例33，步骤e所述的操作并以相同的方式制得的。将该残余物粗品立即用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱进行纯化，用5-30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。将包含所需产物的级分合并，并将其浓缩，得到1.0g(85％)白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.98Hz，3H)5.65(d，J＝6.73Hz，1H)6.16(d，J＝1.81Hz，1H)6.22(dd，J ＝8.41，2.20Hz，1H)6.75(d，J＝9.83Hz，1H)6.98(d，J＝8.28Hz，1H)7.04(td，J＝8.60，2.72Hz，1H)7.36(m，3H)7.90(d，J ＝7.50Hz，1H)7.94(dd，J＝8.92，6.34Hz，1H)9.62(s，1H)9.70(s，1H)MS(ESI)m/z 350([M+H]+)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-)；HRMSC21H16FNO3的计算值，349.1114(M)，348.10414([M+H]+)；实测值(ESI-)，348.10418。
实施例404-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚的合成用使用Chiralpak AS(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱对4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚(800mg，2.29mmol)的对映异构体进行分离，用15％位于己烷中的异丙醇以20mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第一个峰的级分合并，并将其真空浓缩，从而由一个保留时间为7.971分钟的峰(99.9％)分离出白色固体(224mg，56％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为400mg)。mp 184-187℃；[α]D25＝-665°(c＝0.0104g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.73Hz，3H)5.65(m，J＝6.73Hz，1H)6.16(d，J＝1.81Hz，1H)6.22(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)6.75(d，J＝9.83Hz，1H)6.98(d，J＝8.28Hz，1H)7.04(td，J＝8.67，2.59Hz，1H)7.33(m，2H)7.39(m，1H)7.90(d，J＝7.76Hz，1H)7.94(dd，J＝8.79，6.21Hz，1H)9.62(s，1H)9.70(s，1H)；MS(ESI)m/z350([M+H]+)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-)；HRMSC21H16FNO3的计算值，349.1114(M)，350.1187([M+H]+)；实测值(ESI+)，350.1181。
实施例414-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚的合成用使用Chiralpak AS(20mm×250mm)柱的自动正相制备型手性色谱对4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚(800mg，2.29mmol)的对映异构体进行分离，用15％位于己烷中的异丙醇以20mL/分钟的流速进行洗脱。将包含第二个峰的级分合并，并将其真空浓缩，从而由一个保留时间为9.345分钟的峰(99.3％)分离出白色固体(220mg，55％(以对映异构体1∶1的比例为基础，理论最大量为400mg)。mp 182-184℃；[α]D25＝+618°(c＝0.0101g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(d，J＝6.73Hz，3H)5.65(d，J＝6.73Hz，1H)6.16(d，J＝1.81Hz，1H)6.22(dd，J＝8.41，2.20Hz，1H)6.75(d，J＝10.35Hz，1H)6.98(d，J＝8.28Hz，1H)7.04(td，J＝8.60，2.72Hz，1H)7.33(m，2H)7.39(ddd，J＝7.70，6.79，2.07Hz，1H)7.90(d，J＝7.50Hz，1H)7.94(dd，J＝8.79，6.47Hz，1H)9.62(s，1H)9.70(s，1H)MS(ESI)m/z 350([M+H]+)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-)；HRMSC21H16FNO3的计算值，349.1114(M)，350.1187([M+H]+)；实测值(ESI+)，350.11817。
实施例424-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚的合成步骤A4-甲氧基-N-[1-(2′，4，4′-三氟-1，1′-联苯基-2-基)乙基]苯甲酰胺-将进行着搅拌的1-(2′，4，4′-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基胺(0.71g，2.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用4-甲氧基苯甲酰氯(0.51g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.77g，6.0mmol)进行处理。将该反应在室温下搅拌12小时，在真空下蒸发掉溶剂，得到油状物形式的粗品。将该油状物粗品用使用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱的制备液相色谱进行纯化，用5％至50％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以40mL/分钟的流速进行洗脱，在蒸发掉溶剂后，得到无色的油状物。将该无色的油状物用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到无色的同质晶状固体形式的标题化合物(0.98g，2.54mmol，90％)，m.p.163-165℃；MS[(+ESI)，m/z]386[M+H]+；IR(固体)，vmax3257，1620，1606，1503，1329，1249，1175，1032，844，777，670cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(d，J＝5.4Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.93(宽s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.9Hz，2H)，7.37(t，2H)，7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(d，J＝4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)，8.66(d，J＝3.9Hz，1H)，以适宜的2∶1的外消旋体混合物的形式存在；C22H18F3NO2的分析计算值C，68.57；H，4.71；N，3.63.实测值C，68.65；H，4.80N，3.48。
步骤B3，8-二氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶-将进行着搅拌的4-甲氧基-N-[1-(2′，4，4′-三氟-1，1’-联苯基-2-基)乙基]苯甲酰胺(0.95g，2.46mmol)在四氢呋喃中的溶液在氮气下用1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃(5mL，5.0mmol)中的溶液进行处理，并将其在70℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂，得到残余物。将该残余物溶解于乙酸乙酯中并相继用1N盐酸溶液和水对其进行洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到固态粗品。将该固态粗品用使用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱的制备液相色谱进行纯化，用3％至15％位于己烷中的甲基叔-丁基醚中进行梯度洗脱，在用乙酸乙酯-己烷结晶后，得到无色同质结晶固体形式的标题化合物(0.36g，0.99mmol，40％)，m.p.98-100℃；MS[(+ESI)，m/z]366[M+H]+；IR(固体)，vmax2920，1630，1600，1580，1510，1495，1385，1320，1250，870，840，810cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，3.77(s，3H)，5.73(q，J＝6.7Hz，1H)6.59(dd，J＝10.3，2.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(td，J＝8.5，3.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)；C22H17F2NO2的分析计算值C，72.32；H，4.69；N，3.83.实测值C，71.82；H，4.52；N，3.76。
步骤C4-[3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯酚-将进行着搅拌的3，8-二氟-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢菲啶(0.20g，0.55mmol)和环己烯(1.64g，20.0mmol)的混悬液在室温下在氮气下用1.0M三溴化硼在二氯甲烷(4.0mL，4.0mmol)中的溶液进行处理。在将其在室温下搅拌约2小时后，将该反应冷却至-20℃并用甲醇(5mL)将其终止。在真空下蒸发掉溶剂，得到深色的油状物。将该深色的油状物用使用预填充硅胶(90g)的Biotage40Mi柱的制备液相色谱进行纯化，用5％至30％位于己烷中的甲基叔-丁基醚以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱，在真空蒸发掉溶剂并用乙醚-己烷进行研制后，得到无色同质的外消旋固体形式的标题化合物(0.19g，0.54mmol，99％)，m.p.193-195℃；MS[(+ESI)，m/z]352[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，5.71(q，J＝6.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.1，6.0Hz，1H)，10.04(s，1H).
