5<sup>′</sup>-甲氧基-3<sup>′</sup>，4<sup>′</sup>
专利名称：5<sup>′</sup>-甲氧基-3<sup>′</sup>，4<sup>′</sup>-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术：
抑郁症是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的精神疾病综合征。其临床表现为显著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厌倦日常生活；精神行暴躁或迟滞；有自杀死亡的念头。抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题。西方发达国家抑郁症发病率为8 10%，据世界卫生组织公布，目前全球各种抑郁症患者约3. 4亿人，占世界人口总数的5%左右。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11. 3%的速率增加。抑郁症已经成为威胁人类健康的第四大疾病，随着社会竞争的不断升级，患病率有不断上升的趋势，预计到2020年抑郁症可能将成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。抑郁症主要分为以下几种类型一、内源性抑郁症即有懒、呆、变、忧、虑“五征”(大脑生物胺引对或绝对不足)。二、隐匿性抑郁症情绪低下和忧郁症状并不明显，常常表现为各种躯体不适症状， 如心悸、胸闷、中上腹不适、气短、出汗、消瘦、失眠等。三、青少年抑郁症，会导致学生产生学习困难，注意力涣散，记忆力下降，成绩全面下降或突然下降，厌学、恐学、逃学或拒学。四、继发性抑郁症如有的高血压患者，服用降压药后，导致情绪持续忧郁、消沉。五、产后抑郁症其特别是对自己的婴儿产生强烈内疚、自卑、痛恨、恐惧、或厌恶孩子的反常心理。哭泣、失眠、吃不下东西，忧郁，是这类抑郁症患者的常见症状。六、白领抑郁症，患有抑郁症的青年女性神经内分泌系统紊乱，正常的生理周期也被打乱，症状多种多样，除了精神压抑、情绪低落、无所事事、爱生闷气、思虑过度、失眠、多梦、头昏、健忘等主要的精神症状外，厌食、恶心、呕吐、腹胀等消化吸收功能失调症状，月经不调、经期腹痛等妇科症状也不少见。当前，抑郁症的主要治疗手段仍为服用药物。研究资料证实，抑郁症的病因复杂， 可能与社会心理因素、遗传、人体的生化变化及神经内分泌有关；而抗抑郁药可能有多种作用靶标，如受体、单胺递质浓度、细胞因子等，不同的抗抑郁药可能通过不同的靶标起作用。 第一代治疗抑郁症的药物是单胺氧化酶抑制剂，由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，存在一定毒副作用，逐渐被三环类抗抑郁药所取代。常用药物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。尽管此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落、兴趣减退、悲观厌世可获80%以上的疗效，但由于对心脏的毒性大，不良反应也较多。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物，由于在保持经典抗抑郁的同时显著减少其他受体所出现的不良反应，目前已成为欧美国家常用的一线抗抑郁药物。常
4用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。由于经胃肠吸收，肝脏代谢，仍存在胃肠功能紊乱，部分也有性功能障碍。临床研究也显示，针对单一环节的合成药物难以取得满意的疗效，目前还没有一个理想的抗抑郁药物，能具有较好的疗效和较小的毒副作用。中国专利(申请号200410025493. 0)公开了大叶蒴中大叶蒴素在制备治疗抑制中枢神经系统单胺类递质重摄取相关药物组合物种的应用。美国专利US6858648也公开了大叶蒴素及其同系物在抗抑郁等精神类疾病方面的应用。5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺为大叶蒴素中的一种活性物质，其结构为本发明人在对大叶蒴抗抑郁物质基础研究时，意外的发现5'-甲氧基-3'， 4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺也具有明显的抗抑郁活性，并且体外活性优于大叶蒴
ο为此，本发明提供一种从植物中提取的5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的毒副作用小，疗效好的天然产物抗抑郁药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种酰胺类化合物5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。本发明所述化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺，可以由植物中提取或通过化学合成得到。如使用以下方法制备步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入 10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇， 回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二， 浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30_60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。本发明还提供一种抗抑郁药物组合物，含有有效成分5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺。
本发明的化合物，其在药物组合物中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量的制剂形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次 1-20剂，如1-20袋或粒或片。本发明的化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺具有抗抑郁作用，因此，本发明特别提供用本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病的药物中的应用。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
