一种防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法
专利名称：一种防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
失眠等睡眠问题已成为世界各国普遍存在的严重的公共健康问题。世界卫生组织曾在14个国家进行调查，约27％的人有睡眠问题。美国睡眠基金会的调查显示，50％左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。在欧洲，大约有4％～22％的人受到失眠症的严重影响，而我国目前失眠症的发病率也高达10％～20％。中国中华医学会精神病学会曾在上海、北京、广州、北京、杭州和山东等地进行了一次有１万多人参加的睡眠问题调查。被调查者中，存在易醒、醒得过早、睡眠时间不足、睡眠质量不好等睡眠问题的高达42.5％。失眠在我国俨然成为了一个很普遍的的问题，特别是以妇女和老人居多。
抑郁症在西方被称为“蓝色隐忧”，据有关调查显示，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，目前已经有超过2600万人患有抑郁症。随着社会的发展，生活在北京、上海及广州等大城市的白领们在高压力高竞争的环境下迅速成为此病的高发人群。令人遗憾的是与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。在现有的抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关的药物治疗。世界卫生组织最新调查统计分析，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11.3％的速率增加。预计到2005年，抑郁症发病率在发达国家将上升到8～10％；到2020年重性易于所致功能残基将升至疾病总类的第2位，仅次于缺血性心脏病。抑郁症在我国的情况也不容乐观，目前抑郁症在我国的发病率大约为4％。据应用新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资料表明，我国抑郁症患病率约为10‰～15‰左右，已与发达国家统计结果相近。神经精神疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的20％。根据世界卫生组织推算，中国神经精神疾病负担到2020年将上升至疾病总负担的1/4。有资料显示，我国70％的人处于亚健康状态，与心理应激相关的疾病患者约占人群的5％～10％，身心疾病、心理障碍已成为多发病、常见病。2002年我国重点城市典型医院神经系统用药金额已达14.20亿元左右，京沪穗三大城市的比重占63.28％，抗抑郁药约占1/5。
健忘症的发病原因是多样的，其最主要的原因是年龄，最近健忘症发病率有低龄化趋势，但相对年轻人而言，四十岁以上的中老年更容易患健忘症。人的最佳记忆力出现在二十岁前后，然后脑的机能开始渐渐衰退，二十五岁前后记忆力开始正式下降，年龄越大记忆力越低。因此二十多岁和三十多岁的人被健忘症困扰也不是奇怪的事。此外，健忘症的发生还有其外部原因，持续的压力和紧张会使脑细胞产生疲劳，而使健忘症恶化。过度吸烟、饮酒、缺乏维生素等可以引起暂时性记忆力恶化。最近，专家也开始注意到，心理因素对健忘症的形成也有不容忽视的影响，到医院就诊的健忘症患者有很多有抑郁症症状。一旦人陷入抑郁症，就会固执地仅关注抑郁本身而对社会上的人和事情漠不关心，于是大脑的活动力低下，而诱发健忘症。据统计，健忘症患者中女性占了60%，而家庭主妇80%以上有健忘症经历。
失眠是临床常见病证之一，虽不属于危重疾病，但常妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病证。顽固性的失眠，给病人带来长期的痛苦，甚至形成对安眠药物的依赖，而长期服用安眠药物又可引起医源性疾病。中医药通过调整人体脏腑气血阴阳的功能，常能明显改善睡眠状况，且不引起药物依赖及医源性疾患，因而颇受欢迎。到目前为止，失眠等精神疾病尚无安全有效的药物，临床上镇静类药物，这类药品能迅速缓解症状，但也是治标不治本，同时该类药品毒副作用较大，长期服用，对人体引起药物依赖及医源性疾患，应用该类药物会增加发生机动车事故、死亡、骨折、致命性中毒、生理功能下降和认知损害的危险性。为了开发出能安全、有效防治疗痛风病的中药，申请人进行了大量的探索和研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能安全、有效防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，本发明的药物药效快、无毒副作用，是一种安全、有效、质量可控的防治失眠等精神疾病的中药新药。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案防治失眠等精神疾病的药物，主要是由下列重量百分比的原料药制成山枝茶10%～45%、远志15%～20%、麦冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
上述防治失眠等精神疾病的药物，各原料药的用量优选为山枝茶26.7%、远志17.8%、麦冬22.2%、夜交藤33.3%。
上述防治失眠等精神疾病的药物的制备方法为取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤四味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
前述防治失眠等精神疾病的药物，为了达到更好的治疗效果，还可以加入蜘蛛香、山楂、蓝布正三味原料药材，各原料药的重量比例为山枝茶5%～40%、远志5%～13%、麦冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、蓝布正10%～15%。
上述防治失眠等精神疾病的药物，各组分的用量优选为山枝茶16%、远志10.7%、麦冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、蓝布正13.3%。
上述防治失眠等精神疾病的药物的制备方法为取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正七味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
本发明所述的药物可以制备成口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊等。
本方是根据中医理论，利用内服药治疗失眠等精神疾病，本着“有邪而不寐者去其邪而神自安”的基本原则，因而治疗之法当首取宁心安神，虚者辅以养血滋阴益气之法，实者治以豁痰清热活血之法。从标本虚实论治，治疗失眠，疗效确切，作用明显。
本发明的组方药物特性蜘蛛香辛、微苦，温。消食健胃，理气止痛，祛风解毒。治胃痛腹胀，消化不良，小儿疳积，胃肠炎，痢疾，风湿疼痛，腰膝酸软。山枝茶性冷，味苦、辣。入热经。清热，祛风湿，安神；黄疸，风湿疼痛，失眠。远志苦、辛，微温。归心、肾、肺经。安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。山楂味酸、甘，性微温。开胃消食、化滞消积、活血散瘀、化痰行气。用于肉食滞积、症瘕积聚、腹胀痞满、瘀阻腹痛、痰饮、泄泻、肠风下血等。麦冬甘、微苦，微寒。归心、肺、胃经。养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。夜交藤性平，味甘。入心、脾、肝、肾经。养心，安神，通络，祛风，治失眠症，劳伤，多汗，血虚身痛，痈疽，瘰疬，风疮疥癣。蓝布正辛、苦，平。镇痛，降压，调经，祛风除湿。用于高血压病，头晕头痛，月经不调，小腹痛，白带，小儿惊风，风湿腰腿痛；外用治痈疖肿毒，跌打损伤。
本发明的组方方解失眠以睡眠时间不足，睡眠深度不够及不能消除疲劳、恢复体力与精力为主要证候特征。其中睡眠时间不足者可表现为入睡困难，夜寐易醒，醒后难以再睡，严重者甚至彻夜不寐。睡眠深度不够者常表现为夜间时醒时寐，寐则不酣，或夜寐梦多。由于睡眠时间及深度质量的不够，致使醒后不能消除疲劳，表现为头晕、头痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不宁等。由于个体差异，对睡眠时间和质量的要求亦不相同，故临床判断失眠不仅要根据睡眠的时间和质量，更重要的是以能否消除疲劳、恢复体力与精力为依据。在补虚泻实，调整脏腑气血阴阳的基础上辅以安神定志是本病的基本治疗方法。实证宜泻其有余，如疏肝解郁，降火涤痰，消导和中。虚证宜补其不足，如益气养血，健脾、补肝、益肾。实证日久，气血耗伤，亦可转为虚证，虚实夹杂者，治宜攻补兼施。安神定志法的使用要结合临床，分别选用养血安神、镇惊安神、清心安神等具体治法，并注意配合精神治疗，以消除紧张焦虑，保持精神舒畅。本方主治心肾不交所致失眠、忧郁、健忘等证，方中以山枝茶、远志为主，重在安神益智；以麦冬养阴生津，润肺清心；夜交藤养心，安神，二药以助君药养心安神之力；以蓝布正镇痛降压；以蜘蛛香、山楂二味健脾胃、理气；诸药合用，共收养心安神，滋阴健脾之功，可使心烦失眠难寐、忧郁、健忘诸症得治。
本发明的功能主治本发明药物具有养心安神、滋阴健脾功效。用于心肾不交、脾胃阴虚引起的失眠、忧郁、健忘等证。而且使用安全，无毒副作用，不产生耐药性，对驾驶、高空作业等无影响，是一种安全、有效、质量可控的防治疗失眠等精神疾病的中药新药。
为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下 一、临床应用 1、一般资料临床共收治患者120例，男性52例，女性68例，年龄大者65岁，最小者23岁，病程最长者6年，最短者15天。本临床随机分成治疗组80例，对照组40例，两组无明显差异。
2、治疗方法 2.1治疗组按《中医病症诊断疗效标准》施治，证候心肾不交所致失眠、忧郁、健忘等见头晕、头痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不宁等症。治以养阴清心，安神益智。服药方法山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。煎汤内服，一日1剂，30天为一疗程。
2.2对照组用脑乐静颗粒，有养心，健脑，安神功能。用于精神忧郁，易惊失眠，烦躁及小儿夜不安寐。温开水冲服，一次14～42g，一日3次。
3、疗效观察 3.1观察项目治疗前后全部患者均作血常规、尿常规、尿素氮、血压检测。
3.2疗效标准有效主症失眠症状全部消退，其他症状消失，实验室检查恢复正常；显效主症失眠症状及其他症状减轻，实验室检查有改善；无效主症失眠症状及其他症状实验室检查无变化。
3.3结果治疗组80例，有效36例，显效38例，无效6例，总有效率为92.5%；对照组40例，有效14例，显效20例，无效6例，总有效率为85%。治疗组疗效明显高于对照组。
表1 临床总疗效
4、讨论失眠等精神性疾病为内科难治疾病，西药疗效不够满意，且副作用大。中药在治疗失眠等精神性疾病疗效满意，该方有养心安神、滋阴健脾等功效，对失眠、忧郁、健忘等证具有很好疗效，值得临床推广应用。
二、初步药效及配方对比试验 1、实验材料 1.1实验动物昆明种小鼠，清洁级，体重18-22g。
1.2药品与试剂受试药本发明制剂提取物1号和2号，贵阳春科药业研发有限公司提供，规格各2包×100g，临床用法与用量:一日3次，1.2g/次(相当于原生药材10.5g)，临用时用蒸馏水配成混悬液备用。对照药枣仁安神胶囊；戊巴比妥钠。
1.3实验器材BS110S精密电子天平(北京赛多利斯股份公司)，SHA-C控温水浴震荡器(深圳天南海北实业公司)，计时器(贵阳恒因生物公司)。
