氨基甲酰基取代螺衍生物的制作方法

专利名称：氨基甲酰基取代螺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基甲酰基取代螺衍生物。
背景技术：
在以哺乳动物为代表的生物中，生物学活性内源性因子组胺发挥神经递质的功能，具有广范围的药理活性(例如参照Life Science、17卷、503页(1975年))。
免疫组织化学研究表明在后丘脑下部结节乳头体核存在组胺释放性(生成)细胞体，并且组胺释放性神经纤维投射在脑内非常广泛的范围内，表达组胺的各种药理作用(例如参照Journal of ComparativeNeurology、273卷、283页)。
后下丘脑的结节乳头体核中的组胺释放性神经的存在显示在脑功能中，组胺特别对于下丘脑的功能(睡眠、觉醒节律、内分泌、摄食·饮水行为、性行为等)相关的生理功能的控制发挥重要的作用(例如参照Progress in Neurobiology、63卷、637页(2001年))。
组胺释放性神经纤维投射到觉醒状态的保持的相关的脑部区域(例如大脑皮质)，这显示在调节觉醒状态或觉醒-睡眠周期时组胺发挥着作用。另外，组胺释放性神经纤维投射到海马体或扁桃体样复合物等众多边缘结构，这显示组胺在自律神经调节、带情绪或带动机的行为的控制、以及学习·记忆过程中的作用。
组胺由生成细胞释放，通过与细胞膜表面上或靶细胞内被称为受体的特定高分子作用，可发挥其药理作用，进行各种身体机能的调节。目前发现了四种组胺受体，特别是作为组胺与中枢和末梢神经功能有关的受体，通过各种药理学、生理学研究发现了组胺H3受体的存在(例如参照Trends in Pharmacological Science、8卷、24页(1986年))。近年来，鉴定出了人和啮齿类组胺H3受体基因，证实了其存在(例如参照Molecular Pharmacology、55卷、1101页(1999年))。
组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜，发挥自身受体的功能，不仅控制组胺的释放，对其它神经递质的释放也进行控制。即，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反激动剂调节组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺等从神经末梢等的游离。上述神经递质的释放受R-(α)-甲基组胺等组胺H3受体激动剂的控制，还受thioperamide等组胺H3受体拮抗剂或反激动剂的促进(例如参照Trends in Pharmacological Science、19卷、177页(1998年))。

发明内容
本发明的目的在于提供具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组胺H3受体结合的作用)或反激动作用(抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的作用)的新型物质，即在生物体内可发挥组胺H3受体激动剂或拮抗剂作用的新型物质。
本发明人发现特定的氨基甲酰基取代螺衍生物可发挥组胺H3受体拮抗剂或反激动剂作用，从而完成了本发明。
即，为实现上述目的，本发明提供下述(1)-(17)的化合物或盐。
(1)式(I)所示化合物或其可药用的盐 [式中，X、Y、Z和W各自独立，表示可具有选自取代基组α的取代基的次甲基，A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-，B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-，D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-，Q表示次甲基或氮原子，R1、R2和R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，R3、R4、R30和R40各自独立，表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基，
R50和R51各自独立，表示氢原子或低级烷基，R表示可具有选自低级烷基(该低级烷基可以被卤素原子、氧代基或烷氧基取代)、环烷基、羟基、烷氧基(该烷氧基可以被卤素原子取代)和卤素原子的取代基的式(II)所示基团[化学式1] (式中，R6表示氢原子或低级烷基，R7和R8各自独立，表示低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或者R7、R8与它们互相结合的氮原子一起形成的4-8元含氮脂族杂环基，或者R为上式(II-3)时，该式中的Ca、R7与它们互相结合的氮原子一起形成的4-8元含氮脂族杂环基，式(II-2)、(II-4)和(II-5)中的式[化学式1] 表示4-8元含氮脂族杂环基)，m1和m2各自独立，表示0或1，r表示0-2的整数，
t表示1或2，u表示0或1(t+u表示2)]。
取代基组α卤素原子、羟基、低级烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基(该基团可被卤素原子或羟基取代)、氨基、氰基、一或二-低级烷基氨基、甲酰基、烷酰基、一或二-低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、低级烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基、芳氧基、杂芳基和芳烷基(2)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，Q为次甲基。
(3)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子。
(4)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(SO2R1)-或-N(COR2)-，D为-(CH2)m2-，m1为0，m2为0；或者A为-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-(C(R3)(R4))m2-，且m2为0或1。
(5)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-C(O)-，B为-O-或-N(R50)-，D为-(C(R3)(R4))m2-，且m2为0或1。
(6)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-、-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-N(R51)-或-O-。
(7)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(R50)-或-O-，且D为-C(O)-。
(8)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R5)(R4))m1-，B为-O-，D为-(C(R3)(R4))m2-，m1为0，且m2为1。
(9)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(COR2)-或-N(SO2R1)-，D为-(C(R30)(R40))m2-，m1为1，且m2为0。
(10)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-(C(R30)(R40))m2-，且m2为0。
(11)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-N(R5)-或-O-，B为-C(O)-，且D为-O-或-N(R51)-。
(12)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-C(O)-，且D为-O-或-N(R51)-。
(13)上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，R6为低级烷基。
(14)上述(1)-(13)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R为式(II)中的(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)。
(15)上述(1)-(14)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R为式(II)中的(II-1)。
(16)(1)的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示的化合物为[1]反式-5’-(2-氟乙氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[2]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[3]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[4]反式-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[5]反式-3’-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[6]反式-4-乙基哌嗪基-(2S)-甲基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[7]反式-4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[8]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(1-环戊基-吡咯烷-3-基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[9]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[10]反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[11]反式-5’-氟-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[12]反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐 反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[14]反式-6’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[15]反式-N-甲基-1’-(甲基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’，2’-二氢螺[环己烷-1，3’-吲哚]-4-甲酰胺[16]反式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[17]顺式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[18]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[19]反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[20]反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[21]1’-(4-哌啶-1-基丁酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮[22]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[23]反式-5’-羟基-3’-氧代-(N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[24]反式-3’-氧代-N-乙基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[25]反式-4-环戊基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[26]反式-4-环己基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[27]反式-4-丁基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[28]反式-4-(1-乙基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[29]反式-4-(1-甲基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[30]反式-4-异丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[31]反式-4-丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[32]反式-5’-氟甲氧基-3’-氧代-(N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[33]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[34]N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[35]4-氟-N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[36] N，2-二甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[37]1-(乙基磺酰基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[38] N-甲基-3-(乙基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[39]5-氟-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[40]1-{2-[[(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)羰基](甲基)氨基]乙基}哌啶三氟乙酸盐[41]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[42]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[43]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[44]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[45]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-氮杂环丁烷-1-基乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[46]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[47]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[48]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azepan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[49]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azocan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[50]2-哌啶-1-基乙基-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酸酯[51]反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[52]反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[53]反式-5’-(吡啶-3-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[54]反式-5’-(吡啶-4-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[55]反式-5’-(嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[56]反式-5’-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[57]反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[58]反式-5’-(吡啶-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[59]反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[60]反式-5’-吡啶-2-基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[61]反式-5’-环丙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[62]反式-5’-乙烯基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[63]反式-5’-乙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[64]反式-5’-乙氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[65]反式-5’-异丙氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[66]反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[67]反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[68]反式-5’-(吡啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[69]反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[70]反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[71]反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[72]反式-5’-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[73]反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[74]反式-5’-[(2-氰基嘧啶-5-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[75]反式-5’-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[76]反式-5’-(哌啶-4-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[77]反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[78]反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[79]反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[80]反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[81]反式-5’-4-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[82]反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[83]反式-5’-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[84]反式-5’-[(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[85]反式-5’-[(1-甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[86]反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[87]反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[88]反式-5’-[(1-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[89]反式-5’-[(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[90]反式-5’-[(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺。
上述(1)-(16)的化合物或盐在生物体内发挥组胺H3受体拮抗剂或反激动剂的作用。即，本发明还提供含有上述(1)-(17)的化合物或其可药用的盐的组胺H3受体拮抗剂或反激动剂。
最近的研究显示，组胺H3受体在受体表达细胞、组织或来自表达细胞、组织的膜成分中、以及在生物体内具有非常高的稳态活性(在不存在内源性释放性因子(例如组胺)的状态下观察到的活性)(例如参照Nature、408卷、860页)，并报道这些稳态活性受反激动剂的抑制。例如，thioperamide或ciproxifan抑制组胺H3受体的稳态自身受体活性，结果促进神经递质(例如组胺)由神经末梢释放、游离。
大鼠中，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高度选择性抑制剂抑制其觉醒，因此组胺与行为性觉醒的调节有关。另外在猫中，通过给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，可以使深度慢波睡眠增加(例如参照Brain Research、523卷、325页(1990年))。
相反，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂thioperamide用量相关性地使觉醒状态增加，thioperamide减少慢波和REM睡眠(REM睡眠)(例如参照Life Science、48卷、2397页(1991年))。另外，作为组胺H3受体拮抗剂或反激动剂的thioperamide或GT-2331使发作性睡眠病犬的情绪型猝倒和睡眠(例如参照Brain Research、793卷、279页(1998年))。
以上报告显示H3受体与觉醒-睡眠的调节以及伴随睡眠障碍的疾病有关，选择性的组胺H3激动剂、拮抗剂或反激动剂可用作睡眠障碍、伴随睡眠障碍的各种疾病(例如特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合症、REM睡眠障碍、老年失眠病、夜班睡眠紊乱、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、抑郁症、焦虑、精神分裂症)的预防或治疗有用。因此，发挥组胺H3受体拮抗剂或反激动剂作用的上述(1)-(16)的化合物或盐对于睡眠障碍或伴随睡眠障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
大鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂thioperamide或GT-2331可改善学习障碍(LD)、注意力缺陷多动症(ADHD)样症状(例如参照LifeScience、69卷、469页(2001年))。并且在大鼠的物体识别测试和被动退避测试中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺使得物体识别能力·学习效果降低。
另一方面，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂的thioperamide在莨菪胺诱发健忘症实验中，可以用量相关性地减轻该药物导致的健忘(例如参照Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页(2001年))。
由以上报告显示，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂对于记忆、学习障碍或伴随该障碍的各种疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、注意力缺陷多动症)的预防或治疗有效。因此，可以认为上述(1)-(16)的化合物或盐对于上述记忆、学习障碍或伴随该障碍的各种疾病的预防或治疗有效。
大鼠中，通过向脑室内给予组胺可以抑制摄食行为，由此显示组胺与摄食行为调节有关(例如参照Journal of Physiology andPharmacology、49卷、191页(1998年))。实际上，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂thioperamide用量相关性地抑制摄食行为，另一方面又促进脑内组胺的游离(例如参照Behavioral Brain Research、104卷、147页(1999年))。
由以上报告显示组胺H3受体与摄食行为调节有关，组胺H3拮抗剂或反激动剂对于摄食障碍、肥胖、糠尿病、消瘦、高血脂症等代谢系统(代谢性)疾病的预防或治疗有效。因此可以认为上述(1)-(16)的化合物或盐对于上述代谢系统疾病的预防或治疗有效。
大鼠中，组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺可以用量相关性地使基础舒张期血压降低。该作用受到组胺H3受体拮抗剂或反激动剂thioperamide的拮抗(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993年))。
以上报告显示，组胺H3受体与血压、心率、心脏血管输出量的调节有关，组胺H3受体激动剂、拮抗剂或反激动剂对于高血压、各种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗有效。由此可以认为上述(1)-(16)的化合物或盐对于上述循环系统疾病的预防或治疗有效。
在小鼠中，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂thioperamide用量相关性地抑制电击刺激诱导的痉挛或由戊四唑(PTZ)诱发的癫痫样发作(例如参照European Journal of Pharmacology、234卷、129页(1993年)和Pharmacology，Biochemistry and Behavior、68卷、735页(2001年))。
以上报告显示，组胺H3受体拮抗剂或反激动剂对于癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有效。因此可以认为上述(1)-(16)的化合物或盐对于上述癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗有效。
即，本发明进一步提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药，该药物含有上述(1)-(16)中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
上述代谢系统疾病为选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风以及脂肪肝的至少一种。
上述循环系统疾病为选自心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常的至少一种。
上述神经系统疾病为选自睡眠障碍、伴随睡眠障碍的疾病、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷多动症、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤的至少一种。
上述神经系统疾病还是选自特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症的至少一种。
上述(1)-(16)的化合物或盐可以与联合药物一起使用。即，本发明还提供代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药，该药物含有(1)-(16)的化合物或其可药用的盐、联合药物作为有效成分。这里，联合药物有糖尿病治疗药、高血脂症治疗药、高血压治疗药、抗肥胖药。这些联合药物可以将两种以上组合使用。
作为上述预防或治疗药，进一步提供含有下述(i)、(ii)和(iii)的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。
(i)上述(1)-(16)中任一项的化合物或其可药用的盐(ii)选自下述(a)-(g)的至少一种(a)除(i)以外的组胺H3受体拮抗剂或反激动剂(b)双胍(c)PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激动剂(d)胰岛素(e)促生长素抑制素(f)α-葡糖苷酶抑制剂(g)胰岛素分泌促进药(iii)可药用的载体反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-6-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸或反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-羟基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4-甲酸等化合物或其可药用的盐是可用于制备本发明的式(I)所示化合物的化合物。
具体实施例方式
首先，对本说明书中使用的术语的含义进行说明，接着对本发明的化合物进行说明。
“芳基”例如有苯基、萘基、联苯基、蒽基等碳原子数6-14的烃环芳基等。
“杂芳基”是指该基团内具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-6元单环，或者是指该单环的杂芳基与苯环或吡啶环稠合而成的双环杂芳基，例如有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。
“低级烷基”是指碳原子数1-6个、具有直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“环烷基”优选表示碳原子数3-9的环烷基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
“芳烷基”是指具有上述芳基的上述低级烷基，例如有苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“杂芳基烷基”是指上述杂芳基与上述烷基结合而成的基团，例如有呋喃-3-基-甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基丙基、呋喃-2-基丙基、噻吩-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基丙基、噻吩-2-基丙基、1H-吡咯-3-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1H-吡咯-3-基乙基、1H-吡咯-2-基乙基、1H-吡咯-3-基丙基、1H-吡咯-2-基丙基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-5-基甲基、1H-咪唑-4-基乙基、1H-咪唑-2-基乙基、1H-咪唑-5-基乙基、1H-咪唑-4-基丙基、1H-咪唑-2-基丙基、1H-咪唑-5-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基乙基、噻唑-3-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基丙基、噻唑-3-基丙基、噻唑-2-基丙基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基等。
“卤素原子”是指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
下面，为了更具体地公开本发明的上述式(I)所示化合物，对式(I)所示化合物或其可药用的盐进行详细说明。
[式中，各符号与上述相同]。
X、Y、Z和W各自独立，表示可具有选自取代基组α的取代基的次甲基。
“可具有选自取代基组α的取代基的次甲基”表示无取代的次甲基，或者表示在可取代的位置具有取代基的次甲基，该取代基可以相同或不同，从取代基组α中选择一个或两个以上，优选选择一个。
取代基组α表示卤素原子、羟基、低级烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基(该基团可被卤素原子或羟基取代)、环烷氧基(构成该环烷氧基的一个碳原子可以被氮原子取代，该氮原子可被烷酰基取代)、氨基、氰基、一或二-低级烷基氨基、甲酰基、烷酰基、一或二-低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、低级烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基、芳氧基、杂芳基和芳烷基。
