二苯并环庚酮衍生物的制作方法
专利名称：二苯并环庚酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的4-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a,d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉， 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素。
本发明还涉及式I化合物的制备、含有式I化合物的药物组合物及其作为药物，特别是用于治疗肥胖和其它病症的药物的应用。
已经发现，式I化合物是CB1受体的调节剂。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。还已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A和CB1B，但是它们在测试组织中只是低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.Sjgren，P.J.Greasley，FEBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受体主要位于脑内并且较少存在于一些外周器官中，而CB2受体优势分布在外周且主要位于脾和免疫系统的细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻为canabis savita(大麻)，其用于医学上已经很多年(R.Mechoulam(Ed.)＂Cannabinoids as therapeutic Agents＂，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB1受体的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-介导的机制增加摄食。CB1受体选择性拮抗剂阻止与anandamide给药相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
而且，已有报道CB1受体在骨质和由雌激素缺乏导致的骨损失的调节中起作用。CB1和CB2受体拮抗剂在体内防止了卵巢切除-诱导的骨损失，并且通过促进破骨细胞凋亡和抑制一些破骨细胞成活因子的产生在体外引起破骨细胞的抑制(A.I.Idris，R.J.van’t Hof，I.R.Greig，S.A.Ridge，D.Baker，R.A.Ross，S.H.Wilson，Nature Medicine 11(7)(2005)，774-779)。因此，大麻素受体拮抗剂可用于治疗骨质疏松和其它骨疾病如癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
目前，至少两种CB1选择性拮抗剂/反向激动剂(SR-141716和SLV-319)正在进行治疗肥胖症和/或戒烟的临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，＂Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential new drugs.＂论文摘要，222nd ACS National Meeting，芝加哥，伊利诺伊，美国，2001年8月26-30日)。在一些III期研究中，SR-141716降低体重、腰围并且改善代谢参数(血浆HDL、甘油三酯和胰岛素敏感性)(RIO-lipids，RIO-Europe andRIO-North America)。另外，SR-141716在III期试验中还显示出戒烟效果(STRATUS-US)。但是，仍需要具有适合用于人的药物的药物动力学和药效性质的有效的低分子量CB1调节剂。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反向激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5,5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反向激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700，WO02076949和WO0276949A1中公开了作为CB1拮抗剂的4,5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反向激动剂的桥连和非桥连的3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418，WO03020217，WO0335005，J.M.Mussinu等，Bioorg.Med.Chem.2003,11,251；S.Ruiu等，J.Pharm.Expt.Ther.，2003,306,363)。G.Tarzia等在Bioorg.Med.Chem.2003,11,3965中描述了吡咯CB1大麻素受体激动剂。在WO03077847，WO03082190，WO03086288和WO03087037中已经将苯乙基酰胺类作为CB1大麻素受体拮抗剂/反向激动剂要求保护。在WO0337332，WO03040107，WO03063781，WO03082833和WO03078413中描述了各种氮杂杂环(咪唑、三唑和噻唑)。WO03051850中描述了二苯基吡嗪氨甲酰，WO03084930中描述了二苯基吡啶氨甲酰，并且在WO03084943中描述了二苯基苯氨甲酰。
本发明的一个目的是分别提供选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂(反向激动剂)。这些拮抗剂/反向拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氯和氟。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活生物体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式I化合物，该化合物是4-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，即式Ia化合物 本发明的式I化合物可以通过本领域已知的方法制备，或者可以通过下述方法制备，该方法包括将式II的5,5-二氯-5H-二苯并[a，d]环庚烯 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素，在升高的温度下与式III的儿茶酚衍生物反应， 获得式I化合物
升高的温度是指100℃～180℃的温度，优选110～130℃的温度。
由此，可以在惰性溶剂(例如甲苯或吡啶)中或不用溶剂，在碱(例如吡啶)存在或不存在下，在升高的温度(例如＞100℃)，用式II的二取代的二氯甲烷衍生物将式III的儿茶酚中间体酮缩醇化，得到式I化合物。
(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(III)可以由相应的式VII的二苯基亚甲基保护的酮缩醇通过以下方法容易地制备在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸)进行处理；或者在合适的还原剂(例如三乙基硅烷)存在下，不用溶剂或者使用合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)，用酸(例如三氟乙酸)进行处理。
式VII的二苯基亚甲基保护的酮缩醇是按照方案I中所述的路线由4-氟藜芦醚制备的。实施例1中更详细描述了反应顺序。
方案1 式II的二取代的二氯甲烷衍生物可以通过本领域已知的方法制备，由相应的酮VIII通过在DMF或另一N-甲酰化试剂的存在下与亚硫酰二氯反应制备，或者通过在存在或不存在合适的溶剂例如三氯氧化磷的情况下与五氯化磷反应而制备(方案2)。
方案2 式VIII的二苯并环庚酮是可商购的或者可以用本领域已知的方法制备。
一些式I化合物可以具有不对称中心并因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在一个或多个不对称中心基本上纯的异构体形式的化合物，以及混合物，包括其外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法，例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，或使用拆分试剂将混合物拆分。
如上所述，式I化合物可以用作治疗活性物质的、尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。在一个实施方案中，本发明因此还涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质的、尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含对人或动物给药如上定义的化合物。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物中的应用。这种药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，精神作用物质的滥用，例如物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺失，老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是动脉粥样硬化，或格-巴(Guillain-Barré)综合征，病毒性脑炎，脑血管发病和颅创伤，以及骨疾病如骨质疏松症，特别是与基因诱因、激素缺乏或老化相关的骨质疏松症，癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