2、方法与结果对戊巴比妥钠催眠作用的影响将小白鼠随机分为8组，本发明制剂提取物1号和2号高、中、低剂量组，枣仁安神胶囊组和空白对照组，每日灌胃一次，连续4天。末次给药后l小时各组均ip戊巴比妥钠30mg。观察小鼠1小时内翻正反射消失超过1min的鼠数和入睡潜伏期，1小时内未睡眠者，入睡潜伏期按60分计算，计算入睡率和睡眠时间，结果表明本发明制剂提取物可明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间。本发明制剂提取物1号和2号比较，2号结果优于1号。
表2对戊巴比妥钠催眠的协同作用
表3 对戊巴比妥钠睡眠的协同作用
三、制剂制备工艺研究 1、制备工艺 1.1处方山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。
1.2制备工艺以上七味药材，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，过筛，灌装，制成胶囊，即得。
1.3剂型原配方用法为煎汤服用，初步药效试验也表明，水提干浸膏明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间，因此，考虑剂型为口服制剂。本实验以硬胶囊剂进行工艺研究。
1.4工艺流程
2、制备工艺研究 2.1工艺路线确定本品处方由山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正7味药组成，以煎汤服用。工艺路线的确定应充分考虑处方中各药材的性质。本项目处方中各药材的性质如下(1)蜘蛛香本品辛、微苦，温。具有消食健胃，理气止痛，祛风解毒。用于胃痛腹胀，消化不良，小儿疳积，腰膝酸软。本品主要成分为异戊酸龙脑酯；还含α-蒎烯含缬草碱、鬃草宁碱、缬草生物碱A、缬草生物碱B、猕猴桃碱、缬草宁碱等生物碱。具有镇静作用，能加强大脑皮层的抑制过程，减低反射兴奋性，解除平滑肌痉挛。(2)山枝茶本品苦，微温。具有活血通络，接骨消肿，解毒止痛。用于高血压，神经衰弱，梦遗滑精，咳嗽，四肢乏力，尿血。(3)远志本品苦、辛，微温。具有安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚。本品主要成分为α-菠甾醇葡萄糖苷，α-菠甾醇葡萄糖苷6′-O棕榈酸酯,豆甾醇,(2-8Z)三十四碳烯酸的化学成分，具有安神益智的作用。(4)山楂本品味酸、甘，性微温。具有开胃消食、化滞消积、活血散瘀、化痰行气。用于肉食滞积、症瘕积聚、腹胀痞满、瘀阻腹痛、痰饮、泄泻、肠风下血等。山楂的主要成分是黄酮类物质，主要有含碳键的黄酮苷类、黄酮醇及其苷类、双氧黄酮苷类、聚合黄酮类。另一类较为重要的成分是三萜类物质,有强心、增加冠脉血流、改善血流循环等重要作用。此外,山楂中含有机酸如氯原酸、咖啡酸及鞣质、鞣酐、表儿茶酚、胆碱、乙酰胆碱、β谷甾醇、胡萝卜素及大量VitC等。能防治心血管疾病，具有扩张血管、增加冠脉血流量、改善心脏活力、兴奋中枢神经系统、降低血压和胆固醇、软化血管及利尿和镇静作用。(5)麦冬本品甘、微苦，微寒。具有养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴。本品中总皂甙、总氨基酸小剂量均有显著的正性肌力及增加心输出量作用，使冠脉流量增加;而大剂量的总皂甙、总氨基酸及总糖对心脏均产生抑制，使心肌收缩力减弱，心输出量减少。总皂甙、总氨基酸及总糖对心率无明显影响。对血糖、免疫功能的双向调节作用及抗菌作用。(6)夜交藤本品甘微苦，平。具有养心，安神，通络，祛风。用于失眠症，劳伤，多汗，血虚身痛。茎含蒽醌类，主要为大黄素、大黄酚或大黄素甲醚，均以结合型存在。(7)蓝布正本品辛、苦，平。具有镇痛，降压，调经，祛风除湿。用于高血压病，头晕头痛，月经不调，小腹痛，白带，小儿惊风，风湿腰腿痛。本品含有水杨梅甙、挥发油、鞣质、树脂等化学成分。为贵州省常用民间草药，自产自销，产量较大。有益气补血，壮阳补虚，养阴健脾胃的功能，故为民间治疗头晕目眩及补虚弱的要药，因此又称之为头晕药。
综上所述，结合处方中各药材的性质特点，本制剂决定采用水提法，现将其实验结果报告如下。
2.2煎煮工艺研究 (1)因素水平确立影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数等。因此我们对这三个主要因素进行了3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正交试验的因素水平表见表4 表4 煎煮正交试验因素水平表
(2)指标选择本方中多味药含有黄酮类化合物，现代研究表明，黄酮化合物对心脑缺血损伤、肝损伤、心律失常的保护作用及其镇痛,抗自由基和抗肿瘤等作用因此，把它的提取量作为正交试验评价指标；处方中药材还含有生物碱等脂溶性活性成分，为了充分反映提取效果，我们测定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交试验评价指标；另外，干膏收率也是评价提取效果的常规指标，它直接影响日服剂量和单服剂量的规定，故也以其作为正交试验评价指标之一。本试验拟采用综合评分法进行工艺条件优选，由于干膏收率与效量不成正比关系，规定其权衡分为30分；60%乙醇浸出物权衡分为30分；总黄酮为方中有效成分，能直接反映提取效果，故规定这个指标的权衡分均为40分。
(3)样品制备取1处方量药材，共计75g，按表4各正交试验条件进行水提，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml。备用。
(4)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率。
(5)60％乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含醇量达60％，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。
(6)总黄酮测定 对照品溶液的制备精密称取在120℃干燥至恒重的芦丁对照品适量，置25ml量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁0.20192mg的溶液，即得对照品溶液； 标准曲线制备精密量取对照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.0ml，加5%亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液1ml，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白；照紫外-可见分光光度法，在510nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线； 供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，称重，超声10min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液1ml至25ml容量瓶中，加水至5ml，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6.0ml”起同法操作制得供试品溶液，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含无水芦丁的重量，计算，即得。正交试验结果及结果分析见表5、表6。
表5 煎煮正交试验结果表
注 干膏收率评分=(干膏收率/最大干膏收率)×30 60%乙醇浸出物评分=(浸出物收率/最大浸出物收率)×30 总黄酮提取量评分=(提取量/最大提取量)×40 综合评分=干膏收率评分+60%乙醇浸出物评分+总黄酮取量评分 表6 煎煮方差分析表
从表5、6分析结果可知，各因素作用主次为A＞B＞C；A、B、C因素均有显著性差异，A因素中A3＞A2＞A1，所以选择A3；B因素中B3＞B1＞B2，所以选择B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以选择C2。因此最佳工艺为A3B3C2。即加10倍量水，每次煎煮3小时，煎煮两次。
2.3最佳煎煮工艺验证由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中，故对其进行验证。取正交试验同一批药材，按A3B3C2进行实验，共验证3批，验证结果见表7 表7 煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和总黄酮提取量都较稳定，可作为提取的最佳工艺。
2.4浓缩工艺考察生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方式采用减压浓缩法。
取2倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25(60℃)，取浸膏适量，同上法测定其中总黄酮含量，试验结果见表8。
表8浓缩浸膏中总黄酮含量测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中总黄酮含量稳定，说明方法可行。
2.5干燥工艺分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察，将浓缩工艺考察中的稠浸膏混匀，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉总黄酮的含量、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表9。
表9 不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对葛根素含量无明显影响，但常压干燥浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70℃为干燥工艺参数较合适。
2.6提取物特性研究 (1)浸膏粉的性质本品浸膏粉为经减压干燥后制备得的黑褐色粉末，为了掌握浸膏粉的性质，便于制剂研究，我们测定了浸膏粉的吸湿百分率和流动性。
(2)吸湿百分率测定取适量干浸膏，粉碎，过80目筛，置P2O5干燥器内干燥48小时，同时将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温箱中24小时，其内部相对湿度(RH)为75%。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置于上述玻璃干燥器中，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿百分率
表10 浸膏粉吸湿百分率测定结果表
(3)休止角测定采用固定漏斗法测定浸膏粉(80目)休止角将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的浸膏粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角a
表11浸膏粉休止角测定结果
浸膏粉吸湿百分率和休止角测定结果表明，浸膏粉抗潮能力差，流动性不好，不适于直接制粒，应加入适量辅料进行调整。
2.7辅料筛选 2.7.1辅料种类筛选辅料的种类直接决定颗粒的吸湿性和流动性。常用来改善颗粒吸湿性和流动性的辅料有乳糖、淀粉和糊精等。按表12分别取上述3种辅料加入浸膏粉中，混匀，用75%乙醇制软材，过10目制成颗粒，65℃干燥15min,过10目筛整粒后，再于65℃干燥。按前述方法测定颗粒的吸湿百分率和休止角。结果见表12、13。
表12不同辅料与浸膏粉配伍表
表13不同辅料制得颗粒的指标检查
表14 不同辅料配比制得颗粒的吸湿百分率
由表可知，不同辅料与干膏粉以不同比例混合后，3组样品吸湿率顺序为1＞3＞2。其中2号处方(单用淀粉)的吸湿率最低(60h)，流动性好；3号处方(单用糊精)颗粒微潮。综合考虑下选择2号处方。
