通过施用呼吸道组合物来俘获、钝化和去除病毒感染的方法
专利名称：通过施用呼吸道组合物来俘获、钝化和去除病毒感染的方法
技术领域：
本发明涉及通过施用呼吸道组合物来俘获、钝化和去除病毒感染的方法。具体地讲，本发明涉及通过向鼻腔施用呼吸道组合物来俘获、钝化和/或去除上呼吸道病毒感染的方法。
背景技术：
已知许多不同的病毒和病毒菌株会引起与呼吸道病毒感染有关的症状。感冒是一种由存在于五个病毒族中的超过200个抗原性不同的病毒所引发的复杂综合症。这些病毒族包括鼻病毒、粘液病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。最重要的种群是鼻病毒，GwaltneyJ.M.，“Common Cold”，第489至493页，Mandell G.L.，Douglas，R.G.Jr.，Bennett，J.E.，“Principles and Practice of InfectiousDiseases”，第3版，Churchill Livingstone，New York，1990。要想查明具体的病因既困难又不切实际，因为还有许多引起症状表现的诱病因素未完全了解。这些因素包括，但不限于，身体疲劳、心理压力和整体身体健康状况。
无论导致感冒和流感症状发作的病毒和相关因素是什么，人们已提出了许多减轻感冒和流感症状的治疗方法。在尝试改善现有感冒治疗法方面，本领域的专家提出了几种可供选择的药物疗法和随后进行的测试其功效的感冒试验，参见例如1986年出版的New England Journal ofMedicine中公开的疗法和1992年出版的Journal of InfectiousDiseases中公开的疗法。流感的治疗包括疫苗和使用特定的抗病毒药物，如A.Elliot和J.Ellis 2000年在Pharmaceutical Journal，265，第446至451页中所综述的那些治疗。
并且已公布了许多专利，所述专利公开了预防和治疗感冒和/或流感的组合物以及它们的使用方法。例如，均授予Gwaltney的美国专利5,240,694、5,422,097和5,492,689公开了使用抗病毒和抗炎剂化合物组合的治疗；均授予Eby的美国专利Re 33,465和5,409,905公开了使用锌盐的治疗；授予Van Moerkerken的美国专利5,626,831公开了使用口服氨基羧酸化合物的治疗；均授予Sunshine的美国专利4,619,934和4,552,899公开了使用包含非甾族抗炎剂药物如NSAIDS和抗组胺剂有效物质如扑尔敏的组合物治疗咳嗽和感冒；和授予Bordt等人转让给Beecham的EP 310317公开了一种用药物组合物钝化病毒和细菌(如疫苗)的方法，其中所述方法涉及在存在氧和重金属离子的情况下用抗坏血酸或其盐来钝化病毒或细菌。
组合物及其使用方法的其它公开内容包括描述向鼻膜施用药物组合物的那些公布。例如，公布于1987年8月25日并转让给T&R Chemicals的美国专利4,689,223公开了用于治疗感冒症状或预防感冒的鼻喷剂组合物，其中公开了包含具有低、但非具体pH的亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的组合物。公布于2000年6月27日、转让给Gum Tech International，Inc.的美国专利6,080,783中公开了用于将微量有效的顺势疗法量的锌或其它金属递送至鼻膜的粘稠凝胶。授予Diana、转让给Sterling DrugInc.的美国专利4,767,788公开了在鼻粘膜中用戊二酸消灭病毒如鼻病毒的方法。授予Bryce-Smith的美国专利5,622,724公开了喷剂制剂，如治疗感冒症状的鼻喷剂，其中所述制剂包含非螯合的锌化合物。
尽管已充分证明存在许多适于治疗和/或预防有关感冒和流感症状的咳嗽/感冒产品和治疗方法，但未论及或发现治疗感冒和流感症状的更有效方法包括包封、钝化和去除呼吸道病毒和病毒菌株。现已发现，当感冒和流感症状发作时，这些症状可通过使用包括包封、钝化和/或去除病毒和/或病毒菌株的方法来有效减轻。这些方法已显示不仅有效治疗感冒和流感症状，而且这些方法也可有效治疗和/或预防感冒和流感症状的再次出现。
发明概述本发明涉及通过向鼻腔施用一种组合物来预防和治疗上呼吸道病毒感染的方法，其中所述组合物包含包封、钝化和分泌或去除剂的组合，这种组合选自(A)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂与病毒钝化剂组合；(B)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂与鼻分泌剂组合；(C)病毒钝化剂与鼻分泌剂组合；和(D)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂、病毒钝化剂以及鼻分泌剂。
本发明还涉及一种预防和治疗上呼吸道病毒感染以引起包封、钝化和去除传染性呼吸道病毒和/或病毒菌株的方法，所述方法包括向鼻腔施用一种组合物，所述组合物包含(a)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂；和(b)具有约3.0至约5.5pH的缓冲溶液。
已发现向鼻腔施用选定的组合物可引起包封、钝化和/或去除可导致与感冒和/或流感有关的呼吸道病毒感染的病毒和/或病毒菌株。本文所定义的方法提供了所述组合物的施用，使得使用包封、钝化和去除的步骤可有效地处理病毒和/或病毒菌株，从而获得可减少和/或减轻与感冒和流感有关症状的高度有效的方法。
发明详述本发明的方法提供了与感冒和流感有关的病毒和/或病毒菌株的包封、钝化和/或去除。所述方法涉及向呼吸道施用组合物，尤其是向呼吸道的鼻腔施用组合物。这些方法可高度有效地预防和治疗与感冒和流感有关的症状。
本文所用术语“包封”是指将传染性的病毒和/或病毒菌株包封在本文所定义的组合物基体内，并且阻止所述病毒和/或病毒菌株接触细胞受体。
本文所用术语“钝化”是指有效中止病毒颗粒的传染性。换句话讲，“钝化”是指病毒颗粒不再有传染性。本文所定义的钝化物质可提供病毒颗粒传染性的暂时性或永久性中止，其中暂时性中止是指为了发生钝化需要存在钝化物质，而永久性中止是指钝化物质提供对病毒颗粒的破坏，使得该病毒和/或病毒菌株不可复原。
本文所用术语“分泌剂”是指将病毒颗粒从其感染目标附近物理去除。本文所定义的分泌剂刺激轻微的鼻液溢，使得病毒颗粒和炎性介体从易受感冒和/或流感感染的细胞附近冲走。
本文所用术语“呼吸道”是指鼻、口、舌和喉的区域，包括鼻、口、舌和喉的粘膜。
本文所定义的组合物被施用至呼吸道以预防和治疗“感冒和类流感症状”。本文所用的“感冒和类流感症状”是指典型与呼吸道病毒感染有关的症状。这些症状包括，但不限于，鼻充血、胸充血、打喷嚏、鼻液溢、疲乏或不适、咳嗽、发烧、发冷、全身酸痛、喉痛、头痛、以及其它已知的感冒和类流感症状。
术语“呼吸道病毒”、“病毒”和“病毒菌株”在本文可替换使用，是指为感冒和类流感症状的致病原的一种或多种病毒。这些病毒包括鼻病毒、黏病毒(流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒)、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。
本发明的方法包括施用一种组合物，所述组合物可包含、由或基本上由本文所述成分和限制以及本文所述任何添加成分或任选成分、组分或限制组成。
除非另外指明，所有百分比、份数和比率均按所述组合物的重量计。所有这些与所列成分相关的重量均基于具体的成分含量，因此除非另外指明，不包括在市售物质中可能包括的载体或副产品。
本文所引用的所有文献，包括本文所提到的出版物、专利申请和已公布专利的相关部分，均引入本文以供参考。任何文献的引用并不是承认确定其可作为本发明的现有技术获得。
包封剂本发明的方法包括施用包含包封剂的组合物，所述包封剂围绕存在于呼吸道区域中的病毒和/或病毒菌株，并且物理抑制该病毒和/或病毒菌株到达呼吸道的目标细胞受体。包封剂包括使病毒和/或病毒菌株停滞在呼吸道区域如鼻腔内的流变剂。
流变剂可与病毒钝化剂联合使用，或与鼻分泌剂联合使用，或者所述组合物可包含流变剂、病毒钝化剂以及鼻分泌剂。不受理论的约束，据信流变剂使病毒和/或病毒菌株停滞，以便由病毒钝化剂和/或鼻分泌剂进一步处理以保持不利于病毒的环境，从而改善感冒和类流感症状的预防和治疗。已发现，当本发明方法涉及施用创造不利于病毒的环境的组合物时，该方法对于预防和治疗感冒和类流感症状是高度有效的。这种环境除了阻止病毒进一步感染呼吸道、尤其是鼻腔以外，还可包封、钝化和/或移除病毒。
流变剂可以单独的流变剂或流变剂组合的形式包括在本发明的组合物中，前提条件是流变剂的总浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约30％，优选约0.1％至约20％，更优选约1％至约15％。
