一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法
专利名称：一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药现代给药系统的制备领域，特别涉及中药一种以红花的提取物-红花黄色素为原料制备胃内漂浮型缓释片剂的处方组成和制备方法。
背景技术：
随着人们生活水平的提高，人们对药品的要求也在提高，要求药品疗效好的同时副作用要小、服用方便、顺应性好、价格适宜，要求市场生产更加人性化的给药系统新剂型。 为此，现代给药系统的剂型研究得到了飞速发展，由第一代常规剂型的普通片、丸、颗粒、针剂等发展到第二代缓释给药剂型、第三代缓/控释给药剂型、第四代靶向给药剂型和第五代应答式给药系统。其中，第三代缓/控释制剂品种以其显著的优点和适宜的价位而受到广泛的关注。化学药为原料的药物缓/控释制剂，在处方设计、辅料及成型工艺等方面，国内外学者都做了大量的研究工作，取得了许多专利，成熟的品种如盐酸地尔硫卓等在临床上已得到广泛的应用。胃漂浮缓释制剂是第三代缓/控释制剂，是现代先进的给药方式和给药系统。是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的定位缓释制剂。其剂型有片剂、胶囊和微囊等。胃内漂浮制剂其设计成败的关键在于(1)选择适宜的处方即药物、辅料组成及配比，( 适宜的制备方法。这2项选择适当才能使制剂在胃内产生预期的持续漂浮、释药效果。不同的药物制备胃漂浮缓释制剂的处方不同，制法有异，同一药物制备相同或不相同的胃漂浮缓释制剂的处方亦有不同。红花为菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花。是中医常用药物，其功能与主治是活血通经，散瘀止痛，在《中国药典》2005版一部中收载。现代研究证明红花的主要活性组分是黄酮类的红花黄色素，具有扩张冠脉，增加冠脉血流量，抗氧化，抑制血小板聚集， 保护心肌，降血压，抗炎，免疫抑制和脑保护等作用，且疗效显著，临床上被广泛用于治疗心脑血管疾病。临床已经注射用红花黄色素冻干粉，用于治疗心血淤阻引起的心绞痛；《中药部颁》第20册载有红花注射液，治疗闭塞性脑血管疾病和治疗冠心病，静脉滴注。红花口服液治疗脑血管疾病和治疗冠心病。《中国现代中药》2009年第2期，报道红花的主要有效成分红花黄色素研制的缓释骨架片；《中成药》2009年第1期报道红花黄素磷脂复合物渗透泵胶囊的制备。但是，已有的红花黄色素制剂中注射剂应用不方便，较高的副作用已经引起广泛的关注报道的口服缓释骨架片和磷脂复合物渗透泵胶囊避免了注射的不方便和副作用，但考虑到红花黄色素在口服后吸收部位和吸收的机理，胃内缓释制剂为最佳给药方式， 更有利红花黄色素的吸收和发挥疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法， 具体是一种以红花黄色素为制剂原料制备的胃漂浮型缓释片剂的药物和辅料的处方组成、组成配比及其制备方法。为实现红花黄色素的最佳给药方式，要解决的技术问题为1、保证红花黄色素在胃小肠的停留时间延长红花黄色素的明确和主要的药效成分是羟基红花黄色素A，羟基红花黄色素A在动物体内的吸收程度从高到低依次为空肠、 十二指肠、回肠，羟基红花黄色素A在胃肠道内的稳定性从大到小依次为回肠、胃、空肠。 因此，为保证羟基红花黄色素A在体内有最大吸收，发挥更好的疗效，必须保证羟基红花黄色素A在空肠、十二指肠有更好的吸收，就需要延长羟基红花黄色素A在上述部位的停留时间。2、胃漂浮缓释片的处方组成和制备工艺胃漂浮缓释片剂因其作用特点决定了对其制剂所需的药物和辅料的处方组成、制备工艺等都有特殊和较高的要求，需要综合运用各种技术达到胃内定位、持续释放药物的目的。本发明具体提供了一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料辅料= 30-50% 50-70% ；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为，羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35-55 3-6 1-3 2-5 1-3。本发明还提供了该种缓释片剂的优选处方及配比，其特征在于药物原料辅料 =40-50% 50-60% ；辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮=45-55 3-5 1-2 2-4 1_2。经实验验证， 采用此优选处方制备的缓释片剂其缓释效果更好，自愿者口服观察片剂可在胃中滞留7小时以上。本发明还提供了该种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂的制备方法，其特征在于采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料，分别以聚乙烯吡咯烷酮的 95%乙醇液和95%乙醇为黏合剂；将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取制备量的红花黄色素、同1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇混合制软材， 过60目筛，干燥，整粒；再加入余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、制备量 1/2-1/3的羧甲基纤维素钠混合均勻，用95 %乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得本发明所述缓释片剂。发明人通过大量的试验、包括正交实验，得到了上述以红花黄色素为原料制备的胃内漂浮缓释片剂的处方设计和制备技术方案，解决了以含有复杂物理性的中药提取组分为原料制备现代缓/控制剂的技术难题，并且本发明提供的制备工艺适合普通制药生产企业和制剂生产设备，使以中药材提取物为制剂原料也可以按普通片剂的生产工艺进行工业
化生产。利用本发明所述处方和制法制备的中药胃内漂浮缓释片，经实验证明，体外可见片剂可逐渐溶蚀，缓慢溶化，未溶化的内层部分始终保持干燥状态。自愿者口服观察片剂可在胃中滞留5小时以上，填补了中药现代制剂给药新剂型的空白。
具体实施方式
本发明在未经标示的情况下，百分比以及比例关系均指重量比。实施例1制剂处方组成药物原料辅料=50% 50%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 55 4 3 5 1，药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、2/3制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的1/3羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留7小时。实施例2制剂处方组成药物原料辅料=40% 60%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35 6 1 2 2，药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、1/2制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留6小时。实施例3制剂处方组成药物原料辅料=30% 70%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35 3 1 5 3 ；药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、1/2制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的1/2羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留6小时。
