含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的药物组合物的制作方法
专利名称：含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有拟β肾上腺素能剂(betamimetic agent)以及任选的其它活性剂的药物组合物，所述组合物用于治疗支气管收缩、哮喘及其相关病症；本发明还涉及所述组合物的制备方法以及它们在治疗中的用途。
哮喘是一种慢性炎症性疾病，在世界范围内影响约2000万至3500万人，其中患者由于支气管高反应性而经历可逆性气道阻塞阶段。由于支气管组织炎症，支气管气道受限，导致支气管收缩。药理学介入旨在预防和控制哮喘症状，降低恶化的频率和严重程度，以及逆转气流阻塞。最常给予的治疗类药物是拟β肾上腺素能剂，其可以单独或与其它相关治疗剂组合给予。拟β肾上腺素能剂优选经吸入给予以提供局部作用，从而降低不期望的全身作用。吸入拟β肾上腺素能剂对哮喘的两个主要有益作用是支气管扩张和抑制由运动和其它刺激因素引起的支气管收缩。推荐短效的吸入型拟β肾上腺素能剂如沙丁胺醇(也称舒喘灵)和特布他林缓解急性症状，而长效活性剂如沙莫特罗与皮质激素、抗胆碱能剂和白细胞三烯抑制剂组合使用用于长期哮喘控制以及预防对吸入药物的耐受。
一种可以商品名Duoneb获得的这样的组合沙丁胺醇与异丙托铵的组合由Dey Pharmaceuticals上市销售。它含有浓度为0.5mg的异丙托溴铵和浓度为3mg的硫酸沙丁胺醇，这相当于每2.5ml吸入溶液中含2.5mg沙丁胺醇。美国专利6632842描述了其中含有沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液被预填充在适合于喷雾的一个单个的分配容器中。
Glaxo Group Limited的专利申请WO 2003013633描述了一种含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的干粉药物组合物。
US 2002189610要求保护一种含有拟β肾上腺素能剂和异丙托铵的药物制剂，其中所述拟β肾上腺素能剂是于适合于吸入的缓冲溶液中的福莫特罗或沙莫特罗或其盐。
已证明通常使用的支气管扩张剂外消旋沙丁胺醇是两种对映体R-和S-异构体的正好50∶50的混合物。体外研究表明这两种对映体对β肾上腺素能受体的结合亲和力不同，对炎症可能有相反的作用，对粘液纤毛转运具有不同的作用，并且表现不同的药代动力学。R-异构体比外消旋体具有更强的支气管扩张作用，并且可能具有抗炎性质。S-异构体对β肾上腺素能受体具有明显低的亲和力。
现有技术中已描述了几种制备左沙丁胺醇的方法，如King Code的美国专利申请20040115136，其描述了制备酒石酸左沙丁胺醇的方法。
Suzhou Junning New Drug Dev CT(CN)的专利申请CN 1413976描述了左沙丁胺醇的合成，而CIPLA Limited的美国专利申请US2004054215公开了获得旋光纯沙丁胺醇R-异构体的方法。
沙莫特罗是一种强力、长效的拟β肾上腺素能剂，通常处方用于患有阻塞性气道疾病如哮喘的患者的治疗。沙莫特罗通常以外消旋混合物的形式以商品名SEREVENT销售。
沙莫特罗的R-和S-异构体是已知的。欧洲专利申请EP 0422889和美国专利5,919,827都涉及沙莫特罗的R-异构体，认为其具有特别有利的作用特征。更特别地，美国专利5,919,827认为R-异构体用于治疗特别是哮喘的应用提供了安全且有效的治疗，同时又降低通常与拟β肾上腺素能剂相关的不期望的副作用。
美国专利申请20040136918要求保护用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和呼吸道病症的作为计量气雾剂吸入的R-昔茶酸沙莫特罗和丙酸氟替卡松的组合。
福莫特罗有两个手性中心，因此可获得的物质可能有4种不同的异构体组合。但是已发现R，R福莫特罗的活性比它的S，S-异构体或任何其它可获得的异构体高1000倍。例如US 6068833、US 5795564和US 6299863已详细地描述。
WO 2004047828和US 2004019025中描述了R，R-福莫特罗与皮质激素的组合用于支气管扩张治疗，其中WO 2004047828要求保护R，R-福莫特罗与罗米司特的组合，而US 2004019025要求保护R，R-福莫特罗与罗氟奈德的组合。
本发明因此提供含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物的药物组合物，其任选含有合适的支气管扩张剂如抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物，从而提供相加效应。
本发明的目的是提供一种制剂，其通过使用拟β肾上腺素能剂的治疗更有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物而提供强力的、选择性的治疗活性的优势。
本发明的另一个目的是提供一种制剂，其含有拟β肾上腺素能剂的治疗更有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物，以及任选的抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物，从而提供为患有慢性呼吸道病症如哮喘和COPD的患者提供相加效应。
本发明的另一目的是提供一种制剂，其使用拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物，从而提供更强力的制剂，因此避免高剂量相关的副作用。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗呼吸系统病症如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和导致支气管收缩的病症的药物组合物。
本发明的另一目的是提供本发明的药物组合物的制备方法。
本发明提供剂型适合于吸入的药物组合物，所述组合物含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。
本发明还提供本发明的药物组合物的制备方法。
本发明还提供用于治疗呼吸道及相关病症如哮喘、COPD和导致支气管收缩的这些其它病症。
本发明采用从治疗上而言拟β肾上腺素能剂的最有活性的异构体。基本上不含治疗效果较差的异构体是指这些异构体不以任何显著的量存在。合适地，这些异构体以不高于拟β肾上腺素能剂的10％重量/重量，更优选1％重量/重量或更低的量存在。因此，例如，含有左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗或R，R-福莫特罗的组合物基本上不含这些化合物的S-异构体。
已知拟β肾上腺素能剂通过作用于气道平滑肌和支气管平滑肌中的β-2肾上腺素受体来给患者提供支气管扩张作用，从而使呼吸困难的症状减轻。更特别地，已证明拟β肾上腺素能剂增加气道肌细胞中钾离子通道的电导率，使膜超极化和舒张。因此作为在它们的活性方面具有非常高的选择性，它们是优选的一类支气管扩张剂。这一类包括诸如沙丁胺醇、沙莫特罗、福莫特罗、利米特罗(rimeterol)和醋丁洛尔等化合物。
