治疗慢性痛的药物的制作方法

专利名称：：治疗慢性痛的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在减少慢性痛特别是神经性疼痛方面具有改善效果的化合物。为了描述慢性痛，为简单起见，总是参考神经性疼痛。
背景技术：
：众所周知，神经性疼痛是一种由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的慢性痛。神经性疼痛包括一系列痛苦症状如糖尿病性神经性疼痛、疼痛性梗塞后综合征、由化学治疗引起的疼痛或由病毒剂感染例如疱疹如带状疱疹等感染引起的疼痛。神经性疼痛一般患者影响多年，并且由于这种症状的长期性，导致患者出现严重的心理压力，因此神经性疼痛是一社会问题。在过去的二十年中，对神经性疼痛发病机理的研究已经获得了显著的进步。在神经性疼痛的人和动物实验模型上进行的研究已经表明中枢神经系统对伴随一系列生化和病理生理反应的致痛原刺激起反应。中枢神经系统在功能上和形式地适应致痛原刺激的这种能力被称为神经塑性(neuroplasticity)，并且其在诱导发病方面或在保持痛苦症状方面具有重要作用。实际中所使用的治疗慢性痛的常见止痛药是部分或全部无效的。在临床研究中被广泛使用的卡马西平在治疗三叉神经痛、糖尿病性神经性疼痛和疱疹后神经痛中被证明是有效的。当给予这样药物时，存在如下的副作用例如嗜眠、眩晕、运动失调、恶心和呕吐，因此它的用途是受限的。在过去的数年中，已经测试了用于治疗神经性疼痛的其它药物。在这些当中，特别提及的是加巴喷丁，其作为止痛药治疗神经性疼痛是非常有效的，主要是用于治疗糖尿病性神经性疼痛和疱疹后疼痛。然而，在这种情况下同样观察到严重的副作用，例如嗜眠、疲倦、肥胖症等等。(MartindaleXXXthEd,page374)。因此，本发明的目的是提供在治疗慢性痛特别是神经性疼痛中具有改善药物治疗分布和/或更低副作用的药物。
发明内容申请人:现已令人吃惊地并且出乎意料地发现，下面所述的一类化合物能够解决这种问题。本发明涉及具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其盐R-NRlc-(K)k0-(B)b0-(C)c0-N02(I)其中cO是0或1，优选1;b0是0或1，条件是cO和b0不能同时是0；kO是0或1;R是慢性痛如神经性疼痛的一种止痛药的基团；Rlc是H或直链或支链CrC5-烷基；K是(CO)或下式的二价基团(1C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中羰基与相连；Rt和R',相同或不同地是H、Cr;-烷基、苯基或苄基、-C00Ry，其中Ry=H,crcw-烷基、苯基、苄基；B=-Tb-X2_Tbi-其中Tb=(CO)或X，其中X=0、S、NH；条件是当b0=1和k0=0时，那么Tb=(CO)；当b0=1和k0=1，K=(CO)时，那么Tb=如上所定义的X；Tbi=(CO)或⑴，其中X如上所定义；当c0=0，那么TBI=-0-；X2是一种二价桥联基团，例如B的相应前体，具有式Z-Tb-X2-Tbi_Z'，其中Z、V独立地是H或0H，选自下列化合物-氨基酸L_肌肽(CI)、青霉胺(CV)、N-乙酰基青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)-羟酸没食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龙胆酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氢化咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(cvn)(cvin)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-芳香族多元醇氢醌(EVIII)、甲氧基氢醌(EXI)、羟基氢醌(EXII)、conyferylalcohol(EXXXII)、4_羟基乙氧苯基醇(EXXXIII)、p-香豆醇(EXXXIV)(BVHI)(EXXXII)(EXXXIII)(EXXXIV);C=具有式-T。_Y-结构的二价基团其中Tc=(CO)或如上所定义的X；条件是当b0=0和k0=1时当K=(1C)时-T。=(C0)，当K=(C0)时-T。=如上所定义的XY具有以下含义之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中nIX是0-5的整数，优选1_5的整数；nllX是1-5的整数，优选1-5的整数；Rtix、Rtix,、Rtiix、Rtiix,相同或不同的是H或直链或支链的CrQ-烷基；优选RTIX、Rtix'、Rtiix、Rtiix'疋H；Y3是一个饱和、不饱和或芳香族的具有5或6个原子的杂环，含有1-3个杂原子，优选一个或两个，所述的杂原子是相同或不同的并且选自氮、氧或硫；或者Y可以是亚烷氧基-R'0-，其中R'是直链或支链的(^_(2(1，优选2-6个碳原子，或者是5-7个碳原子的亚环烷基，其中在亚环烷基环中，一个或多个碳原子可以被杂原子代替并且该环可以存在如上所定义R'型侧链；或者是下列基团之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中nf'是1-6的整数，优选1-4的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rlf=H、CH3以及nf‘是1-6的整数；优选1-4的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中n3是0-5的整数以及n3'是1_3的整数；或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中n3和n3'具有上述含义。式(I)中的基团R优选是慢性止痛药的一个基团，特别是神经性疼痛药的一个基团，并且它可以选自所述用途的市售常见产品。可以提及的是三环抗抑郁药和抗癫痫药。