取代基组α更优选卤素原子、羟基、低级烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基、环烷氧基(构成该环烷氧基的一个碳原子可被氮原子取代，该氮原子可被烷酰基取代)、氰基、烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳基、芳氧基或杂芳基，更优选卤素原子、羟基、低级烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)或烷氧基。
该取代基的卤素原子例如有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
该取代基的低级烷基例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
该低级烷基可以被卤素原子、羟基或烷氧基取代。
被卤素原子取代的低级烷基例如有氟甲基、氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基等。
被羟基取代的低级烷基例如有羟基甲基、2-羟基乙基等。
该取代基的环烷基例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
该环烷基可被卤素原子、羟基或烷氧基取代。
该取代基的烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
该烷氧基可被卤素原子或羟基取代。
该取代基的环烷基氧基是指上述环烷基和氧原子结合而成的基团，具体例如有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
构成该环烷基氧基的一个碳原子可取代为氮原子。
构成该环烷基氧基的一个碳原子被氮原子取代而成的基团优选4-7元脂族环，具体有氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基等。
这些3-7元含氮脂族环中的氮原子可被烷酰基、低级烷基磺酰基、二苯基甲基、甲酰基或低级烷氧基羰基取代。
该低级烷酰基例如有乙酰基、丙酰基等。
该低级烷基磺酰基是指上述定义的低级烷基与磺酰基结合而成的基团，具体例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
该低级烷氧基羰基是指上述低级烷氧基与羰基结合而成的基团，具体例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
该取代基中的一低级烷基氨基是指被上述低级烷基一取代的氨基，例如有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。
该取代基中的二低级烷基氨基是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，例如有二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或二异丙基氨基等。
该取代基中的烷酰基是指上述烷基与羰基结合而成的基团，例如有甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
该取代基中的一低级烷基氨基甲酰基是指被上述低级烷基一取代的氨基甲酰基，例如有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
该取代基中的二低级烷基氨基甲酰基是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基甲酰基，“二低级烷基氨基甲酰基”例如有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
该取代基中的芳基氨基甲酰基是指一或两个上述“芳基”与氨基甲酰基结合而成的基团，例如有苯基氨基甲酰基、萘-1-基氨基甲酰基、萘-2-基氨基甲酰基等。
该取代基中的杂芳基氨基甲酰基是指一或两个“上述杂芳基”与氨基甲酰基结合而成的基团，例如有呋喃-2-基氨基甲酰基、呋喃-3-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻吩-3-基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基氨基甲酰基、3H-咪唑-4-基氨基甲酰基、4H-[1，3，4]三唑-3-基氨基甲酰基、2H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、噻唑-4-基氨基甲酰基、噻唑-5-基氨基甲酰基、吡啶-2-基氨基甲酰基、吡啶-3-基氨基甲酰基、吡啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-2-基氨基甲酰基、嘧啶-4-基氨基甲酰基、嘧啶-5-基氨基甲酰基、哒嗪-3-基氨基甲酰基、哒嗪-4-基氨基甲酰基、2H-吡唑-3-基氨基甲酰基、1H-吡唑-4-基氨基甲酰基、1H-吡唑-3-基氨基甲酰基、吡嗪-3-基氨基甲酰基、吡嗪-4-基氨基甲酰基、喹啉-2-基氨基甲酰基、喹啉-3-基氨基甲酰基、喹啉-4-基氨基甲酰基、异喹啉-1-基氨基甲酰基、异喹啉-3-基氨基甲酰基、异喹啉-4-基氨基甲酰基、喹唑啉-2-基氨基甲酰基、喹唑啉-3-基氨基甲酰基、喹喔啉-2-基氨基甲酰基、喹喔啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-3-基氨基甲酰基、噌啉-4-基氨基甲酰基、1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基氨基甲酰基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氨基甲酰基、苯并[d]异唑-4-基氨基甲酰基、苯并[d]异唑-5-基氨基甲酰基、苯并[d]异唑-6-基氨基甲酰基、苯并唑-4-基氨基甲酰基、苯并唑-5-基氨基甲酰基、苯并唑-6-基氨基甲酰基等。
该取代基中的芳基烷基氨基甲酰基是指一或两个上述“芳烷基”与氨基甲酰基结合而成的基团，例如有苄基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰基、2-苯基乙基氨基甲酰基、1-萘基甲基氨基甲酰基、2-萘基甲基氨基甲酰基等。
该取代基中的杂芳基烷基氨基甲酰基是指一或两个上述“杂芳基烷基”与氨基甲酰基结合而成的基团，例如有呋喃-3-基-甲基氨基甲酰基、呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、呋喃-3-基乙基氨基甲酰基、呋喃-2-基乙基氨基甲酰基、呋喃-3-基丙基氨基甲酰基、呋喃-2-基丙基氨基甲酰基、噻吩-3-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-3-基乙基氨基甲酰基、噻吩-2-基乙基氨基甲酰基、噻吩-3-基丙基氨基甲酰基、噻吩-2-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基甲基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基乙基氨基甲酰基、1H-吡咯-3-基丙基氨基甲酰基、1H-吡咯-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-咪唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-2-基丙基氨基甲酰基、1H-咪唑-5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-4-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，3]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基甲基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基乙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-3-基丙基氨基甲酰基、1H-[1，2，4]三唑-5-基丙基氨基甲酰基、噻唑-4-基甲基氨基甲酰基、噻唑-3-基甲基氨基甲酰基、噻唑-2-基甲基氨基甲酰基、噻唑-4-基乙基氨基甲酰基、噻唑-3-基乙基氨基甲酰基、噻唑-2-基乙基氨基甲酰基、噻唑-4-基丙基氨基甲酰基、噻唑-3-基丙基氨基甲酰基、噻唑-2-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-3-基丙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基甲基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基乙基氨基甲酰基、[1，2，4]噻二唑-5-基丙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-2-基甲基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基乙基氨基甲酰基、[1，3，4]噻二唑-2-基丙基氨基甲酰基等。
该取代基中的低级烷基磺酰基是指上述低级烷基与磺酰基结合而成的基团，例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
该取代基中的低级烷硫基是指上述低级烷基与硫原子结合而成的基团，例如有甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。
该取代基中的芳氧基是指上述芳基与氧原子结合而成的基团，例如有苯氧基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基等。
该取代基中的芳氧基羰基氨基是指上述芳氧基与羰基氨基结合而成的基团，例如有苯氧基羰基氨基等。
该取代基中的芳基烷基氧基羰基氨基例如有苄氧基羰基氨基、1-苯基乙基氧基羰基氨基、2-苯基乙基氧基羰基氨基、1-萘基甲基氧基羰基氨基、2-萘基甲基氧基羰基氨基等。
该取代基中的烷氧基羰基氨基是指上述烷氧基与羰基氨基结合而成的基团，例如有甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基等。
该取代基中的烷酰基氨基是指上述烷酰基与氨基结合而成的基团，例如有甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基等。
该取代基中的芳基羰基氨基是指上述芳基与羰基氨基结合而成的基团，例如有苯基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、萘-2-基羰基氨基等。
该取代基中的芳基烷基羰基是指上述芳烷基与羰基结合而成的基团，例如有苄基羰基、萘-1-基羰基、萘-2-基羰基等。
该取代基中的低级烷基磺酰基氨基是指上述低级烷基与磺酰基氨基结合而成的基团，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基等。
该取代基中的芳基磺酰基氨基是指上述芳基与磺酰基氨基结合而成的基团，例如有苯基磺酰基氨基、萘-1-基磺酰基氨基、萘-2-基磺酰基氨基等。
该取代基中的低级烷基氨磺酰基是指一或两个上述“烷基氨基”与磺酰基结合而成的基团，例如有甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、异丙基甲基氨磺酰基等。
该取代基中的芳基氨磺酰基是指上述芳基与氨基磺酰基结合而成的基团，例如有苯基氨磺酰基、萘-1-基氨磺酰基、萘-2-基氨磺酰基等。
该取代基中的芳基是与上述芳基同样的基团。
该取代基中的杂芳基是与上述杂芳基同样的基团。
该取代基中的芳烷基是与上述芳烷基同样的基团。
A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-。
R3和R4各自独立，表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基。
R5表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
A表示的-C(R3)(R4)具体例如有单键、亚甲基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等，其中优选单键、亚甲基等。
A表示的-N(R5)-例如有-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等，其中优选-NH-、甲基氨基、乙基氨基等。
B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-。
R1和R2各自独立，表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
R50表示氢原子或低级烷基。
B表示的-N(SO2R1)-例如有甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、苄基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基等，其中优选甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等。
B表示的-N(COR2)-例如有甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、苯基羰基氨基、苄基羰基氨基等，其中优选甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等。
B表示的-N(R50)-例如有-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、苄基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基等，其中优选-NH-、甲基氨基、乙基氨基。
D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-。
R30和R40各自独立，表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基。
R51表示氢原子或低级烷基。
D所表示的-(C(R30)(R40))m2-例如有单键、亚甲基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等。
D表示的-N(R51)-例如有-NH-、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等，其中优选-NH-、甲基氨基、乙基氨基。
Q表示次甲基或氮原子。
式(III)[化学式1] [式中，各符号与前述相同]所示基团具体例如有式(III-1)所示基团、[化学式1] 式(III-2)所示基团、 式(III-3)所示基团、[化学式1] 式(III-4)所示基团。
或式(III-5)所示基团。
上式(III-1)-(III-5)所示基团中，优选(III-1)、(III-2)或(III-5)所示基团，更优选(III-1)所示基团。
上式(III-1)所示基团中，优选式(III-1-1)、(III-1-2)、(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)、(III-1-7)、(III-1-8)或(III-1-9)所示基团，更优选(III-1-3)、(III-1-4)、(III-1-5)、(III-1-6)或(III-1-7)所示基团。
R表示式(II)所示基团。
[式中，各符号与前述相同]。
R6表示氢原子或低级烷基。
R7和R8各自独立，表示低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或者R7、R8与它们所结合的氮原子一起形成的4-8元含氮脂族杂环基。
“R7、R8与它们所结合的氮原于一起形成的4-8元含氮脂族杂环基”或者式(II-2)、(II-4)和(II-5)中的式[化学式1] [式中，t与前述相同]所示基团所表示的“4-8元含氮脂族杂环基”具体例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代基等。
式(II-1)所示基团具体例如有下式(II-1-1)所示基团等， 其中，优选式(II-1-2)所示基团。
式(II-2)所示基团具体例如有式(II-2-1)所示基团等。
式(II-3)所示基团具体例如有式(II-3-1)所示基团等。
式(II-4)所示基团具体例如有式(II-4-1)所示基团等，[化学式1]
其中优选式(II-4-2)所示基团。
式(II-5)所示基团具体例如有式(II-5-1)所示基团。
上述式(II)所示基团中，优选(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示基团，更优选(II-1)所示基团。
另外，反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-6-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸或反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-羟基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4-甲酸等化合物是对制备式(I)所示化合物有用的中间体。
下面对本发明的化合物的制备方法进行说明。
式(I)中包含的式(I-1)[化学式1] [式中，各符号与上述相同]所示的化合物例如可通过以下方法制备。
[式中，Hal表示卤素原子，L1表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基等，其它符号与前述相同]。
(步骤1)本步骤是在碱的存在下使化合物(1)与1，4-环己烷二酮-单乙二醇-缩酮反应，制备化合物(2)的方法。
本反应中使用的化合物(1)例如有2-溴-6-甲氧基苯甲酸、2-溴-5-甲氧基苯甲酸、2-溴-4-甲氧基苯甲酸、2-溴-3-甲氧基苯甲酸、2-溴-6-氟乙氧基苯甲酸、2-溴-5-氟乙氧基苯甲酸、2-溴-4-氟乙氧基苯甲酸、2-溴-3-氟乙氧基苯甲酸、2-溴-6-氟苯甲酸、2-溴-5-氟苯甲酸、2-溴-4-氟苯甲酸、2-溴-3-氟苯甲酸、2-溴-6-甲基苯甲酸、2-溴-5-甲基苯甲酸、2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-3-甲基苯甲酸、2，5-二溴-苯甲酸、3-溴-4-吡啶甲酸、3-溴-2-吡啶甲酸、2-氟-3-氯-4-吡啶甲酸等。
本步骤中使用的1，4-环己烷二酮-单乙二醇-缩酮的量相对于1当量化合物(1)通常为1-5当量，优选1-2当量。
所使用的碱例如有丁基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(1)通常为2-10当量，优选2-4当量。
反应溶剂只要是对反应没有阻碍即可，没有特别限定，例如有四氢呋喃(以下简称为“THF”)、二乙基醚、叔丁基甲基醚等，其中优选THF。
反应温度通常为-100℃至100℃，优选-78℃至50℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。
上述所得化合物(2)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤2)本步骤是将由上述步骤1所得的化合物(2)所具有的缩酮基除去，制备化合物(3)的方法。该缩酮基的除去可通过文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、JohnWiley & Sons、1991年等)、与其类似的方法或它们与常规方法的组合进行。
该缩酮基的除去具体来说例如可使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
所使用的盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等的量通常相对于1当量化合物(2)为0.1-100当量，优选0.5-50当量。
本步骤中的反应溶剂只要对反应没有阻碍即可，没有特别限定，例如有水以及含有水的甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二烷、乙酸等，其中优选甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二烷。
反应温度通常为0℃-200℃，优选20℃-150℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-10小时。
上述得到的化合物(3)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤3)本步骤是通过将上述步骤2所得的化合物(3)所具有的羰基进行还原反应来制备化合物(4)的方法。
本步骤中使用的还原剂例如有硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝等。
本步骤中使用的还原剂的量相对于1当量化合物(3)通常为1-20当量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有THF、THF-水的混合溶剂、1，4-二烷、二烷-水的混合溶剂、甲醇、乙醇、二乙醚、二氯甲烷等，其中优选THF、THF-水的混合溶剂。
反应温度通常为-100℃至100℃，优选-100℃至50℃。
反应时间通常为5分钟-24小时，优选5分钟-4小时。
上述所得化合物(4)可以通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤4)本步骤是在碱的存在下使上述步骤3所得化合物(4)与化合物L1-Cl反应，制备化合物(5)的方法。
本步骤中使用的碱具体来说例如有三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等，其中优选三乙胺、二异丙基乙胺等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(4)通常为1-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的化合物L1-Cl例如有甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯氯锍(benzene sulfonium chloride)等。其中优选甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
所使用的L1-Cl的量相对于1当量化合物(4)通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有THF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，其中优选THF、二氯甲烷、氯仿。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃。
反应时间通常为5分钟-12小时，优选5分钟-4小时。
上述所得化合物(5)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤5)本步骤是使上述步骤4所得化合物(5)与CN化合物反应，制备化合物(6)的方法。
本步骤中使用的CN化合物具体例如有四乙基氰化铵、四丁基氰化铵、氰化钠、氰化钾等，其中优选四乙基氰化铵、四丁基氰化铵。
该氰基化合物的量相对于1当量化合物(5)通常为1-20当量，优选1-5当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、THF、二甲基亚砜、乙腈等，其中优选N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为0℃-150℃，优选50℃-100℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-24小时。
上述所得化合物(6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤6)本步骤是在酸的存在下对上述步骤5所得化合物(6)水解，制备化合物(7)的方法。
所使用的酸例如有硫酸、盐酸等。
所使用的酸的量相对于1当量化合物(6)为1-100当量，优选1-50当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有二烷、水等。
反应温度通常为20℃-200℃，优选50℃-150℃。
反应时间通常为1小时-72小时，优选1小时-24小时。
上述所得化合物(7)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤7)本步骤是将上述步骤6所得化合物(7)和化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)反应，制备本发明的化合物(I-1)的方法。
本反应可通过文献记载的方法(例如肽合成的基础和实验、泉屋信夫等人、丸善、1983年；Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press出版、1991年等)、与其相似的方法或这些方法与常规方法的组合，进行通常的酰胺化反应，即，使用本领域技术人员所周知的缩合剂进行，或者通过本领域技术人员可利用的酯活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。上述酰胺化试剂例如优选亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴碘化吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰叠氮化物、N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(以下称为“HATU”)或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯等，其中，例如优选亚硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑、N，N-二环己基碳二亚胺、HATU或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯等。酰胺化反应中，可以与上述酰胺化试剂一起使用碱、缩合助剂。
所使用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等叔脂族胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳族胺等，其中例如优选叔脂族胺等，特别优选例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中优选例如N-羟基苯并三唑等。
所使用的化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)或(IV-5)的量相对于1当量羧酸衍生物(7)或其反应性衍生物通常为0.1-10当量，优选0.5-3当量。
所使用的化合物(IV-1)是指与上述(II-1)对应的氨基化合物，具体例如有与上述(II-1-1)对应的氨基化合物。
所使用的化合物(IV-2)是指与上述(II-2)对应的氨基化合物，具体例如有与上述(II-2-1)对应的氨基化合物。
所使用的化合物(IV-3)是指与上述(II-3)对应的氨基化合物，具体例如有与上述(II-3-1)对应的氨基化合物。
所使用的化合物(IV-4)是指与上述(II-4)对应的氨基化合物，具体例如有与上述(II-4-1)对应的氨基化合物。
所使用的化合物(IV-5)是指与上述(II-5)对应的氨基化合物，具体例如有与上述(II-5-1)对应的氨基化合物。
所使用的酰胺化试剂的量根据所使用的化合物以及溶剂的种类、其它反应条件而不同，通常相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应性衍生物为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的缩合助剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类及其它反应条件而不同，相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应性衍生物通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-5当量。
本步骤中所使用的反应溶剂例如有惰性溶剂，只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，从可确保适当的反应温度的角度考虑，例如优选二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。
本步骤中的反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选0-30℃。
本步骤的反应时间通常为0.5-96小时，优选3-24小时。
本步骤中使用的碱、酰胺化试剂、缩合助剂可以将一种或两种以上组合使用。
上述所得的本发明化合物(I-1)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-2)可通过以下方法制备。
[式中，各答号与前述相同](步骤8)本步骤是在碱的存在下使化合物(8)与1，1-二甲基-2-羟基-乙胺反应，制备化合物(9)的方法。
本步骤中使用的碱例如有三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等，其中优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(8)通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-50℃。
反应时间通常为10分钟-48小时，优选30分钟-24小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，具体例如有氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二烷、甲苯、二甲氧基乙烷等，优选氯仿、二氯甲烷、THF等。
上述所得化合物(9)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤9)本步骤是使上述步骤8所得的化合物(9)与亚硫酰氯反应，制备化合物(10)的方法。
也可以使用硫酰氯、氧氯化磷等代替亚硫酰氯。
所使用的亚硫酰氯的量相对于1当量化合物(9)通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃。
反应时间通常为10分钟-48小时，优选10分钟-24小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不会对反应造成阻碍即可，可以使用任何溶剂，例如有苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。
上述所得化合物(10)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤10)本步骤是在碱的存在下使上述步骤9所得化合物(10)与1，4-环己二酮-单乙二醇-缩酮反应，制备化合物(11)的方法。
本步骤中使用的碱例如有丁基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂等，优选丁基锂等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(10)通常为1-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的1，4-环己烷二酮-单乙二醇-缩酮的量相对于1当量化合物(10)通常为1-10当量，优选1-3当量。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选-78℃至50℃。
反应时间通常为10分钟-24小时，优选10分钟-12小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以使用任何溶剂，例如有THF、二乙醚、叔丁基甲基醚等，其中优选THF。
上述所得化合物(11)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤11)本步骤是通过使上述步骤10所得化合物(11)与酸反应，制备化合物(12)的方法。
所使用的酸有硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
所使用的酸的量相对于1当量化合物(11)通常为0.1-1000当量，优选0.1-10当量。
反应温度通常为0℃-200℃，优选20℃-100℃。
反应时间通常为1小时-72小时，优选1小时-48小时。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，可以是任何反应溶剂，例如有水、丙酮、THF、1，4-二烷等，其中优选丙酮、THF等。
上述所得化合物(12)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤12)本步骤是通过使上述步骤11所得化合物(12)进行还原反应，制备化合物(13)的方法。
本步骤中的反应可通过与上述步骤3同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(13)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤13)
