取代的异羟肟酸吡咯烷酯金属蛋白酶抑制剂的制作方法

xiaoxiao2020-6-24  2

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专利名称::取代的异羟肟酸吡咯烷酯金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域
:本发明涉及用于治疗金属蛋白酶活性相关性,尤其是锌金属蛋白酶活性相关性疾病的化合物。背景许多结构相关的金属蛋白酶能降解结构蛋白。这类金属蛋白酶通常作用于胞间基质,从而参与组织降解与重塑。此类蛋白称之为金属蛋白酶或MP。根据序列同源性分类,有数个不同的MP家族。几个已知MP家族及其实例,已经公开在现有文献中。这些MP包括基质-金属蛋白酶(MMP);锌金属蛋白酶;许多膜结合金属蛋白酶;TNF转化酶;血管紧张肽转化酶(ACE);去整联蛋白(disintegrin),包括ADAM(参见Wolfsberg等,131,J.Cell.Bio.275-78,1995年10月);和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶,人皮肤成纤维细胞明胶酶,人痰液胶原酶,聚集蛋白聚糖酶和明胶酶,人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白聚糖酶和相关酶被认为在许多疾病症状的介导中起重要作用。现有文献对MP抑制剂可以治疗的适应症已有所论述。参见,例如美国专利5,506,242(CibaGeigyCorp.);美国专利5,403,952(Merck&amp;Co.);PCT申请公开WO96/06074(BritishBioTechLtd.);PCT申请公开WO96/00214(CibaGeigyCorp.);WO95/35275(BritishBioTechLtd.);WO95/35276(BritishBioTechLtd.);WO95/33731(Hoffman-LaRoche);WO95/33709(Hoffman-LaRoche);WO95/32944(BritishBioTechLtd.);WO95/26989(Merek);WO95/39893(DuPontMerck);WO95/24921(Inst.Opthamology);WO95/23790(SmithKlineBeecham);WO95/22966(SanofiWinthrop);WO95/19965(Glycomed);WO95/19956(BritishBioTechLtd.);WO95/19957(BritishBioTechLtd.);WO95/19961(BritishBioTechLtd.);WO95/13289(ChiroscienceLtd.);WO95/12603(Syntex);WO95/09633(FloridaStateUniv.);WO95/09620(FloridaStateUniv.);WO95/04033(Celltech);WO94/25434(Celltech);WO94/25435(Celltech);WO93/1442(Merck);WO94/0019(Glaxo);WO93/21942(BritishBioTechLtd.);WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.);WO94/10990(BritishBioTechLtd.);WO93/09090(Yamanouchi);英国专利GB2282598(Merck)和GB2268934(BritishBioTechLtd.);欧洲公开专利申请EP95/684240(Hoffman-LaRoche);EP574758(Hoffman-LaRoche);EP575844ffman-LaRoche);日本公开专利申请JP08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.);JP7304770(KaneboLtd.);Bird等,J.Med.Chem.,Vol.37,pp.158-69(1994)。可用MP抑制剂治疗的例子包括类风湿关节炎(Mullins,D.E.等,Biochim.Biophys.Acta.(1983)695117-214);骨关节炎(Henderson,B.等,DrugsoftheFuture(1990)15495-508);癌症(Rasmussen和McCann,PharmacolTher.Vol.75No.1,pp.69-75(1997));癌细胞转移(ibid,Brodhurst,M.J.等,欧洲公开专利申请276,436(1987年公开),Reich,R.