将流变剂掺入本发明的组合物中典型得到一种组合物，其具有在约0.001Pa.s(1厘泊(cps))至约2Pa.s(2000cps)，优选约0.001Pa.s(1cps)至约1Pa.s(1000cps)，更优选约0.005Pa.s(5cps)至约0.5Pa.s确(500cps)，最优选约0.005Pa.s(5cps)至约0.3Pa.s(300cps)范围内的粘度。所述组合物的粘度可使用任何用于测量粘度的已知或其它有效的方法来测量。通常，本发明的组合物的粘度使用已知的方法如ASTM D1824-87、ASTM D1084-88和ASTM D2196-86中所述的那些来测量。用来测量粘度的典型粘度计包括Brookfield Syncho-Lectric粘度计和Haake粘度计。例如，当利用Brookfield Syncho-Lectric粘度计进行粘度测量时，这种粘度计典型配有转子4以便在特定旋转速度下以低剪切速率测量小于8Pa.s(8,000厘泊)的粘度。同样，当利用Haake粘度计时，适合的Haake粘度计为Rheostress 1型，其配有探针(即，转子)如探针C35/2T，其中粘度测量在5℃至40℃的温度范围内以每分钟50转/秒选行。
适用于本文的已知流变剂选自由下列物质组成的组羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、与季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与二乙烯基二醇交联的丙烯酸的均聚物、以及它们的混合物。
适合的与季戊四醇的烯丙基醚或蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物的非限制性示例以商品名“Carbopol”购自B.F.Goodrich Company。具体的Carbopols包括Carbopol 934、940、941、956、980、以及它们的混合物。在丙烯酸聚合物流变剂中，Carbopol 980是优选的。这类聚合物稍具有酸性羧基取代基。这些聚合物通常在水中具有约3的pH，并且在组合物制备过程中通过中和作用来使用，以形成可俘获病毒的粘稠薄膜和/或凝胶。当本发明的组合物包含一种或多种Carpobol流变剂时，通常这些聚合物使用的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约2.5％。
适合的与二乙烯基二元醇交联的丙烯酸均聚物的非限制性示例以商品名“Noveon”购自B.F.Goodrich Company。
适用于本文的流变剂的其它非限制性示例包括天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、包括Polyox-600的聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、以及它们的混合物。聚合纤维素衍生物和热致可逆聚合物是优选的。
适于用作本文流变剂的天然聚合物的具体非限制性示例包括阿拉伯树胶、黄蓍胶、琼脂聚合物、黄原胶、藻酸和藻酸钠的共聚物、脱乙酰壳多糖聚合物、果胶、角叉胶、普鲁兰多糖聚合物、改性淀粉、以及它们的混合物。
适用作本文优选流变剂的聚合纤维素衍生物的具体非限制性示例包括羟烷基纤维素聚合物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC))、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素(CMC)聚合物、羧甲基纤维素盐(包括羧甲基纤维素的钠盐)、以及它们的混合物。
适用作本文优选流变剂的热致可逆聚合物的具体非限制性示例包括泊洛沙姆(包括以Lutrol F-127和Lutrol F-68商品名出售的那些泊洛沙姆)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、以及它们的混合物。
适用作本文流变剂的离子响应聚合物的具体非限制性示例包括水晶洋菜、结冷胶、Kelcogel F、以及它们的混合物。
适用作本文流变剂的聚甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物的具体非限制性示例包括以Gantrez商品名出售的这些共聚物，包括Gantrez S和Gantrez MS型共聚物。
适用于本文的流变剂更详细地描述于Journal PharmacyPharmacology 53，第3至22页，(2001年版)；InternationalJournal of Pharmaceutics(1988、1996和1998年版)；JournalControlled Release 62，第101至107页(1999年版)中；这些描述引入本文以供参考。
钝化剂本发明的方法包括施用包含病毒钝化剂的组合物，所述钝化剂提供少量或无病毒颗粒传染性。钝化剂可暂时性或永久性地防止病毒和/或病毒菌株的传染性，从而预防和治疗感冒和类流感症状。
本发明的组合物可包含一种或多种钝化剂，前提条件是钝化剂的总浓度按所述组合物的重量计为约0.01％至约20％，优选约0.05％至约10％，更优选约0.10％至约5％。钝化剂可与本文所定义的流变剂和/或鼻分泌剂组合包含在所述组合物中。
适用于本文的钝化剂包括金属化合物、表面活性剂、螯合剂、焦谷氨酸、以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的金属化合物的非限制性示例包括通常称为“金属盐”的那些金属化合物，其包含的金属离子取代基选自由下列金属离子组成的组锰(Mn)、银(Ag)、锌(Zn)、锡(Sn)、铁(Fe)、铜(Cu)、铝(Al)、镍(Ni)、钴(Co)、以及它们的混合物。优选的金属化合物包括包含Cu、Fe或Zn金属离子的那些金属化合物、或它们的组合。这些金属化合物的实施例包括称为水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、氧脯氨酸盐、以及它们的混合物。乙酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、以及它们的混合物是优选的金属化合物。
适用于本文的金属化合物的具体实施例包括乙酸锌、氯化锌、抗坏血酸锌、葡糖酸锌、氧脯氨酸锌、琥珀酸锌、硫酸锌、氯化锌、以及它们的混合物。乙酸锌是最优选的金属化合物。
当本发明的组合物包含含锌离子的金属化合物时，据信锌离子提供导致病毒和/或病毒菌株钝化的抗病毒性质。此外，已知金属离子如铁、银、铜和锌可提供预防和治疗感冒和类流感症状的抗病毒性质。尤其是，锌及其对感冒的可能效果已广泛地证明，“The Handbook for Curingthe Common Cold”，George A.Eby，1994年出版，George EbyResearch，Texas，USA。其作用机理被认为是多因素的。锌离子已显示既抗病毒又抗细菌。据信它们抑制鼻病毒多肽的分裂，防止感染性病毒体的复制和形成。锌离子部分通过降低细胞间粘附分子ICAM的表达，降低了鼻病毒穿透细胞膜的能力。锌离子也显示刺激T细胞淋巴细胞，包括天然抗病毒干扰素-γ的产生。它们稳定了细胞质膜，保护细胞免受细胞毒素物质的攻击，并防止细胞破裂。
适用作本文钝化剂的表面活性剂的非限制性示例包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、以及它们的混合物。非离子和阴离子表面活性剂是优选的。
非离子表面活性剂的具体非限制性示例包括氧化胺如N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物，购自Procter & Gamble Chemical，USA；Nonoxynol-9，购自Shanghai Longsheng Corporation，China；Span，购自Dewolf chemical Inc.East Province，R102914；Brij类表面活性剂，如Brij 76(Steareth-10)和Brij 56(Ceteth-10)，购自Sigma-Aldrich；称为Tween的脱水山梨糖醇酯，如Tween 80，购自Sigma-Aldrich；以及它们的混合物。
阴离子表面活性剂的具体非限制性示例包括烷基月桂基硫酸盐和烷基醚硫酸盐或其钠盐，购自Surfachem Limited，Leeds，UK；月桂基硫酸铵，称为Genapol LSA，购自Clariant Limited，Leeds，UK；C14-C17烷基磺酸钠，称为Hostapur，购自Clariant Limited，Leeds，UK；以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的螯合剂的非限制性示例包括植酸；乙二胺四乙酸(EDTA)的碱盐，包括EDTA二钠、钙和锌盐；EDTA四钠；六偏磷酸钠(SHMP)；二(羟基乙基)甘氨酸；8-羟喹啉；以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的焦谷氨酸的非限制性示例包括集体称为焦谷氨酸立体异构体和互变异构体的那些焦谷氨酸化合物。焦谷氨酸还称为吡咯烷酮羧酸，其具有两个立体异构体(D和L)，并且每个均优选用于本文。焦谷氨酸的药用盐也适用于本文。
