化合物的药用用途及其药物制剂的制作方法
专利名称：化合物的药用用途及其药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物的用途及其药物制剂。
背景技术：
药物的剂量、血药浓度和临床效应之间有着直接的关系，在一定范围内同一药物的剂量(或浓度增加或减少时，药物的效应随之增强或减弱，药物的这种剂量(或浓度)与效应之间的关系称为量效关系。这个关系是确定临床用药剂量的基础。新的药品由于没有人体应用的经验，其有效性和安全性均是未知数。为最大限度的确保用药的有效性和安全性，应在临床前研究的指导下，对于量效关系进行审慎和科学的探索。量效关系研究贯穿于整个药物研发过程，其中以临床研究得到量效关系相对科学。
放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但是临床上多数肿瘤的放射治疗疗效较低，因此如何增加肿瘤的放射敏感性一直是肿瘤放射治疗领域中受关注的问题。已有为数不多的放射增敏剂应用于临床或正在进行临床试验。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺是一种放射增敏剂，正处于临床研究中，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
发明内容
我们通过临床试验确定了N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺的量效关系，即600-1200mg的该化合物具有很好的增敏作用，，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
本发明通过下述技术方案实现的。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。
其中所述的药物为水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
其中单位剂量为600-800mg。
其中单位剂量为900mg-1200mg。
其中肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
其中输液剂中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.3-0.6。
其中输液剂的制备方法为取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.4-0.5。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.45。
临床试验 试验1 I期试验结果 根据国家食品药品监督管理局(SFDA)《药品注册管理办法》中的规定，本发明输液剂应当按照《药品临床试验管理规范》完成I期II期III期临床试验。其中一期临床试验已在中国军事医学科学院附属(307)医院完成。实验中得到单次给药的主要药代动力学参数分别为200mg/m2Cmax9.57±2.70μg·ml-1；t1/25.25±1.81h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为47.73±17.35μg·mL-1·h、54.61±18.85μg·ml-1·h；400mg/m2Cmax16.37±3.69μg·ml-1；t1/25.85±1.39h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为80.08±19.32μg·mL-1·h、94.92±19.48μg·ml-1·h；600mg/m2Cmax31.66±4.90μg·mL-1；t1/25.44±1.07h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为128.27±34.31μg·mL-1·h、143.79±31.40μg·ml-1·h。多次给药过程中第1次、第12次血浆中平均Cmax分别为27.93±12.97、32.66±6.86μg·mL-1；Tmax分别为0.52±0.31、0.52±0.26h；平均AUC0-tn分别为131.90±48.07、139.39±33.37μg·ml-1·h，平均AUC0-∞分别为149.47±53.56、151.19±38.44μg·mL-1·h。平均消除半衰期分别为5.70±1.43、5.36±2.49小时；在本次试验中，单次、多次静脉滴注注射液，男性与女性相比较，其它药代动力学参数未显示性别差异。尿中原形药物的排出，男性与女性相比较，其排泄率未显示性别差异。约95％的药物在24小时内以原形从尿中排出体外。
本研究未出现严重不良事件；没有受试者因为出现不良事件而退出本研究；不良事件通常是轻度，一般性的。一般而言，毒副作用很低，安全范围大。
试验结论本发明输液剂从150mg到2000mg，以及总剂量约为12g多次给药，对中国癌症患者，包括男女性别是安全的，能够很好耐受。
试验2 对宫颈癌癌细胞放射治疗的增敏作用 试验方案 方案1给药量为500mg。
方案2给药量为600mg。
方案3给药量为700mg。
方案4给药量为800mg。
方案5给药量为900mg。
方案6给药量为1000mg。
方案7给药量为1200mg。
方案8给药量为1300mg。
方案9给药量为1400mg。
试验方法临床诊断宫颈癌患者，患者接受知情同意，按个人意愿非随机入组。放疗方式常规照射；腔内照射7Gy/f，1次/周，A点剂量42-49Gy。体外照射盆腔外照射总量达到50-55Gy。疗程从放疗开始连续静脉用药，隔日1次，3次/周，共4周。放射治疗持续6-8周。
试验结果见表1 表1不同用药量对宫颈癌肿瘤的影响 注临床确证肿瘤缩小55％以上为缓解病情。
试验小结上述试验表明，当用本发明药物给药量为600mg时，对宫颈癌肿瘤细胞放射治疗敏感性增加，使肿瘤细胞缩小了60％以上，而当给药量大于1200mg时，使肿瘤细胞缩小面积低于55％，上述临床试验确定了本发明药物量效关系为600-1200mg，优选为600-800mg或900-1200mg。
试验2 对非小细胞性肺癌癌细胞放射治疗的增敏作用 方案1给药量为500mg。
方案2给药量为600mg。
方案3给药量为700mg。
方案4给药量为800mg。
方案5给药量为900mg。
方案6给药量为1000mg。
方案7给药量为1200mg。
方案8给药量为1300mg。
方案9给药量为1400mg。
试验方法临床诊断宫颈癌患者，患者接受知情同意，按个人意愿非随机入组。放疗方式放疗方式远距离放射治疗(连续外照射)，放射源选择高能X线，立体定向适形放疗，照射范围95％的等剂量曲线包含PTV，从放疗开始连续静脉用药，3次/周(每周一，三，五)共四周。放射治疗持续6-7周。试验结果见表2。
表2不同用药量对宫颈癌肿瘤的影响 注临床确证肿瘤缩小25％以上为缓解病情。
试验小结上述试验表明，当用本发明药物给药量为600mg时，对宫颈癌肿瘤细胞放射治疗敏感性增加，使肿瘤细胞缩小了60％以上，而当给药量大于1200mg时，使肿瘤细胞缩小面积低于55％，上述临床试验确定了本发明药物量效关系为600-1200mg，优选为600-800mg或900-1200mg。
试验结论上述两种肿瘤的临床试验表明，本发明药物人体的量效关系显然具有特殊性，即在600-1200mg剂量范围内，具有很好放射增敏效果，说明量效关系必须通过科学的、创造性的试验才能确定。
实施例 实施例1 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600mg。
实施例2 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为350mg。
实施例3 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为650mg。
实施例4 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为690mg。
实施例5 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为750mg。
实施例6 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为800mg。
实施例7 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为855mg。
实施例8 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为950mg。
实施例9 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为965mg。
