一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂及其制备方法
专利名称：一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂和制备方法，属于药物制造的技术领域。
背景技术：
儿童普通感冒及流行性感冒是最常见的儿童疾病，常会引起头痛身烧、咳嗽痰盛、 气促作喘、咽喉肿痛、烦躁不安等等症状。在中医病证分类上属表寒里热证，起病往往先有上呼吸道感染症状，咳嗽开始不重，呈刺激性，痰少，1 2日后咳嗽加剧，痰由粘性转为粘液脓性，较重的病例往往在晨起、 晚睡、体位改变、吸入冷空气或体力活动后，有阵发性咳嗽，有时甚至终日咳嗽，可有哮鸣音和气急，或有粗的干性罗音，或肺底部听到湿性罗音。治法上宜清热解表、止嗽化痰。有一种由人工牛黄、紫苏叶、桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、陈皮、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、 甘草制成的制剂(通用名宝咳宁颗粒)为广大医生和患者家长所选用，但该产品存在两个问题没有很好解决，质量不稳定并导致该产品副反应时常发生。原因一处方中使用人工牛黄，由于现行标准中没有对有害成份游离胆红素进行含量限定，不良反应报道很多；原因二 处方中人工牛黄的量远小于其他药物和辅料的量(按重量份计，人工牛黄其他药物及辅料=1 300)，原有混合方法常出现均勻度不能很好解决。原有混合方法是取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒。下面对这两种原因进行详细介绍和说明一、目前患儿服用的宝咳宁颗粒含有人工牛黄，人工牛黄的质量标准中没有对游离胆红素的含量进行限定，其中的游离胆红素含量较天然牛黄、体外培育牛黄的含量高的多(中国药典对天然牛黄和体外培育牛黄中的游离胆红素的中含量有严格的限制)，游离胆红素超过一定浓度时它可以通过血脑屏障影响神经系统，血液中游离胆红素含量太高容易引起黄疸，对于年龄小于3岁的小孩服用现在的含人工牛黄的宝咳宁颗粒，常有小孩出现呕吐、厌食、黄疸的不良反应，尤其采用原有混合方法制备的宝咳宁颗粒造成人工牛黄在药物中分散不均勻时更甚。本发明使用的体外培育牛黄，是获得国家食品药品监督管理局批准注册的原料药，拥有完善的质量标准。体外培育牛黄是模拟牛体内胆结石形成的生化过程，在体外牛胆汁内研制出的牛胆结石，其性状、外观结构、微观结构、成份、含量均与优质天然牛黄一致， 质量稳定、可控，不含猪去氧胆酸，能进行工业化生产，正好弥补了天然牛黄之不足。体外培育牛黄的成石过程是生物化学过程，是各种有效成分、有效基团自然组合的过程。1997年， 体外培育牛黄获得了国家中药一类新药证书，2002年，该项研究成果获得国家技术发明二等奖。经国家药典委员会组织的专家多次论证体外培育牛黄的形状、结构、成分、含量均与天然牛黄相似，药效学、毒理学研究结果证明安全，临床疗效与天然牛黄一致，且对于某些病种的疗效高于天然牛黄，是天然牛黄的理想替代品。体外培育牛黄的质量标准已被《中国药典》2005年版收载。国家食品药品监督管理局先后在武汉、北京等地召开专家论证会，对体外培育牛黄与培植牛黄是否可替代天然牛黄进行了一次又一次研讨。对体外培育牛黄的胆红素含量等多种成的检测显示，体外培育牛黄完全可以替代天然牛黄，国家食品药品监督管理局根据专家的结论，决定把安宫牛黄丸等41种急重症用药可用体外培育牛黄、培植牛黄替代。 以解决牛黄原料不足这一问题。体外培育牛黄的培育成功，必将使更多的老百姓能受益于牛黄的药用功效。2004年1月31日，国家食品药品监督管理局发出《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代；其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。该文件的对人工牛黄的使用范围进行了限定，对体外培育牛黄能够与天然牛黄等同使用，也是对体外培育牛黄的质量、药效、临床疗效的肯定。本发明使用体外培育牛黄代替宝咳宁颗粒中的人工牛黄，是有科学依据和政策支持的。就有效成份而言，在现行的法定标准中，人工牛黄含有的胆红素(有效成份)不得少于0. 63%，而体外培育牛黄与天然牛黄含有的胆红素的不得少于35. 0%，根据现有的资料表明，体外培育牛黄和天然牛黄的有效成分是复合胆红素钙、胆酸等有效成分，而人工牛黄中复合胆红素钙的含量非常低，主要由游离胆红素组成，临床疗效与天然牛黄和体外培育牛黄比较相差太远。二、现有的宝咳宁颗粒是由人工牛黄和其余15味植物药材制成的，由于人工牛黄的使用量与其他药物及辅料使用量差别大，原有的混合方法(即取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒)无法保证人工牛黄在药物中分散的均勻度；体外培育牛黄属于贵细药材，用其替代人工牛黄入药，若继续按照原有混合方法制备颗粒，则造成贵细药材分散不均勻直接影响药物疗效。本发明使用的改进混合方法和工艺技术方案能够很好解决这个问题。
发明内容
