5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的5，5_双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶受体拮抗剂的用途。
背景技术：
目前在世界范围内，血栓性疾病是造成心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因。动脉血栓能造成包括急性冠状动脉综合征，缺血性中风/短暂性脑缺血和外周动脉疾病等多种急性症状。这些症状均是由于动脉粥样硬化斑块破损或者血管内皮细胞损伤造成血管损伤，进而诱发形成动脉血栓闭塞，进而导致的供血不足而造成的。血小板在动脉血栓的形成过程中有着非常重要的作用。在这一病理过程中，动脉粥样硬化斑块的破损或者血管内皮细胞的损伤均会造成血管损伤，在多种血小板激活因子如凝血酶，血栓烷A2及ADP 的作用下，导致血小板激活机制失控进而致使大量血小板激活并发生聚集，其后在血小板糖蛋白(GP) nb/IIIa受体的介导下形成血栓，最终阻断血流。在这些血小板激动因子中， 凝血酶(thrombin)作为最强效的血小板激活剂，通过与G蛋白偶联受体家族中的PAR家族成员的相互作用激活血小板并诱导其聚集，进而实现凝血等生物学作用。蛋白酶激活受体家族(proteinase-activated receptors,PARs)隶属于G蛋白偶联受体家族，该家族成员在心血管系统中的多种细胞上均有广泛的表达，如血小板、血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞。PARs家族参与了正常生理条件下的凝血，维持血管内环境稳定，以及病理条件下的炎症反应，血栓和动脉粥样硬化形成等多种生理过程，并在其中发挥关键作用。该家族受体以特有的机制实现活化过程与PARs结合的凝血酶(thrombin)通过蛋白水解作用，将PARs受体的细胞外功能区内原有的N端水解并形成一个新的N端，新形成的N端以“系留配体”的方式与PARs结合后可以诱导受体活化，进而实现信号传递过程。目前已经确认PARs家族包含四种受体亚型，包括PAR1，PAR2，PAR3和PAR4。除去 PAR2作为胰蛋白酶(trypsin)和类胰蛋白酶(tryptase)的受体之外，其余3个亚型都可与凝血酶结合后被激活，因而被认为是主要的凝血酶受体(thrombinrec印tors)。其中PARI 是高亲和力的凝血酶受体，它在较低浓度(低于纳摩尔浓度)的凝血酶条件下即可被激活。 相对地，PAR4是低亲和力的凝血酶受体，只在较高浓度的凝血酶条件下参与凝血酶信号的激活和传递过程。与PARI类似，虽然PAR3也是高亲和力受体，但它通常不单独激活传递信号，而是作为辅助受体与PAR4协同作用来提高PAR4的活性，实现对应的生物学功能(参见 Ho-Sam et al；CurrentPharmaceutical Design,2003,9, 2349-2365)。作为最主要的凝血酶受体，PARI广泛的表达于人体内的多种细胞和组织中，包括血小板，内皮细胞，血管或气管平滑肌，炎性细胞(巨噬细胞，淋巴细胞)，成纤细胞，神经细胞，心血管和骨骼肌细胞。除了与心血管疾病相关之外，在外伤，炎症状态，以及多种肿瘤细胞等多种病理状态下都可以观察到PARI表达水平的升高。此外，PARI还可以通过G蛋白信号交联激活受体酪氨酸激酶活性并影响相应的信号级联，从而实现对细胞增殖和转移过程的调节(参见 Derian CK, et al ；Expert Opin. Investig Drugs, 2003,12 :209-21)。这些都进一步预示了 PARI可作为多种疾病治疗靶点的潜能。目前，大量的用于治疗动脉血栓类疾病的非肽类PARI抑制剂正处于临床前或临床试验中。在早期研发阶段，口服的抗血小板药物主要以调节血小板合成过程的血栓烷 A2 (如aspirin阿司匹林)或P2Y12 ADP受体介导的血小板活化过程(如ticlopidine噻氯匹定)为作用靶点。然而，两者对于经由PARI受体实现的凝血酶-血小板激活途径都没有直接的抑制作用(Davi G，et al ；N Engl J Med. ,2007,357 =2482-2494) 同时，由于两者能够削弱或干扰胶原蛋白诱导的血小板聚集过程，从而可能对正常的止血过程产生影响，使得治疗过程中发生出血的几率升高。相比之下，以PARI作为靶点开发的拮抗剂直接针对凝血酶-血小板激活这一过程，能够发挥更为全面和直接的血小板活化抑制作用，进而直接降低了血栓形成和急性缺血症状发生的风险。此外，由于在正常凝血-止血机制中 PARI是非必要的，因而抑制PARI可以降低治疗中发生出血的危险(参见Coughlin SR. ;J ThrombHaemost.，2005，3 1800-1814)。更为重要的是，以PARI为靶点的拮抗剂不影响凝血酶(Thrombin)自身的正常凝血活性，在特殊紧急情况下，凝血酶仍然可以通过PAR4信号诱导血小板激活并发生聚集，发挥正常的凝血功能。因此，以抑制PARI为靶点而开发的抗血小板药物与传统药物相比，不仅提高了治疗的效果和特异性，同时也降低了可能发生的副作用，从而成为治疗动脉血栓类疾病的理想药物。目前已公开了一系列凝血酶受体拮抗剂的专利申请，其中PCT专利申请 W02002085855公开了 2-亚氨基吡咯烷类衍生物。本发明设计具有通式(I)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5选自烷基或芳基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的碳原子一起形成环丙基。
4.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R6选自氢原子。
5.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R12选自氢原子或卤素。
6.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自
7.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中通式(I)化合物以游离态或者可药用的酸加成盐的形式存在，所述酸加成盐包括盐酸盐、 氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐，优选为氢溴酸盐和盐酸盐。