实施例10 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为900mg。
实施例11 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为1045mg。
实施例12 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为1200mg。
实施例13 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠300g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例14 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠355g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例16 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠400g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例17 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠450g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例18 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠500g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例19 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠550g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例20 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠600g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
权利要求
1.N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的药物为水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其中单位剂量为600-800mg。
4.根据权利要求1所述的应用，其中单位剂量为900mg-1200mg。
5.根据权利要求1所述的应用，其中肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
6.根据权利要求2所述的应用，其中输液剂中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.3-0.6。
7.根据权利要求2或6所述的应用，其中输液剂的制备方法为取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.4-0.5。
9.根据权利要求6所述的应用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.45。
全文摘要
本发明公开了一种化合物的用途及其制剂，本发明属于医药技术领域，具体为N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。临床试验表明600-1200mg的该化合物具有很好的增敏作用，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
文档编号A61K31/4196GK101816651SQ20101017592
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者杜博 申请人:杜博
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物的用途及其药物制剂。
背景技术：
药物的剂量、血药浓度和临床效应之间有着直接的关系，在一定范围内同一药物的剂量(或浓度增加或减少时，药物的效应随之增强或减弱，药物的这种剂量(或浓度)与效应之间的关系称为量效关系。这个关系是确定临床用药剂量的基础。新的药品由于没有人体应用的经验，其有效性和安全性均是未知数。为最大限度的确保用药的有效性和安全性，应在临床前研究的指导下，对于量效关系进行审慎和科学的探索。量效关系研究贯穿于整个药物研发过程，其中以临床研究得到量效关系相对科学。
放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但是临床上多数肿瘤的放射治疗疗效较低，因此如何增加肿瘤的放射敏感性一直是肿瘤放射治疗领域中受关注的问题。已有为数不多的放射增敏剂应用于临床或正在进行临床试验。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺是一种放射增敏剂，正处于临床研究中，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
发明内容
我们通过临床试验确定了N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺的量效关系，即600-1200mg的该化合物具有很好的增敏作用，，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
本发明通过下述技术方案实现的。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。
其中所述的药物为水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
其中单位剂量为600-800mg。
其中单位剂量为900mg-1200mg。
其中肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
其中输液剂中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.3-0.6。
其中输液剂的制备方法为取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.4-0.5。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.45。
临床试验 试验1 I期试验结果 根据国家食品药品监督管理局(SFDA)《药品注册管理办法》中的规定，本发明输液剂应当按照《药品临床试验管理规范》完成I期II期III期临床试验。其中一期临床试验已在中国军事医学科学院附属(307)医院完成。实验中得到单次给药的主要药代动力学参数分别为200mg/m2Cmax9.57±2.70μg·ml-1；t1/25.25±1.81h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为47.73±17.35μg·mL-1·h、54.61±18.85μg·ml-1·h；400mg/m2Cmax16.37±3.69μg·ml-1；t1/25.85±1.39h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为80.08±19.32μg·mL-1·h、94.92±19.48μg·ml-1·h；600mg/m2Cmax31.66±4.90μg·mL-1；t1/25.44±1.07h；AUC0-tn和AUC0-∞分别为128.27±34.31μg·mL-1·h、143.79±31.40μg·ml-1·h。多次给药过程中第1次、第12次血浆中平均Cmax分别为27.93±12.97、32.66±6.86μg·mL-1；Tmax分别为0.52±0.31、0.52±0.26h；平均AUC0-tn分别为131.90±48.07、139.39±33.37μg·ml-1·h，平均AUC0-∞分别为149.47±53.56、151.19±38.44μg·mL-1·h。平均消除半衰期分别为5.70±1.43、5.36±2.49小时；在本次试验中，单次、多次静脉滴注注射液，男性与女性相比较，其它药代动力学参数未显示性别差异。尿中原形药物的排出，男性与女性相比较，其排泄率未显示性别差异。约95％的药物在24小时内以原形从尿中排出体外。
本研究未出现严重不良事件；没有受试者因为出现不良事件而退出本研究；不良事件通常是轻度，一般性的。一般而言，毒副作用很低，安全范围大。
