1-(取代芳基)-5-((取代芳胺基)甲基)吡啶-2(1h)酮化合物、制备方法及其用途的制作方法
专利名称：1-(取代芳基)-5-((取代芳胺基)甲基)吡啶-2(1h)酮化合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及1_(取代芳基)-5-((取代芳胺基)甲基)吡啶-2-(1Η)酮化合物。本发明还涉及它们的制备方法以及医药用途。
背景技术：
肺癌己成为癌症死亡的主要原因，在全球范围内其病死率无论在男性还是女性患者均占恶性肿瘤病死率的第一位{Jemal A，Siegel R，Ward Ε, et al. Cancerstatistics. 2008[J], CA Cancer J Clin, 2008, 58 (2) :71 — 96. }。在我国肺癌发病率也是最高的恶性肿瘤之一，5年生存率低于15%，并且发病率呈上升趋势{CarneyDN. Lung cancer-time to move on from chemotherapy [J]. N Engl J Med. 2002. 346 (2) 126-128}。如上海市1996年统计男性肺癌发病率为74. 76/10万，2000年其发病率已上升到83. 43/10万。女性及中青年肺癌发病率也在持续上升(中国癌症网)。据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，肺癌为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22. 7%，严重地威胁着人类健康。肺癌的浸润和转移是导致患者治疗失败和死亡的主要原因。传统的放疗、化疗因为缺乏特异性，疗效可能达到了平台期，并且在治疗癌症的同时可累及人体正常细胞，引起较大的毒副反应，严重影响患者的生活质量。随着分子生物学、人类基因组学和药剂学的不断发展，寻找特异性作用于肺癌细胞，对正常细胞无影响或很少影响的靶点治疗药物成为可能。其在疗效明确的同时，可避免或减轻对正常细胞的损伤，从而降低不良反应的发生率。分子靶向药物开发目前主要针对与正常细胞具有明显差异的肿瘤细胞特异性受体以及肿瘤发生发展的相关基因的突变和表达，特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具活力、倍受关注的领域。目前治疗肺癌的分子靶向药物主要包括=EGFR家族抑制剂，抗肿瘤血管生成的药物，促进肿瘤细胞分化、凋亡诱导剂及基因治疗等。目前抗肺癌主要涉及表皮生长因子受体(EGFR)、HER-2 或 HER-2/neu、p53、核因子-KB (NFKB)、环氧合酶 _2 (C0X-2)、k-ras 基因等的靶向药物。elF3a(也称eIF3_pl70)是真核细胞翻译起始因子elF3最大的亚基，在各肿瘤细胞株以及多种肿瘤，尤其是在各种肺癌组织中存在着过度表达，认为其是一个细胞分化与增殖过程中不可缺少的功能基因，其异常表达有可能在肿瘤发生发展和维持恶性表型的过程中发挥重要作用。并且elF3a在肺癌组织中表达阳性率明显高于正常组织和良性病变组织，也就是说elF3a可能是肺癌的重要相关基因{Pincheira R, Chen Q, and ZhangJT. Identification of a 170-kDa protein over-expressed in lung cancers. Br JCancer 2001,84:1520-1527}。这种差异使elF3a抑制剂特异性作用于肺癌细胞，对正常细胞无影响或很少影响成为可能。elF3a蛋白表达水平与肺癌患者的化疗敏感性存在显著相关性，肿瘤组织表达elF3a阳性者对肺癌化疗更敏感，eIF3a可以作为化疗敏感的生物学指标{沈杰，李慧华，张建亭等.eIF3S10在肺癌组织中的表达及与化疗反应的关系[J].国际病理科学与临床杂志，2006，26 (5) =369-371} 研究发现elF3a能调控一些特定蛋白的mRNAs翻译过程，如酪氨酸化的α -微管蛋白、核糖核苷酸还原酶Μ2亚基(RRM2)和周期依赖性激酶抑制因子Ρ27等[Dong Ζ,
Zhang JT. EIF3 pl70,a mediator of mimosine effect on protein synthesis and cell cycleprogression[J]. Mol Biol Cell,2003,14(9) 3942-51 ；DongZ, Liu LH, Han B, et al. Roleof el Fp170 in controlling synthesis of ribonucleotide reductase M2 and
eellgrowth [J]. Oncogene, 2004，23 (21) =3790-3801]。这可能与它的一些功能有关，如促进微管合成、调节DNA合成和细胞分裂的作用，从而调节细胞的生长。因为eIF3a在不同种类肿瘤之间、肿瘤细胞与正常细胞、不同化疗敏感性的患者中的表达都有差异，所以，以eIF3a 作为肿瘤治疗特别是普遍高表达eIF3a的肺癌治疗的新型分子药物作用靶点开发eIF3a抑制剂药物具有巨大的开发潜能。 目前，尚无与eIF3a有关联的药物报道。文献(Dong Z and Zhang JT. EIF3 pl70， a Mediator of Mimosine Effect on Protein Synthesis and Cell Cycle Progression. Mol Biol Cell 14 :3942_3951，2003.)报道了含羞草酸可以抑制eIF3a的表达，但限于含羞草酸药学性质的不佳和毒性较大，没有进一步作为药用的报道。含羞草酸的结构见式I
权利要求