本发明的优势在于其使用这些化合物的治疗有效的异构体。已知诸如沙丁胺醇、沙莫特罗和福莫特罗等化合物以它们的R-和S-异构体形式存在，对于这些化合物中的每一个，R-异构体都比S-异构体具有更高的活性。活性的差异是因为S-异构体比R-异构体对β肾上腺素受体具有更低的亲和力。R-异构体具有更好的支气管扩张作用，并具有抗炎性质。因此，R-异构体具有更高的治疗活性，并因此更优选。虽然仅使用这些化合物帮助引起支气管足够扩张以缓解症状，但是为避免对这些药物产生耐受，优选将它们与其它支气管扩张剂组合给予。由于相加效应，这些组合增强支气管扩张活性。抗胆碱能剂是一类优选的化合物，能够相加地作用提供增强的活性而避免任何副作用。抗胆碱能剂包括诸如异丙托铵、阿托品、噻托铵等化合物或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物。已证明拟β肾上腺素能剂与抗胆碱能剂的特定组合是高效的，因为这两种药物通过不同的作用机理提供支气管扩张，因此导致相加效应。这些抗胆碱能剂作用于存在于大中心气道中的毒蕈碱性受体，因此舒张中心气道。而诸如左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗和R，R-福莫特罗等化合物则作用于外周气道，舒张这些肌肉。因此，该组合由于相加效应而提供增强的活性。由于使用了治疗有效的异构体如左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗或R，R-福莫特罗，所以起效快得多，并且由于抗胆碱能化合物如异丙托铵和噻托铵，所以活性持续时间更长。如果使用更长效的拟β肾上腺素能剂如(R)-沙莫特罗和R，R-福莫特罗则作用持续时间也被延长。
美国专利6632842中描述的可从Dey Pharmaceuticals商购获得的外消旋硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵要求保护含有2.5mg硫酸沙丁胺醇和500mcg异丙托溴铵的组合。但是，使用治疗有效的异构体即左沙丁胺醇时，要给予的拟β肾上腺素能剂的剂量减少一半，甚至一半以上。由于该减少的剂量，具有较少的与高剂量支气管扩张剂相关的心血管并发症。因此，使用该含有治疗有效的异构体与抗胆碱能剂的组合导致增加的患者依从性。
根据本发明的一个方面，左沙丁胺醇可以配制为固体口服剂型如片剂、胶囊剂、延时释放颗粒剂/片剂等。这些通过本领域技术人员已知的技术来配制。
左沙丁胺醇可以与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合，并压制所得混合物。
根据本发明的另一方面，左沙丁胺醇可以配制为液体。液体制剂可以含有一种或多种适合于液体制剂的成分如增稠剂、甜味剂、缓冲剂、防腐剂、人工色素、螯合剂和调味剂以及除左沙丁胺醇之外的其它成分。
本发明的液体制剂优选pH为3.0-5.0。
本发明的另一方面提供于合适的液体载体中的含有左沙丁胺醇的药物组合物的制备方法。
该制备方法包括将防腐剂、螯合剂和缓冲剂溶于特定量的纯水中，然后加入药物。然后向上述溶液中加入其它成分。检测pH值，最后补足体积。
本发明的左沙丁胺醇可以以30mcg-8mg的剂量给予。
在本发明的组合物中，拟β肾上腺素能剂的量和抗胆碱能剂的量(单独)优选为0.005-0.5％重量/重量和0.05-0.2％重量/重量。优选的组合物含有0.005-0.5％重量/重量的左沙丁胺醇和0.005-0.5％重量/重量的异丙托铵，更优选0.05-0.2％重量/重量的左沙丁胺醇和0.05-0.2％重量/重量的异丙托铵。
左沙丁胺醇可以例如以每日0.63mcg-1.5mg的剂量，达到3-4次给予。异丙托溴铵可以例如以每日100mcg-500mcg的浓度，3-4次给予。(R)-沙莫特罗可以例如以每日达到8mg，1-4次给予，而R，R-福莫特罗可以例如以每日0mcg-20mcg的剂量给予。以吸入途径给予该组合以提供局部作用，因此避免不期望的全身作用。
在本发明的任何吸入制剂如MDI、DPI或吸入溶液剂/混悬剂中都可以使用R-沙丁胺醇、R-沙莫特罗和R，R-福莫特罗中的任一种与异丙托铵、阿托品或噻托铵中的任一种的特定组合。
该组合还可以与药学可接受的赋形剂组合以提供合适的制剂。该组合可以例如配制为供喷雾用的吸入溶液剂、气雾剂组合物、供吸入用的干粉组合物。
在气雾剂组合物中，药物可以一起或单独加入于抛射剂中的溶液或悬浮液中。本发明的气雾剂制剂除含有左沙丁胺醇、异丙托铵和至少一种抛射剂之外，可以任选含有其它药学可接受的活性剂如共溶剂、抗氧化剂和/或表面活性剂。
合适的抛射剂包括烃如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这些烃的混合物如一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷和卤素取代的烃如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)或两种或多种这些卤素取代的烃的混合物。当活性成分存在于于抛射剂中的悬浮液中时，即当它以分散于抛射剂中的颗粒形式存在时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，所述润滑剂和表面活性剂可以选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。
其它合适的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。当存在时，润滑剂和表面活性剂可以分别以不高于所述气雾剂组合物的5重量％和0.5重量％的量存在。气雾剂组合物还可以含有共溶剂如乙醇，其量不高于所述组合物的30重量％，特别是用于从加压计量吸入装置给予时更是如此。表面活性剂可以选自本领域已知的表面活性剂如油类如玉米油、橄榄油、棉籽油和向日葵油、矿物油如液体石蜡、油酸、磷脂如卵磷脂以及柠檬酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、甘油、乙二醇等，其相对于活性成分的量为0.0001-15重量％。
本发明的另一方面提供气雾剂组合物的制备方法，其包括I)将左沙丁胺醇和异丙托铵加入合适的罐中，II)在所述罐上压接(crimp)计量阀，III)充入合适的抛射剂。该方法还任选包括加入药物后将表面活性剂溶于共溶剂中。
对于干粉吸入，药物可以单独或任选与微细的药学可接受的载体一起使用，所述载体优选存在，其可以选自已知在干粉吸入组合物中用作载体的载体例如糖类包括单糖、二糖、多糖和糖醇类如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。特别优选的载体是乳糖。干粉可以在明胶或HPMC胶囊中或在铝泡中，或者干粉可以作为储蓄器包含于多剂量干粉吸入装置中。干粉组合物中的活性成分的粒径以及当存在时载体的粒径可以通过常规方法例如通过在喷气磨机、球磨机或振动磨机中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冻干或从超临界介质中重结晶的方法减小至期望的水平。
本发明还提供含有左沙丁胺醇和异丙托铵的干粉吸入器的制备方法，所述方法包括将所述活性成分任选与合适的载体混合，以及在合适的干粉吸入器中提供所述成分。
