阿奇霉素组合药物的制作方法
专利名称：阿奇霉素组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿奇霉素组合药物及其制备工艺和用途。
背景技术：
阿奇霉素，英文名Azitromycin，其他名有希舒美、丽珠奇乐、泰力特、芙奇星。为 第二代半合成十五员打环内酯类抗生素，其游离碱供口服，有机酸及无机酸盐供注射。本品 抗菌谱与红霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原体作用比红霉素强。阿奇霉素不需作过敏试验， 比青霉素及头孢类使用安全又方便，阿奇霉素又可作为儿童用药，比喹诺酮类用药人群广， 使用量大。但现有技术制备的阿奇霉素注射剂在室温下保存还不稳定，有发热、皮疹、瘙痒 的药物过敏，对胃肠道、肝、肾、血液系统、神经系统等有不良反应，还有静脉滴注疼痛并有 静脉炎产生的不良反应。克服其过敏反应及不良反应，是一种很有前途的约物。
发明内容
为了克服现有技术制备阿奇霉素注射剂缺陷，本发明提供一种阿奇霉素组合药物 及其制备工艺。一 .本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120维生素C500-1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。本发明优势1.本发明研究可知，以抗氧剂谷胱甘肽和维生素C组合保护阿奇霉素在制造、储 存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且谷胱甘肽有保护肝、肾不 被阿奇霉素损害作用；2.本发明研究可知，利多卡因与维生素C既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻 静脉滴注时的疼痛不良反应；3.本发明研究可知，维生素C可抗阿奇霉素的对肝、肾损害不良反应；4.本发明研究可知本发明的制备工艺中，用截留分子量8000D及截留分子量 2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，本发明的除热原技术， 比现有技术的活性炭除热原和仅以截流分子量10000D超滤除热原的技术药物热原反应大 大减轻；5.本发明是在超滤后，调pH值4. 0-9. 0，并再经0. 22 y m的膜滤除菌，使本发明的
组合药物质量更稳定。6.由于本发明加了抗氧剂、在常温下除热原、在常温下除菌，避免现有技术的加活 性炭高温除热原，避免活性炭工艺所带进种金属离子及活性炭微小粒子到药液中；本发明 用冷冻干躁代替现有技术的喷雾干躁，使药物保持其化学及物理性质不变；本发明除重金 属离子、除热原、除菌彻底，使药物品质高，质量稳定；7.本发明工艺既是低碳工艺又是节能环保工艺。
具体实施例方式实施例1本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250利多卡因100谷甘肽胱50维生素C500 或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100，再 按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例2本发明提供的马来酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成马来酸阿奇霉素1000利多卡因200谷甘肽胱120维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿
奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用马来酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把马来酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得马来酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的马来酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液测定马来酸阿奇霉素的含量，按 药剂学允许的马来酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得马来酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的马来酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的马来酸阿奇 霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干 燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的马来酸阿奇霉素组合药 物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得马来酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C温度下，马来酸阿奇霉素存放360天，测定马来酸阿奇 霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用马来酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后 立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例3本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素856利多卡因153谷甘肽胱97维生素C675或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C-22°C温下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含 量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例4 本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250利多卡因200
谷甘肽胱50维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8 %盐酸液和氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用硫阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即 静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果 实施例5本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素1000利多卡因100谷甘肽胱120维生素C500或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C-22°C温度下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例6本发明提供的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素枸橼酸二氢钠250利多卡因100谷甘肽胱50维生素C500或用乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸 阿奇霉素代替阿奇霉素枸橼酸二氢钠，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇霉素重量计
笪弁。
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素枸橼酸二氢钠重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把 阿奇霉素枸橼酸二氢钠、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素枸橼酸二 氢钠组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合物药物药液先经截留分子量8000D 的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 5-6. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液测定阿奇霉素枸橼酸二 氢钠的含量，按药剂学允许的阿奇霉素枸橼酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧 盖。制得阿奇霉素枸橼酸二氢钠注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素枸橼酸二钠组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉 素枸橼酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常 法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素枸橼 酸二氢钠组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液用316L型号不锈钢托 盘无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎 至80-100目，再按常法制得阿奇霉素枸橼酸二氢钠在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，阿奇霉素枸橼酸二氢钠存放360天，测定阿奇霉素 枸橼酸二氢钠含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有 技术制备的注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。 感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠 死亡数。试验结果对照 实施例7本发明提供的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素磷酸二氢钠1000利多卡因200谷甘肽胱120维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、 门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素磷酸二钠，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素磷酸二氢钠重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿 奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合物药物药液先经截留分子量8000D的 膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 5-6. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液测定阿奇霉素磷酸二氢钠 的含量，按药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得 阿奇霉素磷酸二氢钠注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢 钠剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥， 使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢钠组合 药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液用316L型号不锈钢托盘 无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目，再按常法制得阿奇霉素磷酸二氢钠在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，阿奇霉素磷酸二氢钠存放360天，测定阿奇霉素磷 酸二氢钠含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由 实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素磷酸二氢钠对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感 染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死 亡数。试验结果对照