焦谷氨酸的D立体异构体还可命名为以下名称D-脯氨酸、5-氧代-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(+)-焦谷氨酸、(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、5-氧代-D-脯氨酸、D-2-吡咯烷酮-5-羧酸、D-焦谷氨酸、D-四氢吡咯酮羧酸和D-吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的L立体异构体还可命名为以下名称L-脯氨酸、5-氧代-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(-)-焦谷氨酸、(5S)-2-氧代吡咯烷-5-羧酸、(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-5-氧代-2-吡咯烷羧酸、(S)-焦谷氨酸，2-L-吡咯烷酮-5-羧酸、2-四氢吡咯酮-5-羧酸、5-羧基-2-四氢吡咯酮、5-氧代-L-脯氨酸、5-氧代脯氨酸、5-四氢吡咯酮-2-羧酸、广谷氨酸、麸氨酸、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸、L-5-羧基-2-四氢吡咯酮、L-5-氧代-2-吡咯烷羧酸、L-5-氧代脯氨酸、L-谷氨酸、γ-内酰胺、L-广谷氨酸、L-麸氨酸、L-焦谷氨酸、L-四氢吡咯酮羧酸、L-吡咯烷酮羧酸、氧代脯氨酸、PCA、氧脯氨酸、焦谷氨酸、四氢吡咯酮羧酸、吡咯烷酮-5-羧酸和吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的DL形式(D和L立体异构体的混合物)可命名为以下名称DL-脯氨酸，5-氧代-(.+-.)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(.+-.)-焦谷氨酸、5-氧代-DL-脯氨酸、DL-2-四氢吡咯酮-5-羧酸、DL-2-吡咯烷酮-5-羧酸、DL-焦谷氨酸盐、DL-焦谷氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸和氧代脯氨酸。DL形式也以商品名Ajidew A 100和Ajidew N 50(Na-PCA)市售自Ajinomoto。
一些以上列出的立体异构体市售自UCIB，France via BarnetProducts Corp.，New Jersey。这些化合物以商品名如Cuivridone(Cu-PCA)和L-FER Pidolate(Fe-PCA)以及Pidolidone出售。
当本发明的组合物包含焦谷氨酸与具有约3.0至约5.5pKa值的有机酸分泌剂组合时，已显示这种组合提供了约pH3.0至5.5的鼻腔组织表面PH值。
鼻分泌剂本发明的方法包括施用包含鼻分泌剂的组合物，所述鼻分泌剂从呼吸道区域，尤其是鼻腔去除病毒和/或病毒菌株。所述鼻分泌剂刺激轻微的鼻液溢，使得将病毒颗粒和炎性介体从位于呼吸道区域如鼻腔中感染细胞受体上冲走。
本发明的组合物可包含一种或多种鼻分泌剂，前提条件是鼻分泌剂的总浓度按所述组合物的重量计为约0.001％至约10％，优选约0.005％至约5％，更优选约0.01％至约1％。鼻分泌剂可与本文所定义的流变剂和/或钝化剂组合包含在所述组合物中。
适用于本文的鼻分泌剂包括有机酸、芳族植物提取物、高渗溶液、以及它们的混合物。
适用于本文作为鼻分泌剂的有机酸的非限制性示例包括抗坏血酸、一羧酸、二羧酸、三羧酸、以及它们的混合物。
适合的一羧酸、二羧酸或三羧酸的具体非限制性示例包括水杨酸、延胡索酸、安息香酸、戊二酸、乳酸、柠檬酸、丙二酸、乙酸、乙醇酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、以及它们的混合物。
适用作本文鼻分泌剂的芳族植物提取物的非限制性示例包括胡椒提取物、大蒜提取物、洋葱提取物、芥末提取物、以及它们的混合物。适合的胡椒提取物的具体非限制性示例包括辣椒碱、辣椒、以及它们的混合物。
适用作本文鼻分泌剂的高渗溶液的非限制性示例包括浓度为约280渗透压毫克分子至约450渗透压毫克分子的同渗溶摩的氯化钠、以及它们的混合物。
缓冲溶液本发明的方法包括施用包含包封剂与缓冲溶液组合的组合物，所述缓冲溶液具有约3.0至约5.5的pH。还已发现包封剂与缓冲溶液的组合提供一种组合物，所述组合物可有效地包封、钝化和去除传染性呼吸道病毒和/或病毒菌株，从而预防和治疗呼吸道病毒感染。
提供适用于本文的缓冲溶液的缓冲剂的非限制性示例包括延胡索酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、以及它们的混合物。
药用载体本发明的方法包括向呼吸道区域、尤其是鼻腔施用组合物。所述组合物典型以包含药用载体或载体体系的制剂形式施用于呼吸道区域。任何液体、固体或气体形式的药用载体均适于递送所述呼吸道组合物以预防和治疗感冒和类流感症状。
本发明的组合物可以诸如点滴器、泵式喷雾器、压力喷涂器、喷雾器、空气吸气装置等的产品形式施用。取决于所需的形式和使用的递送装置，本发明的组合物可与药用载体组合，如水、水可混溶的溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、甘油和其它已知或其它有效的水可混溶溶剂；液体气溶胶推进剂；以及它们的混合物。优选地，这些载体与人的血浆等渗。
当所述组合物使用水作为药用载体施用时，水优选为纯水或去离子水，并且不含有机杂质。用于将所述组合物配制成递送至呼吸道区域的最终产品形式的水的浓度范围为按最终产品制剂的重量计约40％至约99.98％，优选约80％至约99.95％。
当本发明的组合物使用固体药用载体施用时，所述载体可以粉末形式应用。换句话讲，本发明的组合物以固体粉末形式应用，所述固体粉末包含本文所述的基本成分和任何任选组分，含有或不含任何已知的或其它有效的固化助剂。然而，可加入药用固体载体以有助于所述组合物的处理，有助于组合物的稠度，提供改善的稳定性，有利于处理，得到吸湿性有益效果等等。药用固体载体材料包括诸如颗粒和粉末填充剂的成分，例如，乳糖粉末。对于使用固体粉末药用载体施用的鼻组合物形式的呼吸道组合物，粉末的粒度典型大于10微米，尤其是当所述鼻组合物为鼻吸入剂时。
任选成分本发明的组合物还可包含一种或多种已知或其它有效用于药物组合物的任选组分，前提条件是该任选组分与上文所述的基本组分物理和化学相容，或不会另外不适当地损害产品的稳定性、美观或性能。适用于本文的任选组分包括诸如pH调节剂、防腐剂、感知物、甜味剂、风味剂、挥发性油、粘液等物质。任选组分可包含在所述组合物中的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％。
本发明的组合物中可任选包含顺势疗法成分。这些顺势疗法成分的详细、但不一定完整列表存在于“The Homeopathic Pharmacopoeia ofthe United States”，1999年版，The Pharmacopoeia Convention ofthe American Institute of Homeopathy出版，1982，第1至4卷，该描述引入本发明以供参考。适用于本文的已知的、顺势疗法的、或其它有效的任选组分的具体非限制性示例在下文更详细地描述。
适用于本文的任选组分的具体非限制性示例包括任选pH调节剂。任选pH调节剂可包含在本发明的组合物中，将所述组合物的pH调节至小于约4.5的值。因此，当所述组合物应用于呼吸道区域如鼻组织时，鼻组织上组合物的pH保持为约3.0至约5.5，但未低到导致刺激鼻组织。这些任选pH调节剂包括通常联合用于鼻组合物中的那些，包括化合物如碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸钠、琥珀酸二钠、以及它们的混合物。如果存在的话，任选pH调节剂通常包括的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约5.0％。
适用于本文的任选组分的另一个具体非限制性示例包括任选防腐剂。可任选包括防腐剂以防止由定量装置或将组合物应用于鼻子所引起的微生物污染。这些任选防腐剂包括通常联合用于鼻组合物中的那些，包括烷基苄基二甲基氯化铵、洗必太葡糖酸酯、苯乙基醇、苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞、以及它们的混合物。