权利要求
1.一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料辅料=30-50% 50-70% ；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮=35-55 3-6 1-3 2-5 1_3。
2.按照权利要求1所述以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，药物原料辅料=40-50% 50-60% ；辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮=45-55 3-5 1-2 2-4 1_2。
3.—种权利要求1所述以红花黄色素为原料制备的缓释片剂的制备方法，其特征在于采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料；将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取制备量的红花黄色素，同1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇混合制软材，过60目筛，干燥，整粒；再加入剩余1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇以及1/2 2/3制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻，用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料∶辅料＝30-50％∶50-70％；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为，羟丙基甲基纤维素∶羧甲基纤维素钠∶乙基纤维素∶聚乙烯醇∶乙烯吡咯烷酮＝35-55∶4-8∶1-3∶3-5∶1-3；制备工艺采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料，分别以聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇液和95％乙醇为黏合剂。
文档编号A61K9/20GK102247330SQ20101017625
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者于绍军, 刘晶, 孟莉, 张宏, 杨月妍, 赵金明, 陈贺, 靖博宇 申请人:辽宁省中医药研究院
技术领域：
本发明涉及中药现代给药系统的制备领域，特别涉及中药一种以红花的提取物-红花黄色素为原料制备胃内漂浮型缓释片剂的处方组成和制备方法。
背景技术：
随着人们生活水平的提高，人们对药品的要求也在提高，要求药品疗效好的同时副作用要小、服用方便、顺应性好、价格适宜，要求市场生产更加人性化的给药系统新剂型。 为此，现代给药系统的剂型研究得到了飞速发展，由第一代常规剂型的普通片、丸、颗粒、针剂等发展到第二代缓释给药剂型、第三代缓/控释给药剂型、第四代靶向给药剂型和第五代应答式给药系统。其中，第三代缓/控释制剂品种以其显著的优点和适宜的价位而受到广泛的关注。化学药为原料的药物缓/控释制剂，在处方设计、辅料及成型工艺等方面，国内外学者都做了大量的研究工作，取得了许多专利，成熟的品种如盐酸地尔硫卓等在临床上已得到广泛的应用。胃漂浮缓释制剂是第三代缓/控释制剂，是现代先进的给药方式和给药系统。是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的定位缓释制剂。其剂型有片剂、胶囊和微囊等。胃内漂浮制剂其设计成败的关键在于(1)选择适宜的处方即药物、辅料组成及配比，( 适宜的制备方法。这2项选择适当才能使制剂在胃内产生预期的持续漂浮、释药效果。不同的药物制备胃漂浮缓释制剂的处方不同，制法有异，同一药物制备相同或不相同的胃漂浮缓释制剂的处方亦有不同。红花为菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥花。是中医常用药物，其功能与主治是活血通经，散瘀止痛，在《中国药典》2005版一部中收载。现代研究证明红花的主要活性组分是黄酮类的红花黄色素，具有扩张冠脉，增加冠脉血流量，抗氧化，抑制血小板聚集， 保护心肌，降血压，抗炎，免疫抑制和脑保护等作用，且疗效显著，临床上被广泛用于治疗心脑血管疾病。临床已经注射用红花黄色素冻干粉，用于治疗心血淤阻引起的心绞痛；《中药部颁》第20册载有红花注射液，治疗闭塞性脑血管疾病和治疗冠心病，静脉滴注。红花口服液治疗脑血管疾病和治疗冠心病。《中国现代中药》2009年第2期，报道红花的主要有效成分红花黄色素研制的缓释骨架片；《中成药》2009年第1期报道红花黄素磷脂复合物渗透泵胶囊的制备。但是，已有的红花黄色素制剂中注射剂应用不方便，较高的副作用已经引起广泛的关注报道的口服缓释骨架片和磷脂复合物渗透泵胶囊避免了注射的不方便和副作用，但考虑到红花黄色素在口服后吸收部位和吸收的机理，胃内缓释制剂为最佳给药方式， 更有利红花黄色素的吸收和发挥疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法， 具体是一种以红花黄色素为制剂原料制备的胃漂浮型缓释片剂的药物和辅料的处方组成、组成配比及其制备方法。为实现红花黄色素的最佳给药方式，要解决的技术问题为1、保证红花黄色素在胃小肠的停留时间延长红花黄色素的明确和主要的药效成分是羟基红花黄色素A，羟基红花黄色素A在动物体内的吸收程度从高到低依次为空肠、 十二指肠、回肠，羟基红花黄色素A在胃肠道内的稳定性从大到小依次为回肠、胃、空肠。 因此，为保证羟基红花黄色素A在体内有最大吸收，发挥更好的疗效，必须保证羟基红花黄色素A在空肠、十二指肠有更好的吸收，就需要延长羟基红花黄色素A在上述部位的停留时间。2、胃漂浮缓释片的处方组成和制备工艺胃漂浮缓释片剂因其作用特点决定了对其制剂所需的药物和辅料的处方组成、制备工艺等都有特殊和较高的要求，需要综合运用各种技术达到胃内定位、持续释放药物的目的。本发明具体提供了一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料辅料= 30-50% 50-70% ；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为，羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35-55 3-6 1-3 2-5 1-3。