在另一优选方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及骨疾病如骨质疏松症，特别是与基因诱因、激素缺乏或老化相关的骨质疏松症，癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症及和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是四氢一制胰脂菌素。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢一制胰脂菌素。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的抗糖尿病药剂，所述抗糖尿病药剂选自1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物等。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病药剂，如1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331 GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物等。
再一个优选目的是提供治疗或预防人血脂异常的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特(beclofibrate)，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、综合征X，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。测量血糖水平的方法将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。测量甘油三酯水平的方法将hApoA1小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。测量HDL-胆甾醇水平的方法为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoA1小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7～14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定测试任务学习和空间记忆的方法将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的潜伏期，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。记忆缺失或改善通过在试验次数或获知后预定延迟时间下发现平台的潜伏期来测定。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数来测量。检测药物依赖性的方法动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次响应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后通过在每日活动期间有接触药物的机会，在固定时期内来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示活动时间的开始和可以获得化合物/药物。当活动时间结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在活动时间前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus)系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB1受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB2受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用毛喉素刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量进行测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少毛喉素诱导的cAMP的累积。这种CB1受体介导的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式I的化合物显示对CB1受体的极好的亲合力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐或溶剂化物是拮抗剂并且对于CB1受体是选择性的，其亲合力低于IC50＝1μM，优选低于0.100μM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
CB1受体拮抗剂/反向激动剂对NMRI小鼠中CP 55,940-诱导的低体温的作用动物将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Füllinsdorf(瑞士)的研究咨询有限公司(RCC)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。方法所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n°8528-20)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。
在载体或CB1受体拮抗剂/反向激动剂给药之前15分钟获得体温。分别在该化合物的i.p.或p.o.给药之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内给药CB受体激动剂CP 55,940(0.3mg/kg)，然后在CP 55940的i.v.给药后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(1)化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食活动期间内摄取的食物量日复一日恒定。
为了检测式I化合物减少摄食的能力，在交换(cross-over)研究中使用8只动物。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(烧杯)提供给它们2小时。在摄食活动时间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食活动期间食物的消耗量。在2小时摄食活动时间之前60分钟口服给药各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用采用重复测量的方差分析(Anova analysis)，接着posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998,9,179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997,132,104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998,135,324-332；Psychopharmacol 2000,15125-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996,277,586-594)；e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999,283,401-404)。
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～100mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例MS＝质谱，EI＝电子碰撞，ISP＝离子喷雾(正离子)。所有实验均在惰性气氛(氮气或氩气)下进行。
