新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物化学，更具体地说，涉及新的蜕皮留酮合成衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
蜕皮留酮是一类天然产物的统称，最初在昆虫体内发现，是一种具有蜕皮活性的物质，有促进细胞生长的作用。60年代以后人们发现植物界也有蜕皮留酮的存在，其在植物界的分布不仅较动物界高，而且广，资源丰富，如牛膝、桑叶、祁州漏芦等均含有该种物质。 蜕皮留酮在昆虫体内含量极微，因此植物蜕皮留酮是目前商业用蜕皮留酮的主要来源。研究表明，蜕皮留酮有多种药理学作用，如促进核糖核酸和蛋白质合成，影响糖代谢，促进脂类代谢，免疫调节，影响中枢神经系统、抗氧化、活血化瘀等。杨崇仁等在中国专利申请CN U80010A(
公开日为2001年1月17日)公开了一种治疗糖尿病的口服药物，其含有药物活性成分β -蜕皮激素和2-β -蜕皮激素乙酸酯，二者的重量比为β -蜕皮激素50-95%、2-β -蜕皮激素乙酸酯5-50%。陈秋等在中国专利申请CN 1557324Α(
公开日2004年12月四日)公开了蜕皮甾酮在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用。陈秋等，“蜕皮留酮对!fepG2细胞葡萄糖消耗的影响”，《中国药理学通报》，2005年 11期，公开了蜕皮甾酮在1 X 10_6 10_4mol. Γ1浓度范围内可使H印G2细胞的葡萄糖消耗量增加(44% 77%)；蜕皮留酮的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低；胰岛素对蜕皮留酮的降糖作用没有明显的影响。蜕皮留酮没有刺激β TC3细胞胰岛素分泌的作用，表明蜕皮留酮可通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用，但不能刺激胰岛素的分泌。陈秋等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞胰岛素受体表达的影响”，《山东医药》，2008年04期，公开了 1 X 10_5mOl/L蜕皮甾酮可使IRH印G2细胞hsR蛋白的表达显著增加，表明蜕皮留酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子^sR蛋白的表达增强有关。陈秋等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞胰岛素信号转导蛋白表达的影响”， 《江苏医药》，2009年3期，公开了 IX 10- 蜕皮甾酮可使胰岛素抵抗H印G2细胞PI3K、 GLUT-4蛋白的表达增加(P < 0. 05)，表明蜕皮甾酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子PI3K、GLUT-4蛋白的表达增强有关。宋敏等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞的蛋白质组学研究”，《中国药理学通报》，2009年12期，公开了蜕皮留酮对胰岛素抵抗模型细胞葡萄糖消耗量的影响，表明蜕皮甾酮胰岛素增敏作用靶点涉及多种与胰岛素抵抗相关的蛋白质和激酶。此外，ecdybase. org网站公开了已分离到的下蜕皮甾酮磷酸衍生物1.洸-羟基蜕皮甾酮-2-磷酸酯(THOMPSON，J. Α.等，(1987) Arch. InsectBiochem. Physiol. 4，183-190)；2. 26-羟基蜕皮甾酮- -磷酸酯(THOMPSON，Μ. J.等，(1985) Arch. InsectBiochem. Physiol. 2，227-236)；3. 20-羟基蜕皮甾酮-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982) Meroids 40， 551-560)；4. 20-羟基蜕皮甾酮-3-乙酸酯 2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231,459-464)；5. 20-羟基蜕皮甾酮-3(2)-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983)C. R. Acad. Sci. Paris, Ser.III，296，77-80)；6. 20-羟基蜕皮甾酮-3 )-乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983) C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. III，296，77—80)；7.蜕皮甾酮-3-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；8.蜕皮甾酮-2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984) Biochem. J. 217，239-243)；9.蜕皮甾酮-2，3_ 二乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；10.蜕皮甾酮-2-乙酸酯-3-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 217， 239-243)；11.蜕皮甾酮-3 O)-乙酸酯-22-磷酸酯(ISAAC,R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231, 459-464)。
发明内容
本发明人在大量的蜕皮甾酮衍生物研究中以蜕皮甾酮类化合物中20-羟基-蜕皮留酮为基础原料意想不到的制备得到了一种结构稳定，水溶性好，并且其降糖活性优异的新化合物。本发明的目的是提供一种蜕皮留酮衍生物。本发明的另一个目的是提供上述蜕皮留酮衍生物的制备方法。本发明的另一目的是提供包含上述蜕皮留酮衍生物的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述蜕皮留酮衍生物的用途。具体地说，在本发明提供的技术方案中，本发明提供了下面的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其化学结构为