R是式(II)止痛药的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W是碳或氮原子；m是0-2的整数；RQ=H、-(CH2)n-C00Ry,Ry如上所定义；n是0-2的整数；Rl=H；当W=N时，队是氮原子上的电子对(自由价)；R2选自下列基团_苯基，任选被一个卤素原子或选自-0CH3、-CF3J|基的基团取代；-单或二羟基_取代的苄基，优选3，4-二羟基苄基；-脒基H2N(C=NH)_；-式(IIA)的基团，其中任选地在1和2位、3和4位或4和5位碳原子之间可以存在一个烯不饱和度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(HA)其中P、Pi、P2相同或不同并且是0或1的整数；p3是0-10的整数；R4是氢、直链或支链的CfC；-烷基、自由价；R5可以具有下列含义-氢，-直链或支链的CfQ-烷基，-C3_C6-环烷基，-0Ra,Ra具有下列含义-直链或支链的(「(；-烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被F取代，-苯基，任选被一个卤素原子或下列基团之一-0CH3、-CF3、硝基取代；16、1^、17、18相同或不同地是11、甲基或自由价，条件是当式(IIA)基团的(^和(2之间存在一个烯不饱和度时，r4和R5是能够在Ci和c2间形成双键；如果不饱和度在c3和c4间，那么r6和r7是能够在c3和c4间形成双键；如果不饱和度在c4和c5之间，那么r7和r8是能够在c4和c5间形成双键。-Q是H、OH、0Rb，Rb是苄基、直链或支链的烷基，任选被一个或多个卤素原子取代，优选被F取代，苯任选被一个卤素原子或下列基团之一取代-0CH3、-CF3、硝基；或者Q可以具有下列含义之一-直链或支链的CfQ-烷基，-C3_C6-环烷基，-胍基(H2NC(=NH)NH-)，-硫代胍基(H2NC(=S)NH-)；在式(II)中，仏与队以及与W=C—起形成一个C4_C1Q饱和或不饱和环，优选形成一个(；饱和环。当式(II)中W=C、m=1以及R。=-(CH2)n_C00Ry，其中n=1以及Ry=H时；R2和礼与如上所定义的W形成环己烷环；具有式R-NH2结构的R的药物前体被称为加巴喷丁；当式(II)中^=(、111=0以及礼如加巴喷丁所定义并且11=0;11=11;12是式(IIA)的基团其中p=Pi=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q=H时；具有式R-NH2结构的R的药物前体被称为正缬氨酸；当式(II)中^=(、111=0以及礼如加巴喷丁所定义并且11=0;11=11;12是式(IIA)的基团其中p=Pl=1，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是胍基时；具有式R-NH2结构的R的药物前体被称为精氨酸；当式(II)中^=(、111=0以及礼如加巴喷丁所定义并且11=0;11=11;12是式(IIA)的基团其中p=Pl=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是硫代胍基时；具有式R_NH2结构的R的药物前体被称为硫代瓜氨酸；当式(II)中W=C、m=1以及RQ如加巴喷丁所定义并且n=1氓=H;R2是式(IIA)的基团其中p=Pl=p2=p3=0，R4=H，R5=Q=CH3时；具有式R_NH2结构的R的药物前体被称为普加巴林；当式(II)中W=C并具有(S)构型、m=1以及&如加巴喷丁所定义并且n=1；队=H;R2是式(IIA)的基团其中p=Pl=p2=p3=0，R4=H，R5=Q=CH3时；具有式R_NH2结构的R的药物前体被称为(S)3-异丁基GABA；当式(II)中W=C并具有(S)构型、m=0;R0==H;R2是式(IIA)的基团其中p=Pl=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是胍基时；具有式R_NH2结构的R的药物前体被称为胍基丁胺；当式(II)中^=(、111=0;礼如加巴喷丁所定义并且11=2;11=11;12是式(IIA)的基团其中P=Pi=P2=p3=0，R4和R5是自由价并且在Ci和c2之间存在一个烯不饱和度，Q=H时；具有式R-NH2结构的R的药物前体被称为氨己烯酸；当式(II)中1=(、111=0;1(1如加巴喷丁所定义并且11=0;11=11;12是3，4-二羟基苄基时；具有式R-NH2结构的R的药物前体被称为2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基丙酸(dopa)o用于慢性痛并且可以在式(I)中用作R的前体的其它化合物，是拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、卡马西平、非尔氨酯、阿米庚酸、阿莫沙平、地美替林、地昔帕明、去甲替林、噻奈普汀。一般地，R的药物前体根据〃TheMerckIndex,12thEd"(1996)中所述的步骤合成。当R的药物前体存在于式(IIA)基团的分子中时，它们可以如W000/79658所述获得。属于上述基团的B的前体化合物可以根据文献中公知的方法合成，例如"TheMerckIndex,12thEd"中提及的方法，在此全文引入作为参考。在式(III)中，Y3选自下列二价基团(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>)在Y3的定义当中，优选是下面的基团(Y12)，在氮原子的邻位均具有自由价;(Y16)两个自由价附着于杂原子，Y1(吡唑)3，5-二取代的。如式(III)所定义的Y前体，其中氧自由价用H饱和以及未端(endstanding)碳原子自由价用羧基或羟基饱和，是市场上可得的产品或者它们可以根据公知的方法进行制备。在式(I)中，用于合成本发明的硝基氧基衍生物的B前体优选下述物质阿魏酸和N-乙酰半胱氨酸，优选的药物前体是加巴喷丁、正缬氨酸、精氨酸、普加巴林、(S)-3-异丁基GABA、胍基丁胺和氨己烯酸。