对于吸入溶液，药物可以与于合适的载体中的合适的赋形剂如张力调节剂、pH调节剂、螯合剂组合。优选的张力调节剂是氯化钠。pH调节剂可以选自药理学可接受的无机酸或有机酸或碱。优选的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。优选的有机酸选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和丙酸。优选的无机酸是盐酸和硫酸。对于有机酸，抗坏血酸、柠檬酸和富马酸是优选的酸。优选的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、氢氧化钙。优选的有机碱选自甲胺、乙烯亚胺、氢醌、乙烯亚胺、乙胺、二甲胺、乙醇胺、丁胺、二乙胺。优选的碱是氢氧化钠。优选本发明提供的鼻吸入制剂的pH为3-5。
合适的螯合剂或络合剂可以用于本发明的组合物中，并且其可以是能够进入络合键内的分子。优选这些化合物应该具有络合阳离子，最优选金属阳离子的作用。优选的络合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐。
用于本发明的组合物(特别是吸入溶液或混悬剂)的液体载体包括但不限于极性溶剂，其包括但不限于含有羟基或其它极性基团的化合物。这些溶剂包括但不限于水或醇，例如乙醇、异丙醇和二醇包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。
其它极性溶剂还包括质子溶剂，其包括但不限于水、具有一种或多种药学可接受的盐的盐水溶液、醇、二醇或其混合物。对于作为溶剂或作为其组分的盐水溶液，特别合适的盐是给予后不表现或只表现可忽略的药理学活性的盐。
对于多剂量包装，可以加入抗微生物防腐剂。合适的防腐剂对于本领域技术人员而言是清楚的，特别是苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠、抗坏血酸或抗坏血酸盐如抗坏血酸钾，其浓度在现有技术中是已知的。优选地，将苯扎氯铵加入所述制剂中。
本发明还提供含有左沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液剂的制备方法。该方法包括将药物和任选的螯合剂、张力调节剂和任何其它合适的成分溶于载体中，并使用适当的pH调节剂调节pH。
对本领域技术人员而言将是非常清楚的，在不偏离本发明的范围的前提下可以对本文公开的发明作出各种替代和修改。因此，应该理解，虽然通过优选的实施方案和任选特征对本发明进行了特定的公开，但是本领域技术人员可以使用本文公开的概念的修改和变体，这些修改和变体被认为落入仅由本文提供的权利要求书所限制的本发明的范围内。
已证明硫酸沙丁胺醇的R-异构体在细粒剂量(FPD)上与外消旋硫酸沙丁胺醇相比有改进。结果如下
测试前，以相同的方式将R-异构体与外消旋体微粉化。
经级联分析得到FPD值(细粒剂量-小于4.7微米的颗粒)/％FPF(细粒部分)，其给出可能到达肺部的颗粒的量的量度。
根据USP使用级联冲击器进行测试。
在随机双盲单剂量交叉研究中进行研究以比较经计量吸入器给予的硫酸左沙丁胺醇和外消旋硫酸沙丁胺醇的支气管扩张反应。在该研究中，通过MDI将单剂量100mcg硫酸左沙丁胺醇和200mcg外消旋硫酸沙丁胺醇给予患有稳定轻度至中度支气管哮喘的受试者，然后对其进行6小时的监测。发现100mcg硫酸左沙丁胺醇和200mcg外消旋硫酸沙丁胺醇在6小时内产生相等的时间依赖性支气管扩张反应。
因此，从该研究清楚可见，与外消旋硫酸沙丁胺醇相比需要的硫酸左沙丁胺醇剂量降低，而具有相同的治疗作用。
我们发现左沙丁胺醇比外消旋体的自由流动性更好，并具有提供更好混悬和分散特征的优点。
以下实施例用于举例说明，但不限制本发明的范围。
实施例1CFC吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇和卵磷脂与抛射剂11加在一起b)将所得浆状物加入罐中c)压接合适的阀，和d)通过阀充入抛射剂12。
实施例2HFA吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)在罐上压接计量阀，和c)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)，并进行声波处理。
实施例3HFA吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)在罐上压接计量阀，和c)充入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，并进行声波处理。
实施例4HFA吸入器
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇和表面活性剂，并进行声波处理
c)在罐上压接计量阀，和d)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
实施例5
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乳糖c)在罐上压接计量阀，和d)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)，并进行声波处理。
实施例6
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇，并进行声波处理c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227。
实施例7
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入硬脂酸镁c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227，并进行声波处理。
实施例8
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入肉豆蔻酸异丙酯c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227，并进行声波处理。
实施例9HFA吸入器
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇和表面活性剂，并进行声波处理c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227。
实施例10片剂制剂
方法将1和部分2共同过筛，形成预混合物A。将2、3、4、5与预混合物A装入产品碗中。使用6、7、8形成淀粉明胶糊。将淀粉明胶糊喷洒在于产品碗中的掺合物中，形成颗粒。用9、10、11润滑所得的颗粒，并压片。
实施例11
方法将1和部分2共同过筛，形成预混合物A。将2、3、4、5与预混合物A装入产品碗中。使用6、7、8喷洒淀粉明胶糊。将淀粉明胶糊喷洒在于产品碗中的混合物中，形成颗粒。用9、10、11润滑所得的颗粒，并压片。
实施例12
将除硬脂酸镁以外的所有制片成分过筛。将过筛的成分用硬脂酸镁润滑。将所形成的掺合物压制成片剂。将乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇置于乙醇和二氯甲烷的混合物中，形成涂膜溶液。然后用涂膜溶液将片剂包衣，并用激光打孔机打孔。