8.一种制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括 将通式(IA)化合物或(IB)化合物
9. 一种通式(IA)或(IB)所示的化合物或其可药用的盐，其作为制备通式(I)化合物的中间体，
10.根据权利要求9所述的通式(IA)或(IB)所示的化合物或其可药用的盐， 其中该化合物选自
11. 一种制备通式(IA)或(IB)化合物的方法，该方法包括将通式(II)化合物在氰化亚铜和碘化亚铜存在下反应，得到通式(IA)或(IB)化合物；
12.—种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1 6中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
13.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备钙离子转运抑制剂中的用途。
14.如权利要求1 6任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备凝血酶受体拮抗剂中用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中凝血酶受体拮抗剂是PARI受体拮抗剂。
16.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。
17.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备平滑肌细胞增殖抑制剂中的用途。
18.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备治疗与凝血酶受体有关的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述的与凝血酶受体有关的疾病选自血栓症、 血管再狭窄、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心脏疾病、播种性血管内血液凝固综合症、高血压、炎症性疾病、风湿、哮喘、肾小球肾炎、骨质疏松症、神经疾病和/或恶性肿瘤。
全文摘要
本发明涉及一种5，5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的5，5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂特别是作为凝血酶受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P7/02GK102241621SQ20101017163
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者吕贺军, 张蕾, 李军, 王 华, 王胜蓝, 邓炳初, 陈一千 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的5，5_双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶受体拮抗剂的用途。
背景技术：
目前在世界范围内，血栓性疾病是造成心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因。动脉血栓能造成包括急性冠状动脉综合征，缺血性中风/短暂性脑缺血和外周动脉疾病等多种急性症状。这些症状均是由于动脉粥样硬化斑块破损或者血管内皮细胞损伤造成血管损伤，进而诱发形成动脉血栓闭塞，进而导致的供血不足而造成的。血小板在动脉血栓的形成过程中有着非常重要的作用。在这一病理过程中，动脉粥样硬化斑块的破损或者血管内皮细胞的损伤均会造成血管损伤，在多种血小板激活因子如凝血酶，血栓烷A2及ADP 的作用下，导致血小板激活机制失控进而致使大量血小板激活并发生聚集，其后在血小板糖蛋白(GP) nb/IIIa受体的介导下形成血栓，最终阻断血流。在这些血小板激动因子中， 凝血酶(thrombin)作为最强效的血小板激活剂，通过与G蛋白偶联受体家族中的PAR家族成员的相互作用激活血小板并诱导其聚集，进而实现凝血等生物学作用。蛋白酶激活受体家族(proteinase-activated receptors,PARs)隶属于G蛋白偶联受体家族，该家族成员在心血管系统中的多种细胞上均有广泛的表达，如血小板、血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞。PARs家族参与了正常生理条件下的凝血，维持血管内环境稳定，以及病理条件下的炎症反应，血栓和动脉粥样硬化形成等多种生理过程，并在其中发挥关键作用。该家族受体以特有的机制实现活化过程与PARs结合的凝血酶(thrombin)通过蛋白水解作用，将PARs受体的细胞外功能区内原有的N端水解并形成一个新的N端，新形成的N端以“系留配体”的方式与PARs结合后可以诱导受体活化，进而实现信号传递过程。目前已经确认PARs家族包含四种受体亚型，包括PAR1，PAR2，PAR3和PAR4。除去 PAR2作为胰蛋白酶(trypsin)和类胰蛋白酶(tryptase)的受体之外，其余3个亚型都可与凝血酶结合后被激活，因而被认为是主要的凝血酶受体(thrombinrec印tors)。其中PARI 是高亲和力的凝血酶受体，它在较低浓度(低于纳摩尔浓度)的凝血酶条件下即可被激活。 相对地，PAR4是低亲和力的凝血酶受体，只在较高浓度的凝血酶条件下参与凝血酶信号的激活和传递过程。与PARI类似，虽然PAR3也是高亲和力受体，但它通常不单独激活传递信号，而是作为辅助受体与PAR4协同作用来提高PAR4的活性，实现对应的生物学功能(参见 Ho-Sam et al；CurrentPharmaceutical Design,2003,9, 2349-2365)。作为最主要的凝血酶受体，PARI广泛的表达于人体内的多种细胞和组织中，包括血小板，内皮细胞，血管或气管平滑肌，炎性细胞(巨噬细胞，淋巴细胞)，成纤细胞，神经细胞，心血管和骨骼肌细胞。除了与心血管疾病相关之外，在外伤，炎症状态，以及多种肿瘤细胞等多种病理状态下都可以观察到PARI表达水平的升高。