实施例434-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚*的合成用使用Chiralpak AD-H(2×25cm)柱的自动正相制备型手性色谱对4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(0.15g，0.43mmol)的对映异构体进行分离，用乙醇以10mL/分钟的流速进行洗脱。在真空蒸发掉溶剂后，在用乙醚-己烷进行研制后，由保留时间为6.0分钟并用紫外探测进行监测的峰1得到无色的同质无定形固体形式的4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚*(0.05g，0.14mmol，33％)，m.p.138-140℃；TR＝6.0分钟；[α]D25＝-560°(c＝10.0mg/mL in CHCl3)；MS[(+EST)，m/z]352[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；IR(Solid)，vmax3300，1606，1570，1510，1495，1390，1330，1265，1225，870，810cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，5.71(q，J＝6.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，10.06(s，1H)；C21H15F2NO2的分析计算值C，71.79；H，4.30；N，3.99.实测值C，71.83；H，4.96；N，3.54。
*其立体化学构型不是绝对的并且是被武断地指定的。
实施例444-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚*的合成用使用Chiralpak AD-H(2×25cm)柱的自动正相制备型手性色谱对4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚(0.15g，0.43mmol)的对映异构体进行分离，用乙醇以10mL/分钟的流速进行洗脱。在真空蒸发掉溶剂后，在用乙醚-己烷进行研制后，由保留时间为9.5分钟并用紫外探测进行监测的峰2得到无色的同质无定形固体形式的4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚*(0.04g，0.11mmol，26％)。m.p.135-138℃；TR＝9.5分钟；[α]D25＝+561°(c＝10.0mg/mL，在CHCl3中)；MS[(+ESI)，m/z]352[M+H]+；MS[(-ESI)，m/z]350[M-H]-；IR(固体)，vmax3300，1606，1570，1510，1495，1390，1330，1265，1225，870，810cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，5.71(q，J＝6.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.4，2.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(td，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(td，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，6.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，10.05(m，1H)；C21H15F2NO2的分析计算值C，71.79；H，4.30；N，3.99.实测值C，70.68；H，4.50；N，3.69。
*其立体化学构型不是绝对的并且是被武断地指定的。
实施例454-{[((6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-氟苯酚的合成4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-氟苯酚是用与实施例42中概述的方式相似的方式进行制备的。用手性HPLC对其进行纯化。[α]D25＝-453.7°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 369.8。
实施例46在下面的证明抗炎活性的标准药理学试验操作中对本发明的典型化合物进行了评估。在下面对所用的试验操作和所得的结果进行了简单描述。
试验操作细胞将盛有100％汇合的HAECT-1细胞(永生化人主动脉内皮细胞)的T-175烧瓶用8mL HBSS(HEPES缓冲盐水溶液)进行洗涤，并将其用6mL包含0.25％牛血清白蛋白(EBM-BSA)的不含酚红的内皮细胞基础培养基(Clonetics，San Diego CA，目录号CC-3129)中的1∶10稀释的Ad5-wt-hERα病毒(调节CMV启动子驱动的人Era表达的腺病毒转染载体)感染4小时。在4小时后，细胞用EBM-BSA洗涤并将其在相同的培养基中培养过夜。在培养过夜后，细胞用EBM-BSA洗涤并用6mL 1∶10稀释的Ad5-3×(NFκB)感染2小时。EBM-BSA中有Luc病毒(由胸苷激酶启动子的MHC NFκb部位5′的3个复制驱动的腺病毒荧光素酶表达载体)。在2小时后，洗涤细胞并将其在34℃下培养1小时。然后，将那些细胞洗涤，用胰蛋白酶进行消化，计数并将其以4×106个细胞/ml的浓度重新混悬于95％FBS/5％二甲基亚砜中，以1或5ml等分试样的形式冷冻在冷冻小瓶中并将其储存在-150℃下。对照细胞(无ER感染)处理如上，只是不进行Ad5-wt-hERα病毒感染。
IL-6和肌酸激酶试验将Era感染的HAECT-1细胞或对照细胞解冻，在温热的EBM-BSA中稀释42x，将其以0.1ml/孔的数量置于96-孔板中并将其在34℃下培养4小时。以包含2ng/ml IL-IβAd5-IL-6(1250bp)的EBM-BSA中的2x贮存物的形式向那些细胞加入化合物。将Luc病毒和平板重新放回到培养箱(34℃)中。15-20小时后，在室温下将那些细胞用50μL Promega细胞培养溶解试剂在摇床上溶解约5分钟。在裂解后，将15ul裂解产物转移到用于进行荧光素酶测定的发光计平板中。用Perkin Elmer Victor2 1420多标记计数器(multilabel counter)对荧光素酶活性进行评估。在向剩余的细胞裂解产物中加入100μL CK试验试剂(Sigma，目录号47-10)后，由A340的增加速率测定肌酸激酶。
数据分析为了计算IC50和EC50，将IL-6、荧光素酶或CK值的均值与化合物浓度的log10拟和成一种四参数对数方程。迭代地对IC50/EC50值、“希尔斜率”、该曲线的上限和下限进行估算。
小鼠卵巢切除的C57BL/6小鼠(16-20g)(Taconic)分成8组。在使其恢复5-7天后，给该小鼠喂食嚼料(chow diet)或致动脉粥样硬化的饮食(15.75％脂肪，1.25％胆固醇和0.5％胆酸钠)(Purina diet#21539)。通过管饲法在甲基纤维素/吐温基质中将EE或试验化合物每天一次地进行给药(0.1ml/小鼠)，给药5周。在该实验结束时，收集其肝脏并记录其子宫湿重。
RNA分析用Trizol试剂(BRL)来制备肝脏总RNA。用ABI PRISM 7700Sequence Detection System，根据制造商(Applied Biosystems)的方案，用实时RT-PCR证实NF-κB靶基因的雌激素和化合物调节。用SequenceDetector 1.7版软件(Applied Biosystems)对数据进行分析，并用AppliedBiosystems引物组将其归一化至GAPDH。
在下表中对在上述标准药理学操作中获得的结果进行了概述



如果另行说明，R1-R14取代基表示氢。
