具有改善味道的含锌洁齿剂组合物的制作方法
专利名称：具有改善味道的含锌洁齿剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物口服组合物，尤其是洁齿剂组合物。所述组合物包含水溶性锌盐，其中表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；其以有效量用于减少锌盐的涩味。
背景技术：
向口腔护理产品中掺入锌化合物，尤其是水溶性盐形式的锌化合物，以提供得自锌抗微生物特性的有益效果如抗牙斑和抗牙结石是现有技术所熟知的。同样熟知的是上述盐的涩味，其会在口腔中产生使人不愉快的味道，从而阻碍了它们应用于对大众具有吸引力的产品中。与盐如氯化物相比，锌与阴离子抗衡离子如柠檬酸根的配合物形式可减少其涩味，但通常仍留有显著的味道。这对于可成功用于含锌口服组合物中的对调味剂构成了某些限制。
已描述了其它用于减少口服组合物、尤其是洁齿剂组合物中锌的涩味的方法。这些包括描述于PCT专利公布WO 94/14407、WO 96/37183、WO98/37859、WO 99/20238、WO 00/28952、WO 00/61092、WO 03/090702中的方法以及它们详述的初期现有技术。尽管先前已进行了研究，但仍需要可供选择的方法。现已发现，包含特殊的表面活性剂可减少口服组合物中锌盐的涩味。这不仅改善了所述组合物的味道，并且为上述组合物的风味设计提供了更大的灵活性。
发明概述本发明涉及一种口服组合物，尤其是洁齿剂组合物。所述组合物包含抗微生物有效量的水溶性锌盐和减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
发明详述除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以总组合物的重量计，并且所有的测量均在25℃进行。
本文口服组合物可采用洁齿剂、免洗型口腔凝胶、漱口水和口香糖形式。牙膏、漱口水和免洗型口腔凝胶是优选的形式。
本文所用术语“洁齿剂”是指用于清洁牙齿的物质，所述物质适于用牙刷施用，并且在用后洗去。除非另外指明，它可以是粉末、糊剂、凝胶或液体制剂。本文洁齿剂组合物可以是单相、两相或多相制剂。单相可包含液体载体，所述液体载体含有一种或多种均一或均匀分散于其中的不溶颗粒，如牙齿研磨剂中的不溶颗粒。
免洗型口腔凝胶是旨在施用到牙齿或齿龈上的产品，并且虽然与牙齿填充物质或永久性牙齿涂层不同(所述产品仅旨在暂时性施用)，但除了唾液的正常作用以外，所述产品无需在施用后不久洗去。它们被局部施用或涂布在牙齿或齿龈周围，如WO 2004/017933中所描述的那些旨在过夜使用的产品。“漱口水”是指那些被吸入或喷射到口腔中，冲洗整个口腔，然后吐出的液体产品。
本文口服组合物中的基本组分是水溶性锌盐，锌盐可有效地作为抗微生物剂。所述锌盐优选具有每100g水至少0.1g的溶解度，但如果与其它增溶性物质如结合使用，不溶性物质如氧化锌能够提供可溶性锌盐，如WO 94/14407中所述的氧化锌/柠檬酸钠组合。可用于本发明中的锌盐包括氯化锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乙酸锌、乳酸锌和水杨酸锌。还可使用混合盐，如柠檬酸锌钠。优选的锌盐是有机酸的锌盐，如柠檬酸锌、乳酸锌、马来酸锌、水杨酸锌、葡萄糖酸锌和抗坏血酸锌。更优选羧酸锌盐，并且尤其是柠檬酸锌和乳酸锌。尤其优选柠檬酸锌，其可作为二水合物商购获得。当然可使用不同锌盐的混合物。
可以任何与商业上可接受的产品相称的抗微生物有效量来使用锌盐。过量的锌会造成不可接受的味道，并且可产生与其它成分的相容性问题，例如阴离子聚合物沉淀。适量的锌盐可提供按重量计0.01％至1.0％的锌离子，优选按重量计0.05％至0.3％的锌离子。
本文口服组合物还可包含减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物。适宜的市售物质包括月桂基磺基乙酸钠和二乙基己基磺基乙酸钠。优选烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐。
当使用相近摩尔当量比率的减涩表面活性剂和锌离子时，可获得最佳的减涩效果。由于市售表面活性剂典型包含物质的混合物，因此适宜的量是按重量计最接近的比率，并且减涩表面活性剂与锌离子的适宜重量比率为1∶1至6∶1。减涩表面活性剂的绝对可用量按所述口服组合物的重量计为0.1％至2％，优选为0.2％至0.1％。
本文口服组合物还包含口服用载体，其包含通常成分，如附加的表面活性剂、氟离子来源、抗牙结石剂、缓冲剂、磨料、增稠物质、湿润剂、水、调味剂、甜味剂、染色剂、以及它们的混合物。