制备方法本发明的组合物可通过任何已知的或其它有效的适于提供药物组合物的技术来制备，所述组合物可提供预防和治疗感冒和类流感症状方面的治疗有益效果。本发明的方法包括向呼吸道施用组合物，其中这些组合物被制造成施用于呼吸道区域的液体、喷剂、粉末、吸入剂、泵剂、滴剂等最终产品形式，以预防和治疗由于呼吸道病毒感染引起的症状。
当所述组合物使用药用载体如液体来施用以递送喷剂、泵剂、小滴等产品形式的组合物时，所述组合物通常通过将流变剂溶解在液体载体如水中来制备。在搅拌的同时，将病毒钝化剂和/或鼻分泌剂加入流变剂溶液。接着，加入感知物混合物，同时让溶液继续搅拌。感知物混合物典型以预混物溶液的形式加入，所述预混物溶液可包含各种成分的组合，如乙醇、薄荷醇、薄荷油和留兰香油的组合。所得产品的pH应介于约3.0和约5.5之间，然而可加入pH调节剂如氢氧化钠和/或琥珀酸二钠将所得产品的pH保持小于约4.5的值。这些组合物以其液体最终产品形式作为呼吸道组合物施用，其中所述液体适于掺入填充点滴器小瓶以喷入呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨，从而有效预防和治疗感冒和类流感症状。典型地，将约1微升(μL)至约500微升(μL)的所述组合物喷入每个鼻孔或鼻甲骨。
当本发明的组合物使用药用载体如粉末施用时，所述组合物通常通过使用V-搅拌器干混流变剂和/或病毒钝化剂和/或鼻分泌剂来制备。可将pH调节剂如柠檬酸钠加入所述干混物中。然后使用流能磨使所述干混物微粉化。然后将所得微粉化干混物与粉末填充剂如乳糖粉末干混。此最终粉末呼吸道组合物可任选使用已知的喷涂方法涂敷以感知物预混物。可将所述最终粉末呼吸道组合物填充到鼻吸入计量泵剂中以预防和治疗感冒和流感的症状，其中可将约10毫克(mgs)最终粉末施用于呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨。
如本文所述，本发明的组合物适于以液体、喷剂、泵剂、吸入剂、粉末等最终产品形式施用于呼吸道。施用这些最终呼吸道组合物所利用的合适装置包括通常使用的或其它有效的液体容器、点滴器、喷雾剂容器包括压力喷涂器、泵剂容器、吸气装置、粉末容器、喷雾器等。
治疗方法本发明涉及通过施用向呼吸道区域如鼻腔施用本文所述的组合物来预防和治疗呼吸道病毒感染的方法。通常，将安全有效量的所述组合物施用于呼吸道区域、尤其是鼻腔。在本文范围内，术语“安全有效量”是指提供治疗有益效果而只有少量有害反应或无任何有害反应的量。
如本文所提及，预防和治疗呼吸道病毒感染的方法包括任何可预防和治疗病毒和/或病毒菌株的已知的或其它的有效方法，所述病毒和/或病毒菌株可感染呼吸道从而产生与感冒和流感有关的症状。
为了预防和治疗呼吸道病毒感染，可将安全有效量的本发明的组合物施用于呼吸道。安全有效量将取决于许多因素如施用组合物的类型，例如，本发明的组合物能够以例如液体、喷剂、粉末、吸入剂、泵剂、滴剂等产品形式施用。
治疗和预防呼吸道病毒感染的优选方法涉及将本发明的组合物喷入鼻腔。对于鼻喷剂形式的呼吸道组合物，将约1微升至约500微升，优选约1微升至约150微升的有效量一次或多次喷入鼻腔的每个鼻孔或鼻甲骨，以执行预防和治疗呼吸道病毒感染的有效方法。典型地，在每个鼻孔或鼻甲骨中施用约50微升的鼻喷剂作为预防和治疗呼吸道病毒感染的有效方法。对于稀释的鼻喷剂或鼻冲洗剂形式的呼吸道组合物，将约0.1微升(μL)至约50微升喷入每个鼻孔或鼻甲骨一次或多次。已发现当将所述组合物喷入鼻腔时，传染性的病毒和/或病毒菌株被包封、钝化和/或从鼻腔中去除，以减轻因所述病毒和/或病毒菌株引起的感冒和类流感症状。
实施例以下实施例进一步描述和例证了本发明保护范围内的实施方案。所给的这些实施例仅仅是说明性的，不可理解为是对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可以进行许多改变。除非另外指明，所有示例浓度均为重量-重量百分比。
示例性的本发明呼吸道组合物例举于下表II中。这些呼吸道组合物优选包含下表I中所例举的感知物预混物。表I的例举感知物预混物提供了口感、风味、凉爽、气味等方面令人愉悦的呼吸道组合物。
下表II中所例举的呼吸道组合物适于喷入呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨中，以有效预防和治疗感冒和类流感症状。典型地，将约1微升至约500微升所述组合物喷入鼻孔或鼻甲骨。
表I
表II
Wt.％-重量百分比1-羟丙基甲基纤维素，购自Colorcon Ltd，Kent，UK2-Lutrol F-127，购自BASF Speciality Chemicals，Mount Oliver，NJ，USA3-乙酸锌二水合物，购自Verdugt B.V.，Belgium
4-氧化胺，购自Procter & Gamble Chemicals USA5-Nonoxynol-9，购自Shanghai Langsheng Corporation6-琥珀酸，购自DSM Fine Chemicals，UK.
7-乙酸，购自Post Apple Scientific，PA，USA8-辣椒碱，购自Steve Weiss & Co，New York，USA9-氯化钠，购自Alfa AESAR，MA，USA尽管已用具体实施方案来描述了适用于本发明的方法，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多变化和修改。在所附的权利要求书中旨在包括所有这些属于本发明保护范围内的修改。
权利要求
1.一种组合物在制备用于预防或治疗上呼吸道病毒感染的药物方面的应用，其中所述组合物的特征在于(a)按重量计0.01％至30％的流变剂；和(b)按重量计0.01％至20％的病毒钝化剂；其中所述组合物具有约1cps至约2000cps的粘度。
2.一种组合物在制备用于预防或治疗上呼吸道病毒感染的药物方面的应用，其中所述组合物的特征在于(a)流变剂；和(b)具有约3.0至约5.5pH的缓冲溶液；其中所述组合物具有约1cps至约2000cps的粘度。
3.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其中所述组合物具有约5cps至约500cps的粘度。
4.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂选自由下列物质组成的组羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、与季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与二乙烯基二醇交联的丙烯酸的均聚物、天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、以及它们的混合物。
5.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂为选自由下列物质组成的组的纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素的盐、以及它们的混合物。
6.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂为选自由下列物质组成的组的热致可逆聚合物泊洛沙姆、乙基羟乙基纤维素、以及它们的混合物。
7.如权利要求1、3、4、5或6中任一项所述的应用，其中所述病毒钝化剂选自由下列物质组成的组金属化合物、表面活性剂、螯合剂、焦谷氨酸、以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述金属化合物选自由下列物质组成的组水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、氧脯氨酸盐、以及它们的混合物。
9.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物具有在3至5.5范围内的pH。
10.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物还包含按重量计0.001％至10％的选自由下列物质组成的组的鼻分泌剂有机酸、芳族植物提取物、高渗溶液、以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及通过向呼吸道区域如鼻腔施用组合物来预防和治疗呼吸道病毒感染的方法，其中所述组合物能够包封、钝化和/或去除与感冒和流感有关的病毒和/或病毒菌株。包封、钝化和去除感冒和流感病毒的方法显示能够产生并保持不利于病毒的环境，从而有效预防和治疗感冒和类流感症状。
文档编号A61K8/02GK101052407SQ200580037865
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月1日 优先权日2004年11月2日