实施例13
将硫酸左沙丁胺醇和乳糖共同过筛，形成预混合物I。制备HPMC、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和预混合物I的掺合物。然后将该掺合物压制药片。将所得药片研磨，进一步过适当的筛。然后将所得颗粒用硬脂酸镁润滑。
实施例14
将硫酸左沙丁胺醇、硫酸钙、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠和胶态二氧化硅过筛，形成预混合物A。将预混合物A用乙醇制粒。将所得颗粒用硬脂酸镁润滑，并压制成片剂。将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇置于乙醇和二氯甲烷的混合物中，形成涂膜溶液。然后用涂膜溶液将片剂包衣，并用激光打孔机打孔。
实施例15液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例16液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例17液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例18液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例19
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例20
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例21
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例22
将所有成分混合，并装入适当大小的胶囊中。
实施例23
方法1.将乙二胺四乙酸二钠和氯化钠加入新沸并冷却的水中，并使之溶解。
2.向上述溶液中加入异丙托溴铵和硫酸左沙丁胺醇，并使之溶解。
3.若需要，用硫酸帮助调节溶液的pH，并补足体积至100ml。
实施例24
方法1.在铝罐中称重左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.将卵磷脂溶于足量的抛射剂P11中，并加入步骤1的铝罐中。
3.将铝罐压接并密封。
4.然后向铝罐中充入抛射剂P12。
实施例25
方法1.在铝罐中称重硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.然后将罐压接并密封。
3.加入抛射剂P134a以补足所要求的量。
实施例26
方法1.在铝罐中称重硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.将乳糖加入步骤1中。
3.然后将铝罐压接并密封。
4.然后向罐中装入抛射剂P227。
实施例27
方法将硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵与乳糖掺合在一起，并装入胶囊中。
权利要求
1.一种剂型适合于吸入的药物组合物，所述组合物含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述治疗有效的异构体是所述拟β肾上腺素能剂的R-异构体。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述拟β肾上腺素能剂是R-沙丁胺醇、R-沙莫特罗或R，R-福莫特罗或其盐、溶剂合物、酯、前药、多晶型物或衍生物。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述抗胆碱能剂是异丙托溴铵、噻托铵或阿托品或其盐、溶剂合物、酯、异构体、前药、多晶型物或衍生物。
5.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述拟β肾上腺素能剂是R-硫酸沙丁胺醇。
6.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述抗胆碱能剂是异丙托溴铵。
7.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其含有合适的药学可接受的赋形剂以形成吸入制剂。
8.一种计量吸入器，其含有权利要求7的药物组合物。
9.根据权利要求8的含有药物组合物的计量吸入器，所述组合物含有适合于形成用于计量吸入器的组合物的药学可接受的赋形剂。
10.根据权利要求7的药物组合物或根据权利要求8或9的计量吸入器，其中所述组合物含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、一种或多种氢氟烷抛射剂和任选的一种或多种表面活性剂或一种或多种共溶剂和/或一种或多种抗氧化剂。
11.一种干粉吸入器，其含有权利要求7的药物组合物。
12.根据权利要求11的含有药物组合物的干粉吸入器，所述组合物含有适合于形成用于干粉吸入器的组合物的药学可接受的赋形剂。
13.根据权利要求7的药物组合物或根据权利要求11或12的干粉吸入器，其中所述组合物含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵和微细的药学可接受的载体。
14.根据权利要求7的药物组合物，其是吸入溶液剂/混悬剂的形式。
15.根据权利要求14的药物组合物，其含有适合于形成吸入溶液剂或混悬剂的药学可接受的赋形剂。
16.根据权利要求14或15的药物组合物，其含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、极性溶剂、张力调节剂、酸和任选的螯合剂。
17.权利要求8、9或10的计量吸入器的制备方法，所述方法包括将活性成分加入合适的罐中，在所述罐上压接计量阀，并向所述罐中充入抛射剂。
18.根据权利要求11、12或13的干粉吸入器的制备方法，所述方法包括将活性成分任选与合适的载体混合，并在干粉吸入器中提供该组合物。
19.权利要求14、15或16的药物组合物的制备方法，所述方法包括将活性成分任选与螯合剂、张力调节剂和任何其它的合适赋形剂一起溶于或悬浮于液体载体中，并调节pH。
20.根据权利要求1-16之任一项的药物组合物，其用于治疗包括哮喘、COPD和其它导致支气管收缩的病症在内的呼吸病症。
21.根据权利要求1-16之任一项的药物组合物在生产用于治疗包括哮喘、COPD和其它导致支气管收缩的病症在内的呼吸病症的药物的用途。
22.根据权利要求1-6之任一项的组合物，其是片剂或口服液体剂。
全文摘要
本发明提供一种剂型适合于吸入的药物组合物，其含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。优选的组合物含有R－硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵。本发明还提供本发明的组合物的制备方法。
文档编号A61K31/46GK101052388SQ200580037735