本发明还提供了该种缓释片剂的优选处方及配比，其特征在于药物原料辅料 =40-50% 50-60% ；辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮=45-55 3-5 1-2 2-4 1_2。经实验验证， 采用此优选处方制备的缓释片剂其缓释效果更好，自愿者口服观察片剂可在胃中滞留7小时以上。本发明还提供了该种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂的制备方法，其特征在于采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料，分别以聚乙烯吡咯烷酮的 95%乙醇液和95%乙醇为黏合剂；将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取制备量的红花黄色素、同1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇混合制软材， 过60目筛，干燥，整粒；再加入余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、制备量 1/2-1/3的羧甲基纤维素钠混合均勻，用95 %乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得本发明所述缓释片剂。发明人通过大量的试验、包括正交实验，得到了上述以红花黄色素为原料制备的胃内漂浮缓释片剂的处方设计和制备技术方案，解决了以含有复杂物理性的中药提取组分为原料制备现代缓/控制剂的技术难题，并且本发明提供的制备工艺适合普通制药生产企业和制剂生产设备，使以中药材提取物为制剂原料也可以按普通片剂的生产工艺进行工业
化生产。利用本发明所述处方和制法制备的中药胃内漂浮缓释片，经实验证明，体外可见片剂可逐渐溶蚀，缓慢溶化，未溶化的内层部分始终保持干燥状态。自愿者口服观察片剂可在胃中滞留5小时以上，填补了中药现代制剂给药新剂型的空白。
具体实施方式
本发明在未经标示的情况下，百分比以及比例关系均指重量比。实施例1制剂处方组成药物原料辅料=50% 50%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 55 4 3 5 1，药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、2/3制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的1/3羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留7小时。实施例2制剂处方组成药物原料辅料=40% 60%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35 6 1 2 2，药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、1/2制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留6小时。实施例3制剂处方组成药物原料辅料=30% 70%，其中辅料由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮组成，它们的比例关系为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮= 35 3 1 5 3 ；药物原料为红花黄色素。制法将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取红花黄色素和1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇辅料混合制软材，过60目筛，干燥，整粒。取余下的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、1/2制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻， 用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的1/2羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得该药物。经自愿者口服观察片剂在胃中滞留6小时。
权利要求
1.一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料辅料=30-50% 50-70% ；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮=35-55 3-6 1-3 2-5 1_3。
2.按照权利要求1所述以红花黄色素为原料制备的缓释片剂，其特征在于，药物原料辅料=40-50% 50-60% ；辅料的组成及重量比为羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠乙基纤维素聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮=45-55 3-5 1-2 2-4 1_2。
3.—种权利要求1所述以红花黄色素为原料制备的缓释片剂的制备方法，其特征在于采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料；将制备量的聚乙烯吡咯烷酮溶解在95%乙醇中，取制备量的红花黄色素，同1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇混合制软材，过60目筛，干燥，整粒；再加入剩余1/2制备量的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇以及1/2 2/3制备量的羧甲基纤维素钠混合均勻，用95%乙醇制软材，过60目筛，干燥，加入余下的羧甲基纤维素钠混合均勻，压片即得。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种以红花黄色素为原料制备的缓释片剂及其制备方法，其特征在于，该缓释片剂为胃漂浮型缓释片剂，其成分及重量百分比为，药物原料∶辅料＝30-50％∶50-70％；其中药物原料为红花黄色素，辅料的组成及重量比为，羟丙基甲基纤维素∶羧甲基纤维素钠∶乙基纤维素∶聚乙烯醇∶乙烯吡咯烷酮＝35-55∶4-8∶1-3∶3-5∶1-3；制备工艺采用2次制粒、辅料内外加的方法混合药物原料和辅料，分别以聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇液和95％乙醇为黏合剂。
文档编号A61K9/20GK102247330SQ20101017625
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者于绍军, 刘晶, 孟莉, 张宏, 杨月妍, 赵金明, 陈贺, 靖博宇 申请人:辽宁省中医药研究院
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