本发明的式(I)的化合物优选如下所示1-[4_(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-环己烷乙酸(XVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xva)1-[3_(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-环己烷乙酸(XVIA)，(XVIA)1-[2_(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-环己烷乙酸(XVIIA)，(xvnA)1-(4_硝基氧基丁酰氨基甲基)_环己烷乙酸(XVIIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xviiia)1_(硝基氧基甲氧基羰基氨基甲基)_环己烷乙酸(XIXA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(XKA)1-{[4_(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_环己烷乙酸(XXA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1-{[3_(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_环己烷乙酸(XXIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(XXIA)1-{[2_(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_环己烷乙酸(XXIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(xxnA)1-[3_(硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-环己烷乙酸(XXIIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(xxniA){2-甲氧基-4-[(1E)-3-[4-(硝基氧基丁氧基)_3_氧杂丙烯基苯氧基]-羰基氨基-甲基}_环己烷乙酸(XXIVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>3-(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>3-(S)-[3-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>3(S)-[2-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>3(S)-[4-(硝基氧基丁酰)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>3⑶-[4-(硝基氧基甲氧基羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXIXA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>3(S)-{[2-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXA),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>3(S)-{[3-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>3(S)_[4-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>3(S)-[(3-硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-5-甲基-己酸(ΧΧΧΙΙΙΑ)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>3(S)-{2-甲氧基-4-[(IE)_3_[4_(硝基氧基丁氧基]_3_氧杂丙烯基苯氧基]羰基-氨甲基}-5-甲基-己酸(XXXIVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>1-[4-(硝基氧基丁氧基羰基)氨甲基]-环己烷乙酸(XXXVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>本发明的化合物还可以以相应的盐的形式使用，所述的盐是与药理学上可接受的阳离子例如碱金属形成的盐。在它们的分子内具有一个成盐氮原子，例如当式(I)中cO=1以及Y=式(III)的部分时，通过在一种有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与等摩尔的相应的有机或无机酸反应，可以将本发明的化合物可以转变为相应的盐。有机酸的例子是草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。无机酸的例子是硝酸、盐酸、硫酸和磷酸。优选的是硝酸盐。已经表明，本发明的化合物对于慢性痛特别是神经性疼痛的治疗具有改善的活性，对中枢神经系统和外周神经系统的神经性疼痛治疗都具有改善的活性。此外，已经令人吃惊地发现，本发明的化合物不仅对降低神经性疼痛表现出改善的作用，而且出乎意料地可以对诱导神经性疼痛的病理情况进程进行检查。例如当本发明的给予糖尿病患者进行糖尿病性神经性疼痛治疗时，现已发现，所述的化合物不仅能够减轻神经性疼痛，而且能够减少由糖尿病引起的并发症，例如血管和/或肾器官上的并发症。本发明的化合物对于神经性疼痛的治疗特别有效，例如糖尿病性神经性疼痛和梗塞后疼痛。本发明的化合物还可以与公知的NO-供体混合或组合使用。所述的化合物例如在它们的分子内含有一个或多个ONO2或ONO基团。可以与本发明的化合物结合使用的NO-供体应该满足在下面所述的体外试验。当例如存在时，本文涉及由NO-供体在内皮细胞(方法a)或血小板(方法b)中产生氧化亚氮，所述NO-供体例如为硝化甘油、尼可地尔、硝普盐等。a)内皮细胞以IO3细胞/孔的密度平铺人脐静脉细胞，然后在标量浓度(scalarconcentrations)(1-100μg/ml)的NO-供体下培养5分钟。