2.7.2辅料用量筛选辅料的用量应在满足制剂要求的前提下，尽量降低用量为原则。按表15分别取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后测定颗粒的吸湿百分率和休止角。结果见表15、16。
表15辅料用量配伍表
表16不同辅料用量颗粒的吸湿百分率
表17 不同淀粉用量颗粒的休止角
上述试验结果表明，加入辅料量越多，颗粒的抗吸湿能力和流动性越好，其中每20g浸膏加入辅料10g与加入12g效果相当，为了节约生产成本，我们选择每20g浸膏粉加入辅料10g为辅料用量参数。
2.8制剂成型工艺研究 本发明为水提工艺，所得浸膏吸潮，制成颗粒较合适，但采用常规制粒难于实现，所以用一定浓度的乙醇制粒，乙醇浓度选择取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混匀，分别用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒难以程度及制得颗粒的质量，结果见表18。
表18不同浓度乙醇制粒情况表
实验结果表明，用75%乙醇制得颗粒质量最佳，因此，选择75%乙醇为本品制粒溶剂。
2.9制剂处方及制成量确定按新药申报的法规要求，新药处方必须按1000个制剂单位表述，根据3批中试干膏收率约为11%进行推算，本品制剂处方推算过程如下 (1)制剂处方中各味药量原处方比例为山枝茶1.2、远志0.8、麦冬1、夜交藤1.5、蜘蛛香1、山楂1、蓝布正1，按此比例计算本品制剂处方中各药材量为山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。即制剂处方含生药总量为2625g。
(2)每粒胶囊含生药总量每粒含生药总量=生药总量÷制剂单位；即每粒含生药总量=2625g÷1000=2.625g (3)制剂过程中加入辅料量 ①每处方干浸膏收量制剂处方含生药总量为2625g，若根据干膏收率约为10%计算，则每处方干浸膏收量为每处方干浸膏收量=处方含生药总量×干膏收率。即每处方干浸膏收量=2625g×11%=288.8g ②辅料用量确定由前试验可知，本品制剂过程中干浸膏和加入淀粉的比例为20∶10，由此计算得淀粉用量为每处方淀粉用量=每处方干膏收量×10÷20。即淀粉用量=288.8g×10÷20=144.4g。每处方制得内容物量为干浸膏收量与淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得内容物433.2g。考虑到药材采收季节和产地不同，以及生产工艺的影响，干浸膏收量会略有波动，我们将辅料用量描述为加入辅料适量，使内容物制得量为450g。
2.10成品装量确定成品装量=内容物制得量÷制成量；即成品装量=450g÷1000粒=0.45g/粒。
2.11中试研究 取10倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，结果见表19。
表19中试试验结果
中试试验研究结果表明，本发明产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。
2.12本发明部分剂型的制备工艺 (1)硬胶囊剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，过筛，灌装，制成1000粒，即得。
(2)片剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，加入适量润滑剂，混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得。
(3)软胶囊剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过筛，加入辅料适量，研匀，压制成1000粒，即得。
(4)口服液的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍,每次煎煮3小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入适量矫味剂，适量防腐剂，用开水补足，制成1000ml，即得。
(5)颗粒剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成300g(无糖型)、1000g(含糖型)，即得。
四、主要药效学试验研究 1、实验材料 1.1药物受试药本发明制剂半成品(药粉)，贵阳春科药业研发有限公司提供，规格8kg/袋，临床用法与用量:一日3次，1.35g/次，临用时用蒸馏水配成混悬液备用；阳性对照药枣仁安神胶囊，贵州同济堂药业，临床用法与用量:一日3次，2.25g/次，临用时用蒸馏水配成混悬液备用；戊巴比妥钠；盐酸氯丙嗪注射液；安钠咖注射液；吗啡。
1.2动物小白鼠，体重18-22g。wistar大鼠，180-220g。
1.3仪器光电计数仪；WMZ-707l型温度指示仪。
2、方法与结果 2.1对小白鼠自主活动的影响 取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，空白对照组(蒸馏水)，阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)，各组灌胃给药，每日1次，连续3天，末次给药后1小时，用光电计数仪测定各鼠10min自主活动次数(左、右盘各5rnin，合并统计)。结果表明见表20，本发明高、中、低剂量组与空白对照组比较自主活动计数均明显减少(P<0.01)。
表20 对小鼠自主活动的影响
2.2对戊巴比妥钠催眠作用的影响 取小鼠50只，随机分成5组，分组同2.1，每日灌胃一次，连续4天。末次给药后l小时各组均ip戊巴比妥钠30mg。观察小鼠1小时内翻正反射消失超过1rain的鼠数和入睡潜伏期，1小时内未睡眠者，入睡潜伏期按60分计算，计算入睡率和睡眠时间，结果见表21、表22。
表21 对戊巴比妥钠催眠的协同作用
表22 对戊巴比妥钠睡眠的协同作用
结果表明，本发明高、中剂量组可明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间。
2.3对氯丙嗪催眠作用的影响 取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分组同2.1，灌胃给药，每日1次，连续4天，末次给药后1小时，各组ip氯丙嗪12.8mg/kg，观察1小时内各组翻正反射消失超过1min的鼠数，计算入睡潜伏期和入睡率，1小时内末睡眠者，潜伏期按60分计算。见表23。表明本发明制剂能明显提高入睡率，并有延长入睡潜伏期的趋势。
表23对氯丙嗪催眠的协同作用
2.4协同戊巴比妥钠抑制安钠咖中枢兴奋作用 将小鼠60只，随机分为6组空白对照组、模型对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。均灌胃给药，每日一次，连续4天。末次给药前40min除空白对照组外，其余5组均sc安钠咖0.19g/kg，末次灌胃给药40min后6组均ip戊巴比妥钠37mg/kg，然后测入睡潜伏期、睡眠时间和入睡率。1小时内未入睡者，潜伏期按60min计算，睡眠超过1小时，睡眠时间按60min计算。结果见表24。模型组与正常对照组比较，入睡潜伏期明显延长而睡眠时间缩短，表明安钠咖已致中枢兴奋。本发明制剂各组与安钠咖组比较入睡潜伏期显著缩短，睡眠时间显著延长，表明本发明制剂可抑制安钠咖的中枢兴奋作用。
表24 对协同戊巴比妥钠抑制安钠咖的中枢兴奋作用
2.5镇痛作用 (1)热板法取小鼠60只，随机分成6组，每组10只，空白对照组、模型对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。灌胃给药，每日1次，连续3天，末次用药后1小时，将铝质热板置于55℃±0.5℃的水浴上，以小鼠第1次舔后足为指标测痛阈，阳性对照组皮下注射吗啡25mg/kg，30min后测痛阈，结果见表25，表明本发明制剂有明显的镇痛作用。
表25对小鼠的镇痛作用(热板法)
(2)扭体法取小鼠60只，分组及给药方法同(1)，末次给药1小时分别给小白鼠ip1%醋酸0.2ml/10g，观察10min内的扭体次数，结果见表26，表明本发明制剂有明显的镇痛作用。
表26 对小鼠的镇痛作用(扭体法)
2.6对心肌缺氧实验的影响 取小鼠50只，随机分成5组。即每组10只，空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药l0。于第9天给药后禁食20小时，自由饮水，第10天给药后40分钟，各组小鼠均皮下注射盐酸异丙肾上腺素，15分钟后，将小鼠放入装有15g钠石灰的250ml磨口广口瓶内，观察小鼠死亡时间。结果见表27。本发明制剂高剂量组可明显延长小鼠心肌缺氧的存活时间，与空白对照组比较P<0.01，低剂量组亦显示较好的作用趋势，但与阳性对照组比较无统计学上的差异。
表27对小鼠心肌缺氧的影响
2.7抗大鼠心肌缺血作用 取大鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(2.7g/kg)，本发明制剂高剂量组(2.0g/kg)、中剂量组(1.0g/kg)、低剂量组(0.5g/kg)。每天灌胃给药，空白对照组灌胃同体积的常水，连续灌胃一周，分别于给药后第6天和第7天腹腔注射盐酸异丙肾上腺素，然后取血在全自动生化分析仪上测定血清CPK值，结果见表28。结果表明，本发明制剂高、中、低剂量组均能降低血清中CPK值，与空白对照组比较有显着性差异(P<0.001)，其作用优于枣仁安神胶组。
表28 对大鼠血清肌酸磷酸激酶(CPK)的影响
2.8对小鼠抗疲劳能力的影响 取小鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药10天，实验前禁食20小时，不禁水，次日给药30分钟后，将小鼠投入常水中(室温)，进行平行观察，用秒表计算自落水开始至鼻孔沉下水面的时间，结果见表29。结果可见，本发明制剂高、中、低剂量组与空白组对照，均可延长小鼠的游泳时间，有抗疲劳作用。
表29对小鼠抗疲劳的影响
2.9对小鼠免疫器官的影响 取小鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药10天，自末次给药后的次日，眼眶放血处死，取脾、胸腺称重，以脏器指数表示，t检验各组间差异的显著性。结果见表30。由表可见，本发明制剂对小鼠的脾脏和胸腺有明显的增重作用，与空白对照组比较，有显著性差异(P<0.001)。其作用优于枣仁安神胶囊组。
表30 对小鼠免疫器官的影响
3、结论 龙枣胶囊有明显的镇静作用，能减少小白鼠的自主活动次数，增强戊巴比妥钠的催眠作用，明显缩短戊巴比妥钠入睡潜伏期，提高小鼠入睡率，延长睡眠时间，增强氯丙嗪的催眠作用，提高氯丙嗪的入睡率，能协同戊巴比妥钠对抗安钠咖的中枢兴奋作用。另外还有明显的镇痛作用，延长心肌缺氧的存活时间，抗心肌缺血作用，抗疲劳作用，增强免疫作用等。
通过以上主要药效学试验，提示本发明制剂对失眠等精神疾病有很好的防治作用，为临床用药提供参考依据。
五、毒性试验研究 1、急性毒性试验 1.1受试药物本发明制剂药粉，用1％的羧甲基纤维素钠配制成20％的混悬液(相当于每100ml含生药135g)。
1.2受试动物小白鼠，雌雄各半，体重18～22g。
1.3试验方法与结果根据预实验结果，预计不能测出LD50，故测定单次给药的最大耐受量试验。给20只健康小白鼠按临床给药途径灌胃给药20％的本发明制剂混悬液，0.8ml/20g，剂量为13.5g/kg，相当于原生药54g/kg，为人临床日用量(0.0675g/kg)的200倍，给药后动物活动减少，约2～3小时后，全部恢复正常，活动自如，行为、饮食、大小便未见明显异常，继续观察14日，无死亡。