此外，PARI还可以通过G蛋白信号交联激活受体酪氨酸激酶活性并影响相应的信号级联，从而实现对细胞增殖和转移过程的调节(参见 Derian CK, et al ；Expert Opin. Investig Drugs, 2003,12 :209-21)。这些都进一步预示了 PARI可作为多种疾病治疗靶点的潜能。目前，大量的用于治疗动脉血栓类疾病的非肽类PARI抑制剂正处于临床前或临床试验中。在早期研发阶段，口服的抗血小板药物主要以调节血小板合成过程的血栓烷 A2 (如aspirin阿司匹林)或P2Y12 ADP受体介导的血小板活化过程(如ticlopidine噻氯匹定)为作用靶点。然而，两者对于经由PARI受体实现的凝血酶-血小板激活途径都没有直接的抑制作用(Davi G，et al ；N Engl J Med. ,2007,357 =2482-2494) 同时，由于两者能够削弱或干扰胶原蛋白诱导的血小板聚集过程，从而可能对正常的止血过程产生影响，使得治疗过程中发生出血的几率升高。相比之下，以PARI作为靶点开发的拮抗剂直接针对凝血酶-血小板激活这一过程，能够发挥更为全面和直接的血小板活化抑制作用，进而直接降低了血栓形成和急性缺血症状发生的风险。此外，由于在正常凝血-止血机制中 PARI是非必要的，因而抑制PARI可以降低治疗中发生出血的危险(参见Coughlin SR. ;J ThrombHaemost.，2005，3 1800-1814)。更为重要的是，以PARI为靶点的拮抗剂不影响凝血酶(Thrombin)自身的正常凝血活性，在特殊紧急情况下，凝血酶仍然可以通过PAR4信号诱导血小板激活并发生聚集，发挥正常的凝血功能。因此，以抑制PARI为靶点而开发的抗血小板药物与传统药物相比，不仅提高了治疗的效果和特异性，同时也降低了可能发生的副作用，从而成为治疗动脉血栓类疾病的理想药物。目前已公开了一系列凝血酶受体拮抗剂的专利申请，其中PCT专利申请 W02002085855公开了 2-亚氨基吡咯烷类衍生物。本发明设计具有通式(I)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5选自烷基或芳基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的碳原子一起形成环丙基。
4.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R6选自氢原子。
5.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R12选自氢原子或卤素。
6.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自
7.根据权利要求1 3任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中通式(I)化合物以游离态或者可药用的酸加成盐的形式存在，所述酸加成盐包括盐酸盐、 氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐，优选为氢溴酸盐和盐酸盐。
8.一种制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括 将通式(IA)化合物或(IB)化合物
9. 一种通式(IA)或(IB)所示的化合物或其可药用的盐，其作为制备通式(I)化合物的中间体，
10.根据权利要求9所述的通式(IA)或(IB)所示的化合物或其可药用的盐， 其中该化合物选自
11. 一种制备通式(IA)或(IB)化合物的方法，该方法包括将通式(II)化合物在氰化亚铜和碘化亚铜存在下反应，得到通式(IA)或(IB)化合物；
12.—种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1 6中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
13.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备钙离子转运抑制剂中的用途。
14.如权利要求1 6任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备凝血酶受体拮抗剂中用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中凝血酶受体拮抗剂是PARI受体拮抗剂。
16.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。
17.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备平滑肌细胞增殖抑制剂中的用途。
18.如权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备治疗与凝血酶受体有关的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述的与凝血酶受体有关的疾病选自血栓症、 血管再狭窄、深部静脉血栓症、肺栓塞症、脑梗塞、心脏疾病、播种性血管内血液凝固综合症、高血压、炎症性疾病、风湿、哮喘、肾小球肾炎、骨质疏松症、神经疾病和/或恶性肿瘤。
全文摘要
本发明涉及一种5，5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的5，5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂特别是作为凝血酶受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P7/02GK102241621SQ20101017163
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者吕贺军, 张蕾, 李军, 王 华, 王胜蓝, 邓炳初, 陈一千 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
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