E2以约1nM的IC50值抑制了Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中的NF-κB和IL-6表达，并以相似的效力(5.8nM)诱导了相同细胞中肌酸激酶的表达。相反，本发明优选的化合物以ER-依赖方式有力和有效地抑制了Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞中的NF-κB和IL-6表达，但是没有诱导CK表达。本发明优选的化合物在不会诱导CK活性的情况下，抑制NF-κB和IL-6表达的能力证明其具有抗炎活性，同时没有典型的雌激素活性。
根据在所述标准药理学试验操作中所获的的结果，本发明的化合物是可用于治疗和预防慢性炎性疾病同时不会如经典雌激素药那样刺激子宫和乳房细胞增生的选择性抗炎化合物。
实施例47下面详细描述的方法举例说明了对本发明化合物进行评估的方法。
在MCF-7乳癌细胞中用ERE-报道试验操作对试验化合物进行的评估在DMSO中制备试验化合物的贮存液(通常为0.1M)，然后用DMSO将其稀释10至100倍，从而制得1或10mM的工作液。将那些DMSO贮存物储存在4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)下。用生长培养基[包含10％(v/v)热灭活的胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mM glutaMax-1的D-MEM/F-12培养基]使MCF-7细胞一周传代两次。将那些细胞放在通气的烧瓶中，将其放在37℃的5％CO2/95％潮湿空气的培养箱中。在处理前一天，将那些细胞用生长培养基以25,000个细胞/孔的数量置于96孔板中并将其在37℃下培养过夜。
将那些细胞在37℃下用50μl/孔实验培养基[包含10％(v/v)热灭活的木炭吸附胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM glutaMax-1、1mM丙酮酸钠的不含酚红-的D-MEM/F-12培养基]中的1∶10稀释的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶感染2小时。然后，将那些孔用150μl实验培养基洗涤一次。最后，将那些细胞在37℃下用150μl/孔的基质(＜0.1％v/v DMSO)或用实验培养基稀释≥1000倍的化合物处理24小时，每次处理用8个孔平行进行。
试验化合物的最初筛选是在1μM的单剂量下进行的，其是单独试验(雌激素受体激动剂模式)或与0.1nM 17β-雌二醇联合(EC80；雌激素受体拮抗剂模式)进行试验的。各96孔板还包括基质对照组(0.1％v/v DMSO)和雌激素受体激动剂对照组(0.1或1nM 17β-雌二醇)。剂量-响应实验是以雌激素受体激动剂和/或雌激素受体拮抗剂模式，用对数从10-14增加至10-5M的活性化合物进行的。从那些剂量-响应曲线分别产生了EC50和IC50值。在各治疗组中最终的孔包含5μl的3×10-5M ICI-182,780(10-6M的终浓度)作为雌激素受体拮抗剂对照。
在处理后，将那些细胞在摇床上用25μl/孔的1X细胞培养裂解试剂(Promega Corporation)裂解15分钟。将那些细胞裂解产物(20μl)转移到96孔发光计平板中，并在MicroLumat LB 96P发光计(EG&G Berthold)中用100μl/孔的荧光素酶底物(Promega Corporation)对荧光素酶活性进行测量。在注入底物前，对各孔进行1秒的背景测量。在注入底物后，在1秒的延迟后对荧光素酶活性测量10秒。将数据从该发光计转移到Macintosh个人计算机上并用JMP软件(SAS Institute)对其进行分析；该程序从各孔的荧光素酶测量中减去了背景读数，然后测定了各处理的均值和标准偏差。
对那些荧光素酶数据进行对数转化，用Huber M-估计器来将无关转化的观察结果下加权(down-weight)。用JMP软件来对该被转化和加权的数据进行一向ANOVA(Dunnett′s检验)。与基质对照相比，用所述化合物进行的处理产生了雌激素受体激动剂模式，或者阳性雌激素受体激动剂对照(0.1nM 17β-雌二醇)产生了雌激素受体拮抗剂模式。对于最初的单剂量实验而言，如果化合物处理结果与适宜对照有显著差异(p＜0.05)，则将结果报告为相对于该17β-雌二醇对照的百分比[即，((化合物-基质对照)/(17β-雌二醇对照-基质对照))×100]的形式。还用JMP软件由该非线性剂量-响应曲线来测定EC50和/或IC50值。
亲子宫活性的评估可按照下面的标准药理学试验操作来测量试验化合物的亲子宫活性。
操作1性不成熟的(18天龄)Sprague-Dawley大鼠得自Taconic并且使其自由进食以酪蛋白为基础的饮食(Purina Mills 5K96C)和水。在第19、20和21天，用17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)、试验化合物或基质(50％DMSO/50％Dulbecco′s PBS)对那些大鼠进行皮下给药。为了对雌激素受体拮抗剂进行评估，将化合物与17α-乙炔基-17β-雌二醇(0.06μg/大鼠/天)一起进行给药。每组六只大鼠，在最后一次注射后约24小时，通过CO2窒息和气胸使其安乐死。取出其子宫并在修去相连的脂肪和压出任何内部液体后对其进行称重。将组织样本急速冷冻以对其进行基因表达(例如补体因子3mRNA)分析。
操作2性不成熟的(18天龄)129SvE小鼠得自Taconic并使其自由进食以酪蛋白为基础的饮食(Purina Mills 5K96C)和水。在第22、23、24和25天，用化合物或基质(玉米油)对所述小鼠进行皮下给药。每组6只小鼠，在最后一次注射后约6小时，通过CO2窒息和气胸使期安乐死。取出其子宫并在修去相连的脂肪和压出任何内部液体后对其进行称重。
骨质疏松和脂质调节(心脏保护)评估卵巢切除或进行了假手术(sham operated)的雌性Sprague-Dawley大鼠在手术后1天得自Taconic Farms(重量为240-275g)。将其圈养于12/12(光/暗)时间表的房间中，每个笼子3或4只大鼠，使其自由进食(Purina5K96C大鼠食物)饮水。对于所有的研究而言，在抵达1天后开始进行治疗并如所示的那样对将那些大鼠每周给药7天，治疗6周。年龄匹配的假手术大鼠组不接受任何治疗，用其作为各研究完整的富雌激素的对照组。
所有的试验化合物都是在50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/1xDulbecco′s磷酸盐盐水(GibcoBRL，Grand Island，NY)中进行制备的，被制备为所确定的浓度，从而使得治疗体积为0.1mL/100g体重。将17β-雌二醇溶解于玉米油中(20μg/mL)并将其以0.1mL/大鼠的数量皮下给药。根据组平均体重测量结果，以三周的间隔对所有的剂量进行调整并将其皮下给药。
在开始治疗后5周和该研究结束前1周，对各大鼠的骨矿物质密度(BMD)进行评估。用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，德国)对麻醉大鼠胫骨近端的总密度和小梁密度进行评估。如下那样进行测量在开始扫描前15分钟，通过腹膜内注射45mg/kg氯胺酮、8.5mg/kg甲苯噻嗪和1.5mg/kg乙酰丙嗪将各大鼠麻醉。
使其右后肢穿过一根直径为25mm的聚碳酸酯管并将其栓(taped)在一个丙烯酸支架上，同时使其踝关节成90°角和使其膝关节成180°角。将该聚碳酸酯管固定到一个滑行的平台上，维持该平台与pQCT的孔垂直。对该平台进行调节从而使得其股骨的远端和胫骨的近端位于扫描区域中。在10mm的长度和0.2mm的直线分辨率(line resolution)的情况下运行一种两维探查性观察。在监视器上显示出探查性图像后，定位其胫骨的近端。从离这一点3.4mm处开始进行pQCT扫描。该pQCT扫描为1mm厚，具有0.140mm的体素(voxel)(三维象素)大小，并且由穿越该切片的145次投射(projections)所组成。