然后分析培养基(生理溶剂，即Tyrode)，通过下面方法确定产生NO的能力1)通过化学发光检测氧化亚氮，2)cGMP测定(上述默克索引的cGMP号2715)。至于化学发光分析，将100μ1等分试样注射到含有冰乙酸和碘化钾的化学发光分析仪的反应室中。在所述条件下存在于介质中的亚硝酸盐/硝酸盐被转化为NO，NO然后与臭氧反应，产生光。照例在测量化学发光的装置中，生成的光与生成的NO含量成正比并且可以通过化学发光分析仪的合适光电倍增管单元进行测得。所述的光电倍增管将入射光转变成电压，然后进行定量记录。关于校准曲线，由标量亚硝酸盐浓度得到，对于定量评价生成的NO的浓度是可能的。例如，培养100μ1的尼可地尔，产生约10μM的NO。为了测定cGMP，将适量的培养基(100μ1)在IOOOrpm下离心20秒。弃去上清液，沉积物用冷冻磷酸盐缓冲液(ρΗ7.4)处理。通过免疫酶法用特定试剂评价生成的cGMP的含量。从这些实验中可以得到在所述的实验条件用数个测试NO-供体之一进行培养，与没有NO-供体存在下进行培养获得的数值相比，cGMP获得显著的增加。例如，用ΙΟΟμΜ硝普酸钠培养后，与单独用赋形剂没有NO-供体进行培养获得的相应值相比，可以获得20倍的增加。b)血小板使用洗过的人血小板，通过Radomskietal.所述的方法获得(Br.J.Pharmacol.92，639-1987)。0.4ml所述的人血小板在标量NO-供体浓度(1-100μg/ml)下培养5分钟。然后分析培养基(即Tyrode)，用化学发光法通过显示氧化亚氮测定生成NO的能力，以及使用在上面内皮细胞分析中所述的方法测定cGMP。关于化学发光分析，同样在这种情况下，在由亚硝酸盐标量浓度绘制得到的校准曲线的基础上，对于定量确定生成的NO的浓度是可能的。例如，培养100μ1尼可地尔，产生约35μM的NO。为了测定cGMP，同样在这些实验中可以得到用数个测试NO-供体之一进行培养，与没有NO-供体存在下进行培养获得的数值相比，cGMP获得显著的增加。例如，用ΙΟΟμΜ硝普酸钠培养后，与单独用赋形剂没有NO-供体进行培养获得的相应值相比，可以获得30倍的增加。优选的NO-供体是分子基团包含下列药物的那些阿斯匹林、水杨酸、布洛芬、扑热息痛、萘普生、双氯芬酸、氟比洛芬。这些优选的化合物如WO95/2064UW097/16405.W095/09831、W001/12584中所述进行合成。本发明的化合物可以根据下面所述的合成步骤获得。一般地，在药物分子中应存在数个活性基团，例如COOH和/或ΗΧ，其中X是0、S或ΝΗ，根据文献中已知的方法，在反应前可以将它们保护起来，例如通过Th.W.Greene“ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis"，HarvardUniversityPress，1980中所述的方法将它们保护起来。但是，这些基团的保护对于获得本发明的化合物不是严格必须的。为了制备本发明的化合物，当k0=0时，如果b0=0，止痛药胺官能团与连接C前体的活性化合物反应，或者当bo=1时，与连接B前体的活性化合物反应。当式(I)中b0=0时，止痛药通常与下列化合物之一反应1.如果k0=0并且与止痛药结合的官能团是一种酰胺官能团，那么与所述药物反应的化合物按照下文所述获得。初始化合物是式Hal-Y1-CO-Hal的酰卤，其中Y1是如上所定义的Y但是没有与NO2结合的氧原子并且Hal=Cl、Br、I。这些化合物，当不能从市场上获得时，可以根据本领域公知的方法获得，例如由相应的酸与亚硫酰氯或草酰氯、Pm或Piv卤化物在惰性的溶剂例如在甲苯、氯仿、DMF等中反应获得。具有上述通式的酰基卤与羧基缩合剂例如N-羟基琥珀酰亚胺(SIMD-N-OH)根据本领域已知的方法，例如在卤化溶剂中、在碱存在下以及在室温下进行反应，获得N-羟基琥珀酰亚胺酯，其反应流程如下所示SIMD-N-OH+Hal-YfCO-Hal-----------SIMD-N-O-CO-Y1-Halla.羟基琥珀酰亚胺酯与止痛药的胺官能团在室温下、在醇溶剂和/或氯化溶剂中以及在有机或无机碱存在下根据下列流程进行反应SIMD-N-O-CO-Y1-Ha^RNRlcH------------R-NRlc-CO-Y1-Hal(2A)1-1.可选择地，不是使用上述酰卤，可以使用具有通式HO-Y1-COOH结构的羟酸，其中Y1如上所定义，该羟酸与N-羟基琥珀酰亚胺在一种活化羧基的试剂如DCC存在下、在卤化溶剂中以及在室温下根据下列流程进行反应SIMD-N-0H+H0-YrC00H-------SIMD-N-O-CO-Y1-OH1-1.a1-1中得到的化合物与止痛药的胺官能团在Ia中所提及的条件下根据下列流程进行反应SIMD-N-0-C0-Yr0H+RNRlcH-------R-NRlc-CO-Y1-OH(2B)lb.当在式(I)中，k0=1以及K=CO时，与止痛药连接的官能团是一种氨基甲酸官能团。药物RNRleH与式Hal-Y1-OCO-Hal的卤代甲酸酯反应，其中Y1如上所定义。通常，所使用的卤代甲酸酯是市场上有售的，或者它可以由相应的醇在有机碱存在下根据本领域公知的方法通过与三光气反应获得。卤代甲酸酯与药物的反应在一种溶剂混合物中、在室温下以及在碱存在下进行，例如在水和二噁烷中或在二氯甲烷和DMF中。反应流程如下所示Hal-Y1-OCO-HaRRNRlcH--------R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)Ic.由酰胺和通过上面步骤得到的氨基甲酸酯(b0=0)制备硝基氧基衍生物当由上述反应获得的化合物具有式R-NRle-CO-Y1-HalQA)或R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)结构时，通过(2A)或(2C)与AgNO3在一种有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中，在20-100°C的温度下根据下面的流程的反应可以制得相应的硝基氧基衍生物R-NRlc-CO-Y1-Hal(2A)+AgNO3------R-NRlc-CO-Y1-NO2R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)+AgNO3------R-NRlc-CO-O-Y1-NO2当上述反应获得的化合物具有式R-NRle-CO-Y1-OH(2B)结构时，所述的羟基用PBr3、PCl5、SOCl2、PPh3+I2在室温下进行卤化，然后它与AgNO3在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中以及在上述条件下进行反应。