实验一、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型实验(1)实验材料①药品G-I (本发明实施例1制备得到的化合物)，加入2% Tween 80水溶液，配制成含药品lmg/ml的溶液。盐酸氟西汀，生产厂家=Patheon France (法国)；分包装厂礼来苏州制药有限公司；规格20mg/粒；批号81958，临时用2% Tween 80水溶液配制成含药品lmg/ml的溶液。②动物C57BL/6小鼠，实验动物生产许可证SCXK (京)2006-0009。③实验仪器YLS-IA多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站(2)方法与结果①单次给药对小鼠悬尾实验的影响C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6_8周，体重18_22g，适应性喂养1 2天后，将小鼠放入1S-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应Imin后记录第Imin末至第細化内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表1所列示药物和剂量灌胃给药Ih后，将小鼠尾端Icm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。每只动物观察6min内累计不动的时间，为失望时间。 不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。结果见表1。表1显示，20mg/kg大叶蒴提取物单次给药即可明显缩短小鼠尾悬吊不动时间(P < 0. 05)表IG-I单次给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
权利要求
1.5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
2.含有5'-甲氧基-3',4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药剂学上接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、 磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸钙、PVP无水乙醇、明胶、硬脂酸镁中的一种或者一种以上。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成任何可药用的剂型。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成胶囊剂、硬胶囊齐U、软胶囊剂、胃黏附齐 、注射齐 、滴注齐 、粉针齐 、颗粒剂、片齐 、冲齐 、散剂、口服液、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、口崩剂、微丸或气雾剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成口服剂、注射剂、 片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺 20g微晶纤维素50g乳糖50g淀粉51g羧甲基淀粉钠12g5% PVP无水乙醇适量硬脂酸镁3g制成1000片。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺20g 淀粉200g羧甲基淀粉钠12g5% PVP无水乙醇适量硬脂酸镁3g制成1000粒。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺制备过程如下步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二，浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
全文摘要
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
文档编号A61K31/36GK102240281SQ201010169679
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者周水平, 周王谊, 张莉华, 王晶, 王根辈, 罗学军, 陈晓鹏, 靳元鹏, 马晓慧 申请人:天津天士力制药股份有限公司
技术领域：
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术：
抑郁症是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的精神疾病综合征。其临床表现为显著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厌倦日常生活；精神行暴躁或迟滞；有自杀死亡的念头。抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题。西方发达国家抑郁症发病率为8 10%，据世界卫生组织公布，目前全球各种抑郁症患者约3. 4亿人，占世界人口总数的5%左右。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11. 3%的速率增加。抑郁症已经成为威胁人类健康的第四大疾病，随着社会竞争的不断升级，患病率有不断上升的趋势，预计到2020年抑郁症可能将成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。抑郁症主要分为以下几种类型一、内源性抑郁症即有懒、呆、变、忧、虑“五征”(大脑生物胺引对或绝对不足)。二、隐匿性抑郁症情绪低下和忧郁症状并不明显，常常表现为各种躯体不适症状， 如心悸、胸闷、中上腹不适、气短、出汗、消瘦、失眠等。三、青少年抑郁症，会导致学生产生学习困难，注意力涣散，记忆力下降，成绩全面下降或突然下降，厌学、恐学、逃学或拒学。四、继发性抑郁症如有的高血压患者，服用降压药后，导致情绪持续忧郁、消沉。五、产后抑郁症其特别是对自己的婴儿产生强烈内疚、自卑、痛恨、恐惧、或厌恶孩子的反常心理。哭泣、失眠、吃不下东西，忧郁，是这类抑郁症患者的常见症状。六、白领抑郁症，患有抑郁症的青年女性神经内分泌系统紊乱，正常的生理周期也被打乱，症状多种多样，除了精神压抑、情绪低落、无所事事、爱生闷气、思虑过度、失眠、多梦、头昏、健忘等主要的精神症状外，厌食、恶心、呕吐、腹胀等消化吸收功能失调症状，月经不调、经期腹痛等妇科症状也不少见。当前，抑郁症的主要治疗手段仍为服用药物。研究资料证实，抑郁症的病因复杂， 可能与社会心理因素、遗传、人体的生化变化及神经内分泌有关；而抗抑郁药可能有多种作用靶标，如受体、单胺递质浓度、细胞因子等，不同的抗抑郁药可能通过不同的靶标起作用。 第一代治疗抑郁症的药物是单胺氧化酶抑制剂，由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，存在一定毒副作用，逐渐被三环类抗抑郁药所取代。常用药物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。尽管此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落、兴趣减退、悲观厌世可获80%以上的疗效，但由于对心脏的毒性大，不良反应也较多。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物，由于在保持经典抗抑郁的同时显著减少其他受体所出现的不良反应，目前已成为欧美国家常用的一线抗抑郁药物。常