本发明是提供了一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂和制备方法。本发明提供的配方和制剂，经临床实验验证对小儿外感风寒、内热停食引起的头痛身烧、咳嗽痰盛、气促作喘、咽喉肿痛、烦躁不安，具有清热解表、止嗽化痰的良好功效，能显著改善患儿的上述症状和体征。本发明提供的制剂中的体外培育牛黄粉碎混合方法能有效地保证体外培育牛黄在药物中分散的均勻性。一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2 4份、紫苏叶20 40份、桑叶20 40份、前胡40 80份、浙贝母 20 40份、麻黄20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陈皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黄芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳壳(麸炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加适量的蔗糖和糊精制成。
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按照重量组份计算，选用上述原料的具体数值比例是体外培育牛黄3份、紫苏叶 30份、桑叶30份、前胡60份、浙贝母30份、麻黄30份、桔梗30份、天南星(制)60份、陈皮30份、苦杏仁(炒)60份、黄芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳壳(麸炒)60份、山楂 (炒)45份、甘草15份加适量的蔗糖和糊精制成。本发明的技术方案是第一步先取体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛，备用；第二步紫苏叶、陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、 甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小时，第二次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并、浓缩成相对密度为1. 32 1. 35(50°C )的清膏。并按清膏、蔗糖与糊精的重量比为1 3 2称取蔗糖、糊精备用。第三步取第一步获得的极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛，备用；第四步取蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第三步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛。第五步取清膏，加入到第四步获得的混合药粉中，搅拌混合30分钟，挤压过筛制成湿颗粒；第六步将制得的湿颗粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目筛和80目筛除去不能通过10目筛的粗粒和能通过80目筛的细粉，即得到成品颗粒；第七步将第二步获得的紫苏叶和陈皮的挥发油喷入到干燥颗粒中，混勻，密闭 M小时后，分装成袋。本发明在配方上的创新点是选用体外培育牛黄代替人工牛黄。人工牛黄是在我国牛黄资源十分稀缺的情况下寻找的替代品，是直接将牛胆汁干燥后调配而成，由于游离胆红素含量偏高，复合胆红素钙的含量偏低，临床报道副反应很多，在很多儿童制剂和治疗心脑疾病的药品中，人工牛黄是不能替代天然牛黄使用的，而体外培育牛黄是国家食品药品监督管理局批准可以按与天然牛黄同等剂量使用的牛黄替代品。本发明在制备工艺上的创新点是采用改进方法进行体外培育牛黄的粉碎和混合，将量小的，对疗效贡献大的体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛(粒径= 90 μ m士4. 6 μ m)，并采用等量递增的混合方法与150目的糊精(粒径=90 μ m士4. 6 μ m)混合，所得混合物再与100目的蔗糖粉(粒径=150 μ m士6.6 μ m)按照等量递增的方法混合， 可完全避免体外培育牛黄分散不均勻的情况发生。由于原有混合方法为取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒。处方中人工牛黄的量远小于其他药物和辅料的量(按重量份计，人工牛黄其他药物及辅料 1 300)，所以原有混合方法常出现分散不均勻。而本发明中改进的混合方法可很好地解决这一问题。本发明中体外培育牛黄的粉碎混合方法为1、先取体外培育牛黄粉碎成极细粉(过150目筛)；2、体外培育牛黄极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛；3、将蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第2步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛；4、取其余植物药材提取所得清膏，加入到第3步获得的混合药粉中，搅拌混合30 分钟，挤压过筛制成颗粒。实验研究1 改进粉碎混合方法与原有粉碎混合方法的分散均勻性比较参照《药品生产验证指南》2003年版(中国医药科技出版社)进行试验，1.试验安排①粉碎取体外培育牛黄0.2g(胆红素C33H36N4O6含量为36. 82%)， 2份，一份按改进方法粉碎为极细粉(过150目筛)，另一份按原有方法研细(过80目筛)； ②混合取糊精2份，每份20kg，分别按改进方法和原有方法与体外培育牛黄混合后；③取样规则最终混合物分上中下三层取样，每层取样3个(取样点均勻分布)；④分别独立进行三次试验，记录各份取样的胆红素含量结果，计算各次试验的RSD)。2.胆红素含量测定2. 