一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法

专利名称：：一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法。
背景技术：
：前列地尔，又称前列腺素E1(PGE1)，是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管的药理作用，主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍以及慢性肝炎的辅助治疗。目前上市的品种为前列地尔粉针(环糊精包合物)和前列地尔注射液，前列地尔粉针在临床使用过程中，不良反应发生率高，病人依从性差。游离的前列地尔在临床使用过程中存在较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。前列地尔注射液最先在日本上市，采用了脂微球(LipidMicrosphere)载药技术。脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散体系，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，经高压均质制成0/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm，脂微球也称脂质乳剂(LipidEmulsion)，属于亚微乳(Submicroemulsion)的一种。前列地尔注射液采用脂微球的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生。其具有以下优点(1)靶向性对炎症部位血管壁的亲和力更高，能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影响很少，大大降低副反应发生率，被誉为“药物导弹”。(2)长效性前列地尔普通粉针剂的体内半衰期仅35分钟，将其制成脂微球后，可以维持1224小时释放药物，发挥药效。(3)高效安全性前列地尔脂微球临床用量仅为传统粉针制剂的1/51/10，即可达到更好的治疗效果；前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。由于前列地尔注射液以乳液的形式存在，仍有一部分药物会遇水而发生降解，产生以下质量问题(1)前列地尔注射液的降解产物PGA1的含量高达60%(国家标准WSl-(X-041)-2002Z-2008)；(2)有效期短，只有12个月(05°C)。为此，将前列地尔注射液做了进一步的改进，将其改剂型制成无菌冻干制剂一注射用前列地尔亚微乳，减少了药物与水的接触，增加其稳定性。对于冻干前列地尔亚微乳而言，最重要的因素之一是冻干保护剂的选择。冻干保护剂的形态和数量决定了冻干亚微乳的外观和重分散性。根据文献报道(王鸿，杨纲，梁文权。盐酸布比卡因冻干乳剂的制备。海峡药学，2004，16(4):21。陈永法，龚明涛，张钧寿等。紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质。中国天然药物，2005，3(4):235237)甘露醇对乳剂冻干前后的形态，粒径和电位的影响不大，其原因解释为甘露醇的结晶为羽毛状，乳滴分散在结晶的片层之间，因此得到较好的冻干制品。也有其他报道葡萄糖，右旋糖酐，果糖，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖等应用于冻干保护剂。专利文献CN1903206公开了一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，每1000毫升乳剂中药用辅料的重量百分比为，注射用油0.011%，乳化剂0.015%、稳定剂16%、冻干保护剂20%;pH范围49(实施例中pH范围4.215.43)。其制备方法为，分解乳化剂；前列地尔形成油相；准备水相；油相和水相乳化；调节PH值；均质压力调节；形成干燥前列地尔冻干乳剂。公开的乳化及均质温度温度为2060°C，公开了均质压力，第一次为450650kg/cm2，第二步为100140kg/cm2。其研究发现前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射剂的要求。其采用人血白蛋白与糖类物质合用解决了冻干乳剂的制备，所制备的冻干乳剂粒径范围50600nm。人血白蛋白尽管可以解决冻干保护的问题，但其来源有限，价格昂贵，不适于该产品的临床广泛应用。专利文献CN1562041公开了一种冻干前列地尔乳剂及其制备方法，其含有前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，甘油，防腐剂，其PH范围为49，制备步骤为(1)在配置设备中，将前列地尔溶解于注射用油中；(2)将乳化剂加入适量注射用水中，并加入稳定剂；(3)将步骤(2)在搅拌的条件下加入步骤(1)中，或步骤(1)在搅拌的条件下加入步骤(2)中，在2060°C时搅拌、通过均质仪，将溶液反复勻化，得到均勻的溶液；(4)加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。其制备的产品粒径大小为50lOOOnm。该专利文献公开的是前列地尔冻干乳剂，其除了使用磷脂之外，还使用非离子表面活性剂，泊洛沙姆，吐温之类的表面活性剂，所制备的产品与本产品不完全一致，因此其公开的制备方法也无法替代本产品的制备方法(1)从制得产品的质量上看亚微乳的关键质量指标之一是粒径，而上述现有技术的共同缺点是制备的产品粒径范围较宽，实施例中的粒径范围从92nm962nm不等(说明书第4页表1)。产品的质量与产品的制备工艺密切相关，产品质量差异大，说明制备工艺波动大，容易导致批次之间的差异较大。(2)上述现有技术中因加入了多种乳化剂，本品是用于静脉注射给药，现有技术中添加了多种乳化剂，如吐温之类的表面活性剂会产生刺激性等不良反应，难免带来安全性急^^ο(3)上述现有技术制备温度范围过宽，并不适合注射用前列地尔亚微乳的制备，因此有必要对制备温度参数进行优化，从而保证产品的质量稳定。