本步骤是在碱的存在下使上述步骤12所得化合物(13)与化合物L1-Cl反应，制备化合物(14)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤4同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(14)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤14)本步骤是使上述步骤13所得化合物(14)与CN化合物反应，制备化合物(15)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤5同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(15)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤15)本步骤是将上述步骤14所得化合物(15)水解，制备化合物(16)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤6同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(16)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤16)本步骤是通过使上述步骤15所得化合物(16)与化合物(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)和(IV-5)反应，制备本发明的化合物(I-2)的方法。
本步骤的反应可通过与上述步骤7同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
化合物(IV-1)例如有N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺、N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、N，N，N’-三甲基乙二胺、N-环己基-N，N’-二甲基乙二胺或N-乙基-N-(哌啶基乙基)胺等。
化合物(IV-2)例如有(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷、(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)哌啶、(S)-1-(2-哌啶基甲基)哌啶或(S)-1-(2-哌啶基甲基)吡咯烷等。
化合物(IV-3)例如有1-甲基哌嗪、1-异丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪(R)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪或1-乙基-(3S)-甲基哌嗪等。
化合物(IV-4)例如有N-(1-环戊基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺或N-(1-异丁基-3-吡咯烷基)-N-甲基胺等。
化合物(IV-5)例如有1-(1-异丙基吡咯烷-2-基)-N-甲基-甲烷胺等。
上述所得本发明的化合物(I-2)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)例如可通过以下方法制备。
[式中，R61表示低级烷基，X表示卤素原子，其它符号与前述相同](步骤17)本步骤是在碱的存在下使上式(I-1)中包含的本发明的化合物式(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)所示化合物与化合物(17)反应，制备本发明的化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)的方法。
所使用的碱例如有氢化钠、氢化钾、氢化钙、丁基锂等，其中优选NaH。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的化合物(17)具体例如有乙基碘、甲基碘、三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、甲基溴、乙基溴等。
所使用的化合物(17)的量相对于1当量化合物(I-1-1)、(I-1-2)或(I-1-3)通常为1-10当量，优选1-3当量。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、THF等。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选0℃-50℃。
反应时间通常为10分钟-48小时，优选10分钟-24小时。
上述所得化合物(I-3)、(I-4)或(I-5)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-6)例如可通过以下方法制备。
[式中，Pro表示氨基的保护基团，R9表示氢原子、低级烷基，R10表示氢原子、低级烷基、芳基或杂芳基，或者R9和R10表示由它们一起形成的3-9元环烷基，其它符号与前述相同]。
(步骤18)本步骤是使上述化合物(7)和化合物(18)反应，制备化合物(19)的方法。
本反应可通过文献记载的方法(例如肽合成的基础和实验、泉屋信夫等人、丸善、1983年；Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press出版、1991年等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行常规酰胺化反应，即，使用本领域技术人员所周知的缩合剂进行，或者通过本领域技术人员可利用的酯活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。所述酰胺化试剂例如优选优选亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴碘化吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰叠氮化物、N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、HATU或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯等，其中，例如优选亚硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳二亚胺、HATU或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯等。酰胺化反应中，可以与上述酰胺化试剂一起使用碱、缩合助剂。
所使用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等叔脂族胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳族胺等，其中例如优选叔脂族胺等，特别优选例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。
所使用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中优选例如N-羟基苯并三唑等。
所使用的化合物(18)的量相对于1当量羧酸衍生物(7)或其反应性衍生物通常为0.1-10当量，优选0.5-3当量。
所使用的化合物(18)例如有1-Boc-哌嗪、1-Boc-高哌嗪、1-苄氧基羰基-哌嗪、1-乙酰基哌嗪、1-苯甲酰基哌嗪、1-苄基哌嗪等。
所使用的酰胺化试剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类、其它反应条件而不同，通常相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应性衍生物为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的缩合助剂的量根据所使用的化合物和溶剂的种类及其它反应条件而不同，相对于1当量羧酸化合物(7)或其反应性衍生物通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的碱的量通常为1-10当量，优选1-5当量。
本步骤中使用的反应溶剂例如有惰性溶剂，只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，具体例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，从确保优选的反应温度的角度考虑，优选例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。
本步骤中的反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选0-30℃。
本步骤中的反应时间通常为0.5-96小时，优选3-24小时。
本步骤中使用的碱、酰胺化试剂、缩合助剂可以将一种或两种以上组合使用。
上述所得化合物(19)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤19)本步骤是将上述步骤18中得到的化合物(19)所具有的氨基保护基团除去，制备化合物(20)的方法。
该氨基保护基的除去可通过文献记载的方法(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley &Sons出版、1991年等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(20)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化即可用于以下步骤。
(步骤20)本步骤是使上述步骤18所得化合物(20)与化合物(21)反应，制备本发明的化合物(I-6)的方法。
本步骤的反应是所谓的还原性烷基化反应，在碱和还原剂的存在下使化合物(20)和化合物(21)反应，制备本发明的化合物(I-6)。
所使用的化合物(21)例如有环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、丙酮、3-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、3-己酮、甲醛、乙醛、丙醛、异丁醛等。
所使用的化合物(21)的量相对于1当量化合物(20)通常为1-10当量，优选1-3当量。
所使用的碱例如有三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶等。
所使用的碱的量相对于1当量化合物(20)通常为0-5当量，优选0-2当量。
所使用的还原剂例如有ZnCl2-NaBH3CN、乙酸-NaBH3CN、乙酸-NaBH(OAc)3、硼氢化钠等，其中优选ZnCl2-NaBH3CN、乙酸-NaBH3CN等。
所使用的还原剂的量相对于1当量化合物(20)通常为1-20当量，优选1-5当量。
本步骤中使用的反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、THF、1，4-二烷等，其中优选甲醇、乙醇、二氯甲烷。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃。
反应时间通常为10分钟-48小时，优选10分钟-24小时。
上述所得化合物(I-6)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-2-1) [式中，J、K和L中的任意的一或两个为氮原子，其余为碳原子，p表示1或2，式(I-2-1)中的
可以被低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、氰基等取代，其它符号与前述相同]所示的化合物或其可药用的盐例如可通过使用以实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺(以下可简称为化合物I-A)作为原料制备的实施例52的化合物反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺(以下可简称为化合物(A))，或者使用以实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-(N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺(以下可简称为化合物I-B)作为原料制备的实施例51的化合物反式-5’-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺(以下可简称为化合物(B))，通过以下方法制备。
[式中，各符号与前述相同](步骤21)本步骤是在碱和钯催化剂的存在下使化合物(A)或(B)与化合物(21)反应，制备本发明的化合物(I-2-1)的方法。
所使用的碱例如有碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、碳酸钙、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、叔丁醇钾、三乙胺等。
该碱的量相对于1当量化合物(A)或(B)通常为0.1-20当量，优选1-5当量。
所使用的钯催化剂例如有四(三苯膦)钯、二氯双(三苯膦)钯、二氯(1，1，-双(二苯膦基)二茂铁)钯、乙酸钯等。
该钯催化剂的量相对于1当量化合物(A)或(B)通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。所使用的化合物(21)具体例如有吡啶-3-基硼酸、吡啶-4-基硼酸、嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸、2-甲氧基吡啶-5-基硼酸、2-甲基吡啶-5-基硼酸等。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、THF、1，4-二烷、苯、丙酮、甲醇等。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的回流温度，优选室温至150℃。反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述所得化合物(I-2-1)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的式(I-2-2) [式中，J1-J5中的一个或两个为氮原子，其余为碳原子(J1和J2中，至少一个为氮原子)， 可被低级烷基、低级烷氧基、卤素原子或氰基取代，其它符号与前述相同]所示化合物例如可通过以下方法制备。
[式中，各符号与前述相同]
(步骤22)本步骤是在氯化锂、钯催化剂的存在下使上述化合物(A)或(B)与化合物(22)反应，制备化合物(I-2-2)的方法。
所使用的氯化锂的量相对于1当量化合物(A)或(B)通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。
所使用的钯催化剂例如有四(三苯膦)钯、二氯双(三苯膦)钯、二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯、乙酸钯等。该钯催化剂的量相对于1当量化合物(A)或(B)通常为0.01-10当量，优选0.05-5当量。
所使用的化合物(22)例如有2-(三-正丁基锡)吡嗪、2-(三-正丁基锡)吡啶等。
化合物(22)的量相对于1当量化合物(A)或(B)通常为0.1-50当量，优选1-10当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、TBF、1，4-二烷、苯、丙酮等。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的回流温度，优选室温至150℃。
反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述所得化合物(I-2-2)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的式(I-2-3) [式中，alkyl表示碳原子数1-6的低级烷基，其它符号与前述相同]所示化合物例如可通过以下方法制备。
[式中，alkyl表示直链或支链碳原子数为1-6的烷基(该烷基可被相同或不同的1-3个卤素原子取代)，L2表示离去基团]。
(步骤23)本步骤是在碱的存在下使上述化合物(I-A)或(I-B)与卤代烷基(23)反应，制备化合物(I-2-3)的方法。
所使用的碱例如有碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等。
该碱的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-20当量，优选1-5当量。所使用的化合物(23)例如有甲基碘、乙基碘、丙基碘、丁基碘、2-氟-1-(氟甲基)乙基甲磺酸酯等。
该卤代烷基(23)的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-50当量，优选1-10当量。反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、丙酮、1，4-二烷、苯等。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的回流温度，优选室温至150℃。
反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述所得化合物(I-2-3)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的式(I-2-4) [式中，J11-J15中，J11-J15的1或2个为氮原子，其余为碳原子，
可被低级烷基、低级烷氧基、卤素原子或氰基取代，其它符号与前述相同]所示化合物例如可通过以下方法制备。
[式中，hal表示卤素原子，其它符号与前述相同]。
(步骤24)本步骤是在碱的存在下使上述化合物(I-A)或(I-B)与化合物(24)反应，制备化合物(I-2-4)的方法。
所使用的碱例如有碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢化钠等。
该碱的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-20当量，优选1-5当量。
所使用的化合物(24)例如有2-氟吡啶、2-氯嘧啶、2-氯吡嗪、2-氯-2-甲氧基嘧啶、5-溴嘧啶-2-甲腈、2-氯-5-氟-嘧啶等。
该卤代烷基(24)的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-50当量，优选1-10当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、丙酮、苯、1，4-二烷、THF等。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的回流温度，优选室温至150℃。
反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述所得化合物(I-2-4)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的化合物(I-2-5)
[式中，J21表示氢原子、烷酰基、低级烷基磺酰基、二苯基甲基、甲酰基或低级烷氧基羰基， 表示4-6元含氮脂族环，其它符号与前述相同]例如可通过以下方法制备。
[式中，Pro表示氨基的保护基团，L3表示离去基团，其它符号与前述相同]。
(步骤25)本步骤是在碱的存在下使上述化合物(I-A)或(I-B)与化合物(25)反应，制备化合物(I-2-A)的方法。
所使用的碱例如有碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠等。
该碱的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-20当量，优选1-5当量。
所使用的化合物(25)的量相对于1当量化合物(I-A)或(I-B)通常为0.1-50当量，优选1-10当量。
反应溶剂只要不对反应造成阻碍即可，没有特别限定，例如有N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、丙酮、苯、1，4-二烷、THF等。
反应温度通常为0℃至反应溶剂的回流温度，优选室温至150℃。
反应时间通常为0.1小时-72小时，优选0.5小时-12小时。
上述所得化合物(I-2-A)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
化合物(25)中的Pro1发挥氨基的保护基团的作用，只要是在脱保护中容易除去的基团即可，可以是任何基团，有在文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons出版、1991年等)中使用的保护基团。
化合物(25)中的L3例如有甲磺酰氧基等。
化合物(25)可在三乙胺等碱的存在下，例如使4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇等与甲磺酰氯反应获得。
(步骤26)本步骤是将化合物(I-2-A)所具有的氨基的保护基团除去，制备Pro1为氢原子的本发明的化合物(I-2-5-1)的方法。
本步骤的反应可通过文献记载的方法(例如Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons出版、1991年等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
上述所得化合物(I-2-5-1)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
(步骤28)本步骤是通过向上述步骤27中得到的化合物(I-2-5-1)的NH中导入R11来制备化合物(I-2-5-2)。
R11例如有烷酰基、低级烷基磺酰基、二苯基甲基、甲酰基或低级烷氧基羰基，更具体地说，例如有乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、甲酰基、甲氧基羰基等。
向化合物(I-2-5-1)中导入R11的方法可按照有机化学领域中常用的方法进行，例如有文献记载的方法(Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons出版、1991年等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
本发明的化合物(I-7)、(I-8)或(I-9)所示化合物可通过文献记载的方法(Journal of Organic Chemistry、1976，、第41卷、第15号、2628-2633页等)、与其类似的方法或它们与常规方法的组合制备。
[式中，各符号与前述相同]。
本发明的化合物(I-10)所示化合物可通过文献记载的方法(例如WO95/28389号公报等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。

[式中，各符号与前述相同]。
式(I)或(I)中包含的式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)中，当式中的X、Y、Z或W中具有保护基团时，通过除去该保护基团可以变换成目标化合物。该保护基团的除去方法可按照文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、第2版、John Wiley & Sons出版、1991年等)、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合进行。
例如，X、Y、Z或W中具有甲氧基时，使用三溴化硼，将甲氧基变换成羟基。
这些化合物可通过常规方法制成可药用的盐或酯，还可以相反地按照常规方法由盐或酯变换成游离化合物。
本发明的氨基甲酰基取代螺衍生物可以以可药用的盐的形式存在，可以使用上式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)所示化合物，按照常规方法制备。该酸加成盐例如有盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸等的有机酸的酸加成盐。
碱加成盐例如有钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐，胍、三乙胺、二环己胺等有机碱的盐。并且本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物的形式存在。
通式(I)或式(I)中包含的式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)所示化合物可以是口服或非口服给予。
将本发明的化合物应用于临床时，结合其给药形式，可以添加药剂学可接受的添加剂制成制剂。此时的添加剂可以使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂，例如有明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石粉、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、羟丙基环糊精等。
以与这些添加剂的混合物的形式制成制剂，剂型例如有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂，或者例如有糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，它们可按照制剂领域中常规的方法制备。液体制剂中可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当介质中的形式。特别是为注射剂时，可以根据需要溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。
这些制剂可以以1.0-100重量％、优选1.0-60重量％的比例含有本发明的化合物。
本发明的化合物的制剂化可按照以下的制剂例进行。
(制剂例1)将10份后述实施例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均匀混合，制成350μm以下的粉末状或细粒状的散剂。将该散剂装入胶囊容器，制成胶囊剂。
(制剂例2)将45份后述实施例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后破碎制粒，干燥，接着过筛，制成直径1410-177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)按照与制剂例2同样的方法制备颗粒剂，然后向96份该颗粒剂中加入3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为10mm的片剂。
(制剂例4)相对于90份由制剂例2的方法得到的颗粒剂，加入10份结晶性纤维素和3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径8mm的片剂，然后向其中加入糖浆、明胶、沉淀性碳酸钙混合悬浮液，制成糖衣片剂。
如以下说明，这些制剂还可以含有治疗上有效的其它药物。
本发明的化合物可以与代谢障碍或摄食障碍的处置(预防或治疗)有用的其它药物组合使用。所述组合中的各种成分可以是在处置期间的分别不同的时间或相同时间以分开的或单一的制剂形式给予。本发明化合物与可用作代谢障碍或摄食障碍处置的其它药物的组合中，原则上包含与可用作代谢障碍或摄食障碍处置的任何药物的组合。
本发明的化合物还可以与高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢系统疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下称为“联合药物”)组合使用。在上述疾病的预防或治疗中，所述药物可以与本发明的化合物同时或分别或依次给予。将本发明的化合物与一种或两种以上联合药物同时使用时，可以制成单一给药形式的药物组合物。但是，在联合疗法中，对于给药对象，可以同时给予也可以分别或依次给予含有本发明的化合物的组合物和联合药物。此时，组合物和联合药物可以分别包装。它们可以间隔时间给药。
联合药物的给药量可按照临床所采用的给药量应用，根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。联合药物的给药形式没有特别限定，可以是在给药时使本发明的化合物与联合药物组合。上述给药形式例如有1)将本发明的化合物和联合药物同时制成制剂而得到的单一制剂的给药、2)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂而得到的两种制剂按照相同给药途径同时给药、3)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂而得到的两种制剂按照相同给药途径间隔时间给药、4)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂而得到的两种制剂按照不同的给药途径同时给药、5)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂而得到的两种制剂按照不同的给药途径间隔时间给药(例如依次按照本发明的化合物、联合药物的顺序给药、或者按其相反顺序给药)等。本发明的化合物和联合药物的配比可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中使用的联合药物有糖尿病治疗药、高血脂症治疗药、高血压治疗药、抗肥胖药等。这些联合药物可以将两种以上以适当的比例组合使用。
上述糖尿病治疗药例如有1)格列酮类(glitazones)(例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)γ激动剂；2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)和苯乙双胍(phenformin)等双胍药；3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)和甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)如瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶(α-glucoside hydroxylase)抑制剂；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑制剂；8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗剂；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin determir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、锌胰岛素、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或insulin mimetics；12)JT-501、ファルグリタゾ一ル等非噻唑烷二酮；13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ双激动剂等。
(14)其它胰岛素增敏剂；和(15)VPAC2受体激动剂。
上述高血脂症治疗药例如有1)胆甾胺、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖(交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、LoCholest(注册商标)和Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)植物固醇酯(スナト一ルェステル)、β-谷甾醇、甾醇苷、依泽替米贝(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基-辅酶A·胆固醇酰基转移酶抑制剂；6) JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烯合成抑制剂；8)丙丁酚等抗氧化剂；9)二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非罗齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、原纤维酸(fibric acid)衍生物(Atromid注册商标、Lopid注册商标、Tricor注册商标等)等的PPARα激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体拮抗剂；12)烟酰胺等脂蛋白合成抑制剂；
13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；14)PPARδ部分激动剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸重吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)inplitapide、LAB687、CP346086等MTTP(微粒体性甘油三酯转运)抑制剂；19)转录修饰因子；20)角鲨烯还氧化酶抑制剂；21)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；22)血小板凝集抑制剂；23)5-LO(5-脂氧化酶)/FLAP(5-脂氧化酶活化蛋白质)抑制剂；以及24)烟酸受体激动剂。