等,48CancerRes.,3307-3312(1988);多发性硬化症(Gijbels等,J.Clin.Invest.,Vol.94,vpp.2177-2182(1994);以及各种组织溃疡或组织溃疡性病症。例如,溃疡会发生在角膜,例如因碱灼伤所致,或因感染铜绿假单孢菌、Acanthamoeba、单纯性疱疹和牛痘病毒所致。以金属蛋白酶活性过度为特征的病症的其他例子包括牙周病、大疱性表皮松懈症、发热、炎症和巩膜炎(Cf.DeCicco等,WO95/29892,1995年11月9日公开)。由于此类金属蛋白酶与许多疾病有关,所以,一直在努力制造此类酶的抑制剂。许多此类抑制剂已记载在现有文献中。例如,1993年2月2日Galardy的美国专利5,183,900;1991年2月26日Handa等的美国专利4,996,358;1988年9月13日Wolanin等的美国专利4,771,038;1988年5月10日Dickens等的美国专利4,743,587;1993年12月29日公开的Broadhurst等的欧洲专利申请575,844;1993年5月13日公开的Isomura等的国际专利申请WO93/09090;1992年10月15日公开的Markwell等的国际专利申请WO92/17460;和1992年8月12日公开的欧洲专利申请498,665。在金属蛋白酶活性过度相关疾病的治疗中,抑制此类金属蛋白酶的活性将是十分有利的。尽管已经制备了许多抑制剂,但仍需要强效的金属蛋白酶抑制剂,用于治疗与金属蛋白酶活性相关的疾病。发明概述本发明提供了一类化合物,它们是金属蛋白酶的强抑制剂,能够有效治疗以金属蛋白酶活性过度为特征的病症。具体地说,本发明涉及具有通式Ⅰ所示结构的化合物,后文对其中的R1、R2、X、Z、m和n进行了说明。本发明还包括以上通式的光学异构体、非对映异构体和对映异构体,药学上认可的盐、可生物水解的酰胺、酯和二酰亚胺。本发明化合物可用于治疗以金属蛋白酶活性过度为特征的疾病和症状。因此,本发明还提供包含所述化合物的药物组合物。本发明还提供用所述化合物或含所述化合物的药物组合物治疗金属蛋白酶相关疾病的方法。详细描述本发明的化合物是哺乳动物金属蛋白酶的抑制剂。术语和定义以下是本文所用术语定义的一列表“烃基”指饱和或不饱和、具有1-15个(以1-10个为佳,1-4个更好)碳原子的烃链。烃基可以是直链或分支链。较好的分支烃基具有1或2个支链,以1个支链为佳。优选饱和烃基。不饱和烃基有一个或一个以上双键和/或一个或一个以上三键。优选的不饱和烃基有1-2个双键或1个三键,更好的是一个双键。烃基链可以是非取代的,或被1-4个取代基所取代。优选一取代、二取代或三取代的取代烃基。烃基可被卤素、羟基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烃基、杂环烃基、螺环、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基,或以上所述的组合所取代。优选的烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和挂甲烯基(exomethylenyl)。而且,本文中,“低级”烃基(例如“低级烃基”)指具有1-6个原子的烃链,1-4个原子更好,所述原子是碳原子和可能存在的杂原子。“芳基”指芳性烃环。芳环指单环或稠合二环系统。单环芳环含6个环中碳原子。单环芳环也指苯环。二环芳环含8-17个环中碳原子,以9-12个为佳。二环芳环包括其中一环是芳环,另一环是芳环、环烃基或杂环烃基的环系统。优选二环芳环由一5-、6-或7-元环与另一5-、6-或7-元环稠合而成。芳环可以是非取代的,或被1-4个取代基在环上取代。芳环可被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰基氨基、烃基、杂烃基、卤代烃基、苯基、芳氧基、杂芳氧基,或其中多个所取代。优选芳环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最好的芳环基团是苯基。“环烃基”指饱和或不饱和的烃环。环烃是非芳性的。环烃是单环,或是稠合、螺环或桥环二环系统。单环环烃含约3-9个环中碳原子,以3-7个为佳。二环环烃含7-17个环中碳原子,以7-12个为佳。优选的二环环烃由一个4-、5-、6-或7-元环与另一5-、6-或7-元环稠合而成。环烃可以是非取代,或被1-4个取代基在环上取代。环烃基可被卤素、氰基、烃基、杂烃基、卤代烃基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰基氨基、芳氧基、杂芳氧基,或其中多个所取代。优选环烃包括环丙基、环戊基和环己基。“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选卤素是氟、氯和溴;氯和溴更好,尤其是氟。“卤代烃基”指被一个或多个卤素取代基取代的直链、分支或环状烃基。