项目A菌种~~ B菌种感 C菌种感~~ D菌种感 药物 2CTC-22胃及肝
感染组 染组死亡 染组死 染组死亡 热反 °0存一年含 不良反 死亡率％ 率％亡率％率％应率％ 量下降率％ 应率％
不给药治 100100100100“ “~
疗
20mg/kg 阿 70606050203610
奇霉素磷 酸二氢钠 给药
本发明药 203020100100
20mk/kg
给药实施例8本发明提供的乳糖酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成乳糖酸阿奇霉素657利多卡因128谷甘肽胱113维生素C548
或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉 素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替乳糖酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用乳糖酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把乳糖酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得乳糖酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的乳糖酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液测定乳糖酸阿奇霉素的含量，按 药剂学允许的乳糖酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得乳糖酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的乳糖酸阿奇 霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干 燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的乳糖酸阿奇霉素组合药 物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得乳糖酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，乳糖酸阿奇霉素存放360天，测定乳糖酸阿奇霉素 含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用乳糖酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后 立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照
15 实施例9本发明提供的盐酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成盐酸阿奇霉素250利多卡因200谷甘肽胱50维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇 霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替盐酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用盐酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的盐酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的盐酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定盐酸阿奇霉素的含量，按药剂学允 许的盐酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得盐酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的盐酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的盐酸阿奇霉素 剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使 冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸阿奇霉素组合药物的冻 干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的盐酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分 装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100 目，再按常法制得盐酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，盐酸阿奇霉素存放360天，测定盐酸阿奇霉素含量，
计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用盐酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立 即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照
项目A菌种 感染组 死亡率％B菌种感 染组死亡 率％C菌种 感 染组死 亡率％D菌种 感染组 死亡率％药物热反 应率％20 °C -22 °0存一年含 量下降率％胃及肝 不良反 应率％不给药治 疗10010010010020mg/kg 盐 酸阿奇霉 素给药70606050203610本发明药 20mk/kg 给药203020100100备注实施例10
本发明提供的门冬氨酉郭可奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成
门冬氨酸阿奇霉素1000
利多卡因100
谷甘肽胱120
维生素C500
或用阿奇霉素枸橼酸二二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸
素、马来酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇
霉素重量计算。
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用门冬氨酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜 超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液测定门冬氨酸阿奇霉素的含 量，按药剂学允许的门冬氨酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得门冬氨 酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的门冬氨酸 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻 干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的门冬氨酸阿奇霉素组 合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得门冬氨酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，门冬氨酸阿奇霉素存放360天，测定门冬氨酸阿奇
霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用门冬氨酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染 后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡 数。试验结果对照 实施例11本发明提供的硫酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸阿奇霉素569利多卡因136谷甘肽胱116维生素C631或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、代替硫酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配 比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、 利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得硫酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液测定硫酸阿奇霉素的含量，按药剂 学允许的硫酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得硫酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的硫酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的硫酸阿奇霉素 剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使 冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸阿奇霉素组合药物的冻 干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分 装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100 目，再按常法制得硫酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，硫酸阿奇霉素存放360天，测定硫酸阿奇霉素含量，