发明者保罗·约翰·伦尼, 贾扬特·埃卡斯·卡诺勒卡尔, 乔治·威廉·杰西 申请人:宝洁公司
技术领域：
本发明涉及通过施用呼吸道组合物来俘获、钝化和去除病毒感染的方法。具体地讲，本发明涉及通过向鼻腔施用呼吸道组合物来俘获、钝化和/或去除上呼吸道病毒感染的方法。
背景技术：
已知许多不同的病毒和病毒菌株会引起与呼吸道病毒感染有关的症状。感冒是一种由存在于五个病毒族中的超过200个抗原性不同的病毒所引发的复杂综合症。这些病毒族包括鼻病毒、粘液病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。最重要的种群是鼻病毒，GwaltneyJ.M.，“Common Cold”，第489至493页，Mandell G.L.，Douglas，R.G.Jr.，Bennett，J.E.，“Principles and Practice of InfectiousDiseases”，第3版，Churchill Livingstone，New York，1990。要想查明具体的病因既困难又不切实际，因为还有许多引起症状表现的诱病因素未完全了解。这些因素包括，但不限于，身体疲劳、心理压力和整体身体健康状况。
无论导致感冒和流感症状发作的病毒和相关因素是什么，人们已提出了许多减轻感冒和流感症状的治疗方法。在尝试改善现有感冒治疗法方面，本领域的专家提出了几种可供选择的药物疗法和随后进行的测试其功效的感冒试验，参见例如1986年出版的New England Journal ofMedicine中公开的疗法和1992年出版的Journal of InfectiousDiseases中公开的疗法。流感的治疗包括疫苗和使用特定的抗病毒药物，如A.Elliot和J.Ellis 2000年在Pharmaceutical Journal，265，第446至451页中所综述的那些治疗。
并且已公布了许多专利，所述专利公开了预防和治疗感冒和/或流感的组合物以及它们的使用方法。例如，均授予Gwaltney的美国专利5,240,694、5,422,097和5,492,689公开了使用抗病毒和抗炎剂化合物组合的治疗；均授予Eby的美国专利Re 33,465和5,409,905公开了使用锌盐的治疗；授予Van Moerkerken的美国专利5,626,831公开了使用口服氨基羧酸化合物的治疗；均授予Sunshine的美国专利4,619,934和4,552,899公开了使用包含非甾族抗炎剂药物如NSAIDS和抗组胺剂有效物质如扑尔敏的组合物治疗咳嗽和感冒；和授予Bordt等人转让给Beecham的EP 310317公开了一种用药物组合物钝化病毒和细菌(如疫苗)的方法，其中所述方法涉及在存在氧和重金属离子的情况下用抗坏血酸或其盐来钝化病毒或细菌。
组合物及其使用方法的其它公开内容包括描述向鼻膜施用药物组合物的那些公布。例如，公布于1987年8月25日并转让给T&R Chemicals的美国专利4,689,223公开了用于治疗感冒症状或预防感冒的鼻喷剂组合物，其中公开了包含具有低、但非具体pH的亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的组合物。公布于2000年6月27日、转让给Gum Tech International，Inc.的美国专利6,080,783中公开了用于将微量有效的顺势疗法量的锌或其它金属递送至鼻膜的粘稠凝胶。授予Diana、转让给Sterling DrugInc.的美国专利4,767,788公开了在鼻粘膜中用戊二酸消灭病毒如鼻病毒的方法。授予Bryce-Smith的美国专利5,622,724公开了喷剂制剂，如治疗感冒症状的鼻喷剂，其中所述制剂包含非螯合的锌化合物。
尽管已充分证明存在许多适于治疗和/或预防有关感冒和流感症状的咳嗽/感冒产品和治疗方法，但未论及或发现治疗感冒和流感症状的更有效方法包括包封、钝化和去除呼吸道病毒和病毒菌株。现已发现，当感冒和流感症状发作时，这些症状可通过使用包括包封、钝化和/或去除病毒和/或病毒菌株的方法来有效减轻。这些方法已显示不仅有效治疗感冒和流感症状，而且这些方法也可有效治疗和/或预防感冒和流感症状的再次出现。
发明概述本发明涉及通过向鼻腔施用一种组合物来预防和治疗上呼吸道病毒感染的方法，其中所述组合物包含包封、钝化和分泌或去除剂的组合，这种组合选自(A)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂与病毒钝化剂组合；(B)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂与鼻分泌剂组合；(C)病毒钝化剂与鼻分泌剂组合；和(D)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂、病毒钝化剂以及鼻分泌剂。
本发明还涉及一种预防和治疗上呼吸道病毒感染以引起包封、钝化和去除传染性呼吸道病毒和/或病毒菌株的方法，所述方法包括向鼻腔施用一种组合物，所述组合物包含(a)提供约0.001Pa.s(1cps)至约2Pa.s(2000cps)组合物粘度的流变剂；和(b)具有约3.0至约5.5pH的缓冲溶液。
已发现向鼻腔施用选定的组合物可引起包封、钝化和/或去除可导致与感冒和/或流感有关的呼吸道病毒感染的病毒和/或病毒菌株。本文所定义的方法提供了所述组合物的施用，使得使用包封、钝化和去除的步骤可有效地处理病毒和/或病毒菌株，从而获得可减少和/或减轻与感冒和流感有关症状的高度有效的方法。
发明详述本发明的方法提供了与感冒和流感有关的病毒和/或病毒菌株的包封、钝化和/或去除。所述方法涉及向呼吸道施用组合物，尤其是向呼吸道的鼻腔施用组合物。这些方法可高度有效地预防和治疗与感冒和流感有关的症状。
本文所用术语“包封”是指将传染性的病毒和/或病毒菌株包封在本文所定义的组合物基体内，并且阻止所述病毒和/或病毒菌株接触细胞受体。
本文所用术语“钝化”是指有效中止病毒颗粒的传染性。换句话讲，“钝化”是指病毒颗粒不再有传染性。本文所定义的钝化物质可提供病毒颗粒传染性的暂时性或永久性中止，其中暂时性中止是指为了发生钝化需要存在钝化物质，而永久性中止是指钝化物质提供对病毒颗粒的破坏，使得该病毒和/或病毒菌株不可复原。
本文所用术语“分泌剂”是指将病毒颗粒从其感染目标附近物理去除。本文所定义的分泌剂刺激轻微的鼻液溢，使得病毒颗粒和炎性介体从易受感冒和/或流感感染的细胞附近冲走。
本文所用术语“呼吸道”是指鼻、口、舌和喉的区域，包括鼻、口、舌和喉的粘膜。
本文所定义的组合物被施用至呼吸道以预防和治疗“感冒和类流感症状”。本文所用的“感冒和类流感症状”是指典型与呼吸道病毒感染有关的症状。这些症状包括，但不限于，鼻充血、胸充血、打喷嚏、鼻液溢、疲乏或不适、咳嗽、发烧、发冷、全身酸痛、喉痛、头痛、以及其它已知的感冒和类流感症状。
术语“呼吸道病毒”、“病毒”和“病毒菌株”在本文可替换使用，是指为感冒和类流感症状的致病原的一种或多种病毒。这些病毒包括鼻病毒、黏病毒(流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒)、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。
本发明的方法包括施用一种组合物，所述组合物可包含、由或基本上由本文所述成分和限制以及本文所述任何添加成分或任选成分、组分或限制组成。
除非另外指明，所有百分比、份数和比率均按所述组合物的重量计。所有这些与所列成分相关的重量均基于具体的成分含量，因此除非另外指明，不包括在市售物质中可能包括的载体或副产品。
本文所引用的所有文献，包括本文所提到的出版物、专利申请和已公布专利的相关部分，均引入本文以供参考。任何文献的引用并不是承认确定其可作为本发明的现有技术获得。
包封剂本发明的方法包括施用包含包封剂的组合物，所述包封剂围绕存在于呼吸道区域中的病毒和/或病毒菌株，并且物理抑制该病毒和/或病毒菌株到达呼吸道的目标细胞受体。包封剂包括使病毒和/或病毒菌株停滞在呼吸道区域如鼻腔内的流变剂。
流变剂可与病毒钝化剂联合使用，或与鼻分泌剂联合使用，或者所述组合物可包含流变剂、病毒钝化剂以及鼻分泌剂。不受理论的约束，据信流变剂使病毒和/或病毒菌株停滞，以便由病毒钝化剂和/或鼻分泌剂进一步处理以保持不利于病毒的环境，从而改善感冒和类流感症状的预防和治疗。已发现，当本发明方法涉及施用创造不利于病毒的环境的组合物时，该方法对于预防和治疗感冒和类流感症状是高度有效的。这种环境除了阻止病毒进一步感染呼吸道、尤其是鼻腔以外，还可包封、钝化和/或移除病毒。
流变剂可以单独的流变剂或流变剂组合的形式包括在本发明的组合物中，前提条件是流变剂的总浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约30％，优选约0.1％至约20％，更优选约1％至约15％。