上述高血压治疗药例如有1)利尿药，如噻嗪类，包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪、双氯非那胺、双氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺(indapamide)、双氢克尿塞等；袢利尿药，如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)和托拉塞米等；钠保留剂，如氨氯吡咪、氨苯蝶啶等；和醛甾酮拮抗剂，如安体舒通、epirenone等；2)β-肾上腺素阻滞剂，如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、萘必洛尔(nebivilol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗洛尔等；3)钙通道阻滞剂，如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等；4)血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、咪唑普利、losinopril、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等；5)中性内肽酶抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等；6)内皮缩血管肽拮抗剂，如替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等；7)血管扩张药，如肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；9)α/β肾上腺素阻滞剂，如尼普洛尔、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；10)α1阻滞剂，如四喃唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等；11)α2激动剂，如洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等；12)醛甾酮抑制剂。
上述抗肥胖药例如有1) 5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂，如帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等；2)去甲肾上腺素转运体抑制剂，如GW320659、去甲丙咪嗪、他舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomiphensin)等；3)CB-1(大麻素(cannabinoind)-1受体)拮抗剂/反相激动剂，如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(SanofiSynthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Solvay)、以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等；4)ghrelin拮抗剂，WO 01/87355、WO 02/08250等公开的化合物等；5)组胺(H3)拮抗剂/反相激动剂，如硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT-2395和A331440，以及WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))、羟丙苯(proxifan)衍生物(Sasse，A.等.，J.Med.Chem..433335-43(2000))等；6)MCH-1R(黑素凝集激素受体1)拮抗剂，T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269中公开的化合物等；7)MCH-2R(黑素凝集激素受体2)激动剂/拮抗剂；8)BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、以及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的化合物等NPY1(神经肽YY1)拮抗剂、9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、以及USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman等、J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公开的化合物等NPY5(神经肽YY5)拮抗剂；10)瘦蛋白(leptin)，如重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman LaRoche)、重组甲二磺酰基人瘦蛋白(Amgen)等；11)瘦蛋白衍生物，USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等；12)阿片拮抗剂，如纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳屈酮、纳洛酮、纳屈酮、WO00/21509种公开的化合物等；13)增食欲素(orexin)拮抗剂，如SB-334867A、以及WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公开的化合物等；14)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；15)CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公开的化合物等；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline制造)、SR146131(SanofiSynthelabo制造)、butabindide、PD170,292、PD149164(辉瑞)等CNTF(睫状神经营养因子)；17)axokine(Regeneron)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；18)GHS(生长激素分泌受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林(bexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等；19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等；20)Mc3r(促黑皮素3受体)激动剂；21)Mc3r(促黑皮素4受体)激动剂，CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等；22)单胺重吸收抑制剂，如西布曲明(Meridia注册商标/Reductil注册商标)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等；23)5-羟色胺重吸收抑制剂，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的；24)GLP1(胰高血糖素样肽1)激动剂；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax(注册商标))；26)植物药(phytopharm)化合物57(例如CP644,673)；27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；28)β(肾上腺素受体3)激动剂，AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等；29)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；30)DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；31)Cerulenin、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂；32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等；33)甲状腺激素β激动剂，KB-2611(KaroBioBMS制造)、以及WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等；34)UCP-1(解偶联蛋白)1、2或3活化剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸、以及WO99/00123公开的化合物等；35)酰基雌激素，如油酰雌甾酮(del Mar-Grasa，M.等人，ObesityResearch，9202-9(2001)中公开的化合物)等；36)糖皮质激素拮抗剂；
37)11-βHSD1(11-β-羟基甾醇脱氢酶1型)抑制剂，BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等；38)SCD-1(硬脂酰CoA去饱和酶-1)抑制剂；39)DP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂，异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、缬氨酸pyrrolidide、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等；40)脂肪酶抑制剂，如四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形酮酰磷酸酯(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等；41)脂肪酸转运体抑制剂；42)二羧酯转运体抑制剂；43)葡萄糖转运体抑制剂；44)磷酸转运体抑制剂；45)黑素皮质素(melanocortin)激动剂，美拉诺坦II(melanotanII)、其它WO99/64002和WO00/746799中公开的化合物等；46)黑素凝集激素拮抗剂；47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；48)CCK激动剂；49)促肾上腺素皮质激素释放激素；50)PDE4(磷酸二酯酶3B)激动剂。
本发明的化合物可以与上述联合药物的一种或两种以上组合。本发明的化合物与选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗药的一种或两种以上药物联合使用，这可用于代谢系统疾病的预防或治疗。特别是除高血压治疗药和抗肥胖药之外，还可以将糖尿病治疗药或高血脂症治疗药与本发明的化合物组合，由此可以对于代谢系统疾病的预防和治疗起到协同效果。
本发明的化合物在临床使用时，其给药量和给药次数根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度、目标处置效果的种类、范围等不同。通常口服给药时，成人每天为0.01-100mg/kg、优选0.03-1mg/kg，分一至数次给药。肠道外给药时，为0.001-10mg/kg、优选0.001-0.1mg/kg，分一至数次给药。
通常的内科医生、兽医或临床医生很容易确定阻止、抑制或停止病状进展所需要的有效药物量。
(实施例)以下给出实施例，进一步具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
实施例的薄层色谱中，板使用Silicagel 60 F245(Merck)，检测方法使用UV检测器。柱用硅胶使用WakogelTMC-300(和光纯药)、KP-Sil(Biotage)、KP-NH(Biotage)，反相柱用硅胶使用YMC-GELTMProC18(山村化学研究所)，反相HPLC柱使用YMC-CombiPrep ProC18(YMC)。质谱使用Quattro II(Micromass制造).，通过电子喷雾离子化法(ESI)测定。
关于NMR谱，在通过氘代二甲基亚砜溶液测定时，使用二甲基亚砜作为内标，使用Gemini-200(200MHz；Varian)，Gemini-300(300MHz；Varian)，Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型分光计测定，用ppm表示总δ值。
下面的实施例中的简略符号的含义如下所示。
i-Bu异丁基n-Bu正丁基t-Bu叔丁基Me甲基Et乙基Ph苯基
i-Pr异丙基n-Pr正丙基CDCl3氘代氯仿CD3OD氘代甲醇DMSO-d6氘代二甲基亚砜下述核磁共振谱的简略符号的含义如下所示。
s单峰d双峰dd双双峰t三重峰m多重峰br宽峰q四重峰quint五重峰J偶合常数Hz赫兹实施例1反式-5’-(2-氟乙氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 向70mg参考例1-1中制备的反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的2.0mL氯仿溶液中加入0.063mL三乙胺、0.032mL N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺、0.15mL 2N 2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑二氯甲烷溶液，然后在0℃搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩，通过反相HPLC(0.1％TFA 乙腈∶水＝5％-50％、梯度)纯化，得到67mg无色油状物(68％)。将60mg所得残余物溶解于2.0mL乙酸乙酯中，加入0.1mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。加入乙酸乙酯使其悬浮，滤取析出的固体，得到45mg为无色固体的标题化合物(69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.30-2.04(14H，m)，2.82-3.90(9H，m)，2.86(3Hx1/4，s)，3.09(3Hx3/4)，7.32-7.66(3H，m)，9.35(1Hx3/4，br s)，10.30(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)433.3(M+H)实施例2-22的化合物可使用对应的羧酸和胺作为原料，按照与实施例1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。
实施例2反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.30-2.10(14H，m)，2.82-3.54(7H，m)，2.86(3Hx1/4，s)，3.10(3Hx3/4，s)，3.71(2Hx3/4，d，J＝6.8Hz)，3.82-3.92(2Hx1/4，m)，7.59-7.87(4H，m)，10.18(1Hx3/4，br s)，11.07(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)371.3(M+H)实施例3反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.80-2.10(12H，m)，2.87(3Hx1/4，s)，2.94-3.42(5H，m)，3.10(3Hx3/4，s)，3.47-3.61(1H，m)，3.67(2Hx3/4，d，J＝6.6Hz)，3.76-3.84(2Hx1/4，m)，7.59-7.87(4H，m)，10.62(1Hx3/4，br s)，11.38(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)357.2(M+H)实施例4反式-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和1-(2-氨基乙基)哌啶作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.50(2H，m)，1.53-1.62(4H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.04-2.18(4H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.33-2.44(4H，m)，2.47(2H，t，J＝5.9Hz)，2.51-2.60(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，6.37(1H，br s)，7.46-7.53(1H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.7Hz)；质谱(ESI)357.4(M+H)实施例5反式-3’-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和1-(2-氨基乙基)吡咯烷作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.75-1.86(6H，m)，2.05-2.17(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.52-2.63(5H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，6.42(1H，br s)，7.48-7.56(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)；质谱(ESI)343.3(M+H)实施例6反式-4-乙基哌嗪基-(2S)-甲基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和1-乙基-(3S)-甲基哌嗪作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.04-1.10(3H，m)，1.20-1.46(3H，m)，1.76-2.48(12H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.84-2.93(2H，m)，2.94-3.04(1Hx1/2，m)，3.38-3.52(1Hx1/2，m)，3.58-3.74(1Hx1/2，m)，4.02-4.15(1Hx1/2，m)，4.35-4.50(1Hx11/2，m)，4.72-4.88(1Hx1/2，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)；质谱(ESI)357.3(M+H)实施例7反式-4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和(R)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.22-2.36(15H，m)，2.37-2.48(1Hx1/2，m)，2.74-2.85(1Hx1/2，m)，2.88-3.34(4H，m)，3.88(1Hx1/2，d，J＝13.2Hz)，3.99(1Hx1/2，d，J＝12.5Hz)，4.65(1Hx1/2，d，J＝13.2Hz)，4.78(1Hx1/2，d，J＝12.5Hz)，7.46-7.55(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.82-7.90(1H，m)；质谱(ESI)355.3(M+H)实施例8反式-3’-氧代-N-甲基-N-(1-环戊基-吡咯烷-3-基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-(1-环戊基-3-吡咯烷基)-N-甲胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36-3.04(24H，m)，2.92(3Hx1/2，s)，3.08(3Hx1/2，s)，4.52-4.64(1Hx1/2，m)，5.20-5.32(1Hx1/2，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.58-7.70(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)；质谱(ESI)397.2(M+H)实施例9反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.30-2.06(14H，m)，2.82-3.25(5H，m)，2.86(3Hx1/4，s)，3.10(3Hx3/4，s)，3.41-3.54(2H，m)，3.65-3.90(2H，m)，3.84(3H，s)，7.27-7.39(2H，m)，7.53(1Hx3/4，d，J＝8.4Hz)，7.61(1Hx1/4，d，J＝8.6Hz)，9.94(1Hx3/4，br s)，10.84(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)401.3(M+H)实施例10反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐 使用参考例1-4中制备的反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.30-2.12(14H，m)，2.82-3.28(5H，m)，2.86(3Hx1/5，s)，3.09(3Hx4/5，s)，3.42-3.54(2H，m)，3.69(2Hx4/5，d，J＝6.8Hz)，3.78-3.88(2Hx1/5，m)，7.62-7.78(3H，m)，9.78(1x4/5，br s)，10.68(1Hx1/5，br s)；质谱(ESI)389.2(M+H)实施例11反式-5’-氟-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用参考例1-4中制备的反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.80-2.14(16H，m)，2.78-2.94(1H，m)，3.00-3.26(4H，m)，3.48-3.70(4H，m)，4.22-4.44(1H，m)，7.62-7.80(3H，m)，10.30(1H，br s)；质谱(ESI)401.2(M+H)实施例12反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用参考例2-1中制备的反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.28-1.96(14H，m)，2.62-2.78(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.05(3H，s)，3.14-3.26(1H，m)，3.42-3.54(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.85(3H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，9.70(1H，brs)；质谱(ESI)401.3(M+H)实施例13反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1.1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1]
使用参考例2-1中制备的反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.35-2.06(12H，m)，2.64-3.38(5H，m)，2.85(3Hx1/5，s)，3.06(3Hx4/5，s)，3.46-3.78(4H，m)，3.85(3H，s)，7.32-7.39(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，10.54(1Hx4/5，br s)，11.21(1Hx1/5，br s)；质谱(ESI)387.2(M+H)实施例14反式-6’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例2-2中制备的反式-6-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.40-2.16(12H，m)，2.30-2.56(8H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，d，J＝6.9Hz)，3.56(2Hx1/2，d，J＝6.9Hz)，3.90(3Hx1/2，s)，3.91(3Hx1/2，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)401.3(M+H)实施例15反式-N-甲基-1’-(甲基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’，2’-二氢螺[环己烷-1，3’-吲哚]-4-甲酰胺[化学式1] 使用反式-1’-(甲基磺酰基)-1’，2’-二氢螺[环己烷-1，3’-吲哚]-4-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.77(8H，m)，2.00-2.18(4H，m)，2.38-2.50(6H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.88(3H，s)，2.96(3Hx1/2，s)，3.08(3Hx1/2，s)，3.40-3.56(2Hx1/2，m)，3.66-3.72(2Hx1/2，m)，7.00-7.08(1H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)；质谱(ESI)434.4(M+H)实施例16
反式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例4中制备的反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36-1.88(8H，m)，2.01-2.23(4H，m)，2.30-2.59(8H，m)，2.94-3.07(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.20(3Hx1/2，s)，3.23(3Hx1/2，s)，3.43-3.61(2H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.56-7.64(1H，m)，7.86(1H，d，J＝7.1Hz)；质谱(ESI)384.4(M+H)实施例17顺式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例4中制备的反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36-1.81(8H，m)，1.82-1.97(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.22-2.59(8H，m)，2.65-2.83(1H，m)，3.01(3x1/2H，s)，3.05(3H，s)，3.16(3Hx1/2，s)，3.50(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.2Hz)，7.43-7.59(2H，m)，7.86-7.91(1H，m)，7.99(1Hx1/2，d，J＝7.6Hz)，8.03(1Hx1/2，d，J＝7.6Hz)；质谱(ESI)384.4(M+H)实施例18反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-1.92(6H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.54-2.74(6H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.46-3.62(2H，m)，3.86(3H，s)，7.16-7.22(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.57(1Hx1/2，d，J＝8.7Hz)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.7Hz)；质谱(ESI)387.3(M+H)
实施例19反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-4中制备的反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.72-1.92(6H，m)，1.92-2.15(4H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.47-2.74(6H，m)，2.88-3.00(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.43-3.62(2H，m)，7.31-7.40(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.61-7.72(1H，m)；质谱(ESI)375.4(M+H)实施例20反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例3中制备的反式-5-羟基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酰胺和N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.75-2.20(12H，m)，2.57-2.78(6H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.04(3Hx1/2，s)，3.15(3Hx1/2，s)，3.54(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.61(2Hx1/2，t，J＝7.1H z)，7.26-7.40(2H，m)，7.62(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.70(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)373.3(M+H)实施例211’-(4-哌啶-1-基丁酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮[化学式1] 使用3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐一水合物和4-哌啶-1-丁酸作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.34-1.50(2H，m)，1.51-1.66(4H，m)，1.69-1.82(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.29-2.54(8H，m)，3.01-3.16(1H，m)，3.52-3.66(1H，m)，3.91-4.07(1H，m)，4.66-4.85(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.3Hz)，7.53-7.60(1H，m)，7.67-7.74(1H，m)，7.91(1H，d，J＝7.3Hz)；质谱(ESI)357.3(M+H)实施例22反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例5中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4’-甲酸和N-甲基-N-(吡咯烷基乙基)胺作为原料，按照实施例1的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35(3H，s)，1.64(2H，d，J＝13.7H z)，1.72-1.86(6H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.36(2H，d，J＝13.7Hz)，2.55-2.63(4H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.14(3H，s)，3.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，7.16-7.25(2H，m)，7.27-7.30(1H，m)；质谱(ESI)401.3(M+H)实施例23反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 0℃下，向370mg实施例9中制备的反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐的2.0mL二氯甲烷溶液中加入2.0mL 1M三溴化硼二氯甲烷溶液，然后在0℃搅拌1小时。再加入6.0mL 1M三溴化硼二氯甲烷溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入冰中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩，通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈∶水＝5％-50％、梯度)纯化，得到30mg为无色固体的标题化合物(6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.70(6H，m)，1.88-2.20(8H，m)，2.38-2.68(6H，m)，2.82-2.94(1H，m)，3.03(3x1/2，s)，3.16(3Hx1/2，s)，3.50(2Hx1/2，d，J＝7.2Hz)，3.61(2Hx1/2，d，J＝7.2Hz)，7.28-7.42(2H，m)，7.63(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)，7.71(1Hx1/2，d，J＝8.2Hz)；质谱(ESI)387.4(M+H)实施例24反式-3’-氧代-N-乙基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 0℃下，向30mg实施例4中制备的反式-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的1.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4mg氢化钠，在0℃搅拌25分钟。加入0.008mL乙基碘，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入10％磷酸水溶液，使pH约为1，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩，然后通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈∶水＝5％-50％、梯度)纯化。将所得残余物溶解于3.0mL乙酸乙酯中，加入0.1mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，减压浓缩。加入乙酸乙酯使其悬浮，然后滤取析出的固体，得到17mg为无色固体的标题化合物(48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.04(3Hx1/4，t，J＝7.0Hz)，1.17(3Hx3/4，t，J＝7.0Hz)，1.30-2.09(14H，m)，2.82-3.86(11H，m)，7.60-7.88(4H，m)，9.82(1Hx3/4，br s)，10.60(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)385.4(M+H)实施例25反式-4-环戊基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 0℃下，向500mg参考例1-2中制备的反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的10mL氯仿溶液中加入0.368mL三乙胺、416mg 1-哌嗪甲酸叔丁酯、1.10mL 2N 2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑二氯甲烷溶液，然后在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将残余物溶解于5.0mL乙酸乙酯中，加入10mL4N盐酸乙酸乙酯溶液，然后在室温下搅拌2小时，减压浓缩，得到787mg无色固体。在0℃下向100mg所得残余物的2.0mL甲醇溶液中加入0.036mL三乙胺、0.043mL环戊酮、1.0mL 0.3N氯化锌-氰基硼氢化钠甲醇溶液，然后在室温下搅拌17小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage NH柱、己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到56mg为无色固体的标题化合物(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.22-1.33(2H，m)，1.36-1.46(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.64-1.92(6H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.46-2.56(5H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)，3.67(2H，t，J＝4.8Hz)，7.46-7.53(1H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.84-7.88(1H，m)；质谱(ESI)383.3(M+H)实施例26-31的化合物可以使用对应的酮或醛作为原料，通过与实施例25同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。