获得式R-NRle-CO-Y1-NO2的硝基氧基衍生物。Id.当在式⑴中b0=0、k0=1以及例如K=(IC)时，进行下列步骤。药物的胺官能团与市售氯甲基氯代甲酸酯ClC(O)OCH2Cl进行反应。由此获得的化合物R-NR1。-(CO)-OCH2Cl与HO-Y1-COOH在Ia所示的碱性介质中进行反应，得到式R-NRle-K-(CO)-Y1-OH的化合物，然后如Ic中所示那样进行反应，得到相应的硝基氧基衍生物。2.当式(I)中的b0=cO=1时，得到相应硝基氧基衍生物的合成包括三步。在第一步中，获得具有含Hal基团(Hal=Cl、Br、I)的取代基的酰胺(在式(I)中，k0=0)或具有含下述特定的Hal基团的取代基的氨基甲酸酯(在式(I)中，k0=1)。2a.为了制备卤素取代的酰胺，药物的胺官能团与由式P-X2-COHal的酰基卤与N-羟基琥珀酰亚胺(SIMD-N-OH)根据本领域中已知的方法(例如在室温下在卤化溶剂中在碱存在下)进行反应得到的N-羟基琥珀酰亚胺酯进行反应，其中-X2和Hal如上所定义，-P=HX其中X如上所定义或一种例如用相应叔丁酯保护的羧基，得到式R-NRlc-CO-X2-P的化合物，当P=HX时，与式Hal-Y1-CO-Hal的化合物反应，其中Hal和Y1如上所定义。反应流程如下所示SIMD-N-0H+P-X2-C0Hal------SIMD-N-O-CO-X2-PSIMD-N-0-C0-X2-P+RNR1cH------R-NRlc-CO-X2-P(3A)R-NRlc-CO-X2-Xi^Hal-Y1-COHal------R-NRlc-CO-X2-X-CO-Y1-Hal(3A')当式(3A)中P=如上所定义的酯基时，羧基官能团可以用已知方法进行恢复，如果起始酯是叔丁酯时，例如与无水HCl在乙酸乙酯或二噁烷中进行反应。由此获得的酸与式Hal-Y1-OH的卤代醇进行反应。所述的卤代醇是市场上可得到的。2a.1可以选择地，药物RNRleH与由式P-X2-COOH的酸其中P和X2如上所定义和N-羟基琥珀酰亚胺(SIMD-N-OH)在二环己基碳二亚胺或另一种缩合剂存在下根据本领域公知的方法获得的N-羟基琥珀酰亚胺酯进行反应，得到化合物R-NRle-CO-X2-P(3A)，反应流程如下所示simd-n-oh+p-x2-cooh------simd-n-o-co-x2-psimd-N-O-CO-X2-P+RNR1cH------R-NR1c-C0-X2-P(3A)然后，式(3A)的化合物如2a所述进行反应，得到(3A')。2b.制备卤代氨基甲酸酯由化合物Hal-YfO-CO-XfXHGA)和三光气在有机碱存在下根据lb中所述的流程，制得式Hal-YfO-CO-XfXCO-Hal的卤代甲酸酯。式Hal-Y^OH的醇与HX-X2_C00H反应获得化合物(4A)。由此获得的卤代甲酸酯与药物胺官能团根据公知的方法，例如在DMF和/或二氯甲烷中，在碱存在下，在室温下按照下列流程进行反应Hal-YrO-CO-X^XCO-Hal+RNR^H------R-NRk-CO-X-XfCOO-YfHal(3B)2c.由酰胺和在2a或2b中获得的氨基甲酸酯制备硝基氧基衍生物。化合物(3A')或(3B)在一种有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中通过末端卤素与AgN03进行反应，得到相应的硝基氧基衍生物。申请人:已经令人吃惊地和出乎意料地发现，与相应的前体相比，本发明的化合物对慢性痛表现出更高的活性。当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，它们可以以外消旋形式使用，例如非对映体或对映异构体混合物，例如纯对映异构体或非对映体。所述的化合物应该具有几何不对称性，所述的化合物可以以顺式或反式的形式使用。根据本领域公知的技术，可以将本发明的化合物与常规赋形剂一起配制成用于口服、胃肠外和局部给药的相应药物组合物例如如〃Remington'sPharmaceuticalSciences15thEd"中所述的方法。在这些组合物中，活性成分的摩尔量等于或低于前体药物所预期的最高数量。由于极好的耐受性，还可以使用更高的剂量。日剂量与前体药物相同或低于前体药物。所述的日剂量例如可以在〃Physician，sDeskReference"中找到。具体实施例方式下列实施例用来进一步说明本发明的范围，但不是对本发明进行限制。实施例11-[4_(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]环己烷乙酸(式XVA)的合成A)N-4-(氯甲基)苯甲II酉旨的合成向N-羟基琥珀酰亚胺(1.375g，11.94mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.66ml,11.94mmol)。在水/冰浴冷却下，向由此获得的溶液中缓慢地加入4_(氯甲基)苯酰氯(2.26g，11.94mm0l)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。加毕后，将混合物在室温下静置过夜。然后，在真空中干燥混合物，得到4.84g白色固体(所需化合物和三乙基氯化铵的混合物，定量收率)，其没有进一步提纯直接用于下一反应中。B)i-r4-(ti^g)as甲酉先氨某甲基1环B烷乙si的合成向1-(氨甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁，2.25g，13.13mmol)在无水乙醇(100ml)中的悬浮体中加入三乙胺(3.66ml,26.27mmol)，得到一种透明溶液。在水/冰浴冷却下，向由此获得的溶液中滴加三乙基氯化铵和在A)中获得的N-羟基琥珀酰亚胺基4-(氯甲基)苯甲酸酯(4.84g，11.94mm0l)在二氯甲烷(100ml)中的等摩尔混合物的溶液。在室温下搅拌约4小时后，向此混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，然后用4%盐酸水溶液萃取该溶液。