将流变剂掺入本发明的组合物中典型得到一种组合物，其具有在约0.001Pa.s(1厘泊(cps))至约2Pa.s(2000cps)，优选约0.001Pa.s(1cps)至约1Pa.s(1000cps)，更优选约0.005Pa.s(5cps)至约0.5Pa.s确(500cps)，最优选约0.005Pa.s(5cps)至约0.3Pa.s(300cps)范围内的粘度。所述组合物的粘度可使用任何用于测量粘度的已知或其它有效的方法来测量。通常，本发明的组合物的粘度使用已知的方法如ASTM D1824-87、ASTM D1084-88和ASTM D2196-86中所述的那些来测量。用来测量粘度的典型粘度计包括Brookfield Syncho-Lectric粘度计和Haake粘度计。例如，当利用Brookfield Syncho-Lectric粘度计进行粘度测量时，这种粘度计典型配有转子4以便在特定旋转速度下以低剪切速率测量小于8Pa.s(8,000厘泊)的粘度。同样，当利用Haake粘度计时，适合的Haake粘度计为Rheostress 1型，其配有探针(即，转子)如探针C35/2T，其中粘度测量在5℃至40℃的温度范围内以每分钟50转/秒选行。
适用于本文的已知流变剂选自由下列物质组成的组羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、与季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与二乙烯基二醇交联的丙烯酸的均聚物、以及它们的混合物。
适合的与季戊四醇的烯丙基醚或蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物的非限制性示例以商品名“Carbopol”购自B.F.Goodrich Company。具体的Carbopols包括Carbopol 934、940、941、956、980、以及它们的混合物。在丙烯酸聚合物流变剂中，Carbopol 980是优选的。这类聚合物稍具有酸性羧基取代基。这些聚合物通常在水中具有约3的pH，并且在组合物制备过程中通过中和作用来使用，以形成可俘获病毒的粘稠薄膜和/或凝胶。当本发明的组合物包含一种或多种Carpobol流变剂时，通常这些聚合物使用的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约2.5％。
适合的与二乙烯基二元醇交联的丙烯酸均聚物的非限制性示例以商品名“Noveon”购自B.F.Goodrich Company。
适用于本文的流变剂的其它非限制性示例包括天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、包括Polyox-600的聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、以及它们的混合物。聚合纤维素衍生物和热致可逆聚合物是优选的。
适于用作本文流变剂的天然聚合物的具体非限制性示例包括阿拉伯树胶、黄蓍胶、琼脂聚合物、黄原胶、藻酸和藻酸钠的共聚物、脱乙酰壳多糖聚合物、果胶、角叉胶、普鲁兰多糖聚合物、改性淀粉、以及它们的混合物。
适用作本文优选流变剂的聚合纤维素衍生物的具体非限制性示例包括羟烷基纤维素聚合物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC))、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素(CMC)聚合物、羧甲基纤维素盐(包括羧甲基纤维素的钠盐)、以及它们的混合物。
适用作本文优选流变剂的热致可逆聚合物的具体非限制性示例包括泊洛沙姆(包括以Lutrol F-127和Lutrol F-68商品名出售的那些泊洛沙姆)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、以及它们的混合物。
适用作本文流变剂的离子响应聚合物的具体非限制性示例包括水晶洋菜、结冷胶、Kelcogel F、以及它们的混合物。
适用作本文流变剂的聚甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物的具体非限制性示例包括以Gantrez商品名出售的这些共聚物，包括Gantrez S和Gantrez MS型共聚物。
适用于本文的流变剂更详细地描述于Journal PharmacyPharmacology 53，第3至22页，(2001年版)；InternationalJournal of Pharmaceutics(1988、1996和1998年版)；JournalControlled Release 62，第101至107页(1999年版)中；这些描述引入本文以供参考。
钝化剂本发明的方法包括施用包含病毒钝化剂的组合物，所述钝化剂提供少量或无病毒颗粒传染性。钝化剂可暂时性或永久性地防止病毒和/或病毒菌株的传染性，从而预防和治疗感冒和类流感症状。
本发明的组合物可包含一种或多种钝化剂，前提条件是钝化剂的总浓度按所述组合物的重量计为约0.01％至约20％，优选约0.05％至约10％，更优选约0.10％至约5％。钝化剂可与本文所定义的流变剂和/或鼻分泌剂组合包含在所述组合物中。
适用于本文的钝化剂包括金属化合物、表面活性剂、螯合剂、焦谷氨酸、以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的金属化合物的非限制性示例包括通常称为“金属盐”的那些金属化合物，其包含的金属离子取代基选自由下列金属离子组成的组锰(Mn)、银(Ag)、锌(Zn)、锡(Sn)、铁(Fe)、铜(Cu)、铝(Al)、镍(Ni)、钴(Co)、以及它们的混合物。优选的金属化合物包括包含Cu、Fe或Zn金属离子的那些金属化合物、或它们的组合。这些金属化合物的实施例包括称为水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、氧脯氨酸盐、以及它们的混合物。乙酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、以及它们的混合物是优选的金属化合物。
适用于本文的金属化合物的具体实施例包括乙酸锌、氯化锌、抗坏血酸锌、葡糖酸锌、氧脯氨酸锌、琥珀酸锌、硫酸锌、氯化锌、以及它们的混合物。乙酸锌是最优选的金属化合物。
当本发明的组合物包含含锌离子的金属化合物时，据信锌离子提供导致病毒和/或病毒菌株钝化的抗病毒性质。此外，已知金属离子如铁、银、铜和锌可提供预防和治疗感冒和类流感症状的抗病毒性质。尤其是，锌及其对感冒的可能效果已广泛地证明，“The Handbook for Curingthe Common Cold”，George A.Eby，1994年出版，George EbyResearch，Texas，USA。其作用机理被认为是多因素的。锌离子已显示既抗病毒又抗细菌。据信它们抑制鼻病毒多肽的分裂，防止感染性病毒体的复制和形成。锌离子部分通过降低细胞间粘附分子ICAM的表达，降低了鼻病毒穿透细胞膜的能力。锌离子也显示刺激T细胞淋巴细胞，包括天然抗病毒干扰素-γ的产生。它们稳定了细胞质膜，保护细胞免受细胞毒素物质的攻击，并防止细胞破裂。
适用作本文钝化剂的表面活性剂的非限制性示例包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、以及它们的混合物。非离子和阴离子表面活性剂是优选的。
非离子表面活性剂的具体非限制性示例包括氧化胺如N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物，购自Procter & Gamble Chemical，USA；Nonoxynol-9，购自Shanghai Longsheng Corporation，China；Span，购自Dewolf chemical Inc.East Province，R102914；Brij类表面活性剂，如Brij 76(Steareth-10)和Brij 56(Ceteth-10)，购自Sigma-Aldrich；称为Tween的脱水山梨糖醇酯，如Tween 80，购自Sigma-Aldrich；以及它们的混合物。
阴离子表面活性剂的具体非限制性示例包括烷基月桂基硫酸盐和烷基醚硫酸盐或其钠盐，购自Surfachem Limited，Leeds，UK；月桂基硫酸铵，称为Genapol LSA，购自Clariant Limited，Leeds，UK；C14-C17烷基磺酸钠，称为Hostapur，购自Clariant Limited，Leeds，UK；以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的螯合剂的非限制性示例包括植酸；乙二胺四乙酸(EDTA)的碱盐，包括EDTA二钠、钙和锌盐；EDTA四钠；六偏磷酸钠(SHMP)；二(羟基乙基)甘氨酸；8-羟喹啉；以及它们的混合物。