发明内容本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法，在不增加乳化剂的前提下，通过优化制备工艺，使得制备的产品质量稳定性更好，同时保证复溶后产品的关键指标(如粒径)与前列地尔注射液一致，从而保证临床使用等效。本发明的技术方案如下一种注射用前列地尔亚微乳，包含前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，冻干保护剂，冻干前溶液中注射用用油的重容百分比为510%(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.62.0%(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.080.3%(w/v)，冻干保护剂的重容百分比为420%(w/v)，所述的冻干保护剂为蔗糖或海藻糖。所述亚微乳冻干前和复溶后溶液pH值为6.07.5，优选为6.57.5。亚微乳的平均粒径范围为120280nm。所述的注射用油为精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上。所述的注射用油为精制大豆油和中链甘油三酯，两者重量比为11。所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为80%以上。所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或一种以上本发明提供一种注射用前列地尔亚微乳的制备方法，包括以下步骤(1)油相的制备注射用油中分别加入乳化剂，稳定剂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；(2)水相的制备将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(3)初乳的制备将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；(4)高压勻化将步骤(3)初乳调pH至6.07.5，高压勻化，得精乳；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；(6)无菌灌装将步骤(5)精乳经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中；(7)冷冻干燥将步骤(5)西林瓶中样品真空冷冻干燥，即得；(8)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。步骤(3)所述的高速剪切分散时间为1060分钟，剪切速度为3000lOOOOrpm，温度5570°C；步骤(4)所述的高压勻化压力为6002000bar，勻化次数36次，温度1530°C。步骤(7)所述的真空冷冻干燥为，采用反复预冻的方法，将样品快速冷冻至温度-50-45°C，升温至-35-30°C，维持0.51小时，如此反复36次；一次干燥温度-35-30°C，一次干燥时间1020小时；二次干燥温度-100°C，二次次干燥时间510小时；三次干燥温度2540°C，三次干燥时间48小时。本发明通过对冻干保护剂进行筛选，发现，蔗糖和海藻糖的效果明显优于其他冻干保护剂，不仅冻干过程中保证了乳剂的稳定性，而且取得了预料不到的冻干效果，蔗糖和海藻糖冻干后药物比其他冻干保护剂具有更高的包封率。冻干过程中，亚微乳乳粒之间的“液体桥”已经被充盈的周围的冻干保护剂冻成“固体桥”，亚微乳乳粒之间的相对位置已经被固定下来，并且亚微乳乳粒之间不存在气液界面张力。随着水分不断升华，亚微乳乳粒均勻分布其中，避免了粒子间相互间融合变大，减少了贮藏过程中的粒径变化，注射用前列地尔亚微乳复溶后的性状及粒径分布等各项指标同前列地尔注射液完全一致，从而保证了给药后的体内代谢途径一致；同时冻干后避免了与水的接触，药物更加稳定，所用的辅料均达到注射级别要求，保证了安全性。同时，本发明还有一额外发现，那就是pH值对前列地尔亚微乳冻干前后，粒径变化影响显著。对于前列地尔本身而言，其在PH5条件下最稳定，因此，市售的前列地尔注射液(脂微球)的PH值范围一般在4.55.5范围内，说明在此条件下，前列地尔注射液稳定性最好。而本研究意外发现，对于冻干的前列地尔亚微乳而言，PH对前列地尔的稳定性影响是次要的，PH4.57.5范围药物的含量没有显著差异。而PH对于冻干前后，亚微乳粒径变化影响很大，通过试验发现，PH在6.O7.5范围内，冻干前后粒径变化明显小于pH4.55.5范围内。