在该pQCT扫描结束后，在监视器上显示该图像。描出感兴趣的区域(包括胫骨，但是不包括腓骨)。用迭代算法在数学上排除软组织。以mg/cm3为单位对剩余骨的密度(总密度)进行报告。在数学上以同心螺线(spiral)向外剥离(peeled away)该骨外侧的55％。以mg/cm3为单位对剩余骨的密度(小梁密度(Trabecular density))进行报告。
在BMD评估后1周，通过CO2窒息和气胸使大鼠安乐死，收集大鼠的血液以进行胆固醇测定。也取出其子宫并在修剪与其有关的脂肪和压出任何鲁米那液体后对其进行称重。用Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析器用胆固醇/HP试剂盒来测定总胆固醇。用Dunnet′s检验，使用方差的一向分析来进行统计学比较。
抗氧化活性评估猪主动脉得自屠宰场，进行了洗涤，在冷PBS中进行运输，并且收获主动脉内皮细胞。为了收获所述细胞，将主动脉的肋间血管打结并将该主动脉的一端夹紧。将进行了无菌过滤的新鲜的0.2％胶原酶(Sigma I型)放到所述血管中，然后将该血管的另一端夹紧，从而形成一种闭合系统。将所述主动脉在37℃下孵育15-20分钟，其后，收集所述胶原酶溶液并将其在2000x g下离心5分钟。将各粒状沉淀混悬于7mL由补充了木炭吸附的FBS(5％)、NuSerum(5％)、L-谷酰胺(4mM)、青霉素-链霉素(1000U/ml，100μg/ml)和庆大霉素(75μg/ml)的不含酚红的DMEM/Ham′s F12培养基组成的内皮细胞培养基中，将其接种到100mm皮氏培养皿中并将其在37℃下在5％CO2中进行培养。在20分钟后，将那些细胞用PBS进行洗涤并向其中加入新培养基，在24小时时再次重复这种操作。在大约1周后，那些细胞融合。例行每周给那些内皮细胞投料两次并且当融合时，将其用胰蛋白酶进行处理并将其以1∶7的比例进行接种。使得在存在待评估的化合物(5μM)的情况下在37℃下进行4小时12.5μg/mL LDL的细胞介导的氧化。将结果表示为用用于对游离醛进行分析的TBARS(硫代巴比妥酸反应底物)法(Yagi，Biochemical Medicine 15212-6(1976))测得的氧化过程的抑制百分比的形式。
孕酮受体mRNA调节标准药理学试验操作可以用这种试验操作来对本发明化合物的雌激素或抗雌激素活性进行评估(Shughrue等人，Endocrinology 1385476-5484(1997))。
大鼠热潮红试验操作可以用测量试验化合物减弱突然用纳洛酮使吗啡-成瘾的大鼠戒断吗啡时发生的尾部皮肤温度增加的能力的标准药理学试验操作来对试验化合物对热潮红的影响进行评估(Merchenthaler等人，Maturitas 30307-16(1998))。还可以通过共同给予试验化合物和参照雌激素，来探测雌激素受体拮抗剂活性。
用分离的大鼠主动脉环对血管舒缩功能进行的评估将Sprague-Dawley大鼠(240-260克)分成4组1.未切除卵巢的正常大鼠(完整的)2.切除卵巢的(ovex)基质处理大鼠3.切除卵巢的17β-雌二醇处理(1mg/kg/d天)的大鼠4.切除卵巢的用试验化合物(各种剂量)进行处理的动物。
在处理前大约3周切除动物的卵巢。各动物通过胃管饲法接受被混悬于具有1％吐温-80的去离子蒸馏水中的硫酸17-β雌二醇(1mg/kg/天)或试验化合物。基质处理的动物接受适宜体积的药物治疗组中所用的基质。
通过CO2吸入和驱血法使动物安乐死。迅速取出胸主动脉并将其放置于37℃的具有下面成分(mM)的用CO2-O2，95％/5％进行了脱气的生理溶液中NaCl(54.7)、KCl(5.0)、NaHCO3(25.0)、MgCl22H2O(2.5)、D-葡萄糖(11.8)和CaCl2(0.2)，其最终的pH为7.4。从其外表面上除去外膜并将该血管切割成2-3mm宽的环。将那些环混悬于10mL组织浴中，一端与该组织浴的底部相连并且另一端与压力传感器相连。向那些环上施加1克的静息张力。使那些环平衡1小时，采集信号并对其进行分析。
在平衡后，使那些环与浓度增加的去氧肾上腺素(10-8至10-4M)接触并记录其张力。然后，将那些浴用新鲜的缓冲液清洗3次。在冲洗后，向该组织浴中加入200mM L-NAME并使其平衡30分钟。然后，重复该苯福林浓度响应曲线。
心脏保护活性评估脱脂载脂蛋白E-不足的C57/B1J(apo E KO)小鼠得自Taconic Farms。所有的动物操作都是在严格遵从IACUC指导方针的情况下来进行的。将4-7周龄的切除了卵巢的雌性apo E KO小鼠圈养在鞋盒笼子中并使其自由进食饮水。将那些动物根据重量随机分组(n＝12-15只小鼠/组)。用精确的给药方案在饮食中给予那些动物化合物或雌激素(硫酸17β-雌二醇，1mg/kg/天)，其中每周测量所消耗饮食的数量，并且根据动物的体重相应地对其剂量进行调整。所用饮食为西方风格的(Western-style)饮食(57U5)，其是由Purina制备的并且包含0.50％胆固醇、20％猪油和25IU/KG维生素E。用这种方式对动物给药/喂养12周。给对照动物使用西方风格的饮食并且不给其使用化合物。在该研究结束时，将动物安乐死并获取其血浆样品。对心脏进行原位灌注，首先用盐水然后用中性缓冲10％福尔马林溶液进行灌注。
为了测定血浆脂质和脂蛋白，用Boehringer Mannheim and WakoBiochemicals市售的试剂盒，用酶学方法对总胆固醇和甘油三酯进行测定，并用Boehringer Mannheim Hitachii 911Analyzer对其进行分析。用FPLC大小分级(size fractionation)对血浆脂蛋白进行分离和定量。简单地说，对50-100mL血清进行过滤并将其注射到串联的Superose 12和Superose 6柱中并用1mM EDTA钠和0.15M NaCl以恒定的流速对其进行洗脱。用Waters MillenniumTM软件对代表VLDL、LDL和HDL的各曲线的面积进行积分，并且通过用总胆固醇值乘以各色谱峰各自的相对面积百分比来对各脂蛋白级分进行定量。
为了对主动脉的动脉粥样硬化进行定量，仔细分离出主动脉并在处理前，将其在福尔马林固定液中放置48-72小时。用油红O染色来确定动脉粥样硬化损害。将那些血管简单褪色，然后用配有Sony 3CCD摄像机系统的Nikon SMU800显微镜与作为图象捕获软件的IMAQ ConfigurationUtility(National Instrument)协作来对其进行照相。用自定义阈值功用软件包(custom threshold utility software package)(Coleman Technologies)对沿着主动脉弓的表面上的损害进行定量。用该程序的阈值功能在那些血管上进行自动损害评估，具体而言，在从臂头干的近边向左侧锁骨下动脉的远边的主动脉弓中所包含的区域上进行自动损害评估。将主动脉的动脉粥样硬化数据表示为严格在这种所确定的腔区域中所涉及损害的百分比的形式。
认识增强评估使切除卵巢的大鼠(n＝50)连续5天，每天在一个8-臂的旋臂迷宫中熟悉10分钟。在熟悉和试验前不给动物喝水。将100μl等分试样的水放到各臂的终点作为强化。通过使动物进入一个有饵的臂来在该旋臂迷宫中完成一项win-shift任务的获得。在饮水后，动物离开该臂并且重新进入到中央室中，其在那里立即开始接近之前访问过的臂或者一个新的臂。当动物选择进入一个新的臂时，记录正确的响应。每天使各动物进行5次试验，进行3天。在最后一次获得试验后，将动物分配到下面4组中的一组中1.阴性对照用10％DMSO/芝麻油基质每天注射一次，注射6天(1mL/kg，SC)2.阳性对照用苯甲酸17β-雌二醇酯注射2天并且在第2次注射后4天进行试验(苯甲酸17β-雌二醇酯，10μg/0.1mL/大鼠)3.雌二醇17β-雌二醇将被每天注射，注射6天(20μg/kg，SC)4.试验化合物每天注射，注射6天(剂量变化)。
