迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用的制作方法
专利名称：迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的 药物中的应用。
背景技术：
肾纤维化(包括肾间质纤维化和肾小球硬化)是各种原因引起的肾脏损害最后阶 段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质 细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间 质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。迷迭香酸(Rosmarinic acid)的化学名为R(+) 2-〔〔 3_ (3，4_ 二羟基苯基-(-氧 化-2-丙烯基)氧基〕3，4-二羟基苯丙酸〕。迷迭香酸是水溶性的多酚类化合物。具有抗 炎、抗氧化活性、免疫抑制、抗血栓和抗血小板聚集作用等多种活性[刘鹰翔，计志忠.迷 迭香酸药理作用的研究进展，国外医药 植物分册，1993，8(6) :248 251.；陈淑珍，付 阳平，等.迷迭香酸对大鼠中性粒细胞自由基生成和溶酶体释放的影响，药学学报，1999， 34(12) :881 885. ；Peake P. W. PussellB. A, MartynP, etal. The, inhibiton effect of Rosmarinic acid on complement in volves the C5convertase. Int JImmuno Pharmacol 13 853 857，1997.；邹正午，徐理纳，田金英.迷迭香酸抗血栓和血小板聚集作用，药学 学报，1993，28 (4) :241 245.]。但迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的药理作用未见 报道。本发明人惊奇地发现迷迭香酸在预防或治疗肾纤维化方面有明显的作用。基于此， 本发明人发明了迷迭香酸在预防或治疗肾纤维化的应用。
发明内容
本发明提供了迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的药物中的应用。本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化药物中的应用。本发明提供的药物在用于肾纤维化时，其注射时使用剂量范围是50mg 1500mg ； 优选50 750mg，口服时使用剂量范围是IOOmg 3000mg ；优选100 1500mg。本发明还提供了由迷迭香酸和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可 以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂，优选以片 剂、滴丸或冻干粉针形式存在。
具体实施例方式实施例1迷迭香酸冻干粉针制备取迷迭香酸50. 0g，加注射用水2000ml使其溶解，以NaOH调pH = 5. 5 7. 5，加
3甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入IOml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针 工艺冻干，制成每支含迷迭香酸50. Omg的冻干粉针。
实施例2迷迭香酸片剂制备处方迷迭香酸100. Og糖粉35. Og乳糖40. Og羧甲基淀粉钠23. Og3% PVPk3ci水溶液适量硬脂酸镁2. Og_共制成1000片操作称取处方量的迷迭香酸、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均勻后过100 目筛，加入3% PVPk3tl水溶液适量制软材，20目筛制粒，60°C干燥3小时，18目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁，混合均勻后浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得试验1迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响1. 1 材料迷迭香酸由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95 %以上，批号 041205 ；苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号040306 ；羟脯氨酸(HYP)试剂盒，南 京建成生物公司，批号050906 ；纤维连结蛋白(FN)试剂盒购自上海生物制品所。实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150_200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研 究开发公司实验动物中心提供，合格号SYXK (鲁)20030020。1. 2试验方法与结果大鼠130只，随机分为13组，即假手术组、模型组、苯那普利组灌胃10mg/kg组、 迷迭香酸静脉注射2. 5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg 组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃5mg/kg 组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭 香酸灌胃300mg/kg组，动物喂养1周，各大鼠以10%水合氯醛3. OmL/kg腹腔注射麻醉后， 将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75%酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐 层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输 尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水 平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，术后10天10%水合氯醛麻醉后处死各组 动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定纤维联接蛋白(FN)。生理盐水反复灌洗后留取左 侧肾脏，肾组织经4%的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说 明测定羟脯氨酸。常规病理学检查①肉眼检查假手术组肾脏颜色鲜红，表面光滑，包膜光泽，无粘 连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表面呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘 连。②光镜检查假手术组肾单位结构清晰，肾小球囊无扩张或缩小，肾小管上皮细胞无明 显变性及坏死，管腔内无脱落上皮细胞或管型，间质中无血管扩张或炎细胞浸润。模型对照
4组大片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色折光物质或坏死脱 落的上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药 各组病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以迷迭香酸灌胃大剂量各 组显著，与模型对照组比较有明显差异。对各组FN、HYP进行T检验。结果见表1，迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸 静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭 香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃 300mg/kg组明显降低FN、HYPP水平(与模型对照组比较，ρ < 0. 05或0. 01)。迷迭香酸灌 胃150mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；迷迭香 酸静脉注射75mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸静脉注射150mg/kg组比较，无显著性 差异。表1迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响 *，ρ < 0. 05，**，ρ < 0. 01，与模型组比较
权利要求
迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其可以注射给药，也可以口服给药。
3.根据权利要求2所述的应用，其注射给药剂量为50-1500mg，口服给药剂量为 100-3000mg。
4.根据权利要求3所述的应用，注射给药优选剂量为50-750mg，口服给药优选剂量为 100-1500mg。
全文摘要
本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。其可以口服给药，也可以注射给药，其注射给药时给药剂量为50-1500mg，口服给药时给药剂量为100-3000mg。
文档编号A61K31/216GK101919837SQ201010173649
公开日2010年12月22日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者曲桂武, 田京伟, 蒋王林 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的 药物中的应用。