本发明所制备的注射用前列地尔亚微乳很好的解决了现有技术中存在的问题，并获得了国家食品药品监督管理局颁发的临床研究批件(2009L10303，2009L10302)(1)注射用前列地尔亚微乳将降解产物PGA1的限度降低到10%，仅为原剂型的1/6；(2)样品经加速试验6个月，长期试验30个月，各项指标均符合规定，因此确定本品的有效期为24个月。(3)已经上市的前列地尔注射液(脂微球)平均粒径约为200nm，本发明的制备方法所制备的产品复溶后的平均粒径在200nm，从而保证复溶后的产品与原剂型的临床等效性，同时还保证了批次之间产品质量的稳定。具体实施例实施例1冻干保护剂选择1、处方前列地尔(PGE1)5mg精制大豆油IOOg蛋黄卵磷脂18g油酸2.4g冻干保护剂IOOgpH调节剂适量_注射用水加至IOOOml2、工艺过程(1)水相的制备将冻干保护剂加入水中溶解，加热至5570°C，备用；(2)油相的制备将精制大豆油加热至5570°C，分别加入蛋黄卵磷脂，油酸溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；(3)初乳的制备将步骤(2)油相加入步骤⑴水相中，温度5570°C，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳(4)高压勻化将步骤⑶初乳调pH6.O7.5，经微射流仪高压勻化3次，压力6001200bar，温度控制15°C；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；(6)无菌过滤将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封(7)冷冻干燥将步骤(6)所得样品真空冷冻干燥，采用反复预冻快速冷冻至温度_50°C，升温至_35°C，维持1小时，如此反复3次；一次干燥温度_35°C，一次干燥时间20小时；二次干燥温度-10°C，二次干燥时间10小时；三次干燥温度25°C，三次干燥时间8小时。即得注射用前列地尔亚微乳；(8)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。3、评价指标(1)外观评价以维持原体积，不塌陷，不皱缩，表面光洁，可整块脱落但不散碎为佳。色泽评价以色泽均勻，无花斑，质地细腻者为佳。(2)再分散性评价取各处方冻干品，加入注射用水lmL，振摇分散。振摇后能很快分散得到均勻的溶液液者为佳。振摇次数越少，再分散性越好。(3)包封率测定采用低温超速离心法测定包封率①药物在水相中的含量测定采用二步离心法，取本品置于低温超速离心机中，设定温度为25°C，第一次调节转速至5000rpm，分别置于IOmL离心管中高速离心3h，取出，小心吸取下层溶液(稀薄乳液)适量，分别置于低温超速离心机中，第二次调节转速为SOOOrpm，继续离心lh，至下层为澄清水溶液，同上述操作，分别吸取下层澄清水溶液，以0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液，照含量测定项下方法，测定药物在水相中的含量。②药物总含量的测定照含量测定项下的测定法测定，结果即为本品的药物总含量。③包封率的测定由于药物在油、油水界面的含量难以测定，因此本品的包封率如下式计算即得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>4、结果见表1。表1冻干保护剂的考察<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例2:pH对乳粒粒径及药物稳定性的影响以蔗糖为冻干保护剂，考察了不同pH值对冻干前后乳粒粒径的影响，以平均粒径、前列腺素E1和降解产物前列腺素A1的含量为指标。结果见下表2。1、处方前列地尔(PGE1)5mg精制大豆油IOOg蛋黄卵磷脂18g油酸2.4g蔗糖120gpH调节剂适量_注射用水加至IOOOml2、工艺过程(1)水相的制备将冻干保护剂加入水中溶解，加热至5570°C，备用；(2)油相的制备将精制大豆油加热至5570°C，分别加入蛋黄卵磷脂，油酸溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；(3)初乳的制备将步骤(2)油相加入步骤⑴水相中，温度5570°C，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳。(4)高压勻化将步骤(3)初乳调ρΗ4·58.0，经微射流仪高压勻化3次，压力6001200bar，温度控制15°C；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；(6)无菌过滤将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封(7)冷冻干燥将步骤(6)所得样品真空冷冻干燥，采用反复预冻快速冷冻至温度_50°C，升温至_35°C，维持1小时，如此反复3次；一次干燥温度_35°C，一次干燥时间20小时；二次干燥温度-10°C，二次干燥时间10小时；三次干燥温度25°C，三次干燥时间8小时。即得注射用前列地尔亚微乳；(8)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。3、粒径变化分别测定冻干前后乳粒粒径变化，变化越小，说明效果越好。