1. 1-(取代芳基)-5-((取代芳胺基)-甲基)-吡啶-2- (IH)酮化合物，具有式(II)的结构，其中，Rl RlO 选自:H, CN, NO2,羟基，氨基，卤原子，C1-C6 的烷氧基，NR11R12 ；OR13, C(O)R14, O-C(O)R15, C「C6的烷基，C「C6的卤烷基，C2-C6的烯基，羧基、羧酸酯；其中，R11 R15选自 C1-C6的烷基，C2-C6的烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于上述化合物中优选R1 R5中一个选自卤原子，C「C6的烷氧基，(「(；的烷基，其余为!1;1 6 1 10中一个选自C(O)R14,卤原子， C1-C6的烷氧基，C1-C6的烷基，OR13。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于上述化合物更优选 1-(3-氟苯基)-5-((苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)酮；1-(3-氟苯基)-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-(((4-对甲氧苯基)氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3_氟苯基)-5-((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-对甲氧苯基-5_((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶-2(1H)_酮。
4.权利要求1-3所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所说的肿瘤是肺癌。
6.制备权利要求1-3所述化合物的方法，5-甲基-吡啶-2-(1Η)酮为原料，在Cu粉催化下，于160°C左右反应得到1-取代苯基-5-甲基-2 (IH)吡啶酮；光照下，该1-取代苯基-5-甲基-2 (IH)吡啶酮与NBS反应得到1-取代苯基-5-溴甲基-2 (IH)吡啶酮，再在室温下与取代苯胺反应得到结构式II的化合物。
全文摘要
本发明提供了一种1-取代苯基-5-(取代芳胺基)甲基)吡啶-2(1H)酮类化合物，还提供了所述化合物的制备方法和它们在制备抗肺癌药物中的应用。上述化合物具有抑制eIF3a蛋白表达的新作用机制。
文档编号A61P35/00GK102241625SQ201010171470
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者刘昭前, 朱卫星, 胡高云, 裴奇 申请人:中南大学
技术领域：
本发明涉及1_(取代芳基)-5-((取代芳胺基)甲基)吡啶-2-(1Η)酮化合物。本发明还涉及它们的制备方法以及医药用途。
背景技术：
肺癌己成为癌症死亡的主要原因，在全球范围内其病死率无论在男性还是女性患者均占恶性肿瘤病死率的第一位{Jemal A，Siegel R，Ward Ε, et al. Cancerstatistics. 2008[J], CA Cancer J Clin, 2008, 58 (2) :71 — 96. }。在我国肺癌发病率也是最高的恶性肿瘤之一，5年生存率低于15%，并且发病率呈上升趋势{CarneyDN. Lung cancer-time to move on from chemotherapy [J]. N Engl J Med. 2002. 346 (2) 126-128}。如上海市1996年统计男性肺癌发病率为74. 76/10万，2000年其发病率已上升到83. 43/10万。女性及中青年肺癌发病率也在持续上升(中国癌症网)。据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，肺癌为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22. 7%，严重地威胁着人类健康。肺癌的浸润和转移是导致患者治疗失败和死亡的主要原因。传统的放疗、化疗因为缺乏特异性，疗效可能达到了平台期，并且在治疗癌症的同时可累及人体正常细胞，引起较大的毒副反应，严重影响患者的生活质量。随着分子生物学、人类基因组学和药剂学的不断发展，寻找特异性作用于肺癌细胞，对正常细胞无影响或很少影响的靶点治疗药物成为可能。其在疗效明确的同时，可避免或减轻对正常细胞的损伤，从而降低不良反应的发生率。分子靶向药物开发目前主要针对与正常细胞具有明显差异的肿瘤细胞特异性受体以及肿瘤发生发展的相关基因的突变和表达，特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具活力、倍受关注的领域。目前治疗肺癌的分子靶向药物主要包括=EGFR家族抑制剂，抗肿瘤血管生成的药物，促进肿瘤细胞分化、凋亡诱导剂及基因治疗等。目前抗肺癌主要涉及表皮生长因子受体(EGFR)、HER-2 或 HER-2/neu、p53、核因子-KB (NFKB)、环氧合酶 _2 (C0X-2)、k-ras 基因等的靶向药物。elF3a(也称eIF3_pl70)是真核细胞翻译起始因子elF3最大的亚基，在各肿瘤细胞株以及多种肿瘤，尤其是在各种肺癌组织中存在着过度表达，认为其是一个细胞分化与增殖过程中不可缺少的功能基因，其异常表达有可能在肿瘤发生发展和维持恶性表型的过程中发挥重要作用。并且elF3a在肺癌组织中表达阳性率明显高于正常组织和良性病变组织，也就是说elF3a可能是肺癌的重要相关基因{Pincheira R, Chen Q, and ZhangJT. Identification of a 170-kDa protein over-expressed in lung cancers. Br JCancer 2001,84:1520-1527}。这种差异使elF3a抑制剂特异性作用于肺癌细胞，对正常细胞无影响或很少影响成为可能。elF3a蛋白表达水平与肺癌患者的化疗敏感性存在显著相关性，肿瘤组织表达elF3a阳性者对肺癌化疗更敏感，eIF3a可以作为化疗敏感的生物学指标{沈杰，李慧华，张建亭等.eIF3S10在肺癌组织中的表达及与化疗反应的关系[J].国际病理科学与临床杂志，2006，26 (5) =369-371} 研究发现elF3a能调控一些特定蛋白的mRNAs翻译过程，如酪氨酸化的α -微管蛋白、核糖核苷酸还原酶Μ2亚基(RRM2)和周期依赖性激酶抑制因子Ρ27等[Dong Ζ,