有机相在真空中干燥，得到3.85g白色固体形式的所需产品。01-「4-(石肖魏,聊胃)脚脑某■]紀駄■白始成,1-[4_(氯甲基)苯甲酰氨基甲基]环己烷乙酸(4.01g，12.39mmol)在乙腈(250ml)中的悬浮体中加入硝酸银(2.llg，12.39mmol)。混合物在60°C下在没有光的情况下在真空中进行搅拌，在约20小时内以5等分加入硝酸银。混合物加热24小时，除已加入的硝酸银外，再加入5当量的硝酸银。滤掉由此形成的盐，向混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和2%的盐酸溶液。滤掉析出的不溶性盐，有机相在真空中干燥。由此获得的原料用硅胶色谱法提纯，用正己烷/乙酸乙酯6/4(v/v)作为洗脱液。由此获得的产物用乙酸乙酯/正己烷结晶，得到2.45g白色固体，m.p=127-128°C。iH-WlUCDCDppm:7.86(2H，d)；7.50(2H,d)；7.06(lH,t)；5.49(2H,s)；3.54(2H,d)；2.43(2H,s)；1.53(10H,m)。实施例21_(硝基氧基甲氧基羰基氨基甲基)环己烷乙酸(式XIXA)的合成A)l_(氯厕細脑某■)紀駄■白始成,向1_(氨甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁，2.00g，11.68mmol)在水(30ml)和二噁烷(20ml)混合物的溶液中加入二异丙基乙胺(4.06ml，23.36mmol)。在水/冰浴冷却下，向由此获得的溶液中缓慢地滴加溶于二噁烷(20ml)中的氯甲基氯代甲酸酯(1.25ml，14.02mmol)。加毕后，将混合物在室温下静置3小时。然后，将混合物倾倒到4%的盐酸溶液中，使最终的PH值下降为约2。加入乙酸乙酯，有机相在真空中干燥，得到2.87g澄清黄色油，其没有进行进一步提纯就用于下一步反应中。B)1_(硝基氧甲氧氨甲基)环B烷乙H的合成向1_(氯甲氧基羰基氨基甲基)环己烷乙酸(2.87g，10.92mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入硝酸银(3.71g，21.84mmol)。混合物在真空中在没有光的情况下在40°C搅拌3小时。滤掉由此形成的盐，向混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和2%的盐酸溶液。通过过滤除去由此形成的盐，有机相在真空中干燥。由此获得的油状产物用硅胶色谱法提纯，用正己烷/乙酸乙酯6/4(v/v)作为洗脱液，得到2.68g无色油，1H-NMR(CDCl3)ppm6.03(2H,s)；5.51(1H,t)；3.30(2Hd)，2.36(2H，s)；1.47(10H，m)。实施例31-[3_(硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基)环己烷乙酸(式XXIIIA)的合成八)1-「3_(、遼甲基)苯氧,基羰基氨甲基)环己烷乙II的合成向3-溴甲基苯酚(0.50g，2.67mmol)在二氯甲烷(8ml)中的悬浮体中在冷却下加入溶于氯代甲烷(2ml)和二异丙基乙胺(0.466ml，2.67mmol)中的二(三氯甲基)碳酸酯(三光气，0.368g，1.24mm0l)。将由此获得的溶液在室温下搅拌一个晚上，然后回流2小时，然后将冷却后的溶液滴加到1_(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁，0.911g，5.35mmol)和二异丙基乙胺(0.932ml，5.35mmol)在无水二甲基甲酰胺(4ml)中的悬浮体中。搅拌3小时后，向该混合物中加入乙酸乙酯，然后用4%盐酸溶液洗涤。有机相在真空中干燥，由此获得的粗制产物用硅胶色谱法提纯，用正己烷/乙酸乙酯1/1(v/v)作为洗脱液。获得油形式的所需产物(0.100g)，其无需进一步提纯就可直接使用。B1-「3_(石肖魏某■)魏細擁某■)紀駄翻☆成,向1-[3_(溴甲基)苯氧基羰基氨基甲基)环己烷乙酸(0.100g，0.26mmol)在乙腈(2ml)中的悬浮体中加入硝酸银(0.100g，0.59mmol)。混合物在室温下在氮气氛中在没有光的条件下搅拌过夜。滤掉由此形成的盐，向混合物中加入乙酸乙酯(5ml)和2%的盐酸溶液。滤掉不溶性盐，有机相用硅胶色谱法提纯，二氯甲烷/甲醇97/3(v/v)作为洗脱液，得到0.080g油形式的产物。iH-WlUCDCDppm:7.38(lH，t)；7.22(3H，m)；5.68(lH，t)；5.43(2H,s)；3.34(2H,d)；2.41(2H,s)；1.49(10H，m)。实施例41-[4-(硝基氧基丁氧基羰基)氨基甲基]环己烷乙酸(式XXXVA)的合成A)1-「4_(氯,T氧某聽)氡某■1紀駄翻☆成,向1_(氨基甲基)环己烷乙酸(1.95g，11.4mmol)在二噁烷/水(11,40ml)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.001111，23.011111101)，接着将所得溶液冷却到01。然后，缓慢地加入1-氯丁基氯代甲酸酯(1.30ml，9.50mmol)，将反应温热至室温并在搅拌下保持5小时。混合物用二氯甲烷稀释并用4%盐酸水溶液洗涤，脱水并在真空中干燥，得到2.87g无色油，其没有进行进一步提纯就用于下一步反应中。B)l-「4_(贼T氧某■)紀駄■白始成,向1-[4_(氯代丁氧基羰基)氨基甲基]环己烷乙酸(L68g，5.70mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入(8.48g，57.0mmol)碘化钠，接着在搅拌下将反应混合物回流5小时。然后，在真空中除去溶剂，残余物用二氯甲烷处理。有机相用水洗涤，脱水并在真空中干燥，得到2.12g油状产物，其没有提纯直接用于下一步中。C)l-「4_(硝基氧某T氧某羰基)氨某甲环B烷乙H的合成向1-[4_(碘代丁氧基羰基)氨基甲基]环己烷乙酸(2.12g，5.30mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入硝酸银(2.42g，14.2mmol)。