所有的注射都是在对最后一天的获得进行试验后开始的。第1、3和4组的最后一次注射将在对工作记忆进行试验前2小时进行。
工作记忆试验是一项利用15、30或60秒的延迟的延迟性不与样品匹配(non-matching-to-sample)的任务(DNMS)。这种任务是获得任务的变通方案，其中将大鼠放置到中央场地中并使其如之前那样进入一个臂。将第二个臂打开一次，大鼠在中途向第一个臂穿行，并且大鼠必需再次选择该臂。当其中途向第二个臂行进时，将两扇门都关闭并开始所述延迟。一旦该延迟期满，则同时打开最初的两扇门和第三扇新的门。当动物中途向第三个新的臂行进时，记录正确响应。当动物中途向第一个或第二个臂行进时，记录不正确的响应。各动物在三个延迟期中分别接受5次试验，每个个体一共进行15次试验。
对胸膜炎的影响评估可以根据Cuzzocrea(Endocrinology 1411455-63(2000))的方法来对降低实验诱导的大鼠胸膜炎的能力进行评估。
对谷氨酸诱导的细胞毒性的保护作用(神经保护作用)的评估可以用谷氨酸激发，在体外标准药理学试验操作中对本发明化合物的神经保护活性进行评估(Zaulyanov等人，Cellular & MolecularNeurobiology 19705-18(1999)；Prokai等人，Journal of MedicinalChemistry 44110-4(2001))。
在哺乳动物尾芽(End Bud)试验操作中进行的评估雌激素是哺乳动物导管的全导管伸长和分支、以及随后在孕酮影响下小叶(lobulo)-小泡尾芽的形成所必需的。在该试验操作中，可以根据下面的标准药理学试验操作对所选择的本发明化合物的激乳腺活性进行评估。将28天龄的Sprague-Dawley大鼠(Taconie Farms，Germantown，NY)切除卵巢并使其休息9天。将动物饲养在12-小时光/暗循环中，给其喂食以酪蛋白为基础的Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)并使其自由饮水。然后，用基质(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/50％1x Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(GibcoBRL，Grand Island，NY)、17β-雌二醇(0.1mg/kg)或试验化合物(20mg/kg)对大鼠皮下给药，给药6天。对于最后3天而言，还用孕酮(30mg/kg)对大鼠进行皮下给药。在第7天，将大鼠安乐死并切除哺乳动物脂肪垫。对这种脂肪垫作为终蕾增生标记物的酪蛋白激酶II mRNA进行分析。用实时RT-PCR对酪蛋白激酶II mRNA进行分析。简单地说，根据制造商的指导，按照Trizol(GibcoBRL，GrandIsland，NY)对RNA进行分离。将那些样品用DNAse I，用无DNA的试剂盒(Ambion)进行处理，并通过实时RT-PCR用Taqman Gold程序(PEApplied Biosystems)对酪蛋白激酶II mRNA水平进行测量。一式三份地用酪蛋白激酶II特异性引物对(5′引物，CACACGGATGGCGCATACT(SEQID NO.1)；3′引物，CTCGGGATGCACCATGAAG(SEQ ID NO.2))和定制探针(TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM(SEQ IDNO.3))对一共50ng RNA进行分析。用PE Applied Biosystems提供的引物和探针将酪蛋白激酶II mRNA水平归一化至包含于各样品反应中的18s核糖体RNA。
在用于炎症性肠病的HLA大鼠标准药理学试验操作中进行的评估在模仿人肠炎疾病的HLA大鼠标准药理学试验操作中对典型的化合物进行评估。在下面简单地描述了所用的方法和所得的结果。雄性HLA-B27大鼠得自Taconic并且使其自由进食(PMI Lab diet 5001)饮水。用基质(50％DMSO/50％1x Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水)或试验化合物(0.1 to 10mg/kg)每天皮下给药大鼠一次，给药至少一周。每天都对粪便品质进行观察并根据下面的等级将其分级腹泻＝3；软便＝2；正常便＝1。在研究结束时，收集血清并将其储存在-70℃下。制备结肠的一部分进行，用其来进行组织学分析并对另一个片段的髓过氧化物酶活性进行分析。
对于组织学分析而言，将结肠组织浸入到10％中性缓冲福尔马林中。将结肠的各样本分成四个样本来进行评估。在用于石蜡包埋的Tissue Tek真空渗入处理机(Miles，Inc；West Haven，Connecticut)中对该福尔马林固定的组织进行处理。将该样品以5μM切片，然后用苏木精和曙红(H&E)对其进行染色，模仿Boughton-Smith，用改变的等级进行盲法组织学评估(blinded histologic evaluation)。在完成分级后，将那些样本去封闭(unblinded)，并将数据制表和用使用多均值比较的ANOVA线性模型对其进行分析。对那些结肠组织切片的一些疾病指标进行评估并给出相关等级。
在三种关节炎模型中进行的评估佐剂诱导的关节炎的Lewis大鼠试验——将60只12周龄的雌性Lewis大鼠根据标准设施操作方法进行圈养。其接受标准的自由进食饮水方案。用表明该方案的组和动物数的笼卡对各动物进行确认。在尾部上用不能拭除的墨水标记对各大鼠号码进行标记。在研究前至少10-21天，将其麻醉并用标准的无菌手术技术切除其卵巢。
用Freund′s Adjuvant-Complete(Sigma Immuno Chemicals，St.Louis，MO)来诱导关节炎，其每mL包含1mg热灭菌和干燥的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、0.85mL矿物油和0.15mL二缩甘露糖醇单油酸酯批号084H8800。
下面是两个试验操作的实例抑制试验操作用0.1mL Freund′sAdjuvant-Complete在大鼠尾巴的底部对30只大鼠进行皮内注射。将那些动物随机分成四组，每组包含6只大鼠。那些组每天接受基质(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/1x Dulbecco′s磷酸盐盐水(GibcoBRL，Grand Island，NY))或试验化合物(0.1-10mg/kg，皮下给药)。在第1天开始对所有的大鼠进行处理。
治疗试验操作用0.1mL Freund′s Adjuvant-Complete在大鼠尾巴的底部对30只大鼠进行皮内注射。将那些动物随机分成四组，每组包含6只大鼠。那些组每天接受基质(50％DMSO(JT Baker，Phillipsburg，NJ)/1xDulbecco′s磷酸盐盐水(GibcoBRL，Grand Island，NY))或试验化合物(0.1-10mg/kg，皮下给药)。在佐剂注射后第8天开始对所有的大鼠进行处理。
用Abacus Concepts Super ANOVA(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)来进行统计分析。用Duncan′s new multiple range post hoc检验进行组间方差分析。数据都被表示为均值±标准偏差(SD)的形式，并且如果p＜0.05则认为差异显著。
在下面的疾病指标方面每天对关节炎的严重程度进行监测后爪红斑、后爪肿胀、关节触痛，以及活动和姿势。用0至3的整数等级对红斑水平(0＝正常的爪，1＝轻微的红斑，2＝中等的红斑，3＝严重的红斑)和肿胀水平(0＝正常的爪，1＝轻微肿胀，2＝中等肿胀，3＝后爪严重肿胀)进行定量。每天的最高得分为12。
在该研究结束时，将大鼠用CO2安乐死，在尸体剖检时取下其后肢并将其在10％缓冲福尔马林中进行固定，将其跗骨关节脱钙并包埋到石蜡中。用苏木精和曙红，或Saffranin O-固绿着色剂对那些组织学切片进行染色。