粒径分布测定方法取样品，用纯化水(经0.22μm微孔滤膜滤过)，分别稀释至5000倍，混勻，作为供试品溶液，用动态激光散射粒径仪测定。4、结果见表2表2pH的考察(制成IOOmL)^^^於個冻干前/冻干后平均粒径nmΓΙΤΓ~~"piT^^g^(粒径_包封$(%)4.5185/240(29.7%)94.35.0190/241(26.8%)95.25.5188/228(21.3%)94.76.0185/211(14.1%)93.96.5189/204(8.1%)94.17.0174/182(4.6%)94.07.5176/187(6.3%)93.58.0188/205(9.0%)91.5实施例3冻干工艺的比较注射用前列地尔亚微乳为难度很大的冻干体系，由于其还有液态油、磷脂、油酸等，成分比较复杂，溶液比较黏稠，对冻干条件的要求异常苛刻，控制不好，难以冻干甚至将导致破乳油析，更经常导致复溶后乳粒粒径的变大，超出限度。采用常规的冻干方法进行冻干于_40°C_20°C进行2小时预冻，在O10°C的减压条件下进行一次干燥，然后，在1525°C的减压条件下二次干燥。结果在一次干燥过程中出现油析，说明该方法并不适合注射用前列地尔亚微乳的冻干，经过反复试验，采取如下的冻干工艺，可以得到粒径均一稳定的亚微乳。采用反复预冻的方法快速冷冻至温度-50-45°C，升温至-35-30°C，维持0.51小时，如此反复36次；一次干燥温度-35-30°C，一次干燥时间1020小时；二次干燥温度-100°C，二次干燥时间510小时；三次干燥温度2540°C，三次干燥时间48小时。实施例4处方前列地尔(PGE1)5mg精制大豆油50g蛋黄卵磷脂6g油酸0.8g蔗糖40gpH调节剂适量_注射用水加至IOOOml工艺过程；(1)油相的制备将精制大豆油加热至55°C，分别加入蛋黄卵磷脂，油酸溶解，力口入前列地尔，搅拌使其溶解；(2)水相的制备将蔗糖加入水中溶解，加热至55°C；(3)初乳的制备将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，温度55°C，高速剪切分散，剪切速度lOOOOrpm，时间10分钟，形成初乳，快速降温至1530°C，用氢氧化钠调节pH值6.07.0；；(4)高压勻化将步骤(3)初乳经微射流仪高压勻化3次，压力6001200bar，温度控制15°C；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm无机陶瓷膜初滤；(6)无菌过滤将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封(7)冷冻干燥将步骤(6)所得样品真空冷冻干燥，采用反复预冻快速冷冻至温度_50°C，升温至_35°C，维持1小时，如此反复3次；一次干燥温度_35°C，一次干燥时间20小时；二次干燥温度-10°C，二次干燥时间10小时；三次干燥温度25°C，三次干燥时间8小时。即得注射用前列地尔亚微乳；(8)步骤⑴至(6)均在氮气保护下操作。实施例5处方前列地尔5mg精制大豆油35g中链甘油三酯35g蛋黄卵磷脂12g油酸2.Og蔗糖IOOgpH调节剂适量_注射用水加至IOOOml工艺过程；(1)油相的制备将精制大豆油，中链甘油三酯加热至70°C，分别加入蛋黄卵磷月旨，油酸溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；(2)水相的制备将蔗糖糖加入水中溶解，加热至70°C；(3)初乳的制备将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，温度70°C，高速剪切分散，剪切速度3000rpm，时间60分钟，形成初乳，快速降温至1530°C，用氢氧化钠调节pH值6.07.0；；(4)高压勻化将步骤(3)初乳经微射流仪高压勻化6次，压力6001200bar，温度控制30°C；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm无机陶瓷膜初滤；(6)无菌过滤将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封(7)冷冻干燥将步骤(6)所得样品真空冷冻干燥，采用反复预冻快速冷冻至温度-45°C，升温至_30°C，维持0.5小时，如此反复6次；一次干燥温度_30°C，一次干燥时间10小时；二次干燥温度0°C，二次干燥时间5小时；三次干燥温度40°C，三次干燥时间4小时。即得注射用前列地尔亚微乳；(8)步骤⑴至(6)均在氮气保护下操作。实施例6处方前列地尔IOmg精制大豆油IOOg大豆卵磷脂18g油酸2.4g蔗糖200gpH调节剂适量_注射用水加至IOOOml工艺过程；(1)油相的制备将精制大豆油加热至60°C，分别加入蛋黄卵磷脂，油酸溶解，力口入前列地尔，搅拌使其溶解；(2)水相的制备将蔗糖加入水中溶解，加热至60°C；(3)初乳的制备将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，温度60°C，高速剪切分散，剪切速度6000rpm，时间30分钟，形成初乳，快速降温至1530°C，用氢氧化钠调节pH值6·O7·O；；(4)高压勻化将步骤(3)初乳经微射流仪高压勻化4次，压力6001200bar，温度控制30°C；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45μm无机陶瓷膜初滤；(6)无菌过滤将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封(7)冷冻干燥将步骤(6)所得样品真空冷冻干燥，采用反复预冻快速冷冻至温度_45°C，升温至-30°C，维持1小时，再将温度降至-45°C，如此反复4次；一次干燥温度_35°C，一次干燥时间15小时，二次干燥温度_5°C，二次干燥时间8小时，三次干燥温度30°C，三次干燥时间8小时。