1.4结论本发明制剂的最小致死量大于54g/kg生药，相当于临床人用量的200倍，表明本药物无明显毒性作用。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式 实施例1取山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g。加水煎成汤剂服用。用法用量每日1剂，分3次服。
实施例2取山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。加水煎成汤剂服用。用法用量每日1剂，分3次服。
实施例3取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例4取山枝茶8.4kg、远志5.6kg、麦冬7kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成20000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例5取山枝茶708.75g、远志236.25g、麦冬236.25g、夜交藤393.75g。加水煎煮3次，每次加水5倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次片，一日3次。
实施例6取山枝茶157.5g、远志315g、麦冬472.5g、夜交藤630g。加水煎煮1次，加水12倍，煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例7取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成1000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例8取山枝茶168g、远志112g、麦冬140g、夜交藤210g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成300g(无糖型)、1000g(含糖型)，即得本发明的颗粒剂，规格每袋装3g(无糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
实施例9取山枝茶1682g、远志1121g、麦冬1399g、夜交藤2098g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至约800ml，加入辅料适量，混匀，加水制成10000ml，即得本发明口服液，规格每瓶装10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
实施例10取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，研匀，压制成10000粒，得本发明软胶囊，规格每粒装0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例11取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水12倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成10000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例12取山枝茶8.4kg、远志5.6kg、麦冬7.0kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例13取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例14取山枝茶8400g、远志5600g、麦冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、蓝布正7000g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成20000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例15取山枝茶1050g、远志131.2g、麦冬262.5g、夜交藤393.8g、蜘蛛香262.5g、山楂262.5g、蓝布正262.5g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例16取山枝茶131.2g、远志341.1g、麦冬393.8g、夜交藤577.5g、蜘蛛香393.8g、山楂393.8g、蓝布正393.8g。加水煎煮1次，每次加水12倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例17取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成1000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例18取山枝茶840g、远志560g、麦冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、蓝布正7000g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成20000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例19取山枝茶10500g、远志1312.5g、麦冬2625g、夜交藤3937.5g、蜘蛛香2625g、山楂2625g、蓝布正2625g。加水煎煮3次，每次加水10倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例20取山枝茶1312.5g、远志3411.5g、麦冬3937.5g、夜交藤5775g、蜘蛛香3937.5g、山楂3937.5g、蓝布正3937.5g。加水煎煮1次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例21取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成3000g(无糖型)、10000g(含糖型)，即得本发明颗粒剂，规格每袋装3g(无糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
实施例22取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至约8000ml，加入辅料适量，混匀，加水制成10000ml，即得本发明口服液，规格每瓶装10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
实施例23取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g、蜘蛛香3500g、山楂3500g、蓝布正3500g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过筛，加入辅料适量，研匀，压制成10000粒，即得本发明软胶囊，规格每粒装0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例24取山枝茶840g、远志560g、麦冬700g、夜交藤1050g、蜘蛛香700g、山楂700g、蓝布正700g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.20(20℃)的清膏，喷雾干燥，细粉备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅匀，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥，制成10000粒，即得本发明滴丸剂。规格每粒重40mg。用法用量口服，一次10粒，一日3次。
实施例25取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至约8000ml,加入蔗糖100g、蜂蜜100g、苯甲酸钠2g，搅匀，加热至沸，放至室温，再加入橘子香精1ml，加水至10000ml，搅匀，滤过，灌装，即得本发明糖浆剂，规格每瓶装100ml。用法用量口服，一次10ml，一日3次。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于它主要是由下列重量比例的原料药制成山枝茶10%～45%、远志15%～20%、麦冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
2.按照权利要求1所述的防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于各原料药的用量为山枝茶26.7%、远志17.8%、麦冬22.2%、夜交藤33.3%。
3.按照权利要求1所述的防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于其中原料药还有蜘蛛香、山楂、蓝布正，各原料药的重量比例为山枝茶5%～40%、远志5%～13%、麦冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、蓝布正10%～15%。
4.按照权利要求3所述的治防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于各组分的用量为山枝茶16%、远志10.7%、麦冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、蓝布正13.3%。
5.权利要求1或2所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤四味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
6.按照权利要求5所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊。
7.权利要求3或4所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正七味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
8.按照权利要求7所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种防治疗失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，它主要是由山枝茶、远志、麦冬、夜交藤为原料药制成的，或者与蜘蛛香、山楂、蓝布正药材中的部分或全部配伍使用。与现有技术相比，本发明提供的配方可以按照常规制剂工艺制备成口服制剂，具有养心安神、滋阴健脾之功效，对心肾不交、脾胃阴虚引起的失眠、忧郁、健忘等证有很好的疗效，而且使用安全，无毒副作用，不产生耐药性，对驾驶、高空作业等无影响，是一种安全、有效、质量可控的防治疗失眠等精神疾病的中药新药。
文档编号A61P25/24GK101816747SQ20101017159
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者周强, 皮海燕, 罗阳洋, 刘艳 申请人:贵阳春科药业技术研发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，属于中药技术领域。
背景技术：