实施例26反式-4-环己基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐和环戊酮作为原料，按照实施例25的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.04-1.94(14H，m)，1.98-2.12(2H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.52-2.70(5H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.53(2H，t，J＝4.8Hz)，3.60-3.70(2H，m)，7.44-7.54(1H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.82-7.88(1H，m)；质谱(ESI)397.3(M+H)
实施例27反式-4-丁基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐和环丁酮作为原料，按照实施例17的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.64-1.94(6H，m)，1.98-2.12(6H，m)，2.24-2.38(6H，m)，2.68-2.78(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.55(2H，t，J＝4.8Hz)，3.67(2H，t，J＝4.8Hz)，7.45-7.52(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.82-7.88(1H，m)；质谱(ESI)369.3(M+H)实施例28反式-4-(1-乙基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐和3-戊酮作为原料，按照实施例25的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.91(6H，t，J＝7.3H z)，1.24-1.38(2H，m)，1.40-1.52(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.05-2.24(1H，m)，2.25-2.34(2H，m)，2.46-2.58(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.50(2H，t，J＝4.8Hz)，3.62(2H，t，J＝4.8Hz)，7.46-7.54(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.84-7.88(1H，m)；质谱(ESI)385.3(M+H)实施例29反式-4-(1-甲基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐和2-丁酮作为原料，按照实施例25的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24-1.36(1H，m)，1.50-1.64(1H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.42-2.62(5H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.46-3.72(4H，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.82-7.88(1H，m)；质谱(ESI)371.3(M+H)
实施例30反式-4-异丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐和丙酮作为原料，按照实施例17的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.78-1.88(2H，m)，1.96-2.14(4H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.48-2.58(4H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.88-2.98(1H，m)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.67(2H，t，J＝4.4Hz)，7.46-7.54(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.83-7.88(1H，m)；质谱(ESI)357.2(M+H)实施例31反式-4-丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例25中得到的反式-哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和丙醛作为原料，按照实施例25的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46-1.58(2H，m)，1.78-1.96(2H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.24-2.37(4H，m)，2.40-2.52(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.56(2H，t，J＝4.8Hz)，3.67(2H，t，J＝4.8Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.82-7.88(1H，m)；质谱(ESI)357.3(M+H)实施例32反式-5’-氟甲氧基-3’-氧代-(N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 向50mg实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的0.8mL丙酮溶液中加入0.05mL氟甲基对甲苯磺酸酸酯、50mg碳酸钾，然后在密封管中，在70℃搅拌20小时。加入水后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，然后通过反相HPLC(0.1％TFA 乙腈∶水＝5％-50％、梯度)纯化，得到为无色油状化合物的标题化合物的游离碱。将40mg所得游离碱溶解于1.0mL乙酸乙酯中，加入0.05mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，然后减压浓缩。加入乙酸乙酯使其悬浮，然后滤取析出的固体，得到30mg为无色固体的标题化合物(69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.29-2.10(14H，m)，2.82-3.30(5H，m)，2.86(3Hx1/4，s)，3.09(3Hx3/4)，3.42-3.55(2H，m)，3.63-3.88(2H，m)，5.97(2H，d，J＝53.8Hz)，7.49-7.73(3H，m)，9.65(1Hx3/4，br s)，10.55(1Hx1/4，br s)；质谱(ESI)419.2(M+H)实施例33N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 向300mg 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐一水合物的5.0mL氯仿溶液中加入0.811mL三乙胺，在0℃下加入345mg三光气，在0℃下搅拌20分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物溶解于5.0mL氯仿中，加入215mg N-甲基-N-(哌啶基乙基)胺、0.811mL三乙胺，然后在氮气氛下在70℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯→氯仿/甲醇＝9/1)纯化。将所得残余物溶解于2.0mL乙酸乙酯中，加入1.0mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液，减压浓缩。加入乙酸乙酯使其悬浮，然后滤取析出的固体，得到384mg为无色固体的标题化合物(81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.58-1.84(6H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，2.89(3H，s)，3.04-3.24(4H，m)，3.38-3.57(4H，m)，3.58-3.78(4H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.76-7.81(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，10.26(1H，br s)；质谱(ESI)372.3(M+H)实施例34-42的化合物是使用对应的胺作为原料，通过与实施例33同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。
实施例34N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[化学式1] 使用3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.24-1.95(10H，m)，2.81-2.97(2H，m)，2.86(3H，s)，2.99-3.28(4H，m)，3.31-3.66(6H，m)，4.99(2H，s)，7.23-7.31(4H，m)，10.55(1H，br s)；质谱(ESI)358.4(M+H)实施例354-氟-N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1]
使用4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.42-1.52(2H，m)，1.54-1.78(6H，m)，2.21(2H，dt，J＝4.7Hz，13.7Hz)，2.40-2.60(6H，m)，2.94(3H，s)，3.30-3.44(4H，m)，3.76-3.86(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.66-7.74(1H，m)；质谱(ESI)390.2(M+H)实施例36N，2-二甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1] 使用2-甲基-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-3(2H)-酮盐酸盐和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.21-1.68(8H，m)，2.24(2H，dt，J＝4.9Hz，13.1Hz)，2.42-2.64(6H，m)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，3.38-3.54(4H，m)，3.76-3.86(2H，m)，7.47-7.57(2H，m)，7.84(1H，d，J＝6.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝6.8Hz，1.8Hz)；质谱(ESI)385.4(M+H)
实施例371-(乙基磺酰基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1] 使用1-(乙基磺酰基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.48(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，1.54-1.62(4H，m)，1.68(2H，d，J＝13.6Hz)，1.87-1.97(2H，m)，2.44(4H，br s)，2.52(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83-2.94(2H，m)，2.90(3H，s)，3.15(2H，q，J＝7.4Hz)，3.35(2H，t，J＝7.1Hz)，3.69(2H，d，J＝7.1z)，3.92(2H，s)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)；质谱(ESI)449.2(M+H)实施例38N-甲基-3-(乙基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1]
使用3-(甲基磺酰基)-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.47(3H，m)，1.54-1.64(4H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.38-2.72(8H，m)，2.80(3H，s)，2.90(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)，3.35-3.38(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.63-4.73(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)；质谱(ESI)434.3(M+H)实施例395-氟-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1] 使用5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.47(2H，m)，1.53-1.61(4H，m)，1.71(2H，d，J＝12.5Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.42(4H，br s)，2.51(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，3.17-3.28(2H，m)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.64-3.69(2H，m)，5.04(2H，s)，6.89-7.00(2H，m)，7.03-7.06(1H，m)；质谱(ESI)376.3(M+H)实施例401-{2-[[(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)羰基](甲基)氨基]乙基}哌啶三氟乙酸盐[化学式1] 使用3，3-二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-2.09(10H，m)，1.50(6H，s)，2.62-2.77(2H，m)，2.93(3H，s)，3.23-3.37(4H，m)，3.57(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.70(3H，m)，7.05-7.14(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)；质谱(ESI)386.6(M+H)实施例41N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1]
使用螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-3(2H)-酮和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.50(2H，m)，1.53-1.65(6H，m)，2.13-2.26(2H，m)，2.35-2.65(6H，m)，2.94(3H，s)，3.08-3.20(2H，m)，3.40(2H，t，J＝7.1Hz)，3.77-3.87(2H，m)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.51(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，s)；质谱(ESI)371.3(M+H)实施例42N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[化学式1] 使用螺[茚-1，4’-哌啶]-3(2H)-酮和甲基-N-(哌啶基乙基)胺作为原料，按照实施例33的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.47(2H，m)，1.52-1.63(6H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.35-2.57(6H，m)，2.65(2H，s)，2.80-3.00(5H，m)，3.33-3.41(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，7.37-7.46(1H，m)，7.49-7.57(1H，m)，7.61-7.69(1H，m)，7.71-7.78(1H，m)；质谱(ESI)370.3(M+H)实施例43反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 0℃下，向816mg N-甲基乙醇胺的30mL氯仿溶液中加入2.27mLN，N-二异丙基乙胺、3.00g参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、4.96g HATU，在氮气氛下、室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到2.89g无色固体(80％)。将300mg所得残余物溶解于5.0mL二甲基亚砜中，加入286mg三氧化硫吡啶络合物，在氮气氛下、室温下搅拌2天。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。将所得残余物溶解于5.0mL二氯甲烷中，加入451mg(3S)-3-甲基哌啶(2S)-2-苯基丙酸盐、0.103mL乙酸、570mg三乙酰氧基硼氢化钠，然后在氮气氛下、室温下搅拌17小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到345mg为无色油状物质的标题化合物(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.80-0.95(3H，m)，1.45-2.12(13H，m)，2.16-2.28(2H，m)，2.44-2.52(2H，m)，2.75-2.96(3H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.42-3.60(2H，m)，3.86(3H，s)，7.18-7.23(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.58(1Hx1/2，d，J＝8.4Hz)，7.63(1Hx1/2，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)415.3(M+H)实施例44-49的化合物是使用对应的胺作为原料，通过与实施例43同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。
实施例44反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和二乙胺作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.05(6H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.93(2H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.16-2.28(2H，m)，2.51-2.65(6H，m)，2.76-2.98(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.38-3.55(2H，m)，3.87(3H，s)，7.18-7.24(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.60(1Hx1/2，d，J＝8.4Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)389.3(M+H)实施例45反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-氮杂环丁烷-1-基乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和氮杂环丁烷作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.77-2.16(8H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.53-2.67(2H，m)，2.83-2.95(1H，m)，2.97(3Hx1/2，s)，3.11(3Hx1/2，s)，3.24(4H，t，J＝6.8Hz)，3.29-3.42(2H，m)，3.86(3H，s)，7.17-7.24(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.59(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)373.3(M+H)实施例46反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和(2R)-2-甲基吡咯烷溴酸盐作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.02-1.16(3H，m)，1.30-2.50(15H，m)，2.83-3.03(3H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.13-3.75(2H，m)，3.86(3H，s)，7.16-7.26(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.58(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)401.2(M+H)实施例47反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和2-甲基哌啶作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCla，δ)0.99-1.14(3H，m)，1.16-2.51(17H，m)，2.82-2.97(3H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.31-3.66(2H，m)，3.86(3H，s)，7.17-7.24(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.59(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)415.3(M+H)实施例48反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azepan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和azepan作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.48-1.93(10H，m)，1.96-2.31(6H，m)，2.61-2.75(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.42(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.50(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.86(3H，s)，7.16-7.24(1H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.58(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.63(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)415.3(M+H)实施例49
反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azocan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用参考例1-3中制备的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸和azocan作为原料，按照实施例43的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.50-1.82(12H，m)，1.94-2.28(6H，m)，2.52-2.74(6H，m)，2.84-2.95(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.36-3.52(2H，m)，3.86(3H，s)，7.17-7.24(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.54-7.65(1H，m)；质谱(ESI)429.3(M+H)实施例502-哌啶-1-基乙基-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酸酯[化学式1] 将248mg三光气溶解于8mL氯仿中，在冰冷却下依次加入0.87mL N，N-二异丙基乙胺和400mg 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐一水合物。在室温下搅拌1.5小时。然后用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将该残余物溶解于4mL四氢呋喃中(以此作为溶液A)。将0.44mL 1-哌啶乙醇溶解于8mL四氢呋喃中，冰冷却下加入134mg氢化钠，冰冷却下搅拌30分钟。在室温下向该反应液中加入溶液A，在室温下搅拌2天。用乙酸乙酯稀释反应液，然后用饱和碳酸氢钠水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈∶水＝10％-70％、梯度)纯化，得到226mg为无色油状物的标题化合物(44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-1.49(2H，m)，1.51-1.65(4H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.36-2.55(4H，m)，2.58-2.75(2H，m)，3.21-3.43(2H，m)，4.12-4.40(4H，m)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.59(1H，m)，7.65-7.73(1H，m)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)；质谱(ESI)359.3(M+H)实施例51反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下，向1.00g实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的20mL氯仿溶液中依次加入1mL吡啶、0.52mL三氟甲磺酸酐，在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝10％-80％、梯度)纯化，得到130g为淡黄色油状物质的标题化合物(97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.50(2H，m)，1.52-1.63(4H，m)，1.77-1.90(2H，m)，1.96-2.14(4H，m)，2.30-2.54(8H，m)，2.92-3.03(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.45(2Hx1/2，t，J ＝6.8Hz)，3.54(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.73-7.83(2H，m)；质谱(ESI)519.2(M+H)实施例52反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下，向2.00g实施例20所得的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的40mL氯仿溶液中依次加入4mL吡啶、0.90mL三氟甲磺酸酐，在室温下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入0.90mL三氟甲磺酸酐，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到2.38mg为淡黄色油状物质的标题化合物(88％)。