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者阿马尔·卢拉, 吉那·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司
技术领域：
本发明涉及含有拟β肾上腺素能剂(betamimetic agent)以及任选的其它活性剂的药物组合物，所述组合物用于治疗支气管收缩、哮喘及其相关病症；本发明还涉及所述组合物的制备方法以及它们在治疗中的用途。
哮喘是一种慢性炎症性疾病，在世界范围内影响约2000万至3500万人，其中患者由于支气管高反应性而经历可逆性气道阻塞阶段。由于支气管组织炎症，支气管气道受限，导致支气管收缩。药理学介入旨在预防和控制哮喘症状，降低恶化的频率和严重程度，以及逆转气流阻塞。最常给予的治疗类药物是拟β肾上腺素能剂，其可以单独或与其它相关治疗剂组合给予。拟β肾上腺素能剂优选经吸入给予以提供局部作用，从而降低不期望的全身作用。吸入拟β肾上腺素能剂对哮喘的两个主要有益作用是支气管扩张和抑制由运动和其它刺激因素引起的支气管收缩。推荐短效的吸入型拟β肾上腺素能剂如沙丁胺醇(也称舒喘灵)和特布他林缓解急性症状，而长效活性剂如沙莫特罗与皮质激素、抗胆碱能剂和白细胞三烯抑制剂组合使用用于长期哮喘控制以及预防对吸入药物的耐受。
一种可以商品名Duoneb获得的这样的组合沙丁胺醇与异丙托铵的组合由Dey Pharmaceuticals上市销售。它含有浓度为0.5mg的异丙托溴铵和浓度为3mg的硫酸沙丁胺醇，这相当于每2.5ml吸入溶液中含2.5mg沙丁胺醇。美国专利6632842描述了其中含有沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液被预填充在适合于喷雾的一个单个的分配容器中。
Glaxo Group Limited的专利申请WO 2003013633描述了一种含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的干粉药物组合物。
US 2002189610要求保护一种含有拟β肾上腺素能剂和异丙托铵的药物制剂，其中所述拟β肾上腺素能剂是于适合于吸入的缓冲溶液中的福莫特罗或沙莫特罗或其盐。
已证明通常使用的支气管扩张剂外消旋沙丁胺醇是两种对映体R-和S-异构体的正好50∶50的混合物。体外研究表明这两种对映体对β肾上腺素能受体的结合亲和力不同，对炎症可能有相反的作用，对粘液纤毛转运具有不同的作用，并且表现不同的药代动力学。R-异构体比外消旋体具有更强的支气管扩张作用，并且可能具有抗炎性质。S-异构体对β肾上腺素能受体具有明显低的亲和力。
现有技术中已描述了几种制备左沙丁胺醇的方法，如King Code的美国专利申请20040115136，其描述了制备酒石酸左沙丁胺醇的方法。
Suzhou Junning New Drug Dev CT(CN)的专利申请CN 1413976描述了左沙丁胺醇的合成，而CIPLA Limited的美国专利申请US2004054215公开了获得旋光纯沙丁胺醇R-异构体的方法。
沙莫特罗是一种强力、长效的拟β肾上腺素能剂，通常处方用于患有阻塞性气道疾病如哮喘的患者的治疗。沙莫特罗通常以外消旋混合物的形式以商品名SEREVENT销售。
沙莫特罗的R-和S-异构体是已知的。欧洲专利申请EP 0422889和美国专利5,919,827都涉及沙莫特罗的R-异构体，认为其具有特别有利的作用特征。更特别地，美国专利5,919,827认为R-异构体用于治疗特别是哮喘的应用提供了安全且有效的治疗，同时又降低通常与拟β肾上腺素能剂相关的不期望的副作用。
美国专利申请20040136918要求保护用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和呼吸道病症的作为计量气雾剂吸入的R-昔茶酸沙莫特罗和丙酸氟替卡松的组合。
福莫特罗有两个手性中心，因此可获得的物质可能有4种不同的异构体组合。但是已发现R，R福莫特罗的活性比它的S，S-异构体或任何其它可获得的异构体高1000倍。例如US 6068833、US 5795564和US 6299863已详细地描述。
WO 2004047828和US 2004019025中描述了R，R-福莫特罗与皮质激素的组合用于支气管扩张治疗，其中WO 2004047828要求保护R，R-福莫特罗与罗米司特的组合，而US 2004019025要求保护R，R-福莫特罗与罗氟奈德的组合。
本发明因此提供含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物的药物组合物，其任选含有合适的支气管扩张剂如抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物，从而提供相加效应。
本发明的目的是提供一种制剂，其通过使用拟β肾上腺素能剂的治疗更有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物而提供强力的、选择性的治疗活性的优势。
本发明的另一个目的是提供一种制剂，其含有拟β肾上腺素能剂的治疗更有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物，以及任选的抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物，从而提供为患有慢性呼吸道病症如哮喘和COPD的患者提供相加效应。
本发明的另一目的是提供一种制剂，其使用拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、多晶型物或衍生物，从而提供更强力的制剂，因此避免高剂量相关的副作用。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗呼吸系统病症如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和导致支气管收缩的病症的药物组合物。
本发明的另一目的是提供本发明的药物组合物的制备方法。
本发明提供剂型适合于吸入的药物组合物，所述组合物含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。
本发明还提供本发明的药物组合物的制备方法。
本发明还提供用于治疗呼吸道及相关病症如哮喘、COPD和导致支气管收缩的这些其它病症。
本发明采用从治疗上而言拟β肾上腺素能剂的最有活性的异构体。基本上不含治疗效果较差的异构体是指这些异构体不以任何显著的量存在。合适地，这些异构体以不高于拟β肾上腺素能剂的10％重量/重量，更优选1％重量/重量或更低的量存在。因此，例如，含有左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗或R，R-福莫特罗的组合物基本上不含这些化合物的S-异构体。
已知拟β肾上腺素能剂通过作用于气道平滑肌和支气管平滑肌中的β-2肾上腺素受体来给患者提供支气管扩张作用，从而使呼吸困难的症状减轻。更特别地，已证明拟β肾上腺素能剂增加气道肌细胞中钾离子通道的电导率，使膜超极化和舒张。因此作为在它们的活性方面具有非常高的选择性，它们是优选的一类支气管扩张剂。这一类包括诸如沙丁胺醇、沙莫特罗、福莫特罗、利米特罗(rimeterol)和醋丁洛尔等化合物。