实施例1(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备a)4-溴-5-氟-苯-1,2-二醇的制备向冷却的(-78℃)4-氟藜芦醚(5.0g，32mmol)在二氯甲烷(106ml)中的溶液中缓慢加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，96ml，96mmol，3.0eq.)。将反应混合物温热到20℃并且搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且过滤。在真空中除去挥发物。用氯仿(50ml)和二氯甲烷(10ml)稀释棕色固体。缓慢加入溴的四氯化碳溶液(5ml)。在室温搅拌3h后，在真空中除去挥发物。经过快速色谱纯化，得到标题化合物(6.51g，98％)，为棕色固体。ISP MSm/e＝207.9([M+H]+)。b)5-溴-6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯的制备将4-溴-5-氟-苯-1,2-二醇(12g，58.0mmol)和二苯基二氯甲烷(1.2eq.，16.50g)的混合物在室温搅拌直至不再产生气体。将混合物在搅拌下在180℃加热20分钟。将反应混合物冷却到室温，用甲醇(50ml)稀释并且剧烈搅拌。通过过滤收集沉淀的产物，并将其溶解在甲苯(50ml)中。加入甲醇(100ml)并且在室温搅拌混合物30分钟。通过过滤收集沉淀的产物(产率10.3g，48％)，从母液回收另一批(6.4g，30％)。
ISP MSm/e＝370.0([M+H+])。c)(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备向冷却的(-78℃)5-溴-6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(17.59g，47.4mmol)在乙醚(300ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，30ml，48mmol，1.0eq.)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入4-吗啉碳酰氯(8.5g，56.9mmol，1.2eq.)。让反应混合物温热到20℃并且倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤。在真空中除去挥发物。经过快速色谱纯化，得到(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮化合物(13.0g，68％)，为淡黄色固体。
ISP MSm/e＝406.2([M+H]+)。d)(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备向(冰浴)冷却的(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(5.70g，14.06mMol)在三氟乙酸(60ml)中的溶液中在10分钟内加入三乙基硅烷(2.1eq，4.7ml)。将混合物在0℃搅拌20分钟并且在室温搅拌4h。减压下除去挥发物，残余物用硅胶柱色谱(2∶1乙酸乙酯/庚烷-乙酸乙酯-10∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，为淡棕色固体(3.19g，94％)。
ISP MSm/e＝242.2([M+H]+)。
实施例25,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯-的制备按照J.J.Looker，J.Org.Chem.1966,31,3599制备5,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯5-二苯并环庚烯酮(dibenzosuberenone)(2g，9.7mmol)溶解在磷酰氯(4.5ml)中并且加入五氯化磷(3.13g，15.03mmol)。将混合物在120℃加热4h。让混合物冷却到室温，并且在减压下除去溶剂。将粗产物不经进一步纯化地使用。
实施例34-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a,d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备将5,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯(0.783g，3.0mmol)溶解在甲苯(8ml)中并且加热到120℃。在20分钟内滴加4-(2-氟-4,5-二羟基苯甲酰)-吗啉(0.36g，1.5mmol)在甲苯(4ml)中的溶液。滴加完成后，将混合物在120℃进一步加热1h。将混合物冷却到室温并且蒸发。残余物用硅胶柱色谱(1∶0～10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫。
MSm/e 430.4[(M+H)+]NMRδ(CDCl3)3.33(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.74(br s，4H)，6.54，(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17，(s，2H)，7.44(m，4H)，7.50(m，2H)，7.93(m，2H)ppm。
盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂成分 每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg4.5mg(核重量) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化铁(黄色) 0.8mg1.6mg二氧化钛 0.8mg1.6mg筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊成分每个胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg筛分组分并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸适量添加至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
权利要求
1.通式I的化合物， 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是4-[(6-氟-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉。
4.一种用于制备如权利要求1～3中任何一项定义的式I化合物的方法，该方法包括将式II的5，5-二氯-5H-二苯并[a，d]环庚烯 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素，在升高的温度下与式III的儿茶酚衍生物反应， 获得式I化合物
5.通过根据权利要求4的方法制备的根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1～3中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
8.用作治疗活性物质的根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
9.用作治疗活性物质的根据权利要求1～3中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
10.一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物给药根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
11.根据权利要求1～3中任何一项的化合物的应用，其用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
12.根据权利要求1～3中任何一项的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。
13.基本上如此前所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K31/5377GK101052632SQ200580037874
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年11月9日
发明者让-马克·普朗谢, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的4-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a,d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉， 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素。
本发明还涉及式I化合物的制备、含有式I化合物的药物组合物及其作为药物，特别是用于治疗肥胖和其它病症的药物的应用。