1对照品溶液的制备取胆红素对照品约10mg，精密称定，置IOOml棕色量瓶中， 加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，摇勻，即得(每Iml中含胆红素10 μ g)。2. 2标准曲线的制备精密量取对照品溶液Iml Jml JmUml、5ml，置具塞试管中， 分别加乙醇至9ml，各精密加重氮化溶液(甲液取对氨基苯磺酸0. lg，加盐酸1. 5ml与水适量使成IOOml ；乙液取亚硝酸钠0. 5g，加水使溶解成100ml，置冰箱内保存。用时取甲液 IOml与乙液0. :3ml，混勻)lml，摇勻，于15 20°C暗处放置1小时，以相应的试剂为空白， 照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在533nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。2. 3测定法取混合后的药粉1. Og,精密称定，置锥形瓶中，加三氯甲烷和乙醇 (7 3)的混合溶液60ml、盐酸1滴，摇勻，置水浴中加热回流约30分钟，放冷，移至IOOml 棕色量瓶中。容器用少量混合溶液洗涤，并入同一量瓶中，加上述混合溶液至刻度，摇勻。精密量取上清液10ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，摇勻。精密量取:3ml，置具塞试管中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加乙醇至9ml”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含胆红素的重量(mg)，计算，即得。结果见表1表1胆红素含量测定结果表
权利要求
1.一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2 4份、紫苏叶20 40份、桑叶20 40份、前胡40 80份、浙贝母 20 40份、麻黄20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陈皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黄芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳壳(麸炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加适量的蔗糖和糊精制成。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄3 份、紫苏叶30份、桑叶30份、前胡60份、浙贝母30份、麻黄30份、桔梗30份、天南星(制)60 份、陈皮30份、苦杏仁(炒)60份、黄芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳壳(麸炒)60份、 山楂(炒)45份、甘草15份加适量的蔗糖和糊精制成。
3.按照权利要求1或2所述的制剂，其特征在于所述的制剂为颗粒剂。
4.按照权利要求1 3任一一项所述制剂的制备方法，其特征在于第一步先取体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛，备用；第二步紫苏叶、陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小时，第二次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并、浓缩成相对密度为1. 32 1. 35(50°C )的清膏。第三步取第一步获得的极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛，第四步取蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第三步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛。第五步取清膏，加入到第四步获得的混合药粉中，并加入适量90 95%的乙醇做粘合剂，搅拌混合30分钟，挤压过筛制成湿颗粒；第六步将制得的湿颗粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目筛和80目筛除去不能通过10目筛的粗粒和能通过80目筛的细粉，即得到成品颗粒；第七步将第二步获得的紫苏叶和陈皮的挥发油喷入到干燥颗粒中，混勻，密闭M小时后，分装成袋。
5.按照权利要求1或2所述的制剂，其特征在于按重量份计，清膏、蔗糖与糊精的重量比为1:3:2。
全文摘要
本发明公开了一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂及其制备方法，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2～4份、紫苏叶20～40份、桑叶20～40份、前胡40～80份、浙贝母20～40份、麻黄20～40份、桔梗20～40份、天南星(制)40～80份、陈皮20～40份、苦杏仁(炒)40～80份、黄芩40～80份、青黛14～28份、天花粉40～80份、枳壳(麸炒)40～80份、山楂(炒)30～60份、甘草10～20份加适量的蔗糖和糊精制成；本发明用体外培育牛黄代替人工牛黄，解决制剂安全性和有效性问题；针对贵重药材体外培育牛黄的粉碎、混合方法能很好地保证其分散均匀性。
文档编号A61K9/16GK102247521SQ20101017498