1H NMR(400MHz，CDC13，δ)1.74-1.91(6H，m)，1.96-2.14(4H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.51-2.74(6H，m)，2.93-3.04(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.45-3.62(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.72-7.82(2H，m)；质谱(ESI)505.2(M+H)实施例53反式-5’-(吡啶-3-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向100mg实施例51中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的3mL乙二醇二甲醚溶液中依次加入66.9mg四(三苯膦)钯、47.4mg吡啶-3-基硼酸、123mg碳酸钠、2.0mL水，在80℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到53.3mg为淡黄色油状物质的标题化合物(62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.50(2H，m)，1.53-1.64(4H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.03-2.14(4H，m)，2.29-2.58(8H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.48(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.77-7.94(3H，m)，8.08(1H，s)，8.63-8.69(1H，m)，8.85-8.91(1H，m)；质谱(ESI)448.3(M+H)实施例54-56的化合物是使用对应的硼酸作为原料，通过与实施例53同样的方法、与其类似的方法和这些方法与常规方法的组合制备。
实施例54反式-5’-(吡啶-4-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例51中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和吡啶-4-基硼酸作为原料，按照实施例53的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.51(2H，m)，1.54-1.66(4H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.00-2.17(4H，m)，2.29-2.60(8H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.48(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.58(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.82(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.86(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.89-7.96(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.67-8.75(2H，m)；质谱(ESI)448.3(M+H)实施例55反式-5’-(嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺 使用实施例51中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和嘧啶-5-基硼酸作为原料，按照实施例53的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.64(4H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.03-2.15(4H，m)，2.31-2.56(8H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.48(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，7.82-7.93(2H，m)，8.09(1H，s)，8.99(2H，s)，9.27(1H，s)；质谱(ESI)449.3(M+H)实施例56反式-5’-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例52中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸作为原料，按照实施例53的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.73-1.97(6H，m)，2.00-2.16(4H，m)，2.28-2.43(2H，m)，2.51-2.77(6H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.01(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，3.58(2Hx1/2，t，J＝7.4Hz)，4.09(3H，s)，7.75-7.88(2H，m)，8.00-8.04(1H，m)，8.75(2H，s)；质谱(ESI)465.3(M+H)实施例57反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下，向100mg实施例51中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的3.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入44.6mg四(三苯膦)钯、85.4mg 2-(三-正丁基锡)吡嗪和24.5mg氯化锂，在100℃下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，然后再用硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-20％、梯度)纯化，得到35.8mg为淡黄色油状物质的标题化合物(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.31-2.56(8H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.48(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.82(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.87(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，8.33-8.39(1H，m)，8.50(1H，s)，8.57-8.61(1H，m)，8.66-8.70(1H，m)，9.07-9.12(1H，m)；质谱(ESI)449.2(M+H)实施例58-60的化合物是使用对应的锡试剂作为原料，通过与实施例57同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备。
实施例58反式-5’-(吡啶-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例51中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-(三-正丁基锡)吡啶作为原料，按照实施例57的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.53-1.65(4H，m)，1.80-1.94(2H，m)，1.99-2.15(4H，m)，2.28-2.59(8H，m)，2.91-2.99(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.47(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.71-7.85(3H，m)，8.35-8.40(1H，m)，8.40-8.45(1H，m)，8.68-8.76(1H，m)；质谱(ESI)448.2(M+H)实施例59反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1-1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例52中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-(三-正丁基锡)吡嗪作为原料，按照实施例57的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.77-1.95(6H，m)，2.00-2.16(4H，m)，2.31-2.43(2H，m)，2.55-2.78(6H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.01(3Hx1/2，s)，3.15(3Hx1/2，s)，3.47-3.66(2H，m)，7.82(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.86(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.34-8.39(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，8.58-8.60(1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，9.08-9.10(1H，m)；质谱(ESI)435.3(M+H)实施例60反式-5’-吡啶-2-基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺 使用实施例52中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-(三-正丁基锡)吡啶作为原料，按照实施例57的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.94(6H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.28-2.41(2H，m)，2.54-2.75(6H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.01(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.6Hz)，3.61(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.27-7.34(1H，m)，7.74-7.85(3H，m)，8.34-8.45(2H，m)，8.69-8.75(1H，m)；质谱(ESI)434.3(M+H)实施例61反式-5’-环丙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向50mg实施例52中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的1.0mL甲苯溶液中依次加入10.2mg环丙基硼酸、2.2mg乙酸钯、5.6mg三环己基膦、73.6mg磷酸钾和0.050mL水，在100℃下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(0.1％TFA 乙腈∶水＝10％-70％、梯度)纯化，得到7.2mg为无色油状物质的标题化合物(18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.72-0.78(2H，m)，1.01-1.08(2H，m)，1.73-1.91(6H，m)，1.94-2.13(5H，m)，2.16-2.29(2H，m)，2.52-2.73(6H，m)，2.85-2.96(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.49(2Hx1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.51(1H，s)，7.55(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.60(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)；质谱(ESI)397.4(M+H)实施例62反式-5’-乙烯基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向100mg实施例52中制备的反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的1mL正丙醇溶液中依次加入29.0mg[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)、31.9mg乙烯基三氟硼酸钾、0.028mL三乙胺，在100℃下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到50.2mg为淡黄色油状物质的标题化合物(66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-1.91(6H，m)，1.98-2.13(4H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.52-2.74(6H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.50(2Hx1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，5.37(1H，d，J＝11.2Hz)，5.85(1H，d，J＝17.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝17.6，11.2Hz)，7.58-7.72(2H，m)，7.90(1H，s)；质谱(ESI)383.3(M+H)实施例63反式-5’-乙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向49.0mg实施例62中制备的反式-5’-乙烯基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的5.0mL乙醇溶液中加入10mg作为催化剂的10％披钯碳，在氢气氛下、室温下搅拌过夜。过滤催化剂，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-20％、梯度)纯化，得到27.8mg为无色油状物质的标题化合物(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，1.76-1.92(6H，m)，1.96-2.11(4H，m)，2.18-2.29(2H，m)，2.52-2.80(8H，m)，2.86-2.96(1H.m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.50(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.60(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.58(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.63(1Hx1/2，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，s)；质谱(ESI)385.4(M+H)实施例64反式-5’-乙氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向100mg实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入0.022mL乙基碘、175mg碳酸铯，在50℃下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-5％、梯度)纯化，得到91.3mg为无色油状物质的标题化合物(85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.91(6H，m)，1.97-2.09(4H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.53-2.74(6H，m)，2.85-2.94(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.46-3.53(2Hx1/2，m)，3.53-3.62(2Hx1/2，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.57(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)401.3(M+H)
实施例65反式-5’-异丙氧基-3’-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-碘丙烷作为原料，按照实施例64的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝5.9Hz)，1.72-1.92(6H，m)，1.94-2.11(4H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.51-2.71(6H，m)，2.82-2.94(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.44-3.62(2H，m)，4.53-4.63(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.55(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.60(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)415.3(M+H)实施例66反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
在室温下将0.075mL 1，3-二氟丙烷-2-醇溶解于2mL乙酸乙酯中，依次加入0.12mL三乙胺、0.062mL甲磺酰氯。在室温下搅拌10分钟，然后滤取析出的固体。浓缩滤液，将所得残余物溶解于2mL N-甲基-2-吡咯烷酮，在室温下依次加入200mg实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和506mg碳酸铯。在100℃搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-20％、梯度)纯化，然后再用硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到36.5mg为无色油状物质的标题化合物(15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.50(2H，m)，1.52-1.64(4H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.96-2.11(4H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.38-2.53(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.57-4.84(5H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.39(1H，s)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.66(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)465.3(M+H)实施例67反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异基并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和1，3-二氟丙烷-二醇作为原料，按照实施例66的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.73-1.90(6H，m)，1.97-2.11(4H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.51-2.72(6H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.49(2Hx1/2，t，J＝7.6Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，4.56-4.85(5H，m)，7.26-7.34(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.65(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)451.4(M+H)实施例68反式-5’-(吡啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向300mg实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的6.0mL N-甲基-2-吡咯烷酮溶液中依次加入377mg 2-氟吡啶、759mg碳酸铯，在120℃下搅拌11小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-20％、梯度)纯化，得到185mg为淡黄色油状物质的标题化合物(51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.50(2H，m)，1.51-1.64(4H，m)，1.81-1.95(2H，m)，1.97-2.11(4H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.39-2.54(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，6.98-7.09(2H，m)，7.40-7.47(1H，m)，7.61(1H，s)，7.66-7.79(2H，m)，8.16-8.22(1H，m)；质谱(ESI)464.3(M+H)实施例69反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯嘧啶作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.51(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.82-1.97(2H，m)，1.99-2.11(4H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.38-2.55(6H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.47(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.11(1H，t，J＝4.9Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.69-7.80(2H，m)，8.57-8.62(2H，m)；质谱(ESI)465.3(M+H)
实施例70反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯吡嗪作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.51(2H，m)，1.53-1.64(4H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.25-2.37(2H，m)，2.40-2.54(6H，m)，2.90-2.98(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.47(2Hx1/2，t，J＝6.8Hz)，3.56(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，7.45(1Hx1/2，t，J＝2.2Hz)，7.47(1Hx1/2，t，J＝2.2Hz)，7.65-7.69(1H，m)，7.74(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.78(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.09-8.14(1H，m)，8.32-8.36(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)；质谱(ESI)465.3(M+H)实施例71反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯嘧啶作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.96(6H，m)，1.99-2.39(6H，m)，2.54-2.75(6H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.60(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.11(1H，t，J＝4.9Hz)，7.46-7.53(1H，m)，7.69-7.81(2H，m)，8.60(2H，d，J＝4.9Hz)；质谱(ESI)451.2(M+H)实施例72反式-5’-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯-2-甲氧基嘧啶作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-2.11(10H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.54-2.72(6H，m)，2.86-2.99(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.58(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.98(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，7.47-7.52(1H，m)，7.70-7.78(2H，m)，8.19(1H，d，J＝5.4Hz)；质谱(ESI)481.2(M+H)实施例73反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯-吡嗪作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.72-1.94(6H，m)，1.97-2.13(4H，m)，2.25-2.37(2H，m)，2.53-2.72(6H，m)，2.89-2.99(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.74(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.78(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.09-8.13(1H，m)，8.32-8.35(1H，m)，8.50-8.53(1H，m)；质谱(ESI)451.2(M+H)
实施例74反式-5’-[(2-氰基嘧啶-5-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和5-溴嘧啶-2-甲腈作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.73-1.94(6H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.28-2.42(2H，m)，2.54-2.73(6H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.3H z)，3.58(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.42(1Hx1/2，t，J＝2.4Hz)，7.44(1Hx1/2，t，J＝2.4Hz)，7.56-7.58(1H，m)，7.79(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.84(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.55(2H，s)；质谱(ESI)476.2(M+H)实施例75反式-5’-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-氯-5-氟-嘧啶作为原料，按照实施例68的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.75-1.94(6H，m)，1.99-2.12(4H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.54-2.75(6H，m)，2.89-2.99(1H，m)，3.00(3Hx1/2，s)，3.14(3Hx1/2，s)，3.51(2Hx1/2，t，J＝7.6Hz)，3.60(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.73(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.78(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.44(2H，s)；质谱(ESI)469.3(M+H)实施例76反式-5’-(哌啶-4-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 在室温下向391mg 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mL乙酸乙酯溶液中依次加入0.29mL三乙胺、0.20mL甲磺酰氯。在室温下搅拌15分钟，然后滤取析出的固体。浓缩滤液，然后将所得残余物溶解于5.0mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入500mg实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和536mg碳酸钾。将反应液在80℃搅拌过夜。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-20％、梯度)纯化，将512mg所得化合物溶解于10mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液中，将反应液在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，得到490mg标题化合物的二盐酸盐(70％)。将20mg所得标题化合物的二盐酸盐通过制备用薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到8mg为淡黄色油状物质的标题化合物(47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.49(2H，m)，1.52-1.62(4H，m)，1.63-1.76(2H，m)，1.81-1.94(4H，m)，1.96-2.13(4H，m)，2.16-2.27(2H，m)，2.38-2.53(6H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.85-2.96(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.10-3.21(2H，m)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.3Hz)，3.54(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.37-4.50(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.57(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)470.2(M+H)实施例77反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向148mg实施例76中制备的反式-5’-(哌啶-4-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺·二盐酸盐的0.50mL吡啶溶液中加入0.50mL乙酸酐，将反应液在室温下搅拌1小时。向反应液中加入甲苯，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝0％-10％、梯度)纯化，得到79.6mg为无色油状物质的标题化合物(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.51(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.73-2.09(10H，m)，2.13(3H，s)，2.16-2.27(2H，m)，2.37-2.58(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.33-3.87(6H，m)，4.55-4.65(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.59(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)512.3(M+H)实施例78反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为原料，按照实施例76和77的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.65(6H，m)，1.75-2.38(10H，m)，2.06(3Hx1/2，s)，2.10(3Hx1/2，s)，2.38-2.55(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.39-3.96(6H，m)，4.95-5.08(1H，m)，7.14-7.22(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.55-7.70(1H，m)；质谱(ESI)498.4(M+H)