试验结论本发明输液剂从150mg到2000mg，以及总剂量约为12g多次给药，对中国癌症患者，包括男女性别是安全的，能够很好耐受。
试验2 对宫颈癌癌细胞放射治疗的增敏作用 试验方案 方案1给药量为500mg。
方案2给药量为600mg。
方案3给药量为700mg。
方案4给药量为800mg。
方案5给药量为900mg。
方案6给药量为1000mg。
方案7给药量为1200mg。
方案8给药量为1300mg。
方案9给药量为1400mg。
试验方法临床诊断宫颈癌患者，患者接受知情同意，按个人意愿非随机入组。放疗方式常规照射；腔内照射7Gy/f，1次/周，A点剂量42-49Gy。体外照射盆腔外照射总量达到50-55Gy。疗程从放疗开始连续静脉用药，隔日1次，3次/周，共4周。放射治疗持续6-8周。
试验结果见表1 表1不同用药量对宫颈癌肿瘤的影响 注临床确证肿瘤缩小55％以上为缓解病情。
试验小结上述试验表明，当用本发明药物给药量为600mg时，对宫颈癌肿瘤细胞放射治疗敏感性增加，使肿瘤细胞缩小了60％以上，而当给药量大于1200mg时，使肿瘤细胞缩小面积低于55％，上述临床试验确定了本发明药物量效关系为600-1200mg，优选为600-800mg或900-1200mg。
试验2 对非小细胞性肺癌癌细胞放射治疗的增敏作用 方案1给药量为500mg。
方案2给药量为600mg。
方案3给药量为700mg。
方案4给药量为800mg。
方案5给药量为900mg。
方案6给药量为1000mg。
方案7给药量为1200mg。
方案8给药量为1300mg。
方案9给药量为1400mg。
试验方法临床诊断宫颈癌患者，患者接受知情同意，按个人意愿非随机入组。放疗方式放疗方式远距离放射治疗(连续外照射)，放射源选择高能X线，立体定向适形放疗，照射范围95％的等剂量曲线包含PTV，从放疗开始连续静脉用药，3次/周(每周一，三，五)共四周。放射治疗持续6-7周。试验结果见表2。
表2不同用药量对宫颈癌肿瘤的影响 注临床确证肿瘤缩小25％以上为缓解病情。
试验小结上述试验表明，当用本发明药物给药量为600mg时，对宫颈癌肿瘤细胞放射治疗敏感性增加，使肿瘤细胞缩小了60％以上，而当给药量大于1200mg时，使肿瘤细胞缩小面积低于55％，上述临床试验确定了本发明药物量效关系为600-1200mg，优选为600-800mg或900-1200mg。
试验结论上述两种肿瘤的临床试验表明，本发明药物人体的量效关系显然具有特殊性，即在600-1200mg剂量范围内，具有很好放射增敏效果，说明量效关系必须通过科学的、创造性的试验才能确定。
实施例 实施例1 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600mg。
实施例2 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为350mg。
实施例3 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为650mg。
实施例4 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为690mg。
实施例5 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为750mg。
实施例6 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为800mg。
实施例7 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为855mg。
实施例8 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为950mg。
实施例9 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为965mg。
实施例10 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为900mg。
实施例11 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为1045mg。
实施例12 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为1200mg。
实施例13 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠300g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例14 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠355g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例16 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠400g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例17 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠450g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例18 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠500g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例19 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠550g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
实施例20 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠600g溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
权利要求
1.N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的药物为水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其中单位剂量为600-800mg。
4.根据权利要求1所述的应用，其中单位剂量为900mg-1200mg。
5.根据权利要求1所述的应用，其中肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
6.根据权利要求2所述的应用，其中输液剂中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.3-0.6。
7.根据权利要求2或6所述的应用，其中输液剂的制备方法为取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加药用辅料氯化钠溶解完全，过滤，滤液加注射用水，121℃灭菌或115℃灭菌，灌装，得到输液剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.4-0.5。
9.根据权利要求6所述的应用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料氯化钠重量比为1∶0.45。
全文摘要
本发明公开了一种化合物的用途及其制剂，本发明属于医药技术领域，具体为N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制备增加肿瘤细胞对放射线的敏感作用药物中的应用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制备成单位剂量的药物，其中单位剂量为600-1200mg。临床试验表明600-1200mg的该化合物具有很好的增敏作用，该药注射使用后使肿瘤细胞对射线的敏感性提高，照射低剂量可以达到高剂量的效果，而机体的各项机能不会下降过多，所以该药具有广泛的市场前景。
文档编号A61K31/4196GK101816651SQ20101017592
公开日2010年9月1日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者杜博 申请人:杜博
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