Zhang JT. EIF3 pl70,a mediator of mimosine effect on protein synthesis and cell cycleprogression[J]. Mol Biol Cell,2003,14(9) 3942-51 ；DongZ, Liu LH, Han B, et al. Roleof el Fp170 in controlling synthesis of ribonucleotide reductase M2 and
eellgrowth [J]. Oncogene, 2004，23 (21) =3790-3801]。这可能与它的一些功能有关，如促进微管合成、调节DNA合成和细胞分裂的作用，从而调节细胞的生长。因为eIF3a在不同种类肿瘤之间、肿瘤细胞与正常细胞、不同化疗敏感性的患者中的表达都有差异，所以，以eIF3a 作为肿瘤治疗特别是普遍高表达eIF3a的肺癌治疗的新型分子药物作用靶点开发eIF3a抑制剂药物具有巨大的开发潜能。 目前，尚无与eIF3a有关联的药物报道。文献(Dong Z and Zhang JT. EIF3 pl70， a Mediator of Mimosine Effect on Protein Synthesis and Cell Cycle Progression. Mol Biol Cell 14 :3942_3951，2003.)报道了含羞草酸可以抑制eIF3a的表达，但限于含羞草酸药学性质的不佳和毒性较大，没有进一步作为药用的报道。含羞草酸的结构见式I
权利要求
1. 1-(取代芳基)-5-((取代芳胺基)-甲基)-吡啶-2- (IH)酮化合物，具有式(II)的结构，其中，Rl RlO 选自:H, CN, NO2,羟基，氨基，卤原子，C1-C6 的烷氧基，NR11R12 ；OR13, C(O)R14, O-C(O)R15, C「C6的烷基，C「C6的卤烷基，C2-C6的烯基，羧基、羧酸酯；其中，R11 R15选自 C1-C6的烷基，C2-C6的烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于上述化合物中优选R1 R5中一个选自卤原子，C「C6的烷氧基，(「(；的烷基，其余为!1;1 6 1 10中一个选自C(O)R14,卤原子， C1-C6的烷氧基，C1-C6的烷基，OR13。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于上述化合物更优选 1-(3-氟苯基)-5-((苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)酮；1-(3-氟苯基)-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-(((4-对甲氧苯基)氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3_氟苯基)-5-((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(3-氟苯基)-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-苯基-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-苯基-5-((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-氯苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-乙酰基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5- (((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((苯基氨基)甲基)吡啶-2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((对甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-(4-甲氧基苯基)-5-((邻甲基苯基氨基)甲基)吡啶_2 (IH)-酮；1-对甲氧苯基-5_((间甲基苯基氨基)甲基)吡啶-2(1H)_酮。
4.权利要求1-3所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所说的肿瘤是肺癌。
6.制备权利要求1-3所述化合物的方法，5-甲基-吡啶-2-(1Η)酮为原料，在Cu粉催化下，于160°C左右反应得到1-取代苯基-5-甲基-2 (IH)吡啶酮；光照下，该1-取代苯基-5-甲基-2 (IH)吡啶酮与NBS反应得到1-取代苯基-5-溴甲基-2 (IH)吡啶酮，再在室温下与取代苯胺反应得到结构式II的化合物。
全文摘要
本发明提供了一种1-取代苯基-5-(取代芳胺基)甲基)吡啶-2(1H)酮类化合物，还提供了所述化合物的制备方法和它们在制备抗肺癌药物中的应用。上述化合物具有抑制eIF3a蛋白表达的新作用机制。
文档编号A61P35/00GK102241625SQ201010171470
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者刘昭前, 朱卫星, 胡高云, 裴奇 申请人:中南大学
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