背景技术：
肾纤维化(包括肾间质纤维化和肾小球硬化)是各种原因引起的肾脏损害最后阶 段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质 细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间 质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。迷迭香酸(Rosmarinic acid)的化学名为R(+) 2-〔〔 3_ (3，4_ 二羟基苯基-(-氧 化-2-丙烯基)氧基〕3，4-二羟基苯丙酸〕。迷迭香酸是水溶性的多酚类化合物。具有抗 炎、抗氧化活性、免疫抑制、抗血栓和抗血小板聚集作用等多种活性[刘鹰翔，计志忠.迷 迭香酸药理作用的研究进展，国外医药 植物分册，1993，8(6) :248 251.；陈淑珍，付 阳平，等.迷迭香酸对大鼠中性粒细胞自由基生成和溶酶体释放的影响，药学学报，1999， 34(12) :881 885. ；Peake P. W. PussellB. A, MartynP, etal. The, inhibiton effect of Rosmarinic acid on complement in volves the C5convertase. Int JImmuno Pharmacol 13 853 857，1997.；邹正午，徐理纳，田金英.迷迭香酸抗血栓和血小板聚集作用，药学 学报，1993，28 (4) :241 245.]。但迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的药理作用未见 报道。本发明人惊奇地发现迷迭香酸在预防或治疗肾纤维化方面有明显的作用。基于此， 本发明人发明了迷迭香酸在预防或治疗肾纤维化的应用。
发明内容
本发明提供了迷迭香酸在制备预防或治疗肾纤维化的药物中的应用。本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化药物中的应用。本发明提供的药物在用于肾纤维化时，其注射时使用剂量范围是50mg 1500mg ； 优选50 750mg，口服时使用剂量范围是IOOmg 3000mg ；优选100 1500mg。本发明还提供了由迷迭香酸和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可 以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂，优选以片 剂、滴丸或冻干粉针形式存在。
具体实施例方式实施例1迷迭香酸冻干粉针制备取迷迭香酸50. 0g，加注射用水2000ml使其溶解，以NaOH调pH = 5. 5 7. 5，加
3甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入IOml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针 工艺冻干，制成每支含迷迭香酸50. Omg的冻干粉针。
实施例2迷迭香酸片剂制备处方迷迭香酸100. Og糖粉35. Og乳糖40. Og羧甲基淀粉钠23. Og3% PVPk3ci水溶液适量硬脂酸镁2. Og_共制成1000片操作称取处方量的迷迭香酸、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均勻后过100 目筛，加入3% PVPk3tl水溶液适量制软材，20目筛制粒，60°C干燥3小时，18目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁，混合均勻后浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得试验1迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响1. 1 材料迷迭香酸由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95 %以上，批号 041205 ；苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号040306 ；羟脯氨酸(HYP)试剂盒，南 京建成生物公司，批号050906 ；纤维连结蛋白(FN)试剂盒购自上海生物制品所。实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150_200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研 究开发公司实验动物中心提供，合格号SYXK (鲁)20030020。1. 2试验方法与结果大鼠130只，随机分为13组，即假手术组、模型组、苯那普利组灌胃10mg/kg组、 迷迭香酸静脉注射2. 5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg 组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃5mg/kg 组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭 香酸灌胃300mg/kg组，动物喂养1周，各大鼠以10%水合氯醛3. OmL/kg腹腔注射麻醉后， 将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75%酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐 层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输 尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水 平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，术后10天10%水合氯醛麻醉后处死各组 动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定纤维联接蛋白(FN)。生理盐水反复灌洗后留取左 侧肾脏，肾组织经4%的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说 明测定羟脯氨酸。常规病理学检查①肉眼检查假手术组肾脏颜色鲜红，表面光滑，包膜光泽，无粘 连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表面呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘 连。②光镜检查假手术组肾单位结构清晰，肾小球囊无扩张或缩小，肾小管上皮细胞无明 显变性及坏死，管腔内无脱落上皮细胞或管型，间质中无血管扩张或炎细胞浸润。模型对照
4组大片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色折光物质或坏死脱 落的上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药 各组病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以迷迭香酸灌胃大剂量各 组显著，与模型对照组比较有明显差异。对各组FN、HYP进行T检验。结果见表1，迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸 静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭 香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃 300mg/kg组明显降低FN、HYPP水平(与模型对照组比较，ρ < 0. 05或0. 01)。迷迭香酸灌 胃150mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；迷迭香 酸静脉注射75mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸静脉注射150mg/kg组比较，无显著性 差异。表1迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响 *，ρ < 0. 05，**，ρ < 0. 01，与模型组比较
权利要求
迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其可以注射给药，也可以口服给药。
3.根据权利要求2所述的应用，其注射给药剂量为50-1500mg，口服给药剂量为 100-3000mg。
4.根据权利要求3所述的应用，注射给药优选剂量为50-750mg，口服给药优选剂量为 100-1500mg。
全文摘要
本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。其可以口服给药，也可以注射给药，其注射给药时给药剂量为50-1500mg，口服给药时给药剂量为100-3000mg。
文档编号A61K31/216GK101919837SQ201010173649
公开日2010年12月22日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者曲桂武, 田京伟, 蒋王林 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
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