混合物在40°C在氮气氛中以及在没有光的情况下搅拌5小时，然后它在硅藻土上过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷处理，接着用4%盐酸溶液萃取。滤出由此形成的盐，水相用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，脱水接着在真空中干燥。将所述的油状残余物溶于乙醚中，在硅藻土上过滤，接着在真空中干燥，得到1.64g油状产物。iH-NMlUCDCiPppm:5.65(lH，m)；4.49(2H,t)；4.12(2H，t)；3.2382H，d)；2.34(2H,s)；1.9-1.7(4H,m)；1.6—1.3(10H，m)。实施例F1通过扭体测试(Vinegar等人，1979)评价本发明化合物的止痛作用。9组雄性瑞士小鼠(20_25g，CharlesRiver)，每组10只，通过胃管口服给药法(管饲法)接受l-10mg/kg的加巴喷丁或l-10mg/kg溶于盐水溶液中的本发明的化合物(XVA，实施例1)，下文中称为NO-加巴喷丁。所述的化合物溶液给药后1小时，通过腹膜内注射让小鼠接受冰乙酸溶液(0.5ml,0.6%)o在给予乙酸后的15分钟内，对每只动物的腹部收缩次数进行计数。进行盲性分析。表1中的结果以在观察时间内(15分钟)总收缩次数的形式给出。结果表明，在抑制腹部收缩次数方面，NO-加巴喷丁比前体药物具有更高的活性。26实施例F2通过添爪测试评价本发明化合物的止痛作用。3组雄性瑞士小鼠(20_25g，CharlesRiver)，每组10只，通过如实施例F1中所示的口服给药方式接受3mg/kg(17.5iim/kg)的加巴喷丁或3mg/kg(8.5ym/kg)溶于盐水溶液中的本发明的化合物(XVA，实施例1)，下文中称为NO-加巴喷丁。对照组接受等体积的盐水溶液。所述的化合物溶液给药1小时后，通过爪给小鼠注射福尔马林(10yl)。该福尔马林注射诱导一种二阶段反应。在第一阶段(阶段1，0_15分钟)中观察到急性炎症；在第二阶段(阶段II，15-30分钟)在神经疼痛处出现化学介质的释放。在福尔马林注射后的30分钟内，记录每只动物添爪的时间(以秒计算)。进行盲性分析。表2中的结果用整个时间(以秒计)表示，在如上所定义的第一阶段和第二阶段期间观察动物添爪的时间。结果表明，即使只给予相当于50%加巴喷丁的摩尔剂量，NO-加巴喷丁在第一阶段中在抑制舔爪方面要比起始药物表现出更高的活性。为此，在第二阶段中，NO-加巴喷丁是效果较低的。实施例F3在神经性疼痛的动物模型中评价本发明化合物的止痛作用。在大鼠坐骨神经的慢性收缩损伤构成的神经性疼痛模型中，我们测试了式(XVA，实施例1)化合物(在下文中称为NO-加巴喷丁)的抗伤害作用。母体化合物加巴喷丁用作参考药物。根据BennetGJ和XieYK在Pain(33)1988:87_107中所述的方法，制成单侧外周单一神经病变。使用8-12只大鼠(SD雄性，体重250-300g)作为样品种群。通过测定由伤侧和对照侧爪压引起的嘶叫阈(VTPP)，来确定药物的抗伤害作用。在损伤后第14天进行该测试。所有化合物被测试急性抗伤害作用。在该测试前，动物单侧腹膜内(i.P.)注射药物60分钟的时间内，进行急性作用测定。每组大鼠接受30mg/kg(175iimoles/kg)剂量的加巴喷丁或等摩尔剂量的N0_加巴喷丁(175ymoles/kg)或相同用量的载体(对照组)。药物溶解在含盐水DMS0蓖麻油(68824)的载体中(20mg/mL)。结果在表3中给出，结果表明N0_加巴喷丁比加巴喷丁更有效。表1实验F1(扭体测试)中加巴喷丁和N0-加巴喷丁止痛作用的评价治疗剂量(mg/kg)收缩次数对照组39加巴喷丁N0-加巴喷丁11322427<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表2在实验F2(福尔马林注入大鼠爪中)中，加巴喷丁和NO-加巴喷丁止痛作用的评价<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3实验F3(神经性疼痛模型)中加巴喷丁和NO-加巴喷丁止痛作用的评价<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>权利要求具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其盐R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2(I)其中c0是0或1；b0是0或1，条件是c0和b0不能同时是0；k0是0或1；R是具有式(II)的止痛药的基团其中W是碳原子；m是1；R0＝-(CH2)n-COOH，其中n是1；R1＝H；R2是式(IIA)的基团其中p和p1是0；p2和p3是0；R4是氢；R5＝Q＝CH3；R1c是H；K是(CO)或具有下式的二价基团(1C)Rt和R′t相同或不同地是H、C1-C10-烷基、苯基或苄基、-COORy，其中Ry＝H、C1-C10-烷基、苯基、苄基；B＝-TB-X2-TBI-其中TB＝(CO)或X，其中X＝O、S、NH；条件是当b0＝1和k0＝0时，那么TB＝(CO)；当b0＝1和k0＝1，K＝(CO)时，那么TB＝如上所定义的X；TBI＝(CO)或(X)，其中X如上所定义；当c0＝0，那么TBI＝-O-；X2是一种二价桥联基团，例如B的相应前体，其具有式Z-TB-X2-TBI-Z′，其中Z、Z′独立地是H或OH，选自下列化合物-氨基酸L-肌肽(CI)、青霉胺(CV)、N-乙酰基青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)-羟酸没食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龙胆酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氢化咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)-芳香族多元醇氢醌(EVIII)、甲氧基氢醌(EXI)、羟基氢醌(EXII)、conyferylalcohol(EXXXII