失眠等睡眠问题已成为世界各国普遍存在的严重的公共健康问题。世界卫生组织曾在14个国家进行调查，约27％的人有睡眠问题。美国睡眠基金会的调查显示，50％左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。在欧洲，大约有4％～22％的人受到失眠症的严重影响，而我国目前失眠症的发病率也高达10％～20％。中国中华医学会精神病学会曾在上海、北京、广州、北京、杭州和山东等地进行了一次有１万多人参加的睡眠问题调查。被调查者中，存在易醒、醒得过早、睡眠时间不足、睡眠质量不好等睡眠问题的高达42.5％。失眠在我国俨然成为了一个很普遍的的问题，特别是以妇女和老人居多。
抑郁症在西方被称为“蓝色隐忧”，据有关调查显示，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，目前已经有超过2600万人患有抑郁症。随着社会的发展，生活在北京、上海及广州等大城市的白领们在高压力高竞争的环境下迅速成为此病的高发人群。令人遗憾的是与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。在现有的抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关的药物治疗。世界卫生组织最新调查统计分析，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11.3％的速率增加。预计到2005年，抑郁症发病率在发达国家将上升到8～10％；到2020年重性易于所致功能残基将升至疾病总类的第2位，仅次于缺血性心脏病。抑郁症在我国的情况也不容乐观，目前抑郁症在我国的发病率大约为4％。据应用新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资料表明，我国抑郁症患病率约为10‰～15‰左右，已与发达国家统计结果相近。神经精神疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的20％。根据世界卫生组织推算，中国神经精神疾病负担到2020年将上升至疾病总负担的1/4。有资料显示，我国70％的人处于亚健康状态，与心理应激相关的疾病患者约占人群的5％～10％，身心疾病、心理障碍已成为多发病、常见病。2002年我国重点城市典型医院神经系统用药金额已达14.20亿元左右，京沪穗三大城市的比重占63.28％，抗抑郁药约占1/5。
健忘症的发病原因是多样的，其最主要的原因是年龄，最近健忘症发病率有低龄化趋势，但相对年轻人而言，四十岁以上的中老年更容易患健忘症。人的最佳记忆力出现在二十岁前后，然后脑的机能开始渐渐衰退，二十五岁前后记忆力开始正式下降，年龄越大记忆力越低。因此二十多岁和三十多岁的人被健忘症困扰也不是奇怪的事。此外，健忘症的发生还有其外部原因，持续的压力和紧张会使脑细胞产生疲劳，而使健忘症恶化。过度吸烟、饮酒、缺乏维生素等可以引起暂时性记忆力恶化。最近，专家也开始注意到，心理因素对健忘症的形成也有不容忽视的影响，到医院就诊的健忘症患者有很多有抑郁症症状。一旦人陷入抑郁症，就会固执地仅关注抑郁本身而对社会上的人和事情漠不关心，于是大脑的活动力低下，而诱发健忘症。据统计，健忘症患者中女性占了60%，而家庭主妇80%以上有健忘症经历。
失眠是临床常见病证之一，虽不属于危重疾病，但常妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病证。顽固性的失眠，给病人带来长期的痛苦，甚至形成对安眠药物的依赖，而长期服用安眠药物又可引起医源性疾病。中医药通过调整人体脏腑气血阴阳的功能，常能明显改善睡眠状况，且不引起药物依赖及医源性疾患，因而颇受欢迎。到目前为止，失眠等精神疾病尚无安全有效的药物，临床上镇静类药物，这类药品能迅速缓解症状，但也是治标不治本，同时该类药品毒副作用较大，长期服用，对人体引起药物依赖及医源性疾患，应用该类药物会增加发生机动车事故、死亡、骨折、致命性中毒、生理功能下降和认知损害的危险性。为了开发出能安全、有效防治疗痛风病的中药，申请人进行了大量的探索和研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能安全、有效防治失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，本发明的药物药效快、无毒副作用，是一种安全、有效、质量可控的防治失眠等精神疾病的中药新药。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案防治失眠等精神疾病的药物，主要是由下列重量百分比的原料药制成山枝茶10%～45%、远志15%～20%、麦冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
上述防治失眠等精神疾病的药物，各原料药的用量优选为山枝茶26.7%、远志17.8%、麦冬22.2%、夜交藤33.3%。
上述防治失眠等精神疾病的药物的制备方法为取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤四味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
前述防治失眠等精神疾病的药物，为了达到更好的治疗效果，还可以加入蜘蛛香、山楂、蓝布正三味原料药材，各原料药的重量比例为山枝茶5%～40%、远志5%～13%、麦冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、蓝布正10%～15%。
上述防治失眠等精神疾病的药物，各组分的用量优选为山枝茶16%、远志10.7%、麦冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、蓝布正13.3%。
上述防治失眠等精神疾病的药物的制备方法为取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正七味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
本发明所述的药物可以制备成口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊等。
本方是根据中医理论，利用内服药治疗失眠等精神疾病，本着“有邪而不寐者去其邪而神自安”的基本原则，因而治疗之法当首取宁心安神，虚者辅以养血滋阴益气之法，实者治以豁痰清热活血之法。从标本虚实论治，治疗失眠，疗效确切，作用明显。
本发明的组方药物特性蜘蛛香辛、微苦，温。消食健胃，理气止痛，祛风解毒。治胃痛腹胀，消化不良，小儿疳积，胃肠炎，痢疾，风湿疼痛，腰膝酸软。山枝茶性冷，味苦、辣。入热经。清热，祛风湿，安神；黄疸，风湿疼痛，失眠。远志苦、辛，微温。归心、肾、肺经。安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。山楂味酸、甘，性微温。开胃消食、化滞消积、活血散瘀、化痰行气。用于肉食滞积、症瘕积聚、腹胀痞满、瘀阻腹痛、痰饮、泄泻、肠风下血等。麦冬甘、微苦，微寒。归心、肺、胃经。养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。夜交藤性平，味甘。入心、脾、肝、肾经。养心，安神，通络，祛风，治失眠症，劳伤，多汗，血虚身痛，痈疽，瘰疬，风疮疥癣。蓝布正辛、苦，平。镇痛，降压，调经，祛风除湿。用于高血压病，头晕头痛，月经不调，小腹痛，白带，小儿惊风，风湿腰腿痛；外用治痈疖肿毒，跌打损伤。
本发明的组方方解失眠以睡眠时间不足，睡眠深度不够及不能消除疲劳、恢复体力与精力为主要证候特征。其中睡眠时间不足者可表现为入睡困难，夜寐易醒，醒后难以再睡，严重者甚至彻夜不寐。睡眠深度不够者常表现为夜间时醒时寐，寐则不酣，或夜寐梦多。由于睡眠时间及深度质量的不够，致使醒后不能消除疲劳，表现为头晕、头痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不宁等。由于个体差异，对睡眠时间和质量的要求亦不相同，故临床判断失眠不仅要根据睡眠的时间和质量，更重要的是以能否消除疲劳、恢复体力与精力为依据。在补虚泻实，调整脏腑气血阴阳的基础上辅以安神定志是本病的基本治疗方法。实证宜泻其有余，如疏肝解郁，降火涤痰，消导和中。虚证宜补其不足，如益气养血，健脾、补肝、益肾。实证日久，气血耗伤，亦可转为虚证，虚实夹杂者，治宜攻补兼施。安神定志法的使用要结合临床，分别选用养血安神、镇惊安神、清心安神等具体治法，并注意配合精神治疗，以消除紧张焦虑，保持精神舒畅。本方主治心肾不交所致失眠、忧郁、健忘等证，方中以山枝茶、远志为主，重在安神益智；以麦冬养阴生津，润肺清心；夜交藤养心，安神，二药以助君药养心安神之力；以蓝布正镇痛降压；以蜘蛛香、山楂二味健脾胃、理气；诸药合用，共收养心安神，滋阴健脾之功，可使心烦失眠难寐、忧郁、健忘诸症得治。
本发明的功能主治本发明药物具有养心安神、滋阴健脾功效。用于心肾不交、脾胃阴虚引起的失眠、忧郁、健忘等证。而且使用安全，无毒副作用，不产生耐药性，对驾驶、高空作业等无影响，是一种安全、有效、质量可控的防治疗失眠等精神疾病的中药新药。
为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下 一、临床应用 1、一般资料临床共收治患者120例，男性52例，女性68例，年龄大者65岁，最小者23岁，病程最长者6年，最短者15天。本临床随机分成治疗组80例，对照组40例，两组无明显差异。
2、治疗方法 2.1治疗组按《中医病症诊断疗效标准》施治，证候心肾不交所致失眠、忧郁、健忘等见头晕、头痛、神疲乏力、心悸、健忘，甚至心神不宁等症。治以养阴清心，安神益智。服药方法山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。煎汤内服，一日1剂，30天为一疗程。
2.2对照组用脑乐静颗粒，有养心，健脑，安神功能。用于精神忧郁，易惊失眠，烦躁及小儿夜不安寐。温开水冲服，一次14～42g，一日3次。
3、疗效观察 3.1观察项目治疗前后全部患者均作血常规、尿常规、尿素氮、血压检测。
3.2疗效标准有效主症失眠症状全部消退，其他症状消失，实验室检查恢复正常；显效主症失眠症状及其他症状减轻，实验室检查有改善；无效主症失眠症状及其他症状实验室检查无变化。
3.3结果治疗组80例，有效36例，显效38例，无效6例，总有效率为92.5%；对照组40例，有效14例，显效20例，无效6例，总有效率为85%。治疗组疗效明显高于对照组。
表1 临床总疗效
4、讨论失眠等精神性疾病为内科难治疾病，西药疗效不够满意，且副作用大。中药在治疗失眠等精神性疾病疗效满意，该方有养心安神、滋阴健脾等功效，对失眠、忧郁、健忘等证具有很好疗效，值得临床推广应用。
二、初步药效及配方对比试验 1、实验材料 1.1实验动物昆明种小鼠，清洁级，体重18-22g。
1.2药品与试剂受试药本发明制剂提取物1号和2号，贵阳春科药业研发有限公司提供，规格各2包×100g，临床用法与用量:一日3次，1.2g/次(相当于原生药材10.5g)，临用时用蒸馏水配成混悬液备用。对照药枣仁安神胶囊；戊巴比妥钠。
1.3实验器材BS110S精密电子天平(北京赛多利斯股份公司)，SHA-C控温水浴震荡器(深圳天南海北实业公司)，计时器(贵阳恒因生物公司)。
2、方法与结果对戊巴比妥钠催眠作用的影响将小白鼠随机分为8组，本发明制剂提取物1号和2号高、中、低剂量组，枣仁安神胶囊组和空白对照组，每日灌胃一次，连续4天。末次给药后l小时各组均ip戊巴比妥钠30mg。观察小鼠1小时内翻正反射消失超过1min的鼠数和入睡潜伏期，1小时内未睡眠者，入睡潜伏期按60分计算，计算入睡率和睡眠时间，结果表明本发明制剂提取物可明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间。本发明制剂提取物1号和2号比较，2号结果优于1号。
表2对戊巴比妥钠催眠的协同作用
表3 对戊巴比妥钠睡眠的协同作用
三、制剂制备工艺研究 1、制备工艺 1.1处方山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。