优选C1-12卤代烃基,C1-6的更好;C1-3的还要好。优选的卤素取代基是氟和氯。最好的卤代烃基是三氟甲基。“杂烃基”指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链,其中任意两个杂原子不相邻。杂烃链的链中含2-15个原子(碳原子和杂原子),以2-10个为佳,2-5个更好。例如,杂烃基包括烃氧基(例如-O-烃基或-O-杂烃基)。杂烃基可以是直链或分支的。优选的分支杂烃基有1-2个支链,以1个支链为佳。优选饱和的杂烃基。不饱和杂烃基有一个或一个以上双键和/或一个或一个以上三键。优选的不饱和杂烃基有1-2个双键或1个三键,有1个双键的更好。杂烃链可以是非取代的,或被1-4个取代基所取代。优选单取代、二取代或三取代的取代杂烃基。杂烃基可被低级烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、螺环、氨基、酰基氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基,或其中多个所取代。“杂原子”指N、S或O。含一个或多个杂原子的基团可含不同的杂原子。“杂芳基”是环中含碳原子和1-6个杂原子的芳环。杂芳环是单环或稠合二环系统。单环杂芳环的环中含5-9个原子(碳原子和杂原子),以5-6个为佳。二环杂环的环中含8-17个原子,以8-12个为佳。二环杂环包括其中一环为杂芳基而另一环为芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的环系统。优选的环系统由一个4-、5-、6-或7-元环与另一5-、6-或7-元环稠合而成。环烃可以是非取代,或被1-4个取代基在环上取代。环烃基可被卤素、氰基、烃基、杂烃基、卤代烃基、苯基、芳氧基、杂芳氧基,或它们的组合物所取代。优选杂芳环包括噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。“杂环烃基”指环中含碳原子和1-4个(以1-3个为佳)杂原子的饱和或不饱和环,其中,环中任意两个杂原子不相邻,环中连有杂原子的碳原子不得同时连接羟基、氨基或巯基。杂环烃基是非芳性的。杂环烃基是单环,或稠合、桥环或螺环二环系统。单环杂环烃基的环中含4-9个原子(碳原子和杂原子),以5-7个为佳。二环杂环烃基的环中含7-17个原子,以7-12个为佳。二环杂环烃基含7-17个个原子,以7-12个为佳。二环杂环烃基可以是稠合、螺环或桥环环系统。优选的二环杂环烃基由一个5-、6-或7-元环与另一5-、6-或7-元环稠合而成。杂环烃可以是非取代,或被1-4个取代基在环上取代。杂环烃基可被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、烃基、杂烃基、卤代烃基、苯基、苯氧基或其中多个所取代。杂环烃基上的优选取代基是卤素和卤代烃基。“螺环”指烃基或杂烃基的烃基或杂烃基类双基取代基,所述的双基取代基偕连接于同一碳原子上,所述双基形成一个含4-8个(以5-6个为佳)原子(碳原子或杂原子)的环。虽然,如前所述,烃基、杂烃基、环烃基和杂环烃基可被羟基、氨基和酰氨基取代,但本发明不包括以下情况1.烯醇(OH连于带双键的碳原子上)。2.氨基连在带双键的碳原子上(插烯酰胺除外)。3.一个以上羟基、氨基或酰氨基连在一个碳原子上(2个N连在同一碳原子上以及3个原子都是杂环烃基的环原子时除外)。4.羟基、氨基或酰氨基连在另外连有杂原子的碳原子上。5.羟基、氨基或酰氨基连在另外连有卤原子的碳原子上。“药学上认可的盐”指与任意酸基团(例如异羟肟酸)所成的阳离子盐,或与任意碱基团(例如氨基)所成的阴离子盐。许多此类盐是本领域已知的,参见1987年9月11日公开的Johnston等的国际专利申请87/05297。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐),碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐,等。显然,所述盐还包括加成盐,它们可提供一个原先没有的光学中心。例如,可由本发明化合物制备手性酒石酸盐,所述盐包括手性盐。上述盐是本领域技术人员所熟悉的,并能够根据现有技术进行制备。而且,可以看出,出于溶解度、稳定性、配制方便等原因,熟练技术人员可能相对偏好某种盐。以上盐的确定和优化属于熟练技术人员技能范围之内。“可生物水解的酰胺”指金属蛋白酶抑制剂的酰胺,它不影响化合物的抑制活性,或者它可由动物,较好的是哺乳动物,更好的是人,体内转化成活性的金属蛋白酶抑制剂。“可生物水解的酯”指金属蛋白酶抑制剂的酯,它不影响化合物的抑制活性,或者它可由动物,较好的是哺乳动物,更好的是人,体内转化成活性的金属蛋白酶抑制剂。