本发明的组合物还可包含除了减涩表面活性剂以外的表面活性剂。可用的附加表面活性剂类型包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和甜菜碱表面活性剂。可掺入附加的阴离子表面活性剂以提供清洁和起泡特性，并且其用量按重量计典型为约0.1％至约2.5％，优选为约0.3％至约2.5％，并且最优选为约0.5％至约2.0％。虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它成分的相容性，但也可使用阳离子表面活性剂。它们的用量典型与附加阴离子表面活性剂的那些用量相似，甜菜碱表面活性剂的用量也是如此。如果需要使用某些非离子表面活性剂来形成漂洗凝胶，可以相当高的含量使用某些非离子表面活性剂，如最多20％。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有10至18个碳原子的水溶性烷基硫酸盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸磺化单甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的例子是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。还可用于本发明的是肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂，如月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所有上述物质通常以它们的碱金属或铵盐形式使用。
适宜非离子表面活性剂的例子包括泊洛沙姆、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及上述物质的混合物。优选的甜菜碱表面活性剂包括椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等。
还可使用其它抗微生物剂。包括于上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物剂，如卤代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐，如氯化十六烷基吡啶鎓。酶是可用于本发明的组合物中的另一种类型的活性物质。可用的酶包括属于蛋白酶、细胞溶解酶、牙斑基质抑制剂和氧化酶类别的那些。除了抗微生物特性外，氧化酶还具有漂白/清洁活性。上述试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。
另一种优选的任选试剂是抗牙结石剂，如可溶性聚磷酸盐、聚膦酸盐或焦磷酸盐。用于本发明的组合物中的焦磷酸盐可以是任何焦磷酸碱金属盐。具体的盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐、以及它们的混合物，其中所述碱金属优选为钠或钾。所述盐可以它们的水合或未水合形式使用。本发明的组合物中所用的有效量焦磷酸盐通常足以提供至少1.0％，优选约1.5％至约6％，更优选约3.5％至约6％的焦磷酸根离子。应当理解，焦磷酸根离子含量为能够向所述组合物提供的量(即适当pH下的理论量)，并且应当理解，当确定最终产品pH时，可存在的是焦磷酸盐形式而不是P207-4(如(HP207-3))。焦磷酸盐被更详细地描述于Kirk & Othmer的“Encyclopedia ofChemical Technology”第二版第15卷中(Interscience Publishers，1968)。还可使用的是可溶性聚磷酸盐，如三聚磷酸钠和六偏磷酸钠。此类型的其它长链抗牙结石剂描述于WO 98/22079中。尤其优选可用于本文的是包含约15至约25个磷酸根单元的聚磷酸钠盐。
另一种优选的成分是水溶性氟化物，其用量足以向所述组合物赋予按重量计约0.0025％至约0.5％的氟离子浓度以提供防龋功效。多种产生氟离子的物质可被用作本发明的组合物中适宜的可溶性氟化物源。代表性的氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠以及其它多种来源。氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物是尤其优选的。然而，如果氟化钠与长链聚磷酸盐联合使用，则其优选保存在分离相中。
在制备牙膏或凝胶时，通常需要加入增稠剂或粘合剂以提供所需的组合物稠度、使用时所需的活性物质释放特性、储藏稳定性和组合物稳定性等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、非离子纤维素衍生物如羟乙基纤维素、以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠。然而应当理解，阴离子聚合物如羧乙烯基聚合物会以降低锌功效的方式与锌盐相互作用，并且所述相互作用还对组合物的流变特性产生不可取的影响。本文还可使用天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。高度优选的增稠剂体系包括黄原胶和羟乙基纤维素的混合物，其可提供增稠的组合物而不会使其纤维化。