4用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。由于经胃肠吸收，肝脏代谢，仍存在胃肠功能紊乱，部分也有性功能障碍。临床研究也显示，针对单一环节的合成药物难以取得满意的疗效，目前还没有一个理想的抗抑郁药物，能具有较好的疗效和较小的毒副作用。中国专利(申请号200410025493. 0)公开了大叶蒴中大叶蒴素在制备治疗抑制中枢神经系统单胺类递质重摄取相关药物组合物种的应用。美国专利US6858648也公开了大叶蒴素及其同系物在抗抑郁等精神类疾病方面的应用。5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺为大叶蒴素中的一种活性物质，其结构为本发明人在对大叶蒴抗抑郁物质基础研究时，意外的发现5'-甲氧基-3'， 4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺也具有明显的抗抑郁活性，并且体外活性优于大叶蒴
ο为此，本发明提供一种从植物中提取的5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的毒副作用小，疗效好的天然产物抗抑郁药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种酰胺类化合物5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。本发明所述化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺，可以由植物中提取或通过化学合成得到。如使用以下方法制备步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入 10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇， 回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二， 浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30_60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。本发明还提供一种抗抑郁药物组合物，含有有效成分5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺。
本发明的化合物，其在药物组合物中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量的制剂形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次 1-20剂，如1-20袋或粒或片。本发明的化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺具有抗抑郁作用，因此，本发明特别提供用本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病的药物中的应用。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
实验一、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型实验(1)实验材料①药品G-I (本发明实施例1制备得到的化合物)，加入2% Tween 80水溶液，配制成含药品lmg/ml的溶液。盐酸氟西汀，生产厂家=Patheon France (法国)；分包装厂礼来苏州制药有限公司；规格20mg/粒；批号81958，临时用2% Tween 80水溶液配制成含药品lmg/ml的溶液。②动物C57BL/6小鼠，实验动物生产许可证SCXK (京)2006-0009。③实验仪器YLS-IA多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站(2)方法与结果①单次给药对小鼠悬尾实验的影响C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6_8周，体重18_22g，适应性喂养1 2天后，将小鼠放入1S-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应Imin后记录第Imin末至第細化内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表1所列示药物和剂量灌胃给药Ih后，将小鼠尾端Icm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。每只动物观察6min内累计不动的时间，为失望时间。 不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。结果见表1。表1显示，20mg/kg大叶蒴提取物单次给药即可明显缩短小鼠尾悬吊不动时间(P < 0. 05)表IG-I单次给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
权利要求
1.5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
2.含有5'-甲氧基-3',4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药剂学上接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、 磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸钙、PVP无水乙醇、明胶、硬脂酸镁中的一种或者一种以上。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成任何可药用的剂型。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成胶囊剂、硬胶囊齐U、软胶囊剂、胃黏附齐 、注射齐 、滴注齐 、粉针齐 、颗粒剂、片齐 、冲齐 、散剂、口服液、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、口崩剂、微丸或气雾剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成口服剂、注射剂、 片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺 20g微晶纤维素50g乳糖50g淀粉51g羧甲基淀粉钠12g5% PVP无水乙醇适量硬脂酸镁3g制成1000片。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺20g 淀粉200g羧甲基淀粉钠12g5% PVP无水乙醇适量硬脂酸镁3g制成1000粒。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺制备过程如下步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二，浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
全文摘要
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
文档编号A61K31/36GK102240281SQ201010169679
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者周水平, 周王谊, 张莉华, 王晶, 王根辈, 罗学军, 陈晓鹏, 靳元鹏, 马晓慧 申请人:天津天士力制药股份有限公司
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