将载玻片编码，从而使得检查者不知道哪个是治疗组。如下所述的那样，根据滑液超常增生、炎症细胞浸润和血管翳形成来对得自跗骨关节的滑液组织进行评估(Poole and Coombs，International Archives of Allergy &Applied Immunology 5497-113(1977))。

此外，还如下所示的那样，用Mankin′s组织学分级系统(Mankin等人，Journal of Bone & Joint Surgery-American 53卷523-37(1971))对关节软骨和骨进行评估。


在关节炎HLA-B27大鼠模型中进行的评估在对人关节炎进行评估的HLA-B27大鼠标准药理学试验操作中对典型化合物进行评估。在下面对所用的操作进行了简单描述。雄性HLA-B27大鼠得自Taconic并且使其自由进食(PMI Lab diet 5001)饮水。用基质(50％DMSO/50％1x Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水)或试验化合物(0.1 to10mg/kg)对大鼠每天进行一次皮下给药，给药至少一周。如上那样对佐剂诱导关节炎的Lewis大鼠模型的关节得分和组织学进行评估。
在胶原诱导的关节炎模型中进行的评估用6-8周龄的BALB/c小鼠对化合物进行评估，在那些小鼠中，用抗II型胶原的单克隆抗体加脂多糖(LPS)诱导了关节炎。在第0天，用共计4mg/小鼠的4种不同mAb的组合对动物进行静脉内给药，然后在72小时后(第3天)，给其静脉内使用25μgLPS。从第3天开始，在LPS应用后1小时，将试验化合物口服给药，每天给药一次，给药15天。对于各动物而言，在第0、5、7、10、14和17天，用具有水室(water cell)(直径为12mm)的体积测量器对两只后爪体积的增加进行测量。计算其体积增加的抑制百分比。
在体内致癌作用模型中进行的评估可以用在文献中易于获得的标准药理学试验操作对本发明化合物治疗和抑制各种恶性或过度增生(hyperprolific)病症的能力进行评估，并且包括下面两种操作。
乳癌——切除了卵巢的无胸腺nu/nu(裸)小鼠得自Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)。在注射肿瘤细胞前1天，给那些动物植入包含0.36-1.7mg 17β-雌二醇(60或90天释放，Innovative Research ofAmerica，Sarasota，FL)或安慰剂的定时释放小丸。用10-号精密套针将该小丸皮下引入到肩胛骨内区域中。随后，皮下注射1×107MCF-7细胞或1×107BG-1细胞至小鼠乳房组织中。将那些细胞与等体积的基质胶(一种用于增强肿瘤产生的基础膜基质)混合到一起。通过在植入肿瘤细胞(抑制方案)后或肿瘤已经达到一定大小后1天(治疗方案)进行给药来对试验化合物进行评估。每天，将化合物在盐水中的具有1％吐温80的基质中腹膜内或口服给药。每隔3天或7天对肿瘤大小进行评估。
结肠癌——在Smirnoff(Oncology Research 11255-64(1999))的试验操作中对治疗或抑制结肠癌的能力进行评估。
在两种体内试验操作中对神经保护作用进行的评估长爪沙鼠(mongolian gerbil)短暂的全身缺血——可以用下面的试验操作来测量试验化合物预防或治疗作为对不供氧/再灌注响应的脑损伤的作用。
将雌性长爪沙鼠(60-80g；Charles River Laboratories，Kingston，NY)圈养在具有12-小时光，12小时暗的Wyeth-Ayerst动物笼设施(AAALAC认证)中并使其自由饮用自来水和低-雌激素酪蛋白饮食(Purina；Richmond，IN)。在适应(3-5天)后，用异氟烷(2-3％具有O2的混合物)将那些沙鼠麻醉，切除其卵巢(第0天)。从第二天早晨(第1天)开始，每天用基质(10％ETOH/玉米油)、17β-雌二醇(1mg/kg)或实验化合物(0.1-20mg/kg)对沙鼠皮下给药进行处理。在第6天，将沙鼠(n＝4-5/组)用异氟烷麻醉，通过颈中间线切口暴露出颈总动脉并用无创伤的微型动脉瘤夹将两根动脉同时闭合5分钟。在闭合后，除去那些夹子使得脑再灌注并用缝合夹闭合颈部的切口。在进行全身局部缺血手术(一种促进连贯的局部损伤的步骤)前将所有的动物都禁食一夜。在第12天，使沙鼠与致死剂量的CO2接触，将其脑在干冰上冷冻并将其储存在-80℃下。
通过在原位进行神经粒蛋白mRNA的杂交分析来对神经元保护程度进行评估。简单地说，将20μm冠状冷冻切片(coronal cryostat section)收集到涂布明胶的载玻片上，干燥并将其储存在-80℃下。在进行处理时，将干载玻片盒加温至室温，将那些载玻片在4％低聚甲醛中固定，用醋酸酐进行处理，然后将其用氯仿和乙醇脱脂(delipidated)和脱水。然后，将进行了处理的被安放好的切片与200μl(6×106DPM/载玻片)用于神经粒蛋白(35S-UTP-标记的NG-241；99-340个碱基)的反义或正义(对照)核糖探针(riboprobe)在50％甲酰胺杂交混合物中进行杂交，并将其在55℃下在潮湿的载玻片室中在没有盖玻片的情况下孵育过夜。第二天早晨，将那些载玻片收集到搁料架上，浸入到2xSSC(0.3M NaCl，0.03M枸橼酸钠；pH7.0)/10mM DTT中，用RNase A(20μg/ml)进行处理并在67℃下在0.1xSSC中对其进行洗涤(2×30分钟)以除去非特异性标记。在脱水后，将那些载玻片在BioMax(BMR-I；Kodak)X-射线膜上反扣(opposed)一夜。
用神经粒蛋白杂交信号的水平对损伤后CA1区域中的神经元损失度进行定量评估并对17β-雌二醇和实验化合物的功效进行评估。那些研究选择神经粒蛋白mRNA的原因是因为其在海马神经元(包括CA1)中高度表达，但是在这种脑区域中存在的神经胶质和其他类型的细胞中却不存在。因此，测得的所存在神经粒蛋白mRNA的数量代表了存活的神经元。neurogranin杂交信号的相对光密度测量结果是用以计算机为基础的图像分析系统(C-Imaging Inc.，Pittsburgh，PA)由放射自显影图胶片获得的。将由每只动物的6个切片(相离距离为40μM)获得的结果平均并对其进行统计学评估。将数字值报告为均值±SEM的形式。用一向方差分析来对神经粒蛋白mRNA水平的差异进行检验，并且切片结果间没有差异的所有叙述都意味着p＞0.05。
小鼠大脑中动脉闭合——可以根据Dubai所述的试验操作对神经保护作用进行评估(参见，Dubai等人，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 981952-1957(2001)，Dubai等人，Journal of Neuroscience 196385-6393(1999))。
排卵抑制标准药理学试验操作用该试验操作来确定试验化合物是否可抑制或改变排卵时间。还可以用其来测定所排卵母细胞的数目[Lundeen等人，J Steroid Biochem MoIBiol 78137-143(2001)]。
移植排斥对试验化合物预防移植排斥的能力进行试验。可以在心脏移植(Stetson等人Circulation 104676-682(2001)或移植物动脉粥样硬化(Deitrich等人Arterioscler.Thromb.Vase Biol.20343-352(2000)，Lou等人，Circulation943355-3361(1996))的动物模型中对化合物进行试验。
再狭窄的预防用该试验操作来确定试验化合物是否可抑制与球囊血管成形术后的血管平滑肌细胞增生相似的颈动脉损伤后的血管平滑肌细胞增生。可以在之前所述的动物模型中对所述试验化合物进行试验(Karas等人，Circ Res.89534-539(2001)，Cerek等人，Atherosclerosis 13159-66(1997))。