已经发现，式I化合物是CB1受体的调节剂。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。还已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A和CB1B，但是它们在测试组织中只是低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.Sjgren，P.J.Greasley，FEBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受体主要位于脑内并且较少存在于一些外周器官中，而CB2受体优势分布在外周且主要位于脾和免疫系统的细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻为canabis savita(大麻)，其用于医学上已经很多年(R.Mechoulam(Ed.)＂Cannabinoids as therapeutic Agents＂，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鉴定为CB1受体的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的anandamide也通过CB1受体-介导的机制增加摄食。CB1受体选择性拮抗剂阻止与anandamide给药相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
而且，已有报道CB1受体在骨质和由雌激素缺乏导致的骨损失的调节中起作用。CB1和CB2受体拮抗剂在体内防止了卵巢切除-诱导的骨损失，并且通过促进破骨细胞凋亡和抑制一些破骨细胞成活因子的产生在体外引起破骨细胞的抑制(A.I.Idris，R.J.van’t Hof，I.R.Greig，S.A.Ridge，D.Baker，R.A.Ross，S.H.Wilson，Nature Medicine 11(7)(2005)，774-779)。因此，大麻素受体拮抗剂可用于治疗骨质疏松和其它骨疾病如癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
目前，至少两种CB1选择性拮抗剂/反向激动剂(SR-141716和SLV-319)正在进行治疗肥胖症和/或戒烟的临床试验。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，与安慰剂相比，SR141716显著降低体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，＂Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential new drugs.＂论文摘要，222nd ACS National Meeting，芝加哥，伊利诺伊，美国，2001年8月26-30日)。在一些III期研究中，SR-141716降低体重、腰围并且改善代谢参数(血浆HDL、甘油三酯和胰岛素敏感性)(RIO-lipids，RIO-Europe andRIO-North America)。另外，SR-141716在III期试验中还显示出戒烟效果(STRATUS-US)。但是，仍需要具有适合用于人的药物的药物动力学和药效性质的有效的低分子量CB1调节剂。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂(反向激动剂)的其它化合物有氨基烷基吲哚(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5,5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分别拮抗CB1受体，用作hCB1受体的反向激动剂。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO0170700，WO02076949和WO0276949A1中公开了作为CB1拮抗剂的4,5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利中公开了作为CB1拮抗剂/反向激动剂的桥连和非桥连的3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418，WO03020217，WO0335005，J.M.Mussinu等，Bioorg.Med.Chem.2003,11,251；S.Ruiu等，J.Pharm.Expt.Ther.，2003,306,363)。G.Tarzia等在Bioorg.Med.Chem.2003,11,3965中描述了吡咯CB1大麻素受体激动剂。在WO03077847，WO03082190，WO03086288和WO03087037中已经将苯乙基酰胺类作为CB1大麻素受体拮抗剂/反向激动剂要求保护。在WO0337332，WO03040107，WO03063781，WO03082833和WO03078413中描述了各种氮杂杂环(咪唑、三唑和噻唑)。WO03051850中描述了二苯基吡嗪氨甲酰，WO03084930中描述了二苯基吡啶氨甲酰，并且在WO03084943中描述了二苯基苯氨甲酰。
本发明的一个目的是分别提供选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂(反向激动剂)。这些拮抗剂/反向拮抗剂可以用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氯和氟。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活生物体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式I化合物，该化合物是4-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉，即式Ia化合物 本发明的式I化合物可以通过本领域已知的方法制备，或者可以通过下述方法制备，该方法包括将式II的5,5-二氯-5H-二苯并[a，d]环庚烯 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素，在升高的温度下与式III的儿茶酚衍生物反应， 获得式I化合物
升高的温度是指100℃～180℃的温度，优选110～130℃的温度。
由此，可以在惰性溶剂(例如甲苯或吡啶)中或不用溶剂，在碱(例如吡啶)存在或不存在下，在升高的温度(例如＞100℃)，用式II的二取代的二氯甲烷衍生物将式III的儿茶酚中间体酮缩醇化，得到式I化合物。
(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(III)可以由相应的式VII的二苯基亚甲基保护的酮缩醇通过以下方法容易地制备在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸)进行处理；或者在合适的还原剂(例如三乙基硅烷)存在下，不用溶剂或者使用合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)，用酸(例如三氟乙酸)进行处理。
式VII的二苯基亚甲基保护的酮缩醇是按照方案I中所述的路线由4-氟藜芦醚制备的。实施例1中更详细描述了反应顺序。
方案1 式II的二取代的二氯甲烷衍生物可以通过本领域已知的方法制备，由相应的酮VIII通过在DMF或另一N-甲酰化试剂的存在下与亚硫酰二氯反应制备，或者通过在存在或不存在合适的溶剂例如三氯氧化磷的情况下与五氯化磷反应而制备(方案2)。
方案2 式VIII的二苯并环庚酮是可商购的或者可以用本领域已知的方法制备。
一些式I化合物可以具有不对称中心并因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在一个或多个不对称中心基本上纯的异构体形式的化合物，以及混合物，包括其外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法，例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，或使用拆分试剂将混合物拆分。
如上所述，式I化合物可以用作治疗活性物质的、尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。在一个实施方案中，本发明因此还涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质的、尤其是用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包含对人或动物给药如上定义的化合物。
本发明进一步涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物中的应用。这种药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，精神作用物质的滥用，例如物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺失，老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是动脉粥样硬化，或格-巴(Guillain-Barré)综合征，病毒性脑炎，脑血管发病和颅创伤，以及骨疾病如骨质疏松症，特别是与基因诱因、激素缺乏或老化相关的骨质疏松症，癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
在一个优选的方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在更优选的方面，所述术语涉及摄食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