本文组合物中另一种任选但却优选的组分是湿润剂。湿润剂用于防止洁齿剂在接触空气后发生硬化并赋予口腔湿润感，并且对于特定的湿润剂来说还可赋予理想的芳香滋味。所述湿润剂基于纯湿润剂的含量按所述组合物的重量计通常为约5％至约70％，优选为约15％至约45％。适宜的湿润剂包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨醇和甘油。
优选用于本文洁齿剂中的成分是牙齿研磨剂。研磨剂用于打磨牙齿和/或移除表面沉积物。设想可用于本文的的磨料可以是任何不会过度磨损牙质的物质。适宜的研磨剂包括不溶性磷酸盐磨光剂，其包括多种磷酸钙、不溶性偏磷酸钠等，所述磷酸钙为例如磷酸二钙、磷酸三钙、焦磷酸钙、β-相焦磷酸钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸钙。还适宜的是白垩型研磨剂，如碳酸钙和碳酸镁、二氧化硅(包括干凝胶、水凝胶、气凝胶和沉淀)、氧化铝以及氢氧化物(如α-氢氧化铝)、硅铝酸盐(如煅烧硅酸铝和硅酸铝)、硅酸镁和硅酸锆(如三硅酸镁)以及热固性聚合树脂(如脲和甲醛的颗粒状缩合产物)、聚异丁烯酸甲酯、粉末状聚乙烯、以及公开于1962年12月25日US-A-3,070,510中的其它物质。还可使用研磨剂的混合物。磨料抛光物质通常具有约0.1至约30微米，优选约5至15微米的平均粒度。
多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂可提供优异的牙齿清洁和抛光性能，而不会过度地磨损牙釉或牙质。二氧化硅研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶。适宜的沉淀二氧化硅物质包括以商品名“Zeodent”由J.M.HuberCorporation出售的那些，尤其是命名为Zeodent119或Zeodent118的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于1982年7月29日的US-A-4,340,583和WO 96/09809中。
适用于洁齿剂中的研磨剂含量为1％至40％，优选为至少2％，如2％至20％，更优选为至少5％，如5％至25％。
在本发明的组合物中还优选包含调味剂和甜味剂。本发明的优点是可使用广范围的调味剂成分。适宜的调味剂和甜味剂是本领域熟知的。本发明的口服组合物中适宜的调味剂含量按重量计为0.1％至5.0％，更优选为0.5％至2.0％，并且最优选为约0.7％至约1.8％。典型地，可在单独的步骤中制备调味剂油，并且所述调味剂油可包含多种来源于天然和/或合成的组分，以提供为大众所接受的均衡香味。调味剂组分可选自薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、药材以及普通食物调味剂类型(如巧克力)。上述组分的示例性而非限制性例子包括烃，如柠檬烯、石竹烯、月桂烯和草烯；醇，如薄荷醇、里哪醇、3-癸醇和松香芹醇；酮，如胡椒酮、薄荷酮、绿薄荷酮和1-香芹酮；醛，如乙醛、3-己醛、或正辛醛；氧化物，如薄荷呋喃、胡椒酮氧化物或乙酸香芹酯-7，7氧化物；酸，如乙酸和辛烯酸；以及硫化物，如二甲基硫。组分还包括酯，如乙酸薄荷酯、异丁酸苄酯和乙酸3-辛酯。调味剂组分还可包括精油，如得自例如胡椒薄荷和亚洲薄荷的薄荷油；留兰香油，如得自小叶薄荷和绿薄荷的那些；鼠尾草油、欧芹油、香花薄荷油、桂皮油、丁香芽油、肉桂油、橙油、桉树油和茴香油。其它适宜的组分是肉桂醛、丁子香酚、紫罗兰酮、对丙烯基茴香醚、桉叶油素、百里酚、水杨酸甲酯、香草醛、乙基香草醛和香草提取物。虽然本发明的优点是其在调味剂选择方面提供了更大的灵活性，但当然可使用本领域描述的那些尤其适用于锌制剂的调味剂体系，如US-A-6,306,372和WO 00/28952中所描述的那些。调味剂组分被更详细地描述于Fenaroli的“Handbook of Flavor Ingredients”第三版第1和2卷(CRC Press，Inc.，1995)和Steffen Arctander的“Perfume and Flavour Chemicals”第1和2卷(1969)中。还可将生理冷却剂掺入到调味剂油中。冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在上述物质中的是酰胺、薄荷醇、缩醛、缩酮、二醇、以及它们的混合物。本发明的组合物中优选的冷却剂是对薄荷烷酰胺试剂，如N-乙基对薄荷烷-3-酰胺(商业上称为“WS-3”)以及它们的混合物，和薄荷酮甘油乙缩醛(商业上称为“MGA”)。适用于本发明的冷却剂的公开内容进一步论述于WO97/06695中。