心肌梗死的治疗可以在局部缺血/再灌注动物模型中对试验化合物进行试验以确定其是否可以抑制心肌梗死期间发生的细胞死亡。可以在之前所述的模型中对所述化合物进行试验(Delyani等人，J MoI & Cell Cardiology 281001-1008(1996)，Izumi等人，J Clin Invest.108203-213(2001)&Chandrasekar等人，Circulation 1032296-2302(2001))。
心肌炎和充血性心力衰竭的治疗可以在心衰模型中对试验化合物进行试验以确定所述化合物是否可有效治疗和改善心脏功能。可如前所述在动物中对化合物进行试验(Yokoseki等人，Circ Res.891-9(2001)，Wallen等人，Hypertension 36774-779(2000)& Toshiaki等人，Circulation 1041094-1103(2001))。
糖尿病的治疗可以在糖尿病模型中对试验化合物进行试验以确定其是否对肥胖和饮食诱导的胰岛素耐受性有影响。可如前所述在动物中对化合物进行试验(Yuan等人Science 2931673-1677(2001)。
哮喘的治疗肺炎模型——在第0和14天，用在明矾中乳化的OVA对肺炎模型小鼠进行敏化(ip注射)。在第28和29天时，用OVA的气雾剂将小鼠激发20分钟(1％-5％OVA)，然后，在第30天时，将动物处死并收割其BAL和/或肺组织以对其肺部炎症进行分析。
气管高反应性——这种模型与上述模型相似，但是连续3天用OVA的气雾剂对动物进行激发并且在最后一次激发后48小时对气管高反应性进行测量。如果需要的话，在这一阶段也可以取下BAL。
为了更直接地观察对肥大细胞和ER的作用，可以使用一种被动的皮肤过敏模型(其中将IgE注射到耳朵中，然后在24小时后，静脉注射DNP-HAS)。测量耳朵的厚度以及初期和末期反应。将那些组织在K2中进行固定，将其包埋于环氧树脂中并将其切成1μum的切片。可以对那些切片进行肥大细胞进行染色并且可以对肥大细胞脱粒程度进行定量。
权利要求
1.式1的化合物或其可药用的盐或酯形式 式1其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、任选被取代的低级烷基、卤素或任选被取代的芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢、任选被取代的低级烷基，或卤素；R11、R12、R14和R15独立地是氢、羟基、任选被取代的低级烷基、任选被取代的烷氧基，或卤素；R5和R6中的一个独立地是氢，另一个是任选被取代的低级烷基；R13是氢、-(C＝O)R16、-S(O)2R17、-S(O)2N(R18)(R19)或D-葡糖苷酰；R16是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基烷基或任选被取代的芳基；R17是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烯基或任选被取代的炔基；R18和R19独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、单氟烷基、全氟烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、任选被取代的羟基-(C2-C6)烷基、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的烷基硫代烷基、羰基、任选被取代的酰基、任选被取代的烷氧基羰基、-C(O)NH2、任选被取代的烷基氨基羰基、任选被取代的二烷基氨基羰基、任选被取代的烷基氨基烷基或任选被取代的二烷基氨基烷基；或者R18和R19和其与之相连的氮原子一起形成饱和、不饱和或部分饱和的C4-C6碳环。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式2或式3 式2 式3。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式4 式4。
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式5或6 式5 式6。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式7 式7。
6.如权利要求5所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式8或9 式8 式9。
7.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式10 式10。
8.如权利要求7所述的化合物或其可药用的盐或酯形式，其具有式11或12 式11式12。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10是氢或卤素。
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中R3或R8中至少一个是卤素。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R3和R8是卤素。
13.如权利要求10所述的化合物，其中R3或R8是氯或氟，或者R3和R8是氯或氟。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R12、R14和R15是氢、卤素、羟基或烷氧基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或甲氧基。
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一个是卤素，R12、R14和R15是氢、氯、溴、氟、羟基或甲氧基，以及R13是氢。
17.权利要求1所述的化合物，其是4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
18.如权利要求1所述的化合物，其是4-氟-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-氟-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氟-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氟-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-氯-5-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
19.如权利要求1所述的化合物，其是2-氯-5-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-溴-4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；2-溴-4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-溴-3-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-溴-3-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
20.如权利要求1所述的化合物，其是4-{[(6R)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚；4-{[(6S)-8-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-甲氧基苯酚；4-{[(6S)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
21.如权利要求1所述的化合物，其是4-{[(6R)-6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-[(6-乙基-8-氟菲啶-5(6H)-基)羰基]-3-氟苯酚；3-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；3-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