计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用硫酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立 即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例12本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素261利多卡因125谷甘肽胱73维生素C932或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。
20
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
本发明的阿奇霉素组合药物，其特征是，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120维生素C 500-1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇霉素重量计算。
2.本发明的阿奇霉素组合药物，其特征是，制备工艺如下本发明工艺在无菌、18°C至 20°C、按国家GMP规范实施。(1).用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多卡 因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；(2).把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤 液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和氢氧化钠液调pH值4. 0-9. 0 ；(3).把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0.22 y m的膜滤过；(4).把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的阿 奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。(5).或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌分 装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中水 分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。(6).或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。
3.根据权利要求1和2阿奇霉素组合药物，其特征是，所述药剂学上可接受的阿奇霉素 组合药物的剂型为注射液、冻干针剂、口服制剂、喷雾剂。
4.根据权利要求1和2阿奇霉素组合药物，其特征是，主要用于治疗肺炎、流感的药物。
全文摘要
本发明的阿奇霉素组合药物，除去了阿奇霉素药物热及过敏反应，除去了阿奇霉素对肝损害、注射疼痛、注射产生静脉炎等不良反应。本发明的阿奇霉素组合药物使用安全，质量稳定，疗效可靠。本发明的制备工艺节能环保，无污染。
文档编号A61K47/22GK101874808SQ20101016901
公开日2010年11月3日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
技术领域：
本发明涉及阿奇霉素组合药物及其制备工艺和用途。
背景技术：
阿奇霉素，英文名Azitromycin，其他名有希舒美、丽珠奇乐、泰力特、芙奇星。为 第二代半合成十五员打环内酯类抗生素，其游离碱供口服，有机酸及无机酸盐供注射。本品 抗菌谱与红霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原体作用比红霉素强。阿奇霉素不需作过敏试验， 比青霉素及头孢类使用安全又方便，阿奇霉素又可作为儿童用药，比喹诺酮类用药人群广， 使用量大。但现有技术制备的阿奇霉素注射剂在室温下保存还不稳定，有发热、皮疹、瘙痒 的药物过敏，对胃肠道、肝、肾、血液系统、神经系统等有不良反应，还有静脉滴注疼痛并有 静脉炎产生的不良反应。克服其过敏反应及不良反应，是一种很有前途的约物。
发明内容
为了克服现有技术制备阿奇霉素注射剂缺陷，本发明提供一种阿奇霉素组合药物 及其制备工艺。一 .本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120维生素C500-1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。本发明优势1.本发明研究可知，以抗氧剂谷胱甘肽和维生素C组合保护阿奇霉素在制造、储 存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且谷胱甘肽有保护肝、肾不 被阿奇霉素损害作用；2.本发明研究可知，利多卡因与维生素C既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻 静脉滴注时的疼痛不良反应；3.本发明研究可知，维生素C可抗阿奇霉素的对肝、肾损害不良反应；4.本发明研究可知本发明的制备工艺中，用截留分子量8000D及截留分子量 2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，本发明的除热原技术， 比现有技术的活性炭除热原和仅以截流分子量10000D超滤除热原的技术药物热原反应大 大减轻；5.本发明是在超滤后，调pH值4. 0-9. 0，并再经0. 22 y m的膜滤除菌，使本发明的
组合药物质量更稳定。6.由于本发明加了抗氧剂、在常温下除热原、在常温下除菌，避免现有技术的加活 性炭高温除热原，避免活性炭工艺所带进种金属离子及活性炭微小粒子到药液中；本发明 用冷冻干躁代替现有技术的喷雾干躁，使药物保持其化学及物理性质不变；本发明除重金 属离子、除热原、除菌彻底，使药物品质高，质量稳定；7.本发明工艺既是低碳工艺又是节能环保工艺。
具体实施例方式实施例1本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250利多卡因100谷甘肽胱50维生素C500 或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100，再 按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例2本发明提供的马来酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成马来酸阿奇霉素1000利多卡因200谷甘肽胱120维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿
奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用马来酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把马来酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得马来酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的马来酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液测定马来酸阿奇霉素的含量，按 药剂学允许的马来酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得马来酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的马来酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的马来酸阿奇 霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干 燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的马来酸阿奇霉素组合药 物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的马来酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得马来酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C温度下，马来酸阿奇霉素存放360天，测定马来酸阿奇 霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用马来酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后 立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例3本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素856利多卡因153谷甘肽胱97维生素C675或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C-22°C温下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含 量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例4 本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250利多卡因200
谷甘肽胱50维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8 %盐酸液和氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用硫阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即 静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果 实施例5本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素1000利多卡因100谷甘肽胱120维生素C500或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤， 取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C-22°C温度下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例6本发明提供的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素枸橼酸二氢钠250利多卡因100谷甘肽胱50维生素C500或用乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸 阿奇霉素代替阿奇霉素枸橼酸二氢钠，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇霉素重量计