所述组合物还可包含常见的颜料和染色剂，如二氧化钛。
用于本文口服组合物中的水应优选具有低离子含量，并且不含有机杂质。水的含量按本文所述牙膏的重量计通常为约10％至约50％，并且优选为约20％至约40％。这些水的量包括加入的游离水和由其他物质(如由山梨醇)带入的水。通常在漱口水中使用更高含量的水，其可进一步包含其它溶剂，如乙醇和丙二醇。
本发明的组合物的pH通常应小于8，通过使用缓冲剂，可将本发明的组合物的pH调节至优选5至7，更优选约6.0至约6.7的范围内。当所述锌盐为羧酸锌盐时，通常由此盐提供缓冲。如果需要额外的缓冲或需要在不同pH下缓冲，可使用的附加适宜缓冲剂包括焦磷酸一氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乙酸和乙酸钠。由3∶1的洁齿剂含水浆液测定所述洁齿剂的pH。
实施例在以下每个实施例中，在局部真空(～0.09MPa)下，于主容器中进行搅拌以避免掺气，并且在每个阶段中均持续搅拌，直至所述混合物均匀。
实施例1以下是依照本发明的三个牙膏组合物的实施例。
*为溶液**纯化水中的预混物制备指导将水、山梨醇、二水合柠檬酸锌、氟化钠、糖精钠和相应的磷酸盐加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基硫酸钠溶液、月桂基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
实施例2实施例2是依照本发明的另一种牙膏。
*为溶液**纯化水中的预混物制备指导将水、山梨醇、二水合柠檬酸锌、氟化钠和糖精钠加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基硫酸钠溶液、二乙基己基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
实施例3这是依照本发明的免洗型过夜凝胶。
**纯化水中的预混物制备指导将水、二水合柠檬酸锌和糖精钠加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。
将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
权利要求
1.一种口服组合物，所述组合物包含a)抗微生物有效量的水溶性锌盐；b)减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；和c)口服用载体。
2.如权利要求1所述的口服组合物，其中所述锌盐选自有机酸的锌盐，优选选自羧酸的锌盐。
3.如权利要求2所述的口服组合物，其中所述锌盐选自柠檬酸锌、乳酸锌以及它们的混合物，优选地其中所述锌盐包括柠檬酸锌。
4.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物包含按重量计0.01％至1.0％的锌离子，优选按重量计0.05％至0.3％的锌离子。
5.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述减涩表面活性剂与锌离子的重量比率为1∶1至6∶1。
6.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述减涩表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐；以及它们的混合物。
7.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物包含按重量计0.1％至2％，优选0.2％至1％的减涩表面活性剂。
8.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物还包含烷基硫酸钠。
9.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述组合物具有小于8，优选5至7，更优选6.0至6.7的pH。
10.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述组合物包含增稠剂体系，所述增稠剂体系包含黄原胶和羟乙基纤维素。
全文摘要
本发明涉及抗微生物口服组合物，所述组合物包含水溶性锌盐，其中表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；其以有效量用于减少锌盐的涩味。
文档编号A61K8/36GK101052372SQ200580037873
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月4日 优先权日2004年11月9日
发明者特雷弗·尼尔·戴, 迈因拉德·雷格纳 申请人:宝洁公司
技术领域：