权利要求
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的药学上可接受盐，选自金属盐或有机胺或铵盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为钠盐，即式I’化合物
4.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的制备方法，包括下列步骤 (1)以20-羟基-β -蜕皮甾酮为原料，与苯硼酸反应得到式II化合物
5.根据权利要求4所述的方法，在步骤(6)得到式I化合物后，应用常规的成盐方法， 从而得到式I化合物的盐。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤O)中式III和IV化合物中RpIVIix和Ι γ 同时为甲基。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(3)中式V中民、1 4和1 5同时为甲基或乙基；X为氯。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的；所述的有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜；所述反应的温度O 50°C ；所述步骤O)中所述酸性条件是指在酸性催化剂存在的条件下，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、或二氯化锡；所述步骤(3)中的反应是在有机碱和活化剂存在条件下进行的，所述的有机碱选自咪唑、N-甲基吗啉、吡啶、或三乙胺，所述活化剂选自DMAP、或二甲基甲酰胺；所述步骤中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸钠，所述的过氧化物为过氧化氢；所述步骤( 反应是在有机碱存在的条件下进行的，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、 或咪唑。
9.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
10.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物在制备降糖药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物。此外，本发明还提供了式I化合物的制备方法、药物组合物以及降糖用途。
文档编号A61K31/665GK102234303SQ201010168580
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者丁宝, 夏永鹏, 张丹, 张敏, 王晓琳, 秦勇, 许栗荣, 邱宗荫, 陈秋 申请人:重庆植恩药业有限公司
技术领域：
本发明涉及天然药物化学，更具体地说，涉及新的蜕皮留酮合成衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
蜕皮留酮是一类天然产物的统称，最初在昆虫体内发现，是一种具有蜕皮活性的物质，有促进细胞生长的作用。60年代以后人们发现植物界也有蜕皮留酮的存在，其在植物界的分布不仅较动物界高，而且广，资源丰富，如牛膝、桑叶、祁州漏芦等均含有该种物质。 蜕皮留酮在昆虫体内含量极微，因此植物蜕皮留酮是目前商业用蜕皮留酮的主要来源。研究表明，蜕皮留酮有多种药理学作用，如促进核糖核酸和蛋白质合成，影响糖代谢，促进脂类代谢，免疫调节，影响中枢神经系统、抗氧化、活血化瘀等。杨崇仁等在中国专利申请CN U80010A(
公开日为2001年1月17日)公开了一种治疗糖尿病的口服药物，其含有药物活性成分β -蜕皮激素和2-β -蜕皮激素乙酸酯，二者的重量比为β -蜕皮激素50-95%、2-β -蜕皮激素乙酸酯5-50%。陈秋等在中国专利申请CN 1557324Α(
公开日2004年12月四日)公开了蜕皮甾酮在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用。陈秋等，“蜕皮留酮对!fepG2细胞葡萄糖消耗的影响”，《中国药理学通报》，2005年 11期，公开了蜕皮甾酮在1 X 10_6 10_4mol. Γ1浓度范围内可使H印G2细胞的葡萄糖消耗量增加(44% 77%)；蜕皮留酮的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低；胰岛素对蜕皮留酮的降糖作用没有明显的影响。蜕皮留酮没有刺激β TC3细胞胰岛素分泌的作用，表明蜕皮留酮可通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用，但不能刺激胰岛素的分泌。陈秋等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞胰岛素受体表达的影响”，《山东医药》，2008年04期，公开了 1 X 10_5mOl/L蜕皮甾酮可使IRH印G2细胞hsR蛋白的表达显著增加，表明蜕皮留酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子^sR蛋白的表达增强有关。陈秋等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞胰岛素信号转导蛋白表达的影响”， 《江苏医药》，2009年3期，公开了 IX 10- 蜕皮甾酮可使胰岛素抵抗H印G2细胞PI3K、 GLUT-4蛋白的表达增加(P < 0. 05)，表明蜕皮甾酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子PI3K、GLUT-4蛋白的表达增强有关。宋敏等，“蜕皮留酮对胰岛素抵抗H印G2细胞的蛋白质组学研究”，《中国药理学通报》，2009年12期，公开了蜕皮留酮对胰岛素抵抗模型细胞葡萄糖消耗量的影响，表明蜕皮甾酮胰岛素增敏作用靶点涉及多种与胰岛素抵抗相关的蛋白质和激酶。