在另一优选方面，表述“与CB1受体的调节有关的疾病”涉及骨疾病如骨质疏松症，特别是与基因诱因、激素缺乏或老化相关的骨质疏松症，癌症相关的骨疾病和骨的佩吉特氏病。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症及和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或摄食障碍的药物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是四氢一制胰脂菌素。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢一制胰脂菌素。
另一个优选目的是提供治疗或预防人的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的抗糖尿病药剂，所述抗糖尿病药剂选自1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物等。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病药剂，如1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗西格列酮等；2)双胍类，如二甲双胍等；3)磺酰脲类，如格列本脲等；4)PPARα/γ激动剂，如GW-2331 GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化剂，如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物等。
再一个优选目的是提供治疗或预防人血脂异常的方法，该方法包含给药治疗有效量的根据式I的化合物，并组合或联合治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特(beclofibrate)，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。本发明的还一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药根据式I的化合物和治疗有效量的降脂药剂，如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如苄氯贝特，非诺贝特等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸等；和7)烟酸受体激动剂。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、综合征X，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。测量血糖水平的方法将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。测量甘油三酯水平的方法将hApoA1小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7～14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。测量HDL-胆甾醇水平的方法为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoA1小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7～14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定测试任务学习和空间记忆的方法将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的潜伏期，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。记忆缺失或改善通过在试验次数或获知后预定延迟时间下发现平台的潜伏期来测定。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数来测量。检测药物依赖性的方法动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次响应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后通过在每日活动期间有接触药物的机会，在固定时期内来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示活动时间的开始和可以获得化合物/药物。当活动时间结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在活动时间前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus)系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB1受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制备物来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒系统结合作为放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻CB2受体。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制备物和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用毛喉素刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量进行测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少毛喉素诱导的cAMP的累积。这种CB1受体介导的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式I的化合物显示对CB1受体的极好的亲合力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐或溶剂化物是拮抗剂并且对于CB1受体是选择性的，其亲合力低于IC50＝1μM，优选低于0.100μM。它们显示对CB2受体的至少10倍的选择性。
CB1受体拮抗剂/反向激动剂对NMRI小鼠中CP 55,940-诱导的低体温的作用动物将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Füllinsdorf(瑞士)的研究咨询有限公司(RCC)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。方法所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n°8528-20)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。
在载体或CB1受体拮抗剂/反向激动剂给药之前15分钟获得体温。分别在该化合物的i.p.或p.o.给药之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内给药CB受体激动剂CP 55,940(0.3mg/kg)，然后在CP 55940的i.v.给药后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(1)化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食活动期间内摄取的食物量日复一日恒定。
为了检测式I化合物减少摄食的能力，在交换(cross-over)研究中使用8只动物。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(烧杯)提供给它们2小时。在摄食活动时间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食活动期间食物的消耗量。在2小时摄食活动时间之前60分钟口服给药各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用采用重复测量的方差分析(Anova analysis)，接着posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式I化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998,9,179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997,132,104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998,135,324-332；Psychopharmacol 2000,15125-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996,277,586-594)；e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999,283,401-404)。