本发明涉及抗微生物口服组合物，尤其是洁齿剂组合物。所述组合物包含水溶性锌盐，其中表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；其以有效量用于减少锌盐的涩味。
背景技术：
向口腔护理产品中掺入锌化合物，尤其是水溶性盐形式的锌化合物，以提供得自锌抗微生物特性的有益效果如抗牙斑和抗牙结石是现有技术所熟知的。同样熟知的是上述盐的涩味，其会在口腔中产生使人不愉快的味道，从而阻碍了它们应用于对大众具有吸引力的产品中。与盐如氯化物相比，锌与阴离子抗衡离子如柠檬酸根的配合物形式可减少其涩味，但通常仍留有显著的味道。这对于可成功用于含锌口服组合物中的对调味剂构成了某些限制。
已描述了其它用于减少口服组合物、尤其是洁齿剂组合物中锌的涩味的方法。这些包括描述于PCT专利公布WO 94/14407、WO 96/37183、WO98/37859、WO 99/20238、WO 00/28952、WO 00/61092、WO 03/090702中的方法以及它们详述的初期现有技术。尽管先前已进行了研究，但仍需要可供选择的方法。现已发现，包含特殊的表面活性剂可减少口服组合物中锌盐的涩味。这不仅改善了所述组合物的味道，并且为上述组合物的风味设计提供了更大的灵活性。
发明概述本发明涉及一种口服组合物，尤其是洁齿剂组合物。所述组合物包含抗微生物有效量的水溶性锌盐和减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物。
发明详述除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以总组合物的重量计，并且所有的测量均在25℃进行。
本文口服组合物可采用洁齿剂、免洗型口腔凝胶、漱口水和口香糖形式。牙膏、漱口水和免洗型口腔凝胶是优选的形式。
本文所用术语“洁齿剂”是指用于清洁牙齿的物质，所述物质适于用牙刷施用，并且在用后洗去。除非另外指明，它可以是粉末、糊剂、凝胶或液体制剂。本文洁齿剂组合物可以是单相、两相或多相制剂。单相可包含液体载体，所述液体载体含有一种或多种均一或均匀分散于其中的不溶颗粒，如牙齿研磨剂中的不溶颗粒。
免洗型口腔凝胶是旨在施用到牙齿或齿龈上的产品，并且虽然与牙齿填充物质或永久性牙齿涂层不同(所述产品仅旨在暂时性施用)，但除了唾液的正常作用以外，所述产品无需在施用后不久洗去。它们被局部施用或涂布在牙齿或齿龈周围，如WO 2004/017933中所描述的那些旨在过夜使用的产品。“漱口水”是指那些被吸入或喷射到口腔中，冲洗整个口腔，然后吐出的液体产品。
本文口服组合物中的基本组分是水溶性锌盐，锌盐可有效地作为抗微生物剂。所述锌盐优选具有每100g水至少0.1g的溶解度，但如果与其它增溶性物质如结合使用，不溶性物质如氧化锌能够提供可溶性锌盐，如WO 94/14407中所述的氧化锌/柠檬酸钠组合。可用于本发明中的锌盐包括氯化锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乙酸锌、乳酸锌和水杨酸锌。还可使用混合盐，如柠檬酸锌钠。优选的锌盐是有机酸的锌盐，如柠檬酸锌、乳酸锌、马来酸锌、水杨酸锌、葡萄糖酸锌和抗坏血酸锌。更优选羧酸锌盐，并且尤其是柠檬酸锌和乳酸锌。尤其优选柠檬酸锌，其可作为二水合物商购获得。当然可使用不同锌盐的混合物。
可以任何与商业上可接受的产品相称的抗微生物有效量来使用锌盐。过量的锌会造成不可接受的味道，并且可产生与其它成分的相容性问题，例如阴离子聚合物沉淀。适量的锌盐可提供按重量计0.01％至1.0％的锌离子，优选按重量计0.05％至0.3％的锌离子。
本文口服组合物还可包含减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物。适宜的市售物质包括月桂基磺基乙酸钠和二乙基己基磺基乙酸钠。优选烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐。
当使用相近摩尔当量比率的减涩表面活性剂和锌离子时，可获得最佳的减涩效果。由于市售表面活性剂典型包含物质的混合物，因此适宜的量是按重量计最接近的比率，并且减涩表面活性剂与锌离子的适宜重量比率为1∶1至6∶1。减涩表面活性剂的绝对可用量按所述口服组合物的重量计为0.1％至2％，优选为0.2％至0.1％。
本文口服组合物还包含口服用载体，其包含通常成分，如附加的表面活性剂、氟离子来源、抗牙结石剂、缓冲剂、磨料、增稠物质、湿润剂、水、调味剂、甜味剂、染色剂、以及它们的混合物。