实施例79反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料，按照实施例76和77的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.74-2.10(14H，m)，2.13(3H，s)，2.17-2.29(2H，m)，2.54-2.71(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.38-3.86(6H，m)，4.56-4.63(1H，m)，7.19(1Hx1/2，t，J＝2.4Hz)，7.22(1Hx1/2，t，J＝2.4Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.59(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)498.3(M+H)实施例80反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为原料，按照实施例76和77的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.76-1.91(6H，m)，1.97-2.38(8H，m)，2.06(3Hx1/2，s)，2.10(3Hx1/2，s)，2.52-2.73(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.46-3.89(6H，m)，4.96-5.06(1H，m)，7.13-7.22(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.56-7.68(1H，m)；质谱(ESI)484.4(M+H)实施例81反式-5’-4-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 将556mg 1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇溶解于10mL乙酸乙酯中，在室温下依次加入0.35mL三乙胺、0.19mL甲磺酰氯。在室温下搅拌10分钟，然后滤取析出的固体。浓缩滤液，然后将所得残余物溶解于10mL N-甲基-2-吡咯烷酮中，在室温下依次加入406mg实施例23所得的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和1.51g碳酸铯。在80℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到701mg为无色油状物质的标题化合物(75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36-1.48(2H，m)，1.51-1.63(4H，m)，1.75-1.89(2H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.36-2.52(6H，m)，2.84-2.92(2H，m)，2.97(3Hx1/2，s)，3.08-3.17(1H，m)，3.10(3Hx1/2，s)，3.44(1H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.58(2H，m)，3.69-3.79(2H，m)，4.77-4.89(1H，m)，7.07(1H，br s)，7.09-7.14(1H，m)，7.15-7.46(10H，m)，7.52-7.62(1H，m)实施例82反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向501mg实施例81中制备的反式-5’-4-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的5.0mL乙醇溶液中加入200mg 20wt％氢氧化钯催化剂，在60psi氢气氛下、在室温下搅拌过夜。过滤催化剂，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到319mg为淡黄色油状物质的标题化合物(88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.49(2H，m)，1.53-1.62(4H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.38-2.52(6H，m)，2.85-2.96(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.11(3Hx1/2，s)，3.45(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.54(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.75-3.83(2H，m)，3.94-4.02(2H，m)，4.99-5.07(1H，m)，7.05-7.08(1H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.59(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.64(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)442.2(M+H)实施例83反式-5’-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例82中制备的反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺作为原料，按照实施例77的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.51(2H，m)，1.51-1.65(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，1.92(3H，s)，1.97-2.13(4H，m)，2.16-2.30(2H，m)，2.38-2.56(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.04-4.12(2Hx1/2，m)，4.14-4.21(2Hx1/2，m)，4.38-4.46(2Hx1/2，m)，4.51-4.60(2Hx1/2，m)，4.93-5.04(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.68(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)484.3(M+H)实施例84反式-5’-[(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向59.7mg实施例76中制备的反式-5’-(哌啶-4-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺·二盐酸盐的3.0mL乙酸乙酯溶液中依次加入0.027mL三乙胺和0.012mL甲磺酰氯，将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物通过制备用薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到17.0mg为无色油状物质的标题化合物(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.50(2H，m)，1.54-1.66(4H，m)，1.79-1.92(2H，m)，1.95-2.13(8H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.38-2.60(6H，m)，2.83(3H，s)，2.86-2.96(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.32-3.42(4H，m)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.54-4.64(1H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.60(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.65(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)548.3(M+H)实施例85反式-5’-[(1-甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例23中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为原料，按照实施例76和84的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.35-1.74(6H，m)，1.75-1.94(2H，m)，1.95-2.13(4H，m)，2.14-2.37(4H，m)，2.37-2.56(6H，m)，2.86(3H，s)，2.87-2.96(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.40-3.76(6H，m)，4.96-5.03(1H，m)，7.14(1Hx1/2，t，J＝2.3Hz)，7.16(1Hx1/2，t，J＝2.3Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.66(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)534.3(M+H)实施例86反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 使用实施例20中制备的反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺和2-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为原料，按照实施例76和84的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.78-1.90(4H，m)，1.98-2.11(6H，m)，2.19-2.36(4H，m)，2.54-2.72(6H，m)，2.86(3Hx1/2，s)，2.86-2.98(1H，m)，2.87(3Hx1/2，s)，2.99(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.42-3.73(6H，m)，4.96-5.03(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.66(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)520.4(M+H)实施例87反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1]
使用实施例82中制备的反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺作为原料，按照实施例84的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.37-1.50(2H，m)，1.51-1.64(4H，m)，1.76-1.91(2H，m)，1.95-2.12(4H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.36-2.56(6H，m)，2.85-2.98(1H，m)，2.94(3H，s)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.05-4.10(2H，m)，4.32-4.38(2H，m)，4.94-5.01(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.62(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)，7.67(1Hx1/2，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)520.3(M+H)实施例88反式-5’-[(1-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 将0.27mL甲酸和0.22mL乙酸酐在室温下混合，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入52.1mg实施例82中制备的反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，然后在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入甲苯，然后减压浓缩，将所得残余物通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈∶水＝10％-70％、梯度)纯化。再用制备用薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到23.0mg为无色油状物质的标题化合物(42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.39-1.50(2H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，1.95-2.12(4H，m)，2.15-2.33(2H，m)，2.35-2.60(6H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.57(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，4.04-4.15(2Hx1/2，m)，4.17-4.26(2Hx1/2，m)，4.40-4.53(2Hx1/2，m)，4.56-4.66(2Hx1/2，m)，5.03-5.14(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.13-7.20(1H，m)，7.63(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.68(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)；质谱(ESI)470.3(M+H)实施例89反式-5’-[(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向46.5mg实施例82中制备的反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的1.0mL四氢呋喃溶液中依次加入0.013mL氯甲酸甲酯和0.037mL N，N-二异丙基乙胺，在室温下将反应液搅拌1小时。减压馏去反应液的溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、己烷/乙酸乙酯＝0％-80％、梯度)纯化，得到27.5mg为无色油状物质的标题化合物(52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38-1.50(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.79-2.10(6H，m)，2.17-2.29(2H，m)，2.38-2.54(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.12(3Hx1/2，s)，3.46(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.55(2Hx1/2，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，4.03-4.10(2H，m)，4.37-4.45(2H，m)，4.91-5.00(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.66(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)500.3(M+H)实施例90反式-5’-[(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[化学式1] 向68.5mg实施例82中制备的反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺的1.0mL四氢呋喃溶液中依次加入0.018mL丙酰氯和0.055mLN，N-二异丙基乙胺，将反应液在室温下搅拌1小时。减压馏去反应液的溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱NH、氯仿/甲醇＝0％-5％、梯度)纯化，得到76.7mg为无色油状物质的标题化合物(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38-1.50(2H，m)，1.52-1.70(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，1.95-2.09(4H，m)，2.15(2H，q，J＝7.6Hz)，2.19-2.30(2H，m)，2.36-2.64(6H，m)，2.85-2.97(1H，m)，2.98(3Hx1/2，s)，3.13(3Hx1/2，s)，3.39-3.51(2Hx1/2，m)，3.53-3.65(2Hx1/2，m)，4.02-4.12(2Hx1/2，m)，4.12-4.21(2Hx1/2，m)，4.36-4.48(2Hx1/2，m)，4.48-4.60(2Hx1/2，m)，4.92-5.05(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.61(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)，7.67(1Hx1/2，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)498.3(M+H)参考例1-1反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] (1)2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯的制备[化学式1] 在0℃下向20.0g 3-羟基苯甲酸甲酯的200mL二氯甲烷溶液中加入6.74mL溴，然后在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，加入40mL二异丙基醚，然后滤取析出的固体，得到28.3g为无色固体的目标化合物(93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)3.93(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.6Hz，3.1Hz)，7.31(1H，d，J＝3.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)(2)2-溴-5-(2-氟乙氧基)苯甲酸的制备[化学式1] 向10.0g上述(1)所得2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯的100mL丙酮溶液中加入12.0g碳酸钙、9.45g 4-甲基苯磺酸2-氟乙酯，然后搅拌13小时，在70℃搅拌3天。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物溶解于200mL甲醇中，加入15.0mL 4N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌13小时，再加入10.0mL 4N氢氧化钠水溶液，再在室温下搅拌9小时。在0℃下向反应液中加入20mL 6N盐酸，然后滤取析出的固体，得到8.89g为无色固体的目标化合物(78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)4.20-4.46(2H，m)，4.64-4.82(2H，m)，7.05(1H，dd，J＝9.0Hz，3.1Hz)，7.28(1H，d，J＝3.1Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz，)，13.41(1H，br s)(3)5-(2-氟乙氧基)-3H，4’H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-3，4’-二酮的制备[化学式1]
在-78℃，向5.00g上述(2)所得的2-溴-5-(2-氟乙氧基)苯甲酸的100mL THF溶液中滴加26.3mL 1.59M正丁基锂己烷溶液，然后在-78℃搅拌30分钟。向反应液中加入3.27g 1，4-环己烷二酮单乙二醇缩酮的30mL THF溶液，然后在室温下搅拌21小时。向反应液中加入200mL水，用二乙醚萃取。向水层中加入20mL浓硫酸，在80℃搅拌6小时。馏去THF，然后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩，由此得到3.04g为淡黄色固体的目标化合物(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.06-2.16(2H，m)，2.33-2.45(2H，m)，2.47-2.56(2H，m)，2.90-3.02(2H，m)，4.23-4.35(2H，m)，4.72-4.88(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.36(1H，t，J＝1.4Hz)(4)反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲腈的制备[化学式1] 在0℃下，向3.04g上述(3)所得5-(2-氟乙氧基)-3H，4’H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-3，4’-二酮的50mL THF、5.0mL水溶液中加入852mg硼氢化钠，然后在0℃搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物溶解于50mL THF、30mL氯仿中，在0℃下加入2.26mL三乙胺、1.00mL甲磺酰氯，然后在0℃搅拌30分钟。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入5.00g四乙基氰化铵，然后在80℃搅拌3天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。向所得固体中加入二乙醚，使其悬浮，然后通过滤取得到1.59g为无色固体的目标化合物(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.72-1.82(2H，m)，2.02-2.34(6H，m)，3.10-3.18(1H，m)，4.22-4.34(2H，m)，4.71-4.88(2H，m)，7.28-7.44(3H，m)(5)反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] 向700mg上述(4)所得的5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲腈的5.0mL 1，4-二烷溶液中加入5.0mL 30％硫酸水溶液，然后在100℃下搅拌2天。在0℃下向反应液中加入4N氢氧化钠水溶液，使pH约为3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。向所得固体中加入二乙醚使其悬浮，然后过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝100/1)纯化，得到409mg为无色固体的标题化合物(55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.68-1.80(2H，m)，2.04-2.28(6H，m)，2.85-2.93(1H，m)，4.22-4.36(2H，m)，4.70-4.86(2H，m)，7.24-7.38(3H，m)
参考例1-2反式-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] 使用2-溴苯甲酸作为原料，通过与参考例1-1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)1.72-1.83(2H，m)，2.09-2.29(6H，m)，2.88-2.95(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.86-7.94(1H，m)参考例1-3反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] 使用2-溴-5-甲氧基苯甲酸作为原料，通过与参考例1-1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-1.80(2H，m)，2.04-2.27(6H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.87(3H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.32-7.38(2H，m)参考例1-4
反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] 使用2-溴-5-氟苯甲酸作为原料，通过与参考例1-1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.68-1.82(2H，m)，2.05-2.30(6H，m)，2.87-2.95(1H，m)，7.32-7.44(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)参考例2-1反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] (1)2-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-唑啉的制备[化学式1] 向14.4g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇的200mL THF溶液中加入23.0mL三乙胺，然后在0℃下滴加25.0g 3-甲氧基苯甲酰氯，然后在室温下搅拌1天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。在0℃下向所得残余物中滴加25mL亚硫酰氯，然后在室温下搅拌3小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤、减压浓缩。将所得残余物减压蒸馏，得到22.0g为无色油状物质的目标化合物(81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.39(6H，s)，3.85(3H，s)，4.10(2H，s)，6.98-7.05(1H，m)，7.26-7.34(1H，m)，7.44-7.55(2H，m)(2)2-[(7-甲氧基)-3H-二螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷-4’，2”-[1，3]二氧戊环]-3-亚基]氨基-2-甲基-1-丙醇的制备[化学式1] 在-78℃，向5.00g上述(1)所得的2-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-唑啉的50mL THF溶液中加入11.0mL 2.66M正丁基锂己烷溶液，然后在室温下搅拌1小时。向反应液中加入3.80g 1，4-环己二酮单乙二醇缩酮的30mL THF溶液，然后在室温下搅拌2小时。在0℃下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1→1/2)，得到4.11g为无色固体的目标化合物(47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36(6H，s)，1.56-1.68(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.54-2.68(2H，m)，3.40(2H，s)，3.89(3H，s)，4.04(4H，s)，6.92-6.96(1H，m)，7.28-7，40(2H，m)(3)7-甲氧基-3H，4’H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-3，4’-二酮的制备[化学式1] 向上述(2)所得的2-[(7-甲氧基)-3H-二螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷-4’，2”-[1，3]二氧戊环]-3-亚基]氨基-2-甲基-1-丙醇的40mL丙酮溶液中加入10mL 2N硫酸水溶液，然后在50℃搅拌22小时，在80℃搅拌19小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。向所得固体中加入二乙醚，使其悬浮，然后通过过滤获得2.06g为浅粉色固体的目标化合物(74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.95-2.05(2H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.89-3.01(2H，m)，3.92(3H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.48-7，56(2H，m)(4)反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1]
使用上述(3)所得7-甲氧基-3H，4’H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-3，4’-二酮作为原料，通过与参考例1-1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.52-1.60(2H，m)，2.06-2.28(4H，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.90-2.96(1H，m)，3.88(3H，s)，7.04-7.14(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)参考例2-2反式-6-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的制备[化学式1] 使用4-甲氧基苯甲酰氯作为原料，通过与参考例2-1和1-1同样的方法、与其类似的方法或这些方法与常规方法的组合制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.54-1.66(2H，m)，1.83-2.13(6H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.88(3H，s)，7.04-7.16(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，12.30(1H，s)参考例3反式-5-羟基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’甲酸的制备 在冰冷却下，向10.0g参考例1-3所得的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的100mL二氯甲烷溶液中滴加10.3mL三溴化硼。升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩，得到6.11g为白色固体的标题化合物(64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.58-1.70(2H，m)，1.84-1.95(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.62-2.70(1H，m)、7.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12-7.14(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)参考例4反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸的制备[化学式1] (1)2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己-3-烯-1，1’-异吲哚]-4-甲酸乙酯的制备