22.如权利要求1所述的化合物，其是4-[(3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基]苯-1，3-二酚；4-{[(6R)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
23.如权利要求1所述的化合物，其是4-{[(6S)-3-氯-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；3-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；3-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；3-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
24.如权利要求1所述的化合物，其是4-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-[(3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯-1，3-二酚；4-{[(6R)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；4-{[(6S)-3-氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯-1，3-二酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
25.如权利要求1所述的化合物，其是4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
26.如权利要求1所述的化合物，其是4-[(3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基)羰基]苯酚；4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6S)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}苯酚；4-{[(6R)-3，8-二氟-6-甲基菲啶-5(6H)-基]羰基}-2-氟苯酚；或其可药用的盐、酯或溶剂合物形式。
27.一种调控个体中细胞因子表达的方法，其包括给予所述个体药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞因子是IL-6。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述个体患有慢性炎性疾病。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述慢性炎性疾病是动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、炎症性肠病或关节炎。
31.一种治疗慢性炎性疾病的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
32.一种治疗类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨性关节炎、银屑病关节炎或幼年关节炎的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
33.一种治疗炎症性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎或不明确的结肠炎的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
34.一种治疗银屑病的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
35.一种治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
36.一种治疗中风、局部缺血或再灌注损伤的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
37.一种降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、外周血管疾病、再狭窄或血管痉挛的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
38.一种治疗阿尔茨海默病、认识能力下降或老年痴呆的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
39.一种治疗II型糖尿病的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
40.一种治疗哺乳动物脓毒病的方法，其包括为需要其的个体提供药学有效量的如权利要求1至26中任一项所述的化合物。
41.一种用于调控个体中细胞因子表达的药盒，所述药盒包含容器、包含于所述容器中的包含如权利要求1至26中任一项所述的化合物的药物组合物。
42.一种用于治疗个体慢性炎性疾病的药盒，所述药盒包含容器、包含于所述容器中的包含如权利要求1至26中任一项所述的化合物的药物组合物。
43.一种包含如权利要求1至26中任一项所述的化合物和可药用载体的组合物。
44.一种包括将如权利要求1至26中任一项所述的化合物与细胞接触的方法。
45.如权利要求44中所述的方法，其中所述细胞的特征在于超量表达细胞因子。
46.如权利要求45中所述的方法，其中所述细胞因子是IL-6。
47.如权利要求44中所述的方法，其进一步包括测定所述细胞因子的表达水平。
48.如权利要求47中所述的方法，其中所述测定步骤在所述接触步骤之前进行。
49.如权利要求47中所述的方法，其中所述测定步骤在所述接触步骤之后进行。
50.如权利要求1至26中任一项所述的化合物用作药物的用途。
51.如权利要求1至26中任一项所述的化合物在制备用于调控个体中细胞因子表达的药物中的用途。
52.如权利要求51中所述的用途，其中所述细胞因子是IL-6。
53.如权利要求51中所述的用途，其用于治疗慢性炎性疾病。
54.如权利要求1至26中任一项所述的化合物在制备用于治疗慢性炎性疾病的药物中的用途。
55.如权利要求1至26中任一项所述的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨性关节炎、银屑病关节炎或幼年关节炎，治疗炎症性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎或不明性结肠炎，治疗银屑病，治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病，治疗中风、局部缺血或再灌注损伤，降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、外周血管疾病、再狭窄或血管痉挛，治疗阿尔茨海默病、认识能力下降或老年痴呆，治疗II型糖尿病，或治疗哺乳动物脓毒病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了菲啶羰基化合物和组合物，特别是那些发现可用作雌激素受体的配体的化合物和组合物。本发明典型的化合物包括式1的那些化合物。
文档编号A61P3/06GK101052623SQ200580037715
公开日2007年10月10日 申请日期2005年8月30日 优先权日2004年9月2日
发明者R·J·斯蒂梵, W·J·莫尔, E·J·特里布尔斯基, A·J·莫林纳里 申请人:惠氏公司