本发明的组合物还可包含除了减涩表面活性剂以外的表面活性剂。可用的附加表面活性剂类型包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和甜菜碱表面活性剂。可掺入附加的阴离子表面活性剂以提供清洁和起泡特性，并且其用量按重量计典型为约0.1％至约2.5％，优选为约0.3％至约2.5％，并且最优选为约0.5％至约2.0％。虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它成分的相容性，但也可使用阳离子表面活性剂。它们的用量典型与附加阴离子表面活性剂的那些用量相似，甜菜碱表面活性剂的用量也是如此。如果需要使用某些非离子表面活性剂来形成漂洗凝胶，可以相当高的含量使用某些非离子表面活性剂，如最多20％。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有10至18个碳原子的水溶性烷基硫酸盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸磺化单甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的例子是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。还可用于本发明的是肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂，如月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所有上述物质通常以它们的碱金属或铵盐形式使用。
适宜非离子表面活性剂的例子包括泊洛沙姆、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及上述物质的混合物。优选的甜菜碱表面活性剂包括椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等。
还可使用其它抗微生物剂。包括于上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物剂，如卤代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐，如氯化十六烷基吡啶鎓。酶是可用于本发明的组合物中的另一种类型的活性物质。可用的酶包括属于蛋白酶、细胞溶解酶、牙斑基质抑制剂和氧化酶类别的那些。除了抗微生物特性外，氧化酶还具有漂白/清洁活性。上述试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。
另一种优选的任选试剂是抗牙结石剂，如可溶性聚磷酸盐、聚膦酸盐或焦磷酸盐。用于本发明的组合物中的焦磷酸盐可以是任何焦磷酸碱金属盐。具体的盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐、以及它们的混合物，其中所述碱金属优选为钠或钾。所述盐可以它们的水合或未水合形式使用。本发明的组合物中所用的有效量焦磷酸盐通常足以提供至少1.0％，优选约1.5％至约6％，更优选约3.5％至约6％的焦磷酸根离子。应当理解，焦磷酸根离子含量为能够向所述组合物提供的量(即适当pH下的理论量)，并且应当理解，当确定最终产品pH时，可存在的是焦磷酸盐形式而不是P207-4(如(HP207-3))。焦磷酸盐被更详细地描述于Kirk & Othmer的“Encyclopedia ofChemical Technology”第二版第15卷中(Interscience Publishers，1968)。还可使用的是可溶性聚磷酸盐，如三聚磷酸钠和六偏磷酸钠。此类型的其它长链抗牙结石剂描述于WO 98/22079中。尤其优选可用于本文的是包含约15至约25个磷酸根单元的聚磷酸钠盐。
另一种优选的成分是水溶性氟化物，其用量足以向所述组合物赋予按重量计约0.0025％至约0.5％的氟离子浓度以提供防龋功效。多种产生氟离子的物质可被用作本发明的组合物中适宜的可溶性氟化物源。代表性的氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠以及其它多种来源。氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物是尤其优选的。然而，如果氟化钠与长链聚磷酸盐联合使用，则其优选保存在分离相中。
在制备牙膏或凝胶时，通常需要加入增稠剂或粘合剂以提供所需的组合物稠度、使用时所需的活性物质释放特性、储藏稳定性和组合物稳定性等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、非离子纤维素衍生物如羟乙基纤维素、以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠。然而应当理解，阴离子聚合物如羧乙烯基聚合物会以降低锌功效的方式与锌盐相互作用，并且所述相互作用还对组合物的流变特性产生不可取的影响。本文还可使用天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。高度优选的增稠剂体系包括黄原胶和羟乙基纤维素的混合物，其可提供增稠的组合物而不会使其纤维化。