本发明的优势在于其使用这些化合物的治疗有效的异构体。已知诸如沙丁胺醇、沙莫特罗和福莫特罗等化合物以它们的R-和S-异构体形式存在，对于这些化合物中的每一个，R-异构体都比S-异构体具有更高的活性。活性的差异是因为S-异构体比R-异构体对β肾上腺素受体具有更低的亲和力。R-异构体具有更好的支气管扩张作用，并具有抗炎性质。因此，R-异构体具有更高的治疗活性，并因此更优选。虽然仅使用这些化合物帮助引起支气管足够扩张以缓解症状，但是为避免对这些药物产生耐受，优选将它们与其它支气管扩张剂组合给予。由于相加效应，这些组合增强支气管扩张活性。抗胆碱能剂是一类优选的化合物，能够相加地作用提供增强的活性而避免任何副作用。抗胆碱能剂包括诸如异丙托铵、阿托品、噻托铵等化合物或其盐、溶剂合物、酯、异构体、多晶型物或衍生物。已证明拟β肾上腺素能剂与抗胆碱能剂的特定组合是高效的，因为这两种药物通过不同的作用机理提供支气管扩张，因此导致相加效应。这些抗胆碱能剂作用于存在于大中心气道中的毒蕈碱性受体，因此舒张中心气道。而诸如左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗和R，R-福莫特罗等化合物则作用于外周气道，舒张这些肌肉。因此，该组合由于相加效应而提供增强的活性。由于使用了治疗有效的异构体如左沙丁胺醇、(R)-沙莫特罗或R，R-福莫特罗，所以起效快得多，并且由于抗胆碱能化合物如异丙托铵和噻托铵，所以活性持续时间更长。如果使用更长效的拟β肾上腺素能剂如(R)-沙莫特罗和R，R-福莫特罗则作用持续时间也被延长。
美国专利6632842中描述的可从Dey Pharmaceuticals商购获得的外消旋硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵要求保护含有2.5mg硫酸沙丁胺醇和500mcg异丙托溴铵的组合。但是，使用治疗有效的异构体即左沙丁胺醇时，要给予的拟β肾上腺素能剂的剂量减少一半，甚至一半以上。由于该减少的剂量，具有较少的与高剂量支气管扩张剂相关的心血管并发症。因此，使用该含有治疗有效的异构体与抗胆碱能剂的组合导致增加的患者依从性。
根据本发明的一个方面，左沙丁胺醇可以配制为固体口服剂型如片剂、胶囊剂、延时释放颗粒剂/片剂等。这些通过本领域技术人员已知的技术来配制。
左沙丁胺醇可以与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合，并压制所得混合物。
根据本发明的另一方面，左沙丁胺醇可以配制为液体。液体制剂可以含有一种或多种适合于液体制剂的成分如增稠剂、甜味剂、缓冲剂、防腐剂、人工色素、螯合剂和调味剂以及除左沙丁胺醇之外的其它成分。
本发明的液体制剂优选pH为3.0-5.0。
本发明的另一方面提供于合适的液体载体中的含有左沙丁胺醇的药物组合物的制备方法。
该制备方法包括将防腐剂、螯合剂和缓冲剂溶于特定量的纯水中，然后加入药物。然后向上述溶液中加入其它成分。检测pH值，最后补足体积。
本发明的左沙丁胺醇可以以30mcg-8mg的剂量给予。
在本发明的组合物中，拟β肾上腺素能剂的量和抗胆碱能剂的量(单独)优选为0.005-0.5％重量/重量和0.05-0.2％重量/重量。优选的组合物含有0.005-0.5％重量/重量的左沙丁胺醇和0.005-0.5％重量/重量的异丙托铵，更优选0.05-0.2％重量/重量的左沙丁胺醇和0.05-0.2％重量/重量的异丙托铵。
左沙丁胺醇可以例如以每日0.63mcg-1.5mg的剂量，达到3-4次给予。异丙托溴铵可以例如以每日100mcg-500mcg的浓度，3-4次给予。(R)-沙莫特罗可以例如以每日达到8mg，1-4次给予，而R，R-福莫特罗可以例如以每日0mcg-20mcg的剂量给予。以吸入途径给予该组合以提供局部作用，因此避免不期望的全身作用。
在本发明的任何吸入制剂如MDI、DPI或吸入溶液剂/混悬剂中都可以使用R-沙丁胺醇、R-沙莫特罗和R，R-福莫特罗中的任一种与异丙托铵、阿托品或噻托铵中的任一种的特定组合。
该组合还可以与药学可接受的赋形剂组合以提供合适的制剂。该组合可以例如配制为供喷雾用的吸入溶液剂、气雾剂组合物、供吸入用的干粉组合物。
在气雾剂组合物中，药物可以一起或单独加入于抛射剂中的溶液或悬浮液中。本发明的气雾剂制剂除含有左沙丁胺醇、异丙托铵和至少一种抛射剂之外，可以任选含有其它药学可接受的活性剂如共溶剂、抗氧化剂和/或表面活性剂。
合适的抛射剂包括烃如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这些烃的混合物如一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷和卤素取代的烃如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)或两种或多种这些卤素取代的烃的混合物。当活性成分存在于于抛射剂中的悬浮液中时，即当它以分散于抛射剂中的颗粒形式存在时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，所述润滑剂和表面活性剂可以选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。
其它合适的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。当存在时，润滑剂和表面活性剂可以分别以不高于所述气雾剂组合物的5重量％和0.5重量％的量存在。气雾剂组合物还可以含有共溶剂如乙醇，其量不高于所述组合物的30重量％，特别是用于从加压计量吸入装置给予时更是如此。表面活性剂可以选自本领域已知的表面活性剂如油类如玉米油、橄榄油、棉籽油和向日葵油、矿物油如液体石蜡、油酸、磷脂如卵磷脂以及柠檬酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、甘油、乙二醇等，其相对于活性成分的量为0.0001-15重量％。
本发明的另一方面提供气雾剂组合物的制备方法，其包括I)将左沙丁胺醇和异丙托铵加入合适的罐中，II)在所述罐上压接(crimp)计量阀，III)充入合适的抛射剂。该方法还任选包括加入药物后将表面活性剂溶于共溶剂中。
对于干粉吸入，药物可以单独或任选与微细的药学可接受的载体一起使用，所述载体优选存在，其可以选自已知在干粉吸入组合物中用作载体的载体例如糖类包括单糖、二糖、多糖和糖醇类如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。特别优选的载体是乳糖。干粉可以在明胶或HPMC胶囊中或在铝泡中，或者干粉可以作为储蓄器包含于多剂量干粉吸入装置中。干粉组合物中的活性成分的粒径以及当存在时载体的粒径可以通过常规方法例如通过在喷气磨机、球磨机或振动磨机中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冻干或从超临界介质中重结晶的方法减小至期望的水平。
本发明还提供含有左沙丁胺醇和异丙托铵的干粉吸入器的制备方法，所述方法包括将所述活性成分任选与合适的载体混合，以及在合适的干粉吸入器中提供所述成分。