1.2制备工艺以上七味药材，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，过筛，灌装，制成胶囊，即得。
1.3剂型原配方用法为煎汤服用，初步药效试验也表明，水提干浸膏明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间，因此，考虑剂型为口服制剂。本实验以硬胶囊剂进行工艺研究。
1.4工艺流程
2、制备工艺研究 2.1工艺路线确定本品处方由山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正7味药组成，以煎汤服用。工艺路线的确定应充分考虑处方中各药材的性质。本项目处方中各药材的性质如下(1)蜘蛛香本品辛、微苦，温。具有消食健胃，理气止痛，祛风解毒。用于胃痛腹胀，消化不良，小儿疳积，腰膝酸软。本品主要成分为异戊酸龙脑酯；还含α-蒎烯含缬草碱、鬃草宁碱、缬草生物碱A、缬草生物碱B、猕猴桃碱、缬草宁碱等生物碱。具有镇静作用，能加强大脑皮层的抑制过程，减低反射兴奋性，解除平滑肌痉挛。(2)山枝茶本品苦，微温。具有活血通络，接骨消肿，解毒止痛。用于高血压，神经衰弱，梦遗滑精，咳嗽，四肢乏力，尿血。(3)远志本品苦、辛，微温。具有安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚。本品主要成分为α-菠甾醇葡萄糖苷，α-菠甾醇葡萄糖苷6′-O棕榈酸酯,豆甾醇,(2-8Z)三十四碳烯酸的化学成分，具有安神益智的作用。(4)山楂本品味酸、甘，性微温。具有开胃消食、化滞消积、活血散瘀、化痰行气。用于肉食滞积、症瘕积聚、腹胀痞满、瘀阻腹痛、痰饮、泄泻、肠风下血等。山楂的主要成分是黄酮类物质，主要有含碳键的黄酮苷类、黄酮醇及其苷类、双氧黄酮苷类、聚合黄酮类。另一类较为重要的成分是三萜类物质,有强心、增加冠脉血流、改善血流循环等重要作用。此外,山楂中含有机酸如氯原酸、咖啡酸及鞣质、鞣酐、表儿茶酚、胆碱、乙酰胆碱、β谷甾醇、胡萝卜素及大量VitC等。能防治心血管疾病，具有扩张血管、增加冠脉血流量、改善心脏活力、兴奋中枢神经系统、降低血压和胆固醇、软化血管及利尿和镇静作用。(5)麦冬本品甘、微苦，微寒。具有养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴。本品中总皂甙、总氨基酸小剂量均有显著的正性肌力及增加心输出量作用，使冠脉流量增加;而大剂量的总皂甙、总氨基酸及总糖对心脏均产生抑制，使心肌收缩力减弱，心输出量减少。总皂甙、总氨基酸及总糖对心率无明显影响。对血糖、免疫功能的双向调节作用及抗菌作用。(6)夜交藤本品甘微苦，平。具有养心，安神，通络，祛风。用于失眠症，劳伤，多汗，血虚身痛。茎含蒽醌类，主要为大黄素、大黄酚或大黄素甲醚，均以结合型存在。(7)蓝布正本品辛、苦，平。具有镇痛，降压，调经，祛风除湿。用于高血压病，头晕头痛，月经不调，小腹痛，白带，小儿惊风，风湿腰腿痛。本品含有水杨梅甙、挥发油、鞣质、树脂等化学成分。为贵州省常用民间草药，自产自销，产量较大。有益气补血，壮阳补虚，养阴健脾胃的功能，故为民间治疗头晕目眩及补虚弱的要药，因此又称之为头晕药。
综上所述，结合处方中各药材的性质特点，本制剂决定采用水提法，现将其实验结果报告如下。
2.2煎煮工艺研究 (1)因素水平确立影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数等。因此我们对这三个主要因素进行了3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正交试验的因素水平表见表4 表4 煎煮正交试验因素水平表
(2)指标选择本方中多味药含有黄酮类化合物，现代研究表明，黄酮化合物对心脑缺血损伤、肝损伤、心律失常的保护作用及其镇痛,抗自由基和抗肿瘤等作用因此，把它的提取量作为正交试验评价指标；处方中药材还含有生物碱等脂溶性活性成分，为了充分反映提取效果，我们测定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交试验评价指标；另外，干膏收率也是评价提取效果的常规指标，它直接影响日服剂量和单服剂量的规定，故也以其作为正交试验评价指标之一。本试验拟采用综合评分法进行工艺条件优选，由于干膏收率与效量不成正比关系，规定其权衡分为30分；60%乙醇浸出物权衡分为30分；总黄酮为方中有效成分，能直接反映提取效果，故规定这个指标的权衡分均为40分。
(3)样品制备取1处方量药材，共计75g，按表4各正交试验条件进行水提，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml。备用。
(4)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率。
(5)60％乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含醇量达60％，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。
(6)总黄酮测定 对照品溶液的制备精密称取在120℃干燥至恒重的芦丁对照品适量，置25ml量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁0.20192mg的溶液，即得对照品溶液； 标准曲线制备精密量取对照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.0ml，加5%亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液1ml，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白；照紫外-可见分光光度法，在510nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线； 供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，称重，超声10min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液1ml至25ml容量瓶中，加水至5ml，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6.0ml”起同法操作制得供试品溶液，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含无水芦丁的重量，计算，即得。正交试验结果及结果分析见表5、表6。
表5 煎煮正交试验结果表
注 干膏收率评分=(干膏收率/最大干膏收率)×30 60%乙醇浸出物评分=(浸出物收率/最大浸出物收率)×30 总黄酮提取量评分=(提取量/最大提取量)×40 综合评分=干膏收率评分+60%乙醇浸出物评分+总黄酮取量评分 表6 煎煮方差分析表
从表5、6分析结果可知，各因素作用主次为A＞B＞C；A、B、C因素均有显著性差异，A因素中A3＞A2＞A1，所以选择A3；B因素中B3＞B1＞B2，所以选择B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以选择C2。因此最佳工艺为A3B3C2。即加10倍量水，每次煎煮3小时，煎煮两次。
2.3最佳煎煮工艺验证由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中，故对其进行验证。取正交试验同一批药材，按A3B3C2进行实验，共验证3批，验证结果见表7 表7 煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和总黄酮提取量都较稳定，可作为提取的最佳工艺。
2.4浓缩工艺考察生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方式采用减压浓缩法。
取2倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25(60℃)，取浸膏适量，同上法测定其中总黄酮含量，试验结果见表8。
表8浓缩浸膏中总黄酮含量测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中总黄酮含量稳定，说明方法可行。
2.5干燥工艺分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察，将浓缩工艺考察中的稠浸膏混匀，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉总黄酮的含量、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表9。
表9 不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对葛根素含量无明显影响，但常压干燥浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70℃为干燥工艺参数较合适。
2.6提取物特性研究 (1)浸膏粉的性质本品浸膏粉为经减压干燥后制备得的黑褐色粉末，为了掌握浸膏粉的性质，便于制剂研究，我们测定了浸膏粉的吸湿百分率和流动性。
(2)吸湿百分率测定取适量干浸膏，粉碎，过80目筛，置P2O5干燥器内干燥48小时，同时将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温箱中24小时，其内部相对湿度(RH)为75%。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量浸膏粉，厚度约2mm，精密称重后置于上述玻璃干燥器中，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿百分率
表10 浸膏粉吸湿百分率测定结果表
(3)休止角测定采用固定漏斗法测定浸膏粉(80目)休止角将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度(3cm)，小心将浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的浸膏粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角a
表11浸膏粉休止角测定结果
浸膏粉吸湿百分率和休止角测定结果表明，浸膏粉抗潮能力差，流动性不好，不适于直接制粒，应加入适量辅料进行调整。
2.7辅料筛选 2.7.1辅料种类筛选辅料的种类直接决定颗粒的吸湿性和流动性。常用来改善颗粒吸湿性和流动性的辅料有乳糖、淀粉和糊精等。按表12分别取上述3种辅料加入浸膏粉中，混匀，用75%乙醇制软材，过10目制成颗粒，65℃干燥15min,过10目筛整粒后，再于65℃干燥。按前述方法测定颗粒的吸湿百分率和休止角。结果见表12、13。
表12不同辅料与浸膏粉配伍表
表13不同辅料制得颗粒的指标检查
表14 不同辅料配比制得颗粒的吸湿百分率
由表可知，不同辅料与干膏粉以不同比例混合后，3组样品吸湿率顺序为1＞3＞2。其中2号处方(单用淀粉)的吸湿率最低(60h)，流动性好；3号处方(单用糊精)颗粒微潮。综合考虑下选择2号处方。
2.7.2辅料用量筛选辅料的用量应在满足制剂要求的前提下，尽量降低用量为原则。按表15分别取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后测定颗粒的吸湿百分率和休止角。结果见表15、16。
表15辅料用量配伍表
表16不同辅料用量颗粒的吸湿百分率
表17 不同淀粉用量颗粒的休止角