本文组合物中另一种任选但却优选的组分是湿润剂。湿润剂用于防止洁齿剂在接触空气后发生硬化并赋予口腔湿润感，并且对于特定的湿润剂来说还可赋予理想的芳香滋味。所述湿润剂基于纯湿润剂的含量按所述组合物的重量计通常为约5％至约70％，优选为约15％至约45％。适宜的湿润剂包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨醇和甘油。
优选用于本文洁齿剂中的成分是牙齿研磨剂。研磨剂用于打磨牙齿和/或移除表面沉积物。设想可用于本文的的磨料可以是任何不会过度磨损牙质的物质。适宜的研磨剂包括不溶性磷酸盐磨光剂，其包括多种磷酸钙、不溶性偏磷酸钠等，所述磷酸钙为例如磷酸二钙、磷酸三钙、焦磷酸钙、β-相焦磷酸钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸钙。还适宜的是白垩型研磨剂，如碳酸钙和碳酸镁、二氧化硅(包括干凝胶、水凝胶、气凝胶和沉淀)、氧化铝以及氢氧化物(如α-氢氧化铝)、硅铝酸盐(如煅烧硅酸铝和硅酸铝)、硅酸镁和硅酸锆(如三硅酸镁)以及热固性聚合树脂(如脲和甲醛的颗粒状缩合产物)、聚异丁烯酸甲酯、粉末状聚乙烯、以及公开于1962年12月25日US-A-3,070,510中的其它物质。还可使用研磨剂的混合物。磨料抛光物质通常具有约0.1至约30微米，优选约5至15微米的平均粒度。
多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂可提供优异的牙齿清洁和抛光性能，而不会过度地磨损牙釉或牙质。二氧化硅研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶。适宜的沉淀二氧化硅物质包括以商品名“Zeodent”由J.M.HuberCorporation出售的那些，尤其是命名为Zeodent119或Zeodent118的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于1982年7月29日的US-A-4,340,583和WO 96/09809中。
适用于洁齿剂中的研磨剂含量为1％至40％，优选为至少2％，如2％至20％，更优选为至少5％，如5％至25％。
在本发明的组合物中还优选包含调味剂和甜味剂。本发明的优点是可使用广范围的调味剂成分。适宜的调味剂和甜味剂是本领域熟知的。本发明的口服组合物中适宜的调味剂含量按重量计为0.1％至5.0％，更优选为0.5％至2.0％，并且最优选为约0.7％至约1.8％。典型地，可在单独的步骤中制备调味剂油，并且所述调味剂油可包含多种来源于天然和/或合成的组分，以提供为大众所接受的均衡香味。调味剂组分可选自薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、药材以及普通食物调味剂类型(如巧克力)。上述组分的示例性而非限制性例子包括烃，如柠檬烯、石竹烯、月桂烯和草烯；醇，如薄荷醇、里哪醇、3-癸醇和松香芹醇；酮，如胡椒酮、薄荷酮、绿薄荷酮和1-香芹酮；醛，如乙醛、3-己醛、或正辛醛；氧化物，如薄荷呋喃、胡椒酮氧化物或乙酸香芹酯-7，7氧化物；酸，如乙酸和辛烯酸；以及硫化物，如二甲基硫。组分还包括酯，如乙酸薄荷酯、异丁酸苄酯和乙酸3-辛酯。调味剂组分还可包括精油，如得自例如胡椒薄荷和亚洲薄荷的薄荷油；留兰香油，如得自小叶薄荷和绿薄荷的那些；鼠尾草油、欧芹油、香花薄荷油、桂皮油、丁香芽油、肉桂油、橙油、桉树油和茴香油。其它适宜的组分是肉桂醛、丁子香酚、紫罗兰酮、对丙烯基茴香醚、桉叶油素、百里酚、水杨酸甲酯、香草醛、乙基香草醛和香草提取物。虽然本发明的优点是其在调味剂选择方面提供了更大的灵活性，但当然可使用本领域描述的那些尤其适用于锌制剂的调味剂体系，如US-A-6,306,372和WO 00/28952中所描述的那些。调味剂组分被更详细地描述于Fenaroli的“Handbook of Flavor Ingredients”第三版第1和2卷(CRC Press，Inc.，1995)和Steffen Arctander的“Perfume and Flavour Chemicals”第1和2卷(1969)中。还可将生理冷却剂掺入到调味剂油中。冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在上述物质中的是酰胺、薄荷醇、缩醛、缩酮、二醇、以及它们的混合物。本发明的组合物中优选的冷却剂是对薄荷烷酰胺试剂，如N-乙基对薄荷烷-3-酰胺(商业上称为“WS-3”)以及它们的混合物，和薄荷酮甘油乙缩醛(商业上称为“MGA”)。适用于本发明的冷却剂的公开内容进一步论述于WO97/06695中。
所述组合物还可包含常见的颜料和染色剂，如二氧化钛。