对于吸入溶液，药物可以与于合适的载体中的合适的赋形剂如张力调节剂、pH调节剂、螯合剂组合。优选的张力调节剂是氯化钠。pH调节剂可以选自药理学可接受的无机酸或有机酸或碱。优选的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。优选的有机酸选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和丙酸。优选的无机酸是盐酸和硫酸。对于有机酸，抗坏血酸、柠檬酸和富马酸是优选的酸。优选的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、氢氧化钙。优选的有机碱选自甲胺、乙烯亚胺、氢醌、乙烯亚胺、乙胺、二甲胺、乙醇胺、丁胺、二乙胺。优选的碱是氢氧化钠。优选本发明提供的鼻吸入制剂的pH为3-5。
合适的螯合剂或络合剂可以用于本发明的组合物中，并且其可以是能够进入络合键内的分子。优选这些化合物应该具有络合阳离子，最优选金属阳离子的作用。优选的络合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐。
用于本发明的组合物(特别是吸入溶液或混悬剂)的液体载体包括但不限于极性溶剂，其包括但不限于含有羟基或其它极性基团的化合物。这些溶剂包括但不限于水或醇，例如乙醇、异丙醇和二醇包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。
其它极性溶剂还包括质子溶剂，其包括但不限于水、具有一种或多种药学可接受的盐的盐水溶液、醇、二醇或其混合物。对于作为溶剂或作为其组分的盐水溶液，特别合适的盐是给予后不表现或只表现可忽略的药理学活性的盐。
对于多剂量包装，可以加入抗微生物防腐剂。合适的防腐剂对于本领域技术人员而言是清楚的，特别是苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠、抗坏血酸或抗坏血酸盐如抗坏血酸钾，其浓度在现有技术中是已知的。优选地，将苯扎氯铵加入所述制剂中。
本发明还提供含有左沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液剂的制备方法。该方法包括将药物和任选的螯合剂、张力调节剂和任何其它合适的成分溶于载体中，并使用适当的pH调节剂调节pH。
对本领域技术人员而言将是非常清楚的，在不偏离本发明的范围的前提下可以对本文公开的发明作出各种替代和修改。因此，应该理解，虽然通过优选的实施方案和任选特征对本发明进行了特定的公开，但是本领域技术人员可以使用本文公开的概念的修改和变体，这些修改和变体被认为落入仅由本文提供的权利要求书所限制的本发明的范围内。
已证明硫酸沙丁胺醇的R-异构体在细粒剂量(FPD)上与外消旋硫酸沙丁胺醇相比有改进。结果如下
测试前，以相同的方式将R-异构体与外消旋体微粉化。
经级联分析得到FPD值(细粒剂量-小于4.7微米的颗粒)/％FPF(细粒部分)，其给出可能到达肺部的颗粒的量的量度。
根据USP使用级联冲击器进行测试。
在随机双盲单剂量交叉研究中进行研究以比较经计量吸入器给予的硫酸左沙丁胺醇和外消旋硫酸沙丁胺醇的支气管扩张反应。在该研究中，通过MDI将单剂量100mcg硫酸左沙丁胺醇和200mcg外消旋硫酸沙丁胺醇给予患有稳定轻度至中度支气管哮喘的受试者，然后对其进行6小时的监测。发现100mcg硫酸左沙丁胺醇和200mcg外消旋硫酸沙丁胺醇在6小时内产生相等的时间依赖性支气管扩张反应。
因此，从该研究清楚可见，与外消旋硫酸沙丁胺醇相比需要的硫酸左沙丁胺醇剂量降低，而具有相同的治疗作用。
我们发现左沙丁胺醇比外消旋体的自由流动性更好，并具有提供更好混悬和分散特征的优点。
以下实施例用于举例说明，但不限制本发明的范围。
实施例1CFC吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇和卵磷脂与抛射剂11加在一起b)将所得浆状物加入罐中c)压接合适的阀，和d)通过阀充入抛射剂12。
实施例2HFA吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)在罐上压接计量阀，和c)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)，并进行声波处理。
实施例3HFA吸入器
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)在罐上压接计量阀，和c)充入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，并进行声波处理。
实施例4HFA吸入器
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇和表面活性剂，并进行声波处理
c)在罐上压接计量阀，和d)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
实施例5
a)将硫酸左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乳糖c)在罐上压接计量阀，和d)充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)，并进行声波处理。
实施例6
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇，并进行声波处理c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227。
实施例7
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入硬脂酸镁c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227，并进行声波处理。
实施例8
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入肉豆蔻酸异丙酯c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227，并进行声波处理。
实施例9HFA吸入器
a)将左沙丁胺醇加入罐中b)向(a)中加入乙醇和表面活性剂，并进行声波处理c)在罐上压接计量阀，和d)充入HFA227。
实施例10片剂制剂
方法将1和部分2共同过筛，形成预混合物A。将2、3、4、5与预混合物A装入产品碗中。使用6、7、8形成淀粉明胶糊。将淀粉明胶糊喷洒在于产品碗中的掺合物中，形成颗粒。用9、10、11润滑所得的颗粒，并压片。
实施例11
方法将1和部分2共同过筛，形成预混合物A。将2、3、4、5与预混合物A装入产品碗中。使用6、7、8喷洒淀粉明胶糊。将淀粉明胶糊喷洒在于产品碗中的混合物中，形成颗粒。用9、10、11润滑所得的颗粒，并压片。
实施例12
将除硬脂酸镁以外的所有制片成分过筛。将过筛的成分用硬脂酸镁润滑。将所形成的掺合物压制成片剂。将乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇置于乙醇和二氯甲烷的混合物中，形成涂膜溶液。然后用涂膜溶液将片剂包衣，并用激光打孔机打孔。
实施例13
将硫酸左沙丁胺醇和乳糖共同过筛，形成预混合物I。制备HPMC、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和预混合物I的掺合物。然后将该掺合物压制药片。将所得药片研磨，进一步过适当的筛。然后将所得颗粒用硬脂酸镁润滑。