上述试验结果表明，加入辅料量越多，颗粒的抗吸湿能力和流动性越好，其中每20g浸膏加入辅料10g与加入12g效果相当，为了节约生产成本，我们选择每20g浸膏粉加入辅料10g为辅料用量参数。
2.8制剂成型工艺研究 本发明为水提工艺，所得浸膏吸潮，制成颗粒较合适，但采用常规制粒难于实现，所以用一定浓度的乙醇制粒，乙醇浓度选择取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混匀，分别用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒难以程度及制得颗粒的质量，结果见表18。
表18不同浓度乙醇制粒情况表
实验结果表明，用75%乙醇制得颗粒质量最佳，因此，选择75%乙醇为本品制粒溶剂。
2.9制剂处方及制成量确定按新药申报的法规要求，新药处方必须按1000个制剂单位表述，根据3批中试干膏收率约为11%进行推算，本品制剂处方推算过程如下 (1)制剂处方中各味药量原处方比例为山枝茶1.2、远志0.8、麦冬1、夜交藤1.5、蜘蛛香1、山楂1、蓝布正1，按此比例计算本品制剂处方中各药材量为山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。即制剂处方含生药总量为2625g。
(2)每粒胶囊含生药总量每粒含生药总量=生药总量÷制剂单位；即每粒含生药总量=2625g÷1000=2.625g (3)制剂过程中加入辅料量 ①每处方干浸膏收量制剂处方含生药总量为2625g，若根据干膏收率约为10%计算，则每处方干浸膏收量为每处方干浸膏收量=处方含生药总量×干膏收率。即每处方干浸膏收量=2625g×11%=288.8g ②辅料用量确定由前试验可知，本品制剂过程中干浸膏和加入淀粉的比例为20∶10，由此计算得淀粉用量为每处方淀粉用量=每处方干膏收量×10÷20。即淀粉用量=288.8g×10÷20=144.4g。每处方制得内容物量为干浸膏收量与淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得内容物433.2g。考虑到药材采收季节和产地不同，以及生产工艺的影响，干浸膏收量会略有波动，我们将辅料用量描述为加入辅料适量，使内容物制得量为450g。
2.10成品装量确定成品装量=内容物制得量÷制成量；即成品装量=450g÷1000粒=0.45g/粒。
2.11中试研究 取10倍处方量药材，按所制订得工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，结果见表19。
表19中试试验结果
中试试验研究结果表明，本发明产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。
2.12本发明部分剂型的制备工艺 (1)硬胶囊剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过80目筛，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，整粒，过筛，灌装，制成1000粒，即得。
(2)片剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，加入适量润滑剂，混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得。
(3)软胶囊剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过筛，加入辅料适量，研匀，压制成1000粒，即得。
(4)口服液的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍,每次煎煮3小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入适量矫味剂，适量防腐剂，用开水补足，制成1000ml，即得。
(5)颗粒剂的制备工艺取权利要求2或权利要求4的配方，加水煎煮两次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成300g(无糖型)、1000g(含糖型)，即得。
四、主要药效学试验研究 1、实验材料 1.1药物受试药本发明制剂半成品(药粉)，贵阳春科药业研发有限公司提供，规格8kg/袋，临床用法与用量:一日3次，1.35g/次，临用时用蒸馏水配成混悬液备用；阳性对照药枣仁安神胶囊，贵州同济堂药业，临床用法与用量:一日3次，2.25g/次，临用时用蒸馏水配成混悬液备用；戊巴比妥钠；盐酸氯丙嗪注射液；安钠咖注射液；吗啡。
1.2动物小白鼠，体重18-22g。wistar大鼠，180-220g。
1.3仪器光电计数仪；WMZ-707l型温度指示仪。
2、方法与结果 2.1对小白鼠自主活动的影响 取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，空白对照组(蒸馏水)，阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)，各组灌胃给药，每日1次，连续3天，末次给药后1小时，用光电计数仪测定各鼠10min自主活动次数(左、右盘各5rnin，合并统计)。结果表明见表20，本发明高、中、低剂量组与空白对照组比较自主活动计数均明显减少(P<0.01)。
表20 对小鼠自主活动的影响
2.2对戊巴比妥钠催眠作用的影响 取小鼠50只，随机分成5组，分组同2.1，每日灌胃一次，连续4天。末次给药后l小时各组均ip戊巴比妥钠30mg。观察小鼠1小时内翻正反射消失超过1rain的鼠数和入睡潜伏期，1小时内未睡眠者，入睡潜伏期按60分计算，计算入睡率和睡眠时间，结果见表21、表22。
表21 对戊巴比妥钠催眠的协同作用
表22 对戊巴比妥钠睡眠的协同作用
结果表明，本发明高、中剂量组可明显增加小白鼠的入睡率和入睡潜伏期，延长睡眠时间。
2.3对氯丙嗪催眠作用的影响 取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分组同2.1，灌胃给药，每日1次，连续4天，末次给药后1小时，各组ip氯丙嗪12.8mg/kg，观察1小时内各组翻正反射消失超过1min的鼠数，计算入睡潜伏期和入睡率，1小时内末睡眠者，潜伏期按60分计算。见表23。表明本发明制剂能明显提高入睡率，并有延长入睡潜伏期的趋势。
表23对氯丙嗪催眠的协同作用
2.4协同戊巴比妥钠抑制安钠咖中枢兴奋作用 将小鼠60只，随机分为6组空白对照组、模型对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。均灌胃给药，每日一次，连续4天。末次给药前40min除空白对照组外，其余5组均sc安钠咖0.19g/kg，末次灌胃给药40min后6组均ip戊巴比妥钠37mg/kg，然后测入睡潜伏期、睡眠时间和入睡率。1小时内未入睡者，潜伏期按60min计算，睡眠超过1小时，睡眠时间按60min计算。结果见表24。模型组与正常对照组比较，入睡潜伏期明显延长而睡眠时间缩短，表明安钠咖已致中枢兴奋。本发明制剂各组与安钠咖组比较入睡潜伏期显著缩短，睡眠时间显著延长，表明本发明制剂可抑制安钠咖的中枢兴奋作用。
表24 对协同戊巴比妥钠抑制安钠咖的中枢兴奋作用
2.5镇痛作用 (1)热板法取小鼠60只，随机分成6组，每组10只，空白对照组、模型对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。灌胃给药，每日1次，连续3天，末次用药后1小时，将铝质热板置于55℃±0.5℃的水浴上，以小鼠第1次舔后足为指标测痛阈，阳性对照组皮下注射吗啡25mg/kg，30min后测痛阈，结果见表25，表明本发明制剂有明显的镇痛作用。
表25对小鼠的镇痛作用(热板法)
(2)扭体法取小鼠60只，分组及给药方法同(1)，末次给药1小时分别给小白鼠ip1%醋酸0.2ml/10g，观察10min内的扭体次数，结果见表26，表明本发明制剂有明显的镇痛作用。
表26 对小鼠的镇痛作用(扭体法)
2.6对心肌缺氧实验的影响 取小鼠50只，随机分成5组。即每组10只，空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药l0。于第9天给药后禁食20小时，自由饮水，第10天给药后40分钟，各组小鼠均皮下注射盐酸异丙肾上腺素，15分钟后，将小鼠放入装有15g钠石灰的250ml磨口广口瓶内，观察小鼠死亡时间。结果见表27。本发明制剂高剂量组可明显延长小鼠心肌缺氧的存活时间，与空白对照组比较P<0.01，低剂量组亦显示较好的作用趋势，但与阳性对照组比较无统计学上的差异。
表27对小鼠心肌缺氧的影响
2.7抗大鼠心肌缺血作用 取大鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(2.7g/kg)，本发明制剂高剂量组(2.0g/kg)、中剂量组(1.0g/kg)、低剂量组(0.5g/kg)。每天灌胃给药，空白对照组灌胃同体积的常水，连续灌胃一周，分别于给药后第6天和第7天腹腔注射盐酸异丙肾上腺素，然后取血在全自动生化分析仪上测定血清CPK值，结果见表28。结果表明，本发明制剂高、中、低剂量组均能降低血清中CPK值，与空白对照组比较有显着性差异(P<0.001)，其作用优于枣仁安神胶组。
表28 对大鼠血清肌酸磷酸激酶(CPK)的影响
2.8对小鼠抗疲劳能力的影响 取小鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药10天，实验前禁食20小时，不禁水，次日给药30分钟后，将小鼠投入常水中(室温)，进行平行观察，用秒表计算自落水开始至鼻孔沉下水面的时间，结果见表29。结果可见，本发明制剂高、中、低剂量组与空白组对照，均可延长小鼠的游泳时间，有抗疲劳作用。
表29对小鼠抗疲劳的影响
2.9对小鼠免疫器官的影响 取小鼠50只，随机分为5组空白对照组、阳性对照枣仁安神胶囊组(4.5g/kg)，本发明制剂高剂量组(3.0g/kg)、中剂量组(1.5g/kg)、低剂量组(0.75g/kg)。连续给药10天，自末次给药后的次日，眼眶放血处死，取脾、胸腺称重，以脏器指数表示，t检验各组间差异的显著性。结果见表30。由表可见，本发明制剂对小鼠的脾脏和胸腺有明显的增重作用，与空白对照组比较，有显著性差异(P<0.001)。其作用优于枣仁安神胶囊组。
表30 对小鼠免疫器官的影响
3、结论 龙枣胶囊有明显的镇静作用，能减少小白鼠的自主活动次数，增强戊巴比妥钠的催眠作用，明显缩短戊巴比妥钠入睡潜伏期，提高小鼠入睡率，延长睡眠时间，增强氯丙嗪的催眠作用，提高氯丙嗪的入睡率，能协同戊巴比妥钠对抗安钠咖的中枢兴奋作用。另外还有明显的镇痛作用，延长心肌缺氧的存活时间，抗心肌缺血作用，抗疲劳作用，增强免疫作用等。
通过以上主要药效学试验，提示本发明制剂对失眠等精神疾病有很好的防治作用，为临床用药提供参考依据。
五、毒性试验研究 1、急性毒性试验 1.1受试药物本发明制剂药粉，用1％的羧甲基纤维素钠配制成20％的混悬液(相当于每100ml含生药135g)。
1.2受试动物小白鼠，雌雄各半，体重18～22g。
1.3试验方法与结果根据预实验结果，预计不能测出LD50，故测定单次给药的最大耐受量试验。给20只健康小白鼠按临床给药途径灌胃给药20％的本发明制剂混悬液，0.8ml/20g，剂量为13.5g/kg，相当于原生药54g/kg，为人临床日用量(0.0675g/kg)的200倍，给药后动物活动减少，约2～3小时后，全部恢复正常，活动自如，行为、饮食、大小便未见明显异常，继续观察14日，无死亡。
1.4结论本发明制剂的最小致死量大于54g/kg生药，相当于临床人用量的200倍，表明本药物无明显毒性作用。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式 实施例1取山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g。加水煎成汤剂服用。用法用量每日1剂，分3次服。