即得注射用前列地尔亚微乳；(8)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。实施例7冻干前后粒径变化采用动态激光散射法测定粒径表3冻干前后粒径变化平均粒径(nm)实施例4实施⑥实施例6冻干前176172180冻干后189188196实施例8长期稳定性试验表4长期稳定性试验结果(凉暗处)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求一种注射用前列地尔亚微乳，包含前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，冻干保护剂，其特征在于，冻干前溶液中注射用用油的重容百分比为5～10％(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.6～2.0％(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.08～0.3％(w/v)，冻干保护剂的重容百分比为4～20％(w/v)，所述的冻干保护剂为蔗糖或海藻糖。2.根据权利要求1所述的注射用前列地尔亚微乳，其特征在于，冻干前和复溶后溶液pH值为6.07.5。3.根据权利要求2所述的注射用前列地尔亚微乳，其特征在于，该亚微乳的平均粒径范围为120280nm。4.根据权利要求1至3任一所述的注射用前列地尔亚微乳，所述的注射用油为精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上。5.根据权利要求4所述的注射用前列地尔亚微乳，其特征在于，所述的注射用油为精制大豆油和中链甘油三酯，两者重量比为11。6.根据权利要求4所述的注射用前列地尔亚微乳，其特征在于，所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为80%以上。7.根据权利要求4所述的注射用前列地尔亚微乳，其特征在于，所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或一种以上8.—种权利要求17任一所述注射用前列地尔亚微乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)油相的制备注射用油中分别加入乳化剂，稳定剂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；(2)水相的制备将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(3)初乳的制备将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；(4)高压勻化将步骤(3)初乳调pH至6.07.5，高压勻化，得精乳；(5)初滤将步骤(4)精乳经0.45um滤膜初滤；(6)无菌灌装将步骤(5)精乳经0.22ym微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中；(7)冷冻干燥将步骤(5)西林瓶中样品真空冷冻干燥，即得；(8)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。9.根据权利要求8所述的注射用前列地尔亚微乳的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述的真空冷冻干燥为，采用反复预冻的方法，将样品快速冷冻至温度-50-45°C，升温至-35-30°C，维持0.51小时，如此反复36次；一次干燥温度-35_30°C，一次干燥时间1020小时；二次干燥温度-100°C，二次次干燥时间510小时；三次干燥温度2540°C，三次干燥时间48小时。10.根据权利要求9所述的注射用前列地尔亚微乳的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的高速剪切分散时间为1060分钟，剪切速度为3000lOOOOrpm，温度5570°C；步骤(4)所述的高压勻化压力为6002000bar，勻化次数36次，温度1530°C。全文摘要本发明涉及注射用前列地尔亚微乳及制备方法，由前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，冻干保护剂制成，包括以下步骤1)油相的制备；(2)水相的制备；(3)初乳的制备；(4)高压匀化；(5)初滤；(6)无菌灌装；(7)冷冻干燥。所制备的注射用前列地尔亚微乳粒径均一稳定，降解产物降至10％，有效期延长至24个月。文档编号A61P1/16GK101829054SQ201010171208公开日2010年9月15日申请日期2010年5月13日优先权日2010年5月13日发明者刘启悦,宋华先,张占军,程宇,马红萍,黄海申请人:北京中海康医药科技发展有限公司