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者不公告发明人 申请人:汤明昌, 蒋平
技术领域：
本发明涉及一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂和制备方法，属于药物制造的技术领域。
背景技术：
儿童普通感冒及流行性感冒是最常见的儿童疾病，常会引起头痛身烧、咳嗽痰盛、 气促作喘、咽喉肿痛、烦躁不安等等症状。在中医病证分类上属表寒里热证，起病往往先有上呼吸道感染症状，咳嗽开始不重，呈刺激性，痰少，1 2日后咳嗽加剧，痰由粘性转为粘液脓性，较重的病例往往在晨起、 晚睡、体位改变、吸入冷空气或体力活动后，有阵发性咳嗽，有时甚至终日咳嗽，可有哮鸣音和气急，或有粗的干性罗音，或肺底部听到湿性罗音。治法上宜清热解表、止嗽化痰。有一种由人工牛黄、紫苏叶、桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、陈皮、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、 甘草制成的制剂(通用名宝咳宁颗粒)为广大医生和患者家长所选用，但该产品存在两个问题没有很好解决，质量不稳定并导致该产品副反应时常发生。原因一处方中使用人工牛黄，由于现行标准中没有对有害成份游离胆红素进行含量限定，不良反应报道很多；原因二 处方中人工牛黄的量远小于其他药物和辅料的量(按重量份计，人工牛黄其他药物及辅料=1 300)，原有混合方法常出现均勻度不能很好解决。原有混合方法是取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒。下面对这两种原因进行详细介绍和说明一、目前患儿服用的宝咳宁颗粒含有人工牛黄，人工牛黄的质量标准中没有对游离胆红素的含量进行限定，其中的游离胆红素含量较天然牛黄、体外培育牛黄的含量高的多(中国药典对天然牛黄和体外培育牛黄中的游离胆红素的中含量有严格的限制)，游离胆红素超过一定浓度时它可以通过血脑屏障影响神经系统，血液中游离胆红素含量太高容易引起黄疸，对于年龄小于3岁的小孩服用现在的含人工牛黄的宝咳宁颗粒，常有小孩出现呕吐、厌食、黄疸的不良反应，尤其采用原有混合方法制备的宝咳宁颗粒造成人工牛黄在药物中分散不均勻时更甚。本发明使用的体外培育牛黄，是获得国家食品药品监督管理局批准注册的原料药，拥有完善的质量标准。体外培育牛黄是模拟牛体内胆结石形成的生化过程，在体外牛胆汁内研制出的牛胆结石，其性状、外观结构、微观结构、成份、含量均与优质天然牛黄一致， 质量稳定、可控，不含猪去氧胆酸，能进行工业化生产，正好弥补了天然牛黄之不足。体外培育牛黄的成石过程是生物化学过程，是各种有效成分、有效基团自然组合的过程。1997年， 体外培育牛黄获得了国家中药一类新药证书，2002年，该项研究成果获得国家技术发明二等奖。经国家药典委员会组织的专家多次论证体外培育牛黄的形状、结构、成分、含量均与天然牛黄相似，药效学、毒理学研究结果证明安全，临床疗效与天然牛黄一致，且对于某些病种的疗效高于天然牛黄，是天然牛黄的理想替代品。体外培育牛黄的质量标准已被《中国药典》2005年版收载。国家食品药品监督管理局先后在武汉、北京等地召开专家论证会，对体外培育牛黄与培植牛黄是否可替代天然牛黄进行了一次又一次研讨。对体外培育牛黄的胆红素含量等多种成的检测显示，体外培育牛黄完全可以替代天然牛黄，国家食品药品监督管理局根据专家的结论，决定把安宫牛黄丸等41种急重症用药可用体外培育牛黄、培植牛黄替代。 以解决牛黄原料不足这一问题。体外培育牛黄的培育成功，必将使更多的老百姓能受益于牛黄的药用功效。2004年1月31日，国家食品药品监督管理局发出《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代；其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。该文件的对人工牛黄的使用范围进行了限定，对体外培育牛黄能够与天然牛黄等同使用，也是对体外培育牛黄的质量、药效、临床疗效的肯定。本发明使用体外培育牛黄代替宝咳宁颗粒中的人工牛黄，是有科学依据和政策支持的。就有效成份而言，在现行的法定标准中，人工牛黄含有的胆红素(有效成份)不得少于0. 63%，而体外培育牛黄与天然牛黄含有的胆红素的不得少于35. 0%，根据现有的资料表明，体外培育牛黄和天然牛黄的有效成分是复合胆红素钙、胆酸等有效成分，而人工牛黄中复合胆红素钙的含量非常低，主要由游离胆红素组成，临床疗效与天然牛黄和体外培育牛黄比较相差太远。二、现有的宝咳宁颗粒是由人工牛黄和其余15味植物药材制成的，由于人工牛黄的使用量与其他药物及辅料使用量差别大，原有的混合方法(即取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒)无法保证人工牛黄在药物中分散的均勻度；体外培育牛黄属于贵细药材，用其替代人工牛黄入药，若继续按照原有混合方法制备颗粒，则造成贵细药材分散不均勻直接影响药物疗效。本发明使用的改进混合方法和工艺技术方案能够很好解决这个问题。
发明内容