用于本文口服组合物中的水应优选具有低离子含量，并且不含有机杂质。水的含量按本文所述牙膏的重量计通常为约10％至约50％，并且优选为约20％至约40％。这些水的量包括加入的游离水和由其他物质(如由山梨醇)带入的水。通常在漱口水中使用更高含量的水，其可进一步包含其它溶剂，如乙醇和丙二醇。
本发明的组合物的pH通常应小于8，通过使用缓冲剂，可将本发明的组合物的pH调节至优选5至7，更优选约6.0至约6.7的范围内。当所述锌盐为羧酸锌盐时，通常由此盐提供缓冲。如果需要额外的缓冲或需要在不同pH下缓冲，可使用的附加适宜缓冲剂包括焦磷酸一氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乙酸和乙酸钠。由3∶1的洁齿剂含水浆液测定所述洁齿剂的pH。
实施例在以下每个实施例中，在局部真空(～0.09MPa)下，于主容器中进行搅拌以避免掺气，并且在每个阶段中均持续搅拌，直至所述混合物均匀。
实施例1以下是依照本发明的三个牙膏组合物的实施例。
*为溶液**纯化水中的预混物制备指导将水、山梨醇、二水合柠檬酸锌、氟化钠、糖精钠和相应的磷酸盐加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基硫酸钠溶液、月桂基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
实施例2实施例2是依照本发明的另一种牙膏。
*为溶液**纯化水中的预混物制备指导将水、山梨醇、二水合柠檬酸锌、氟化钠和糖精钠加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基硫酸钠溶液、二乙基己基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
实施例3这是依照本发明的免洗型过夜凝胶。
**纯化水中的预混物制备指导将水、二水合柠檬酸锌和糖精钠加入到主混合容器中并搅拌。将黄原胶和羟乙基纤维素分散在甘油中，将所述混合物加入到主容器中并搅拌。
将二氧化硅和二氧化钛预混，加入到主容器中并搅拌。将PEG-6、月桂基磺基乙酸钠溶液和调味剂加入到主容器中并搅拌。
权利要求
1.一种口服组合物，所述组合物包含a)抗微生物有效量的水溶性锌盐；b)减涩表面活性剂，所述表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；和c)口服用载体。
2.如权利要求1所述的口服组合物，其中所述锌盐选自有机酸的锌盐，优选选自羧酸的锌盐。
3.如权利要求2所述的口服组合物，其中所述锌盐选自柠檬酸锌、乳酸锌以及它们的混合物，优选地其中所述锌盐包括柠檬酸锌。
4.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物包含按重量计0.01％至1.0％的锌离子，优选按重量计0.05％至0.3％的锌离子。
5.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述减涩表面活性剂与锌离子的重量比率为1∶1至6∶1。
6.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述减涩表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐；以及它们的混合物。
7.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物包含按重量计0.1％至2％，优选0.2％至1％的减涩表面活性剂。
8.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，所述组合物还包含烷基硫酸钠。
9.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述组合物具有小于8，优选5至7，更优选6.0至6.7的pH。
10.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述组合物包含增稠剂体系，所述增稠剂体系包含黄原胶和羟乙基纤维素。
全文摘要
本发明涉及抗微生物口服组合物，所述组合物包含水溶性锌盐，其中表面活性剂选自烷基磺基乙酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酸的碱金属盐或铵盐、二烷基磺基琥珀酰胺酸的碱金属盐或铵盐、以及它们的混合物；其以有效量用于减少锌盐的涩味。
文档编号A61K8/36GK101052372SQ200580037873
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月4日 优先权日2004年11月9日
发明者特雷弗·尼尔·戴, 迈因拉德·雷格纳 申请人:宝洁公司
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