)、4-羟基乙基苯基醇(EXXXIII)、p-香豆醇(EXXXIV)C＝具有式-Tc-Y-的二价基团其中Tc＝(CO)或如上所定义的X；条件是当b0＝0和k0＝1时-当K＝(1C)时Tc＝(CO)，-当K＝(CO)时，Tc＝如上所定义的X；且Y具有以下含义之一其中nIX是0-5的整数；nIIX是1-5的整数；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同地是H或直链或支链的C1-C4-烷基；Y3是饱和、不饱和或芳香族的具有5或6个原子的杂环，含有1-3个杂原子，所述的杂原子是相同或不同的并且选自氮、氧或硫；或者Y可以是亚烷氧基-R′O-，其中R′是直链或支链的C1-C20，或者是5-7个碳原子的亚环烷基，其中在亚环烷基环中，一个或多个碳原子可以被杂原子代替并且该环可以存在如上所定义R′型侧链；或者是下列基团之一其中nf′是1-6的整数；其中R1f＝H、CH3以及nf′是1-6的整数；其中n3是0-5的整数以及n3′是1-3的整数；或者其中n3和n3′具有上述含义。FSA00000104948300011.tif,FSA00000104948300012.tif,FSA00000104948300021.tif,FSA00000104948300022.tif,FSA00000104948300031.tif,FSA00000104948300032.tif,FSA00000104948300041.tif,FSA00000104948300042.tif,FSA00000104948300043.tif,FSA00000104948300051.tif,FSA00000104948300052.tif2.权利要求1的化合物，其特征在于式(III)中的Y3选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3.权利要求1的化合物，其中CO是1；x2是一种二价桥联基团，例如B的相应前体，其是N-乙酰半胱氨酸或阿魏酸；Y具有以下含义之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中nIX和nllX是1；Rtix、RTIX'、Rtiix、RTIIX'疋HY3选自以下二价基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或Y可以是亚烷氧基-R'0-，其中R'是直链或支链的(2-(6烷基；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Rlf=H、CH3以及nf‘是1-4的整数；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中n3是0-3的整数以及n3'是1_3的整数。4.权利要求1-3的化合物，选自3-(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVA),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3-(S)-[3-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3(S-[2-(硝基氧基甲基)苯甲酰氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3(S-[4-(硝基氧基丁酰)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3(S)_[4-(硝基氧基甲氧基羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXIXA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3(S)-{[2-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3(S)-{[3-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲酰氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXIIA)，於V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>3(幻-[(3-硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXXIIIA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>3(S)-{2-甲氧基-4-[(IE)-3-[4-(硝基氧基丁氧基]-3-氧杂-1-丙烯基苯氧基]羰基-氨甲基}-5-甲基-己酸(XXXIVA)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>5.权利要求1-4的化合物，其与NO-供体化合物结合。6.权利要求5的化合物，其中所述的NO-供体包含在下列药物的分子基团中阿斯匹林、水杨酸、布洛芬、扑热息痛、萘普生、双氯芬酸和氟比洛芬。7.包含权利要求1-6的化合物作为活性成分的药物组合物。8.权利要求1-6的化合物，其用作药物。9.权利要求1-6的化合物在制备慢性痛药物中的用途。10.权利要求9的化合物的用途，其中所述的慢性痛是神经性疼痛。全文摘要本发明涉及治疗慢性痛的药物。具体地，本发明涉及具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其盐R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2(I)，其中c0、b0和k0是0或1；R是慢性痛如神经性疼痛的一种止痛药的基团；R1c是H或C1-C5-烷基；B的前体选自氨基酸、羟酸、多元醇；C是含脂肪族基、杂环基或芳香基的二价基团。文档编号A61K31/27GK101830824SQ20101017390公开日2010年9月15日申请日期2003年12月3日优先权日2002年12月17日发明者E·安吉尼,N·阿尔米兰特,P·德尔索尔达托申请人:尼科克斯公司