实施例14
将硫酸左沙丁胺醇、硫酸钙、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠和胶态二氧化硅过筛，形成预混合物A。将预混合物A用乙醇制粒。将所得颗粒用硬脂酸镁润滑，并压制成片剂。将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇置于乙醇和二氯甲烷的混合物中，形成涂膜溶液。然后用涂膜溶液将片剂包衣，并用激光打孔机打孔。
实施例15液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例16液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例17液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例18液体
方法在一定量的纯水中加入成分2、4、5和6，并使之溶解。将1加入上述溶液中，然后加入成分9、7和3。将pH调至3.0-5.0。加入成分8和10，用11补足体积，并混合一定的时间。
实施例19
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例20
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例21
将乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、硫酸左沙丁胺醇溶于水中，并调节pH。
实施例22
将所有成分混合，并装入适当大小的胶囊中。
实施例23
方法1.将乙二胺四乙酸二钠和氯化钠加入新沸并冷却的水中，并使之溶解。
2.向上述溶液中加入异丙托溴铵和硫酸左沙丁胺醇，并使之溶解。
3.若需要，用硫酸帮助调节溶液的pH，并补足体积至100ml。
实施例24
方法1.在铝罐中称重左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.将卵磷脂溶于足量的抛射剂P11中，并加入步骤1的铝罐中。
3.将铝罐压接并密封。
4.然后向铝罐中充入抛射剂P12。
实施例25
方法1.在铝罐中称重硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.然后将罐压接并密封。
3.加入抛射剂P134a以补足所要求的量。
实施例26
方法1.在铝罐中称重硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵。
2.将乳糖加入步骤1中。
3.然后将铝罐压接并密封。
4.然后向罐中装入抛射剂P227。
实施例27
方法将硫酸左沙丁胺醇和异丙托溴铵与乳糖掺合在一起，并装入胶囊中。
权利要求
1.一种剂型适合于吸入的药物组合物，所述组合物含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述治疗有效的异构体是所述拟β肾上腺素能剂的R-异构体。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述拟β肾上腺素能剂是R-沙丁胺醇、R-沙莫特罗或R，R-福莫特罗或其盐、溶剂合物、酯、前药、多晶型物或衍生物。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述抗胆碱能剂是异丙托溴铵、噻托铵或阿托品或其盐、溶剂合物、酯、异构体、前药、多晶型物或衍生物。
5.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述拟β肾上腺素能剂是R-硫酸沙丁胺醇。
6.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述抗胆碱能剂是异丙托溴铵。
7.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其含有合适的药学可接受的赋形剂以形成吸入制剂。
8.一种计量吸入器，其含有权利要求7的药物组合物。
9.根据权利要求8的含有药物组合物的计量吸入器，所述组合物含有适合于形成用于计量吸入器的组合物的药学可接受的赋形剂。
10.根据权利要求7的药物组合物或根据权利要求8或9的计量吸入器，其中所述组合物含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、一种或多种氢氟烷抛射剂和任选的一种或多种表面活性剂或一种或多种共溶剂和/或一种或多种抗氧化剂。
11.一种干粉吸入器，其含有权利要求7的药物组合物。
12.根据权利要求11的含有药物组合物的干粉吸入器，所述组合物含有适合于形成用于干粉吸入器的组合物的药学可接受的赋形剂。
13.根据权利要求7的药物组合物或根据权利要求11或12的干粉吸入器，其中所述组合物含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵和微细的药学可接受的载体。
14.根据权利要求7的药物组合物，其是吸入溶液剂/混悬剂的形式。
15.根据权利要求14的药物组合物，其含有适合于形成吸入溶液剂或混悬剂的药学可接受的赋形剂。
16.根据权利要求14或15的药物组合物，其含有R-硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、极性溶剂、张力调节剂、酸和任选的螯合剂。
17.权利要求8、9或10的计量吸入器的制备方法，所述方法包括将活性成分加入合适的罐中，在所述罐上压接计量阀，并向所述罐中充入抛射剂。
18.根据权利要求11、12或13的干粉吸入器的制备方法，所述方法包括将活性成分任选与合适的载体混合，并在干粉吸入器中提供该组合物。
19.权利要求14、15或16的药物组合物的制备方法，所述方法包括将活性成分任选与螯合剂、张力调节剂和任何其它的合适赋形剂一起溶于或悬浮于液体载体中，并调节pH。
20.根据权利要求1-16之任一项的药物组合物，其用于治疗包括哮喘、COPD和其它导致支气管收缩的病症在内的呼吸病症。
21.根据权利要求1-16之任一项的药物组合物在生产用于治疗包括哮喘、COPD和其它导致支气管收缩的病症在内的呼吸病症的药物的用途。
22.根据权利要求1-6之任一项的组合物，其是片剂或口服液体剂。
全文摘要
本发明提供一种剂型适合于吸入的药物组合物，其含有拟β肾上腺素能剂的治疗有效的异构体或其盐、溶剂合物、酯、衍生物或多晶型物，基本上不含所述拟β肾上腺素能剂的治疗效果较差的异构体，并任选含有抗胆碱能剂或其盐、溶剂合物、酯、衍生物、异构体或多晶型物。优选的组合物含有R－硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵。本发明还提供本发明的组合物的制备方法。
文档编号A61K31/46GK101052388SQ200580037735
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者阿马尔·卢拉, 吉那·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司
最新回复(0)