实施例2取山枝茶12g、远志8g、麦冬10g、夜交藤15g、蜘蛛香10g、山楂10g、蓝布正10g。加水煎成汤剂服用。用法用量每日1剂，分3次服。
实施例3取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例4取山枝茶8.4kg、远志5.6kg、麦冬7kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成20000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例5取山枝茶708.75g、远志236.25g、麦冬236.25g、夜交藤393.75g。加水煎煮3次，每次加水5倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次片，一日3次。
实施例6取山枝茶157.5g、远志315g、麦冬472.5g、夜交藤630g。加水煎煮1次，加水12倍，煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例7取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成1000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例8取山枝茶168g、远志112g、麦冬140g、夜交藤210g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成300g(无糖型)、1000g(含糖型)，即得本发明的颗粒剂，规格每袋装3g(无糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
实施例9取山枝茶1682g、远志1121g、麦冬1399g、夜交藤2098g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至约800ml，加入辅料适量，混匀，加水制成10000ml，即得本发明口服液，规格每瓶装10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
实施例10取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，研匀，压制成10000粒，得本发明软胶囊，规格每粒装0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例11取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g。加水煎煮2次，每次加水12倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成10000片，即得本发明片剂。规格每片重0.25g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例12取山枝茶8.4kg、远志5.6kg、麦冬7.0kg、夜交藤10.5kg。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.25g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例13取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例14取山枝茶8400g、远志5600g、麦冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、蓝布正7000g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成20000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例15取山枝茶1050g、远志131.2g、麦冬262.5g、夜交藤393.8g、蜘蛛香262.5g、山楂262.5g、蓝布正262.5g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例16取山枝茶131.2g、远志341.1g、麦冬393.8g、夜交藤577.5g、蜘蛛香393.8g、山楂393.8g、蓝布正393.8g。加水煎煮1次，每次加水12倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂。规格每片重0.45g。用法用量口服，一次4片，一日3次。
实施例17取山枝茶420g、远志280g、麦冬350g、夜交藤525g、蜘蛛香350g、山楂350g、蓝布正350g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成1000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例18取山枝茶840g、远志560g、麦冬7000g、夜交藤10500g、蜘蛛香7000g、山楂7000g、蓝布正7000g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成20000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例19取山枝茶10500g、远志1312.5g、麦冬2625g、夜交藤3937.5g、蜘蛛香2625g、山楂2625g、蓝布正2625g。加水煎煮3次，每次加水10倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
施例20取山枝茶1312.5g、远志3411.5g、麦冬3937.5g、夜交藤5775g、蜘蛛香3937.5g、山楂3937.5g、蓝布正3937.5g。加水煎煮1次，每次加水10倍，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，干燥，制成10000粒，得本发明胶囊，规格每粒装0.45g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例21取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的浸膏，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，制成3000g(无糖型)、10000g(含糖型)，即得本发明颗粒剂，规格每袋装3g(无糖型)、10g(含糖型)。用法用量口服，一次1袋，一日3次。
实施例22取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至约8000ml，加入辅料适量，混匀，加水制成10000ml，即得本发明口服液，规格每瓶装10ml。用法用量口服，一次1瓶，一日3次。
实施例23取山枝茶4200g、远志2800g、麦冬3500g、夜交藤5250g、蜘蛛香3500g、山楂3500g、蓝布正3500g。加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的浸膏，真空干燥，粉碎，过筛，加入辅料适量，研匀，压制成10000粒，即得本发明软胶囊，规格每粒装0.4g。用法用量口服，一次4粒，一日3次。
实施例24取山枝茶840g、远志560g、麦冬700g、夜交藤1050g、蜘蛛香700g、山楂700g、蓝布正700g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.20(20℃)的清膏，喷雾干燥，细粉备用；加入熔融的聚乙二醇6000中，搅匀，滴入甲基硅油中，取出，滴丸吸除冷凝液，干燥，制成10000粒，即得本发明滴丸剂。规格每粒重40mg。用法用量口服，一次10粒，一日3次。
实施例25取山枝茶1680g、远志1120g、麦冬1400g、夜交藤2100g、蜘蛛香1400g、山楂1400g、蓝布正1400g。加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，取上清液，滤过，减压浓缩至约8000ml,加入蔗糖100g、蜂蜜100g、苯甲酸钠2g，搅匀，加热至沸，放至室温，再加入橘子香精1ml，加水至10000ml，搅匀，滤过，灌装，即得本发明糖浆剂，规格每瓶装100ml。用法用量口服，一次10ml，一日3次。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于它主要是由下列重量比例的原料药制成山枝茶10%～45%、远志15%～20%、麦冬15%～30%、夜交藤25%～40%。
2.按照权利要求1所述的防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于各原料药的用量为山枝茶26.7%、远志17.8%、麦冬22.2%、夜交藤33.3%。
3.按照权利要求1所述的防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于其中原料药还有蜘蛛香、山楂、蓝布正，各原料药的重量比例为山枝茶5%～40%、远志5%～13%、麦冬10%～15%、夜交藤15%～22%、蜘蛛香10%～15%、山楂10%～15%、蓝布正10%～15%。
4.按照权利要求3所述的治防治失眠等精神疾病的药物制剂，其特征在于各组分的用量为山枝茶16%、远志10.7%、麦冬13.3%、夜交藤20%、蜘蛛香13.3%、山楂13.3%、蓝布正13.3%。
5.权利要求1或2所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤四味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
6.按照权利要求5所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊。
7.权利要求3或4所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于取山枝茶、远志、麦冬、夜交藤、蜘蛛香、山楂、蓝布正七味药材，加处方总量的5～12倍水煎煮1～3次，每次煎煮1～3小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.40的浸膏，然后按常规制剂工艺制成不同的药物制剂。
8.按照权利要求7所述防治失眠等精神疾病的药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏滋、丸剂、片剂、硬胶囊或软胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种防治疗失眠等精神疾病的药物制剂及其制备方法，它主要是由山枝茶、远志、麦冬、夜交藤为原料药制成的，或者与蜘蛛香、山楂、蓝布正药材中的部分或全部配伍使用。与现有技术相比，本发明提供的配方可以按照常规制剂工艺制备成口服制剂，具有养心安神、滋阴健脾之功效，对心肾不交、脾胃阴虚引起的失眠、忧郁、健忘等证有很好的疗效，而且使用安全，无毒副作用，不产生耐药性，对驾驶、高空作业等无影响，是一种安全、有效、质量可控的防治疗失眠等精神疾病的中药新药。
文档编号A61P25/24GK101816747SQ20101017159
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者周强, 皮海燕, 罗阳洋, 刘艳 申请人:贵阳春科药业技术研发有限公司
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