适用作本文钝化剂的焦谷氨酸的非限制性示例包括集体称为焦谷氨酸立体异构体和互变异构体的那些焦谷氨酸化合物。焦谷氨酸还称为吡咯烷酮羧酸，其具有两个立体异构体(D和L)，并且每个均优选用于本文。焦谷氨酸的药用盐也适用于本文。
焦谷氨酸的D立体异构体还可命名为以下名称D-脯氨酸、5-氧代-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(+)-焦谷氨酸、(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、5-氧代-D-脯氨酸、D-2-吡咯烷酮-5-羧酸、D-焦谷氨酸、D-四氢吡咯酮羧酸和D-吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的L立体异构体还可命名为以下名称L-脯氨酸、5-氧代-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(-)-焦谷氨酸、(5S)-2-氧代吡咯烷-5-羧酸、(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-5-氧代-2-吡咯烷羧酸、(S)-焦谷氨酸，2-L-吡咯烷酮-5-羧酸、2-四氢吡咯酮-5-羧酸、5-羧基-2-四氢吡咯酮、5-氧代-L-脯氨酸、5-氧代脯氨酸、5-四氢吡咯酮-2-羧酸、广谷氨酸、麸氨酸、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸、L-5-羧基-2-四氢吡咯酮、L-5-氧代-2-吡咯烷羧酸、L-5-氧代脯氨酸、L-谷氨酸、γ-内酰胺、L-广谷氨酸、L-麸氨酸、L-焦谷氨酸、L-四氢吡咯酮羧酸、L-吡咯烷酮羧酸、氧代脯氨酸、PCA、氧脯氨酸、焦谷氨酸、四氢吡咯酮羧酸、吡咯烷酮-5-羧酸和吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的DL形式(D和L立体异构体的混合物)可命名为以下名称DL-脯氨酸，5-氧代-(.+-.)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(.+-.)-焦谷氨酸、5-氧代-DL-脯氨酸、DL-2-四氢吡咯酮-5-羧酸、DL-2-吡咯烷酮-5-羧酸、DL-焦谷氨酸盐、DL-焦谷氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸和氧代脯氨酸。DL形式也以商品名Ajidew A 100和Ajidew N 50(Na-PCA)市售自Ajinomoto。
一些以上列出的立体异构体市售自UCIB，France via BarnetProducts Corp.，New Jersey。这些化合物以商品名如Cuivridone(Cu-PCA)和L-FER Pidolate(Fe-PCA)以及Pidolidone出售。
当本发明的组合物包含焦谷氨酸与具有约3.0至约5.5pKa值的有机酸分泌剂组合时，已显示这种组合提供了约pH3.0至5.5的鼻腔组织表面PH值。
鼻分泌剂本发明的方法包括施用包含鼻分泌剂的组合物，所述鼻分泌剂从呼吸道区域，尤其是鼻腔去除病毒和/或病毒菌株。所述鼻分泌剂刺激轻微的鼻液溢，使得将病毒颗粒和炎性介体从位于呼吸道区域如鼻腔中感染细胞受体上冲走。
本发明的组合物可包含一种或多种鼻分泌剂，前提条件是鼻分泌剂的总浓度按所述组合物的重量计为约0.001％至约10％，优选约0.005％至约5％，更优选约0.01％至约1％。鼻分泌剂可与本文所定义的流变剂和/或钝化剂组合包含在所述组合物中。
适用于本文的鼻分泌剂包括有机酸、芳族植物提取物、高渗溶液、以及它们的混合物。
适用于本文作为鼻分泌剂的有机酸的非限制性示例包括抗坏血酸、一羧酸、二羧酸、三羧酸、以及它们的混合物。
适合的一羧酸、二羧酸或三羧酸的具体非限制性示例包括水杨酸、延胡索酸、安息香酸、戊二酸、乳酸、柠檬酸、丙二酸、乙酸、乙醇酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、以及它们的混合物。
适用作本文鼻分泌剂的芳族植物提取物的非限制性示例包括胡椒提取物、大蒜提取物、洋葱提取物、芥末提取物、以及它们的混合物。适合的胡椒提取物的具体非限制性示例包括辣椒碱、辣椒、以及它们的混合物。
适用作本文鼻分泌剂的高渗溶液的非限制性示例包括浓度为约280渗透压毫克分子至约450渗透压毫克分子的同渗溶摩的氯化钠、以及它们的混合物。
缓冲溶液本发明的方法包括施用包含包封剂与缓冲溶液组合的组合物，所述缓冲溶液具有约3.0至约5.5的pH。还已发现包封剂与缓冲溶液的组合提供一种组合物，所述组合物可有效地包封、钝化和去除传染性呼吸道病毒和/或病毒菌株，从而预防和治疗呼吸道病毒感染。
提供适用于本文的缓冲溶液的缓冲剂的非限制性示例包括延胡索酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、以及它们的混合物。
药用载体本发明的方法包括向呼吸道区域、尤其是鼻腔施用组合物。所述组合物典型以包含药用载体或载体体系的制剂形式施用于呼吸道区域。任何液体、固体或气体形式的药用载体均适于递送所述呼吸道组合物以预防和治疗感冒和类流感症状。
本发明的组合物可以诸如点滴器、泵式喷雾器、压力喷涂器、喷雾器、空气吸气装置等的产品形式施用。取决于所需的形式和使用的递送装置，本发明的组合物可与药用载体组合，如水、水可混溶的溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、甘油和其它已知或其它有效的水可混溶溶剂；液体气溶胶推进剂；以及它们的混合物。优选地，这些载体与人的血浆等渗。
当所述组合物使用水作为药用载体施用时，水优选为纯水或去离子水，并且不含有机杂质。用于将所述组合物配制成递送至呼吸道区域的最终产品形式的水的浓度范围为按最终产品制剂的重量计约40％至约99.98％，优选约80％至约99.95％。
当本发明的组合物使用固体药用载体施用时，所述载体可以粉末形式应用。换句话讲，本发明的组合物以固体粉末形式应用，所述固体粉末包含本文所述的基本成分和任何任选组分，含有或不含任何已知的或其它有效的固化助剂。然而，可加入药用固体载体以有助于所述组合物的处理，有助于组合物的稠度，提供改善的稳定性，有利于处理，得到吸湿性有益效果等等。药用固体载体材料包括诸如颗粒和粉末填充剂的成分，例如，乳糖粉末。对于使用固体粉末药用载体施用的鼻组合物形式的呼吸道组合物，粉末的粒度典型大于10微米，尤其是当所述鼻组合物为鼻吸入剂时。
任选成分本发明的组合物还可包含一种或多种已知或其它有效用于药物组合物的任选组分，前提条件是该任选组分与上文所述的基本组分物理和化学相容，或不会另外不适当地损害产品的稳定性、美观或性能。适用于本文的任选组分包括诸如pH调节剂、防腐剂、感知物、甜味剂、风味剂、挥发性油、粘液等物质。任选组分可包含在所述组合物中的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％。
本发明的组合物中可任选包含顺势疗法成分。这些顺势疗法成分的详细、但不一定完整列表存在于“The Homeopathic Pharmacopoeia ofthe United States”，1999年版，The Pharmacopoeia Convention ofthe American Institute of Homeopathy出版，1982，第1至4卷，该描述引入本发明以供参考。适用于本文的已知的、顺势疗法的、或其它有效的任选组分的具体非限制性示例在下文更详细地描述。
适用于本文的任选组分的具体非限制性示例包括任选pH调节剂。任选pH调节剂可包含在本发明的组合物中，将所述组合物的pH调节至小于约4.5的值。因此，当所述组合物应用于呼吸道区域如鼻组织时，鼻组织上组合物的pH保持为约3.0至约5.5，但未低到导致刺激鼻组织。这些任选pH调节剂包括通常联合用于鼻组合物中的那些，包括化合物如碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸钠、琥珀酸二钠、以及它们的混合物。如果存在的话，任选pH调节剂通常包括的浓度范围按所述组合物的重量计为约0.01％至约5.0％。
适用于本文的任选组分的另一个具体非限制性示例包括任选防腐剂。可任选包括防腐剂以防止由定量装置或将组合物应用于鼻子所引起的微生物污染。这些任选防腐剂包括通常联合用于鼻组合物中的那些，包括烷基苄基二甲基氯化铵、洗必太葡糖酸酯、苯乙基醇、苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞、以及它们的混合物。
制备方法本发明的组合物可通过任何已知的或其它有效的适于提供药物组合物的技术来制备，所述组合物可提供预防和治疗感冒和类流感症状方面的治疗有益效果。本发明的方法包括向呼吸道施用组合物，其中这些组合物被制造成施用于呼吸道区域的液体、喷剂、粉末、吸入剂、泵剂、滴剂等最终产品形式，以预防和治疗由于呼吸道病毒感染引起的症状。