此外，ecdybase. org网站公开了已分离到的下蜕皮甾酮磷酸衍生物1.洸-羟基蜕皮甾酮-2-磷酸酯(THOMPSON，J. Α.等，(1987) Arch. InsectBiochem. Physiol. 4，183-190)；2. 26-羟基蜕皮甾酮- -磷酸酯(THOMPSON，Μ. J.等，(1985) Arch. InsectBiochem. Physiol. 2，227-236)；3. 20-羟基蜕皮甾酮-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982) Meroids 40， 551-560)；4. 20-羟基蜕皮甾酮-3-乙酸酯 2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231,459-464)；5. 20-羟基蜕皮甾酮-3(2)-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983)C. R. Acad. Sci. Paris, Ser.III，296，77-80)；6. 20-羟基蜕皮甾酮-3 )-乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983) C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. III，296，77—80)；7.蜕皮甾酮-3-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；8.蜕皮甾酮-2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984) Biochem. J. 217，239-243)；9.蜕皮甾酮-2，3_ 二乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；10.蜕皮甾酮-2-乙酸酯-3-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 217， 239-243)；11.蜕皮甾酮-3 O)-乙酸酯-22-磷酸酯(ISAAC,R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231, 459-464)。
发明内容
本发明人在大量的蜕皮甾酮衍生物研究中以蜕皮甾酮类化合物中20-羟基-蜕皮留酮为基础原料意想不到的制备得到了一种结构稳定，水溶性好，并且其降糖活性优异的新化合物。本发明的目的是提供一种蜕皮留酮衍生物。本发明的另一个目的是提供上述蜕皮留酮衍生物的制备方法。本发明的另一目的是提供包含上述蜕皮留酮衍生物的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述蜕皮留酮衍生物的用途。具体地说，在本发明提供的技术方案中，本发明提供了下面的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其化学结构为
权利要求
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的药学上可接受盐，选自金属盐或有机胺或铵盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为钠盐，即式I’化合物
4.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的制备方法，包括下列步骤 (1)以20-羟基-β -蜕皮甾酮为原料，与苯硼酸反应得到式II化合物
5.根据权利要求4所述的方法，在步骤(6)得到式I化合物后，应用常规的成盐方法， 从而得到式I化合物的盐。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤O)中式III和IV化合物中RpIVIix和Ι γ 同时为甲基。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(3)中式V中民、1 4和1 5同时为甲基或乙基；X为氯。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的；所述的有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜；所述反应的温度O 50°C ；所述步骤O)中所述酸性条件是指在酸性催化剂存在的条件下，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、或二氯化锡；所述步骤(3)中的反应是在有机碱和活化剂存在条件下进行的，所述的有机碱选自咪唑、N-甲基吗啉、吡啶、或三乙胺，所述活化剂选自DMAP、或二甲基甲酰胺；所述步骤中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸钠，所述的过氧化物为过氧化氢；所述步骤( 反应是在有机碱存在的条件下进行的，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、 或咪唑。
9.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
10.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物在制备降糖药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物。此外，本发明还提供了式I化合物的制备方法、药物组合物以及降糖用途。
文档编号A61K31/665GK102234303SQ201010168580
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者丁宝, 夏永鹏, 张丹, 张敏, 王晓琳, 秦勇, 许栗荣, 邱宗荫, 陈秋 申请人:重庆植恩药业有限公司
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