本发明是提供了一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂和制备方法。本发明提供的配方和制剂，经临床实验验证对小儿外感风寒、内热停食引起的头痛身烧、咳嗽痰盛、气促作喘、咽喉肿痛、烦躁不安，具有清热解表、止嗽化痰的良好功效，能显著改善患儿的上述症状和体征。本发明提供的制剂中的体外培育牛黄粉碎混合方法能有效地保证体外培育牛黄在药物中分散的均勻性。一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2 4份、紫苏叶20 40份、桑叶20 40份、前胡40 80份、浙贝母 20 40份、麻黄20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陈皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黄芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳壳(麸炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加适量的蔗糖和糊精制成。
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按照重量组份计算，选用上述原料的具体数值比例是体外培育牛黄3份、紫苏叶 30份、桑叶30份、前胡60份、浙贝母30份、麻黄30份、桔梗30份、天南星(制)60份、陈皮30份、苦杏仁(炒)60份、黄芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳壳(麸炒)60份、山楂 (炒)45份、甘草15份加适量的蔗糖和糊精制成。本发明的技术方案是第一步先取体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛，备用；第二步紫苏叶、陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、 甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小时，第二次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并、浓缩成相对密度为1. 32 1. 35(50°C )的清膏。并按清膏、蔗糖与糊精的重量比为1 3 2称取蔗糖、糊精备用。第三步取第一步获得的极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛，备用；第四步取蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第三步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛。第五步取清膏，加入到第四步获得的混合药粉中，搅拌混合30分钟，挤压过筛制成湿颗粒；第六步将制得的湿颗粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目筛和80目筛除去不能通过10目筛的粗粒和能通过80目筛的细粉，即得到成品颗粒；第七步将第二步获得的紫苏叶和陈皮的挥发油喷入到干燥颗粒中，混勻，密闭 M小时后，分装成袋。本发明在配方上的创新点是选用体外培育牛黄代替人工牛黄。人工牛黄是在我国牛黄资源十分稀缺的情况下寻找的替代品，是直接将牛胆汁干燥后调配而成，由于游离胆红素含量偏高，复合胆红素钙的含量偏低，临床报道副反应很多，在很多儿童制剂和治疗心脑疾病的药品中，人工牛黄是不能替代天然牛黄使用的，而体外培育牛黄是国家食品药品监督管理局批准可以按与天然牛黄同等剂量使用的牛黄替代品。本发明在制备工艺上的创新点是采用改进方法进行体外培育牛黄的粉碎和混合，将量小的，对疗效贡献大的体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛(粒径= 90 μ m士4. 6 μ m)，并采用等量递增的混合方法与150目的糊精(粒径=90 μ m士4. 6 μ m)混合，所得混合物再与100目的蔗糖粉(粒径=150 μ m士6.6 μ m)按照等量递增的方法混合， 可完全避免体外培育牛黄分散不均勻的情况发生。由于原有混合方法为取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒。处方中人工牛黄的量远小于其他药物和辅料的量(按重量份计，人工牛黄其他药物及辅料 1 300)，所以原有混合方法常出现分散不均勻。而本发明中改进的混合方法可很好地解决这一问题。本发明中体外培育牛黄的粉碎混合方法为1、先取体外培育牛黄粉碎成极细粉(过150目筛)；2、体外培育牛黄极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛；3、将蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第2步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛；4、取其余植物药材提取所得清膏，加入到第3步获得的混合药粉中，搅拌混合30 分钟，挤压过筛制成颗粒。实验研究1 改进粉碎混合方法与原有粉碎混合方法的分散均勻性比较参照《药品生产验证指南》2003年版(中国医药科技出版社)进行试验，1.试验安排①粉碎取体外培育牛黄0.2g(胆红素C33H36N4O6含量为36. 82%)， 2份，一份按改进方法粉碎为极细粉(过150目筛)，另一份按原有方法研细(过80目筛)； ②混合取糊精2份，每份20kg，分别按改进方法和原有方法与体外培育牛黄混合后；③取样规则最终混合物分上中下三层取样，每层取样3个(取样点均勻分布)；④分别独立进行三次试验，记录各份取样的胆红素含量结果，计算各次试验的RSD)。2.胆红素含量测定2. 