当所述组合物使用药用载体如液体来施用以递送喷剂、泵剂、小滴等产品形式的组合物时，所述组合物通常通过将流变剂溶解在液体载体如水中来制备。在搅拌的同时，将病毒钝化剂和/或鼻分泌剂加入流变剂溶液。接着，加入感知物混合物，同时让溶液继续搅拌。感知物混合物典型以预混物溶液的形式加入，所述预混物溶液可包含各种成分的组合，如乙醇、薄荷醇、薄荷油和留兰香油的组合。所得产品的pH应介于约3.0和约5.5之间，然而可加入pH调节剂如氢氧化钠和/或琥珀酸二钠将所得产品的pH保持小于约4.5的值。这些组合物以其液体最终产品形式作为呼吸道组合物施用，其中所述液体适于掺入填充点滴器小瓶以喷入呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨，从而有效预防和治疗感冒和类流感症状。典型地，将约1微升(μL)至约500微升(μL)的所述组合物喷入每个鼻孔或鼻甲骨。
当本发明的组合物使用药用载体如粉末施用时，所述组合物通常通过使用V-搅拌器干混流变剂和/或病毒钝化剂和/或鼻分泌剂来制备。可将pH调节剂如柠檬酸钠加入所述干混物中。然后使用流能磨使所述干混物微粉化。然后将所得微粉化干混物与粉末填充剂如乳糖粉末干混。此最终粉末呼吸道组合物可任选使用已知的喷涂方法涂敷以感知物预混物。可将所述最终粉末呼吸道组合物填充到鼻吸入计量泵剂中以预防和治疗感冒和流感的症状，其中可将约10毫克(mgs)最终粉末施用于呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨。
如本文所述，本发明的组合物适于以液体、喷剂、泵剂、吸入剂、粉末等最终产品形式施用于呼吸道。施用这些最终呼吸道组合物所利用的合适装置包括通常使用的或其它有效的液体容器、点滴器、喷雾剂容器包括压力喷涂器、泵剂容器、吸气装置、粉末容器、喷雾器等。
治疗方法本发明涉及通过施用向呼吸道区域如鼻腔施用本文所述的组合物来预防和治疗呼吸道病毒感染的方法。通常，将安全有效量的所述组合物施用于呼吸道区域、尤其是鼻腔。在本文范围内，术语“安全有效量”是指提供治疗有益效果而只有少量有害反应或无任何有害反应的量。
如本文所提及，预防和治疗呼吸道病毒感染的方法包括任何可预防和治疗病毒和/或病毒菌株的已知的或其它的有效方法，所述病毒和/或病毒菌株可感染呼吸道从而产生与感冒和流感有关的症状。
为了预防和治疗呼吸道病毒感染，可将安全有效量的本发明的组合物施用于呼吸道。安全有效量将取决于许多因素如施用组合物的类型，例如，本发明的组合物能够以例如液体、喷剂、粉末、吸入剂、泵剂、滴剂等产品形式施用。
治疗和预防呼吸道病毒感染的优选方法涉及将本发明的组合物喷入鼻腔。对于鼻喷剂形式的呼吸道组合物，将约1微升至约500微升，优选约1微升至约150微升的有效量一次或多次喷入鼻腔的每个鼻孔或鼻甲骨，以执行预防和治疗呼吸道病毒感染的有效方法。典型地，在每个鼻孔或鼻甲骨中施用约50微升的鼻喷剂作为预防和治疗呼吸道病毒感染的有效方法。对于稀释的鼻喷剂或鼻冲洗剂形式的呼吸道组合物，将约0.1微升(μL)至约50微升喷入每个鼻孔或鼻甲骨一次或多次。已发现当将所述组合物喷入鼻腔时，传染性的病毒和/或病毒菌株被包封、钝化和/或从鼻腔中去除，以减轻因所述病毒和/或病毒菌株引起的感冒和类流感症状。
实施例以下实施例进一步描述和例证了本发明保护范围内的实施方案。所给的这些实施例仅仅是说明性的，不可理解为是对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可以进行许多改变。除非另外指明，所有示例浓度均为重量-重量百分比。
示例性的本发明呼吸道组合物例举于下表II中。这些呼吸道组合物优选包含下表I中所例举的感知物预混物。表I的例举感知物预混物提供了口感、风味、凉爽、气味等方面令人愉悦的呼吸道组合物。
下表II中所例举的呼吸道组合物适于喷入呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨中，以有效预防和治疗感冒和类流感症状。典型地，将约1微升至约500微升所述组合物喷入鼻孔或鼻甲骨。
表I
表II
Wt.％-重量百分比1-羟丙基甲基纤维素，购自Colorcon Ltd，Kent，UK2-Lutrol F-127，购自BASF Speciality Chemicals，Mount Oliver，NJ，USA3-乙酸锌二水合物，购自Verdugt B.V.，Belgium
4-氧化胺，购自Procter & Gamble Chemicals USA5-Nonoxynol-9，购自Shanghai Langsheng Corporation6-琥珀酸，购自DSM Fine Chemicals，UK.
7-乙酸，购自Post Apple Scientific，PA，USA8-辣椒碱，购自Steve Weiss & Co，New York，USA9-氯化钠，购自Alfa AESAR，MA，USA尽管已用具体实施方案来描述了适用于本发明的方法，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多变化和修改。在所附的权利要求书中旨在包括所有这些属于本发明保护范围内的修改。
权利要求
1.一种组合物在制备用于预防或治疗上呼吸道病毒感染的药物方面的应用，其中所述组合物的特征在于(a)按重量计0.01％至30％的流变剂；和(b)按重量计0.01％至20％的病毒钝化剂；其中所述组合物具有约1cps至约2000cps的粘度。
2.一种组合物在制备用于预防或治疗上呼吸道病毒感染的药物方面的应用，其中所述组合物的特征在于(a)流变剂；和(b)具有约3.0至约5.5pH的缓冲溶液；其中所述组合物具有约1cps至约2000cps的粘度。
3.如权利要求1或权利要求2所述的应用，其中所述组合物具有约5cps至约500cps的粘度。
4.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂选自由下列物质组成的组羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、与季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与蔗糖的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物、与二乙烯基二醇交联的丙烯酸的均聚物、天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、以及它们的混合物。
5.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂为选自由下列物质组成的组的纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素的盐、以及它们的混合物。
6.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述流变剂为选自由下列物质组成的组的热致可逆聚合物泊洛沙姆、乙基羟乙基纤维素、以及它们的混合物。
7.如权利要求1、3、4、5或6中任一项所述的应用，其中所述病毒钝化剂选自由下列物质组成的组金属化合物、表面活性剂、螯合剂、焦谷氨酸、以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述金属化合物选自由下列物质组成的组水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、氧脯氨酸盐、以及它们的混合物。
9.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物具有在3至5.5范围内的pH。
10.如前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物还包含按重量计0.001％至10％的选自由下列物质组成的组的鼻分泌剂有机酸、芳族植物提取物、高渗溶液、以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及通过向呼吸道区域如鼻腔施用组合物来预防和治疗呼吸道病毒感染的方法，其中所述组合物能够包封、钝化和/或去除与感冒和流感有关的病毒和/或病毒菌株。包封、钝化和去除感冒和流感病毒的方法显示能够产生并保持不利于病毒的环境，从而有效预防和治疗感冒和类流感症状。
文档编号A61K8/02GK101052407SQ200580037865
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月1日 优先权日2004年11月2日
发明者保罗·约翰·伦尼, 贾扬特·埃卡斯·卡诺勒卡尔, 乔治·威廉·杰西 申请人:宝洁公司
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