笪弁。
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素枸橼酸二氢钠重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把 阿奇霉素枸橼酸二氢钠、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素枸橼酸二 氢钠组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合物药物药液先经截留分子量8000D 的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 5-6. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液测定阿奇霉素枸橼酸二 氢钠的含量，按药剂学允许的阿奇霉素枸橼酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧 盖。制得阿奇霉素枸橼酸二氢钠注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素枸橼酸二钠组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉 素枸橼酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常 法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素枸橼 酸二氢钠组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素枸橼酸二氢钠组合药物药液用316L型号不锈钢托 盘无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎 至80-100目，再按常法制得阿奇霉素枸橼酸二氢钠在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，阿奇霉素枸橼酸二氢钠存放360天，测定阿奇霉素 枸橼酸二氢钠含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有 技术制备的注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。 感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠 死亡数。试验结果对照 实施例7本发明提供的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素磷酸二氢钠1000利多卡因200谷甘肽胱120维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、 门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素磷酸二钠，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素磷酸二氢钠重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿 奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合物药物药液先经截留分子量8000D的 膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 5-6. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液再用0. 22 μ m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液测定阿奇霉素磷酸二氢钠 的含量，按药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢钠剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得 阿奇霉素磷酸二氢钠注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢 钠剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥， 使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素磷酸二氢钠组合 药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素磷酸二氢钠组合药物药液用316L型号不锈钢托盘 无菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目，再按常法制得阿奇霉素磷酸二氢钠在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，阿奇霉素磷酸二氢钠存放360天，测定阿奇霉素磷 酸二氢钠含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由 实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100% MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素磷酸二氢钠对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感 染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死 亡数。试验结果对照
项目A菌种~~ B菌种感 C菌种感~~ D菌种感 药物 2CTC-22胃及肝
感染组 染组死亡 染组死 染组死亡 热反 °0存一年含 不良反 死亡率％ 率％亡率％率％应率％ 量下降率％ 应率％
不给药治 100100100100“ “~
疗
20mg/kg 阿 70606050203610
奇霉素磷 酸二氢钠 给药
本发明药 203020100100
20mk/kg
给药实施例8本发明提供的乳糖酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成乳糖酸阿奇霉素657利多卡因128谷甘肽胱113维生素C548
或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉 素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替乳糖酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用乳糖酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把乳糖酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得乳糖酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的乳糖酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液测定乳糖酸阿奇霉素的含量，按 药剂学允许的乳糖酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得乳糖酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的乳糖酸阿奇 霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干 燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的乳糖酸阿奇霉素组合药 物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的乳糖酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得乳糖酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，乳糖酸阿奇霉素存放360天，测定乳糖酸阿奇霉素 含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用乳糖酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后 立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照
15 实施例9本发明提供的盐酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成盐酸阿奇霉素250利多卡因200谷甘肽胱50维生素C1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇 霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替盐酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比 都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用盐酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的盐酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的盐酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定盐酸阿奇霉素的含量，按药剂学允 许的盐酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得盐酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的盐酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的盐酸阿奇霉素 剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使 冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸阿奇霉素组合药物的冻 干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的盐酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分 装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100 目，再按常法制得盐酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，盐酸阿奇霉素存放360天，测定盐酸阿奇霉素含量，
计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用盐酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立 即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照