向10.00g 4-氧代环己烷甲酸乙酯的100mL二乙醚溶液中加入20.0mL 40％甲胺的甲醇溶液，在室温下搅拌5.5小时。加入10.0gdrylite，在室温下搅拌18小时。过滤后浓缩滤液。将所得残余物溶解于100mL甲苯中，加入8.20mL三乙胺、10.97g 2-碘代苯甲酰氯，然后在氮气氛下、在80℃搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。然后过滤、减压浓缩。通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1→3/1)纯化，将所得残余物溶解于200mL乙腈中，加入10.70g碳酸钾、6.42g四乙基氯化铵、2.03g三苯膦、869mg乙酸钯，然后在氮气氛下、在80℃下搅拌17小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→3/2)纯化。向所得固体中加入二异丙醚使其悬浮，然后通过过滤得到7.36g为淡黄色固体的目标化合物(44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.60(1H，m)，2.14-2.26(2H，m)，2.60-2.74(1H，m)，2.76-2.88(2H，m)，3.05(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1H z)，7.13-7.18(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.43-7.71(2H，m)，7.84-7.90(1H，m)(2)反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]4-甲酸和顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]4-甲酸的制备 向2.00g上述(1)所得2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己-3-烯-1，1’-异吲哚]-4-甲酸乙酯的30mL乙醇溶液中加入400mg 5％披钯碳，在氢气氛下、在室温下搅拌3天。过滤反应液，然后浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到1.65g为无色油状物质的顺式构型体，还得到832mg反式构型体与顺式构型体约为3∶1的混合物(无色油状物)。将831mg所得约3∶1的反式构型体顺式构型体混合物溶解于15mL甲醇中，加入4.34mL 2N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌1天。使用2N盐酸将反应液制成pH2，然后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩。将所得残余物通过反相HPLC(0.1％TFA乙腈∶水＝5％-75％梯度)纯化，得到369mg为无色固体的反式构型体、146mg为无色固体的顺式构型体。
反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]4-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.46-1.58(2H，m)，2.17-2.44(6H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.11(3H，s)，7.47-7.58(2H，m)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89-7.94(1H，m)，10.68(1H，br s)顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]4-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.54-1.62(2H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.17-2.32(4H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.09(3H，s)，7.49-7.61(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，7.90-7.96(1H，m)，9.76(1H，br s)参考例5反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4’-甲酸的制备[化学式1] (1)反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸甲酯的制备[化学式1]
在冰冷却下向1.00g参考例1-3所得的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸的20mL甲醇溶液中加入0.5mL浓硫酸。加热回流反应液，搅拌5小时。将反应液冷却至室温，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、己烷/乙酸乙酯＝0％-60％、梯度)纯化，得到940mg为白色固体的标题化合物(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.67-1.77(2H，m)，2.01-2.19(6H，m)，2.80(1H，t，J＝4.4Hz)，3.76(3H，s)，3.86(3H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)；质谱(ESI)291.2(M+H)(2)反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4’-甲酸甲酯的制备[化学式1] 在-78℃，向0.31mL二异丙胺的10mL四氢呋喃溶液中加入1.40mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)，在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向反应液中加入500mg上述(1)中得到的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸甲酯的10mL四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时。在-78℃加入0.16mL甲基碘，然后将反应液升温至室温，搅拌过夜。向反应液中加入2M盐酸水溶液，制成酸性，然后加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、己烷/乙酸乙酯＝0％-50％、梯度)纯化，得到405mg为白色固体的标题化合物(77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.28(3H，s)，1.61-1.69(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，3.77(3H，s)，3.86(3H，s)，7.16-7.24(2H，m)，7.28-7.30(1H，m)；质谱(ESI)305.3(M+H)(3)反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4’-甲酸的制备[化学式1] 向200mg上述(2)所得的反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4’-甲酸甲酯的10mL甲醇溶液中加入1.0mL水、1.0g氢氧化锂，然后在加热回流下搅拌过夜。向反应液中加入1N盐酸水溶液，使反应液为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(Biotage柱、氯仿/甲醇＝10％-20％、梯度)纯化，得到191mg为白色固体的标题化合物(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.38(3H，s)，1.70(2H，d，J＝13.7Hz)，1.86(2H，td，J＝13.7，3.6Hz)，2.08(2H，td，J＝13.7，3.6Hz)，2.26(2H，d，J＝13.7Hz)，3.87(3H，s)，7.19-7.24(1H，m)，7.26-7.35(2H，m)；质谱(ESI)291.2(M+H)式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)所示的化合物或其可药用的盐所表现出的作为药物的有效性例如可在下述的药理实验例中证明。
以实施例10、14、58和68的化合物作为受试化合物进行的药理实验例如下所示。
(药理实验例1组胺类似物结合抑制实验)将编码组胺H3受体的cDNA序列[参照国际专利申请WO00/39164号说明书]克隆到表达载体pCR2.1、pEF 1x(Invitrogen)和pCI-neo(Promega)中。用阳离子性脂质法[参照Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America、84卷、7413页、(1987年)]将所得的表达载体转染宿主细胞、HEK293和CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到组胺H3受体表达细胞。
将由表达组胺H3受体的细胞中制备的膜标品与受试化合物(实施例1的化合物)和20,000cpm[3H]N-α-甲基组胺(NEN制备)一起在测定缓冲液(50mM Tris缓冲液、pH 7.4)中、在25℃温育2小时，然后用玻璃滤器GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液以pH 7.4洗涤，求出玻璃滤器上的放射活性。在10μMthioperamide(SIGAM制备)存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对于N-α-甲基组胺特异性结合的50％抑制浓度(IC50值)[Molecular Pharmacology、55卷、1101页、(1999年)]。结果，实施例10的化合物的IC50值为4nM，实施例14的化合物的IC50值为9nM，实施例58的化合物的IC50值为0.08nM，实施例68的化合物的IC50值为0.67nM。
如上所述，实施例10、14、58和68的化合物强烈抑制N-α-甲基组胺(组胺类似物)与组胺H3受体的结合。
产业实用性本发明提供具有组胺H3受体拮抗作用(抑制组胺与组胺H3受体结合的作用)或反激动作用(抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的作用)的新型物质，即提供可在生物体内发挥组胺H3受体激动剂或拮抗剂作用的新型物质。
本发明所提供的式(I)所示的氨基甲酰基取代螺衍生物及其可药用的盐具有强烈的组胺H3受体拮抗作用或反激动作用，对于肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病，或者睡眠障碍、伴随睡眠障碍的各种疾病(例如特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、抑郁症、焦虑和精神分裂症)、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意力缺陷多动症、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症和震颤等中枢和末梢神经系统疾病的预防或治疗有效。
权利要求
1.式(I)所示化合物或其可药用的盐[化学式1] [式中，X、Y、Z和W各自独立，表示可具有选自取代基组α的取代基的次甲基，A表示-(C(R3)(R4))m1-、-C(O)-、-O-或-N(R5)-，B表示-N(SO2R1)-、-N(COR2)-、-N(R50)-、-O-或-C(O)-，D表示-(C(R30)(R40))m2-、-O-、-N(R51)-或-C(O)-，Q表示次甲基或氮原子，R1、R2和R5各自独立，表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，R3、R4、R30和R40各自独立，表示氢原子、羟基、低级烷基、芳烷基或芳基，R50和R51各自独立，表示氢原子或低级烷基，R表示可具有选自低级烷基(该低级烷基可以被卤素原子、氧代基或烷氧基取代)、环烷基、羟基、烷氧基(该烷氧基可以被卤素原子取代)和卤素原子的取代基的式(II)所示基团[化学式1] (式中，R6表示氢原子或低级烷基，R7和R8各自独立，表示低级烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或者R7、R8与它们互相结合的氮原子一起形成的4-8元含氮脂族杂环基，或者R为上式(II-3)时，该式中的Ca、R7与它们互相结合的氮原子一起形成的4-8元含氮脂族杂环基，式(II-2)、(II-4)和(II-5)中的式[化学式1] 表示4-8元含氮脂族杂环基)，m1和m2各自独立，表示0或1，r表示0-2的整数，t表示1或2，u表示0或1(t+u表示2)]，取代基组α卤素原子、羟基、低级烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、环烷基(该基团可被卤素原子、羟基或烷氧基取代)、烷氧基(该基团可被卤素原子或羟基取代)、氨基、氰基、一或二-低级烷基氨基、甲酰基、烷酰基、一或二-低级烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、低级烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、芳基、芳氧基、杂芳基和芳烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，Q为次甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，Q为氮原子。
4.上述(1)的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(SO2R1)-或-N(COR2)-，D为-(CH2)m2-，m1为0，m2为0；或者A为-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-(C(R3)(R4))m2-，且m2为0或1。
5.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-C(O)-，B为-O-或-N(R50)-，D为-(C(R3)(R4))m2-，且m2为0或1。
6.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-、-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-N(R51)-或-O-。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(R50)-或-O-，且D为-C(O)-。
8.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-O-，D为-(C(R3)(R4))m2-，m1为0，且m2为1。
9.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-N(COR2)-或-N(SO2R1)-，D为-(C(R30)(R40))m2-，m1为1，且m2为0。
10.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-O-或-N(R5)-，B为-C(O)-，D为-(C(R30)(R40))m2-，且m2为0。
11.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-N(R5)-或-O-，B为-C(O)-，且D为-O-或-N(R51)-
12.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，A为-(C(R3)(R4))m1-，B为-C(O)-，且D为-O-或-N(R51)-。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，R6为低级烷基。
14.上述(1)-(13)中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R为式(II)中的(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R为式(II)中的(II-1)。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，式(I)所示的化合物为[1]反式-5’-(2-氟乙氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[2]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[3]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[4]反式-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[5]反式-3’-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[6]反式-4-乙基哌嗪基-(2S)-甲基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[7]反式-4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[8]反式-3’-氧代-N-甲基-N-(1-环戊基-吡咯烷-3-基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[9]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[10]反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[11]反式-5’-氟-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[12]反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[13]反式-7’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[14]反式-6’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[15]反式-N-甲基-1’-(甲基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’，2’-二氢螺[环己烷-1，3’-吲哚]-4-甲酰胺[16]反式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[17]顺式-N，2’-二甲基-3’-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酰胺[18]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[19]反式-5’-氟-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[20]反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[21]1’-(4-哌啶-1-基丁酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮[22]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[23]反式-5’-羟基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[24]反式-3’-氧代-N-乙基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[25]反式-4-环戊基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[26]反式-4-环己基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[27]反式-4-丁基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[28]反式-4-(1-乙基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[29]反式-4-(1-甲基丙基)哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[30]反式-4-异丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[31]反式-4-丙基哌嗪基-3’-氧代-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[32]反式-5’-氟甲氧基-3’-氧代-(N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺盐酸盐[33]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[34]N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺盐酸盐[35]4-氟-N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[36]N，2-二甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[37]1-(乙基磺酰基)-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[38]N-甲基-3-(乙基磺酰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[39]5-氟-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[40]1-{2-[[(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)羰基](甲基)氨基]乙基}哌啶三氟乙酸盐[41]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[异吲哚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[42]N-甲基-3-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氢-1’H-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-甲酰胺[43]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[44]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[45]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-氮杂环丁烷-1-基乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[46]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[47]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[48]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azepan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[49]反式-5’-甲氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-azocan-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[50]2-哌啶-1-基乙基-3-氧代-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲酸酯[51]反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[52]反式-5’-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[53]反式-5’-(吡啶-3-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[54]反式-5’-(吡啶-4-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[55]反式-5’-(嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[56]反式-5’-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[57]反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[58]反式-5’-(吡啶-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[59]反式-5’-(吡嗪-2-基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[60]反式-5’-吡啶-2-基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[61]反式-5’-环丙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[62]反式-5’-乙烯基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[63]反式-5’-乙基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[64]反式-5’-乙氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[65]反式-5’-异丙氧基-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[66]反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[67]反式-5’-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[68]反式-5’-(吡啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[69]反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[70]反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[71]反式-5’-(嘧啶-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[72]反式-5’-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[73]反式-5’-(吡嗪-2-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[74]反式-5’-[(2-氰基嘧啶-5-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[75]反式-5’-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[76]反式-5’-(哌啶-4-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[77]反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[78]反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[79]反式-5’-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[80]反式-5’-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[81]反式-5’-4-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[82]反式-5’-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[83]反式-5’-[(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[84]反式-5’-[(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[85]反式-5’-[(1-甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[86]反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[87]反式-5’-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[88]反式-5’-[(1-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[89]反式-5’-[(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺[90]反式-5’-[(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3’-氧代-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-螺[环己烷-1，1’-(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺。
17.组胺受体3拮抗剂或反激动剂，其以权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
18.组胺受体3拮抗剂，该拮抗剂以权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
19.组胺受体3反激动剂，该反激动剂以权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
20.肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病，例如心绞痛、急性·缺血性心机能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、睡眠障碍、伴随睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、反复性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡病、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、REM睡眠障碍、老年失眠症、夜班睡眠紊乱、特发性失眠症、反复性失眠症、真性失眠症、电解质异常等循环系统疾病，例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷多动症、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森症、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病，震颤的预防药或治疗药，上述药物以权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用的盐作为有效成分。
21.化合物反式-5-(2-氟乙氧基)-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-6-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-7-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸或反式-5-氟-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-5-羟基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲酸、反式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸和顺式-2’-甲基-3’-氧代-2’，3’-二氢螺-[环己烷-1，1’-异吲哚]-4-甲酸、反式-5-甲氧基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1’-环己烷]-4’-甲基-4-甲酸或其可药用的盐。
全文摘要
本发明提供具有组胺H3受体拮抗作用或组胺H3受体反激动作用、可用作代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗的式(I)等所示的化合物或其可药用的盐，[式中，X、Y、Z和W各自独立，表示可具有取代基的次甲基，A、B和D各自独立，表示－C(O)－等，Q表示次甲基或氮原子，R表示可被低级烷基等取代的式(II－1)，(式中，R6表示低级烷基等，R7和R8各自独立，表示低级烷基等)]。
文档编号A61K31/4525GK101056861SQ200580038029
公开日2007年10月17日 申请日期2005年9月6日 优先权日2004年9月7日
发明者实冈诚, 佐藤长明, 塚原大介, 大岳宪一, 鸨田滋 申请人:万有制药株式会社