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～100mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例MS＝质谱，EI＝电子碰撞，ISP＝离子喷雾(正离子)。所有实验均在惰性气氛(氮气或氩气)下进行。
实施例1(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备a)4-溴-5-氟-苯-1,2-二醇的制备向冷却的(-78℃)4-氟藜芦醚(5.0g，32mmol)在二氯甲烷(106ml)中的溶液中缓慢加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，96ml，96mmol，3.0eq.)。将反应混合物温热到20℃并且搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且过滤。在真空中除去挥发物。用氯仿(50ml)和二氯甲烷(10ml)稀释棕色固体。缓慢加入溴的四氯化碳溶液(5ml)。在室温搅拌3h后，在真空中除去挥发物。经过快速色谱纯化，得到标题化合物(6.51g，98％)，为棕色固体。ISP MSm/e＝207.9([M+H]+)。b)5-溴-6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯的制备将4-溴-5-氟-苯-1,2-二醇(12g，58.0mmol)和二苯基二氯甲烷(1.2eq.，16.50g)的混合物在室温搅拌直至不再产生气体。将混合物在搅拌下在180℃加热20分钟。将反应混合物冷却到室温，用甲醇(50ml)稀释并且剧烈搅拌。通过过滤收集沉淀的产物，并将其溶解在甲苯(50ml)中。加入甲醇(100ml)并且在室温搅拌混合物30分钟。通过过滤收集沉淀的产物(产率10.3g，48％)，从母液回收另一批(6.4g，30％)。
ISP MSm/e＝370.0([M+H+])。c)(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备向冷却的(-78℃)5-溴-6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(17.59g，47.4mmol)在乙醚(300ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，30ml，48mmol，1.0eq.)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入4-吗啉碳酰氯(8.5g，56.9mmol，1.2eq.)。让反应混合物温热到20℃并且倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤。在真空中除去挥发物。经过快速色谱纯化，得到(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮化合物(13.0g，68％)，为淡黄色固体。
ISP MSm/e＝406.2([M+H]+)。d)(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备向(冰浴)冷却的(6-氟-2,2-二苯基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(5.70g，14.06mMol)在三氟乙酸(60ml)中的溶液中在10分钟内加入三乙基硅烷(2.1eq，4.7ml)。将混合物在0℃搅拌20分钟并且在室温搅拌4h。减压下除去挥发物，残余物用硅胶柱色谱(2∶1乙酸乙酯/庚烷-乙酸乙酯-10∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到(2-氟-4,5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，为淡棕色固体(3.19g，94％)。
ISP MSm/e＝242.2([M+H]+)。
实施例25,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯-的制备按照J.J.Looker，J.Org.Chem.1966,31,3599制备5,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯5-二苯并环庚烯酮(dibenzosuberenone)(2g，9.7mmol)溶解在磷酰氯(4.5ml)中并且加入五氯化磷(3.13g，15.03mmol)。将混合物在120℃加热4h。让混合物冷却到室温，并且在减压下除去溶剂。将粗产物不经进一步纯化地使用。
实施例34-[(6-氟-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,5′-[5H]二苯并[a,d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉的制备将5,5-二氯-5H-二苯并[a,d]环庚烯(0.783g，3.0mmol)溶解在甲苯(8ml)中并且加热到120℃。在20分钟内滴加4-(2-氟-4,5-二羟基苯甲酰)-吗啉(0.36g，1.5mmol)在甲苯(4ml)中的溶液。滴加完成后，将混合物在120℃进一步加热1h。将混合物冷却到室温并且蒸发。残余物用硅胶柱色谱(1∶0～10∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫。
MSm/e 430.4[(M+H)+]NMRδ(CDCl3)3.33(br s，2H)，3.60(br s，2H)，3.74(br s，4H)，6.54，(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17，(s，2H)，7.44(m，4H)，7.50(m，2H)，7.93(m，2H)ppm。
盖仑制剂实施例实施例A可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂成分 每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg4.5mg(核重量) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化铁(黄色) 0.8mg1.6mg二氧化钛 0.8mg1.6mg筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊成分每个胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg筛分组分并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有下面的组成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸适量添加至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
权利要求
1.通式I的化合物， 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2都是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是4-[(6-氟-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基)羰基]-吗啉。
4.一种用于制备如权利要求1～3中任何一项定义的式I化合物的方法，该方法包括将式II的5，5-二氯-5H-二苯并[a，d]环庚烯 其中R1和R2各自独立地为氢或卤素，在升高的温度下与式III的儿茶酚衍生物反应， 获得式I化合物
5.通过根据权利要求4的方法制备的根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1～3中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
8.用作治疗活性物质的根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
9.用作治疗活性物质的根据权利要求1～3中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
10.一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物给药根据权利要求1～3中任何一项的化合物。
11.根据权利要求1～3中任何一项的化合物的应用，其用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。
12.根据权利要求1～3中任何一项的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。
13.基本上如此前所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K31/5377GK101052632SQ200580037874
公开日2007年10月10日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年11月9日
发明者让-马克·普朗谢, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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