项目A菌种 感染组 死亡率％B菌种感 染组死亡 率％C菌种 感 染组死 亡率％D菌种 感染组 死亡率％药物热反 应率％20 °C -22 °0存一年含 量下降率％胃及肝 不良反 应率％不给药治 疗10010010010020mg/kg 盐 酸阿奇霉 素给药70606050203610本发明药 20mk/kg 给药203020100100备注实施例10
本发明提供的门冬氨酉郭可奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成
门冬氨酸阿奇霉素1000
利多卡因100
谷甘肽胱120
维生素C500
或用阿奇霉素枸橼酸二二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸
素、马来酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇
霉素重量计算。
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用门冬氨酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜 超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液测定门冬氨酸阿奇霉素的含 量，按药剂学允许的门冬氨酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得门冬氨 酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的门冬氨酸 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻 干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的门冬氨酸阿奇霉素组 合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的门冬氨酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无 菌分装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至 80-100目，再按常法制得门冬氨酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C -22°C下，门冬氨酸阿奇霉素存放360天，测定门冬氨酸阿奇
霉素含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用门冬氨酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染 后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡 数。试验结果对照 实施例11本发明提供的硫酸阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸阿奇霉素569利多卡因136谷甘肽胱116维生素C631或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、代替硫酸阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配 比都以阿奇霉素重量计算。本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、 利多卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得硫酸阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超 滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4. 0-6. 0 ；3.把第3步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 y m的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液测定硫酸阿奇霉素的含量，按药剂 学允许的硫酸阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得硫酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的硫酸阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的硫酸阿奇霉素 剂量，无菌分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使 冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸阿奇霉素组合药物的冻 干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的硫酸阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分 装药液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100 目，再按常法制得硫酸阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，硫酸阿奇霉素存放360天，测定硫酸阿奇霉素含量，
计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用硫酸阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立 即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 实施例12本发明提供的阿奇霉素组合药物，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素261利多卡因125谷甘肽胱73维生素C932或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉 素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重 量份数配比都以阿奇霉素重量计算。
20
本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；2.把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取 滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液和8%氢氧化钠液调pH值 4. 0-9. 0 ；3.把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0. 22 ii m的膜滤过；4.把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的 阿奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌 分装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中 水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。6.或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。稳定性试验在20°C _22°C下，阿奇霉素存放360天，测定阿奇霉素含量，计算含量 降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经 尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现 有技术制备的注射用阿奇霉素对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静 注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照 已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以 设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
本发明的阿奇霉素组合药物，其特征是，由如下药效成分重量配比组成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120维生素C 500-1000或用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、阿奇霉素磷酸二氢钠、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素，在组合药物中的重量份数配比都以阿奇霉素重量计算。
2.本发明的阿奇霉素组合药物，其特征是，制备工艺如下本发明工艺在无菌、18°C至 20°C、按国家GMP规范实施。(1).用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把阿奇霉素、利多卡 因、谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得阿奇霉素组合药物药液；(2).把第1步制备的阿奇霉素组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤 液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液和氢氧化钠液调pH值4. 0-9. 0 ；(3).把第3步制备的阿奇霉素组合药物药液再用0.22 y m的膜滤过；(4).把第4步制备的阿奇霉素组合药物药液测定阿奇霉素的含量，按药剂学允许的阿 奇霉素剂量，无菌分装到西林瓶中，压塞轧盖。制得阿奇霉素注射液。(5).或把第4步制得的阿奇霉素组合药物药液按药剂学允许的阿奇霉素剂量，无菌分 装到西林瓶中，半加塞，在冷冻干燥机中_45°C -40°C，真空常法冷冻干燥，使冻干固体中水 分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的阿奇霉素组合药物的冻干针剂或喷雾剂。(6).或把第四步制备的阿奇霉素组合药物药液用316L型号不锈钢托盘无菌分装药 液，按第五步真空冷冻干燥，使冻干固体物中水分含量在2%以下。无菌粉碎至80-100目， 再按常法制得阿奇霉素在药剂学上允许剂量的口服制剂。
3.根据权利要求1和2阿奇霉素组合药物，其特征是，所述药剂学上可接受的阿奇霉素 组合药物的剂型为注射液、冻干针剂、口服制剂、喷雾剂。
4.根据权利要求1和2阿奇霉素组合药物，其特征是，主要用于治疗肺炎、流感的药物。
全文摘要
本发明的阿奇霉素组合药物，除去了阿奇霉素药物热及过敏反应，除去了阿奇霉素对肝损害、注射疼痛、注射产生静脉炎等不良反应。本发明的阿奇霉素组合药物使用安全，质量稳定，疗效可靠。本发明的制备工艺节能环保，无污染。
文档编号A61K47/22GK101874808SQ20101016901
公开日2010年11月3日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者蔡海德, 邓学峰 申请人:邓学峰
最新回复(0)