1对照品溶液的制备取胆红素对照品约10mg，精密称定，置IOOml棕色量瓶中， 加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，摇勻，即得(每Iml中含胆红素10 μ g)。2. 2标准曲线的制备精密量取对照品溶液Iml Jml JmUml、5ml，置具塞试管中， 分别加乙醇至9ml，各精密加重氮化溶液(甲液取对氨基苯磺酸0. lg，加盐酸1. 5ml与水适量使成IOOml ；乙液取亚硝酸钠0. 5g，加水使溶解成100ml，置冰箱内保存。用时取甲液 IOml与乙液0. :3ml，混勻)lml，摇勻，于15 20°C暗处放置1小时，以相应的试剂为空白， 照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在533nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。2. 3测定法取混合后的药粉1. Og,精密称定，置锥形瓶中，加三氯甲烷和乙醇 (7 3)的混合溶液60ml、盐酸1滴，摇勻，置水浴中加热回流约30分钟，放冷，移至IOOml 棕色量瓶中。容器用少量混合溶液洗涤，并入同一量瓶中，加上述混合溶液至刻度，摇勻。精密量取上清液10ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，摇勻。精密量取:3ml，置具塞试管中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加乙醇至9ml”起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含胆红素的重量(mg)，计算，即得。结果见表1表1胆红素含量测定结果表
权利要求
1.一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2 4份、紫苏叶20 40份、桑叶20 40份、前胡40 80份、浙贝母 20 40份、麻黄20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陈皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黄芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳壳(麸炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加适量的蔗糖和糊精制成。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄3 份、紫苏叶30份、桑叶30份、前胡60份、浙贝母30份、麻黄30份、桔梗30份、天南星(制)60 份、陈皮30份、苦杏仁(炒)60份、黄芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳壳(麸炒)60份、 山楂(炒)45份、甘草15份加适量的蔗糖和糊精制成。
3.按照权利要求1或2所述的制剂，其特征在于所述的制剂为颗粒剂。
4.按照权利要求1 3任一一项所述制剂的制备方法，其特征在于第一步先取体外培育牛黄粉碎成极细粉，过150目筛，备用；第二步紫苏叶、陈皮提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小时，第二次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并、浓缩成相对密度为1. 32 1. 35(50°C )的清膏。第三步取第一步获得的极细粉用等量递增的方法加入到糊精中，研勻，过120目筛，第四步取蔗糖粉碎成细粉，过100目筛，与第三步获得的混合药粉按照等量递增的方法进行混合，过100目筛。第五步取清膏，加入到第四步获得的混合药粉中，并加入适量90 95%的乙醇做粘合剂，搅拌混合30分钟，挤压过筛制成湿颗粒；第六步将制得的湿颗粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目筛和80目筛除去不能通过10目筛的粗粒和能通过80目筛的细粉，即得到成品颗粒；第七步将第二步获得的紫苏叶和陈皮的挥发油喷入到干燥颗粒中，混勻，密闭M小时后，分装成袋。
5.按照权利要求1或2所述的制剂，其特征在于按重量份计，清膏、蔗糖与糊精的重量比为1:3:2。
全文摘要
本发明公开了一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂及其制备方法，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄2～4份、紫苏叶20～40份、桑叶20～40份、前胡40～80份、浙贝母20～40份、麻黄20～40份、桔梗20～40份、天南星(制)40～80份、陈皮20～40份、苦杏仁(炒)40～80份、黄芩40～80份、青黛14～28份、天花粉40～80份、枳壳(麸炒)40～80份、山楂(炒)30～60份、甘草10～20份加适量的蔗糖和糊精制成；本发明用体外培育牛黄代替人工牛黄，解决制剂安全性和有效性问题；针对贵重药材体外培育牛黄的粉碎、混合方法能很好地保证其分散均匀性。
文档编号A61K9/16GK102247521SQ20101017498
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者不公告发明人 申请人:汤明昌, 蒋平
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