“可生物水解的羟基二酰亚胺”指金属蛋白酶抑制剂的二酰亚胺,它不影响化合物的抑制活性,或者它可由哺乳动物,更好的是人,体内转化成活性的金属蛋白酶抑制剂。“溶剂化物”指溶质(例如金属蛋白酶抑制剂)与溶剂(例如水)形成的复合物。车间参见J.Honig等,TheVanNostrandChemistsDictionary,p.650(1953)。本发明所说的药学上认可的溶剂包括不影响金属蛋白酶抑制剂生物活性的那些溶剂(例如,水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺,以及其他已知或熟练技术人员熟悉的溶剂)。“光学异构体”、“立体异构体”和“非对映异构体”在此具有已认可的标准含义(Cf.,Hawley′sCondensedChemicalDictionary,11版)。有关本发明化合物特定保护形式及其他衍生物都不是限定性的。其他可用保护基、盐形式等的应用都是熟练技术人员所熟悉的。本文中,“哺乳动物金属蛋白酶”指本申请“背景部分”所描述的那些蛋白酶。优选的“哺乳动物金属蛋白酶”包括存在于动物中,最好是哺乳动物来源的各种含金属,最好含锌的酶,它们在适宜的试验条件下能催化胶原、明胶或蛋白聚糖的降解。适宜的试验条件可参见美国专利4,743,587,其中引用了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中所述的方法,使用Weingarten,H.等在Bioehem.Biophy.Res.Comn.(1984)1391184-1187中所述的合成底物。当然,用来分析以上结构蛋白降解的各种标准方法都可以使用。更好的金属蛋白酶是含锌金属蛋白酶,它结构上类似于,例如,人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶。当然,可以在上述试验中测定候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力。可用分离的金属蛋白酶确认本发明化合物的抑制活性,或者也可用含各种能降解组织的酶的粗提物。化合物本发明是关于具有以下结构的化合物其中,R1是OH、烃氧基或NR3OR3,其中的R3各自选自H、低级烃基和酰基。优选的R1是OH和NR3OR3。最好,R1是NHOH。其中,X是SO2、CO、CO2、CONR5、POR5或共价键,其中的R5是H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳氧基或杂芳氧基。优选的R5是H和低级烃基。优选的X是SO2和POR5。最好,X是SO2。其中,R2是H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳氧基或杂芳氧基。优选的R2是芳基和杂芳基。其中,Z是(ⅰ)N-W,n至少为1,W是芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基;(ⅱ)N-OR4、N-SR4、N-NR4R4或N-CR4R4R4,n至少为1,R4各自是H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烃基、环烯基或杂环烯基;(ⅲ)n至少为1,Q各自是S或O;(ⅳ)n至少为1;(ⅴ)CR6R6,R6各自是H、卤素、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烃基、环烯基、杂环烯基;(ⅵ)环,该环是环烷基、杂环烃基、环烯基或杂环烯基;(ⅶ)(ⅷ)(ⅸ)(ⅹ)C=CR4R4;或(ⅹⅰ)C=V,V是环烷基、杂环烃基、环烯基或杂环烯基。Z优选N-OR4、N-SR4、N-NR4R4、N-CR4R4R4、其中n至少为1;CR6R6;和环,该环是环烷基、杂环烃基、环烯基或杂环烯基。以上结构中,m和n各自为整数0-4,而且,m+n等于2-7。优选的m是1,优选的n是1。最好,m+n等于2。本发明还包括以上化合物的光学异构体、非对映异构体和对映异构体、药学上认可的盐、溶剂化物、可生物水解的酰胺、酯或二酰亚胺。化合物的制备本发明化合物可由许多方法来制备。制备本发明化合物所用的起始物是已知的,它们可用已知方法来制备或购买得到。优选的合成方法是以下两种总反应方案R′=OH或OMe,R′≠NHOH,Q=与二酰亚氨基的氮原子相容的可衍生基团,可对其进行其他操作,只要最终得到的是本发明化合物。方案1中,R1、R2和X如前所述。作为方案1中起始物的4-羟基脯氨酸(S1a)是购得的(购自Aldrich)。以上方案1中,用各种常规方法将4-羟基脯氨酸(S1a)与选定的酰基衍生物偶合,得到(S1b)。然后可用多种已知方法,包括Jones氧化和Swern型操作,氧化得到酮型S1c。根据具体所需的化合物,可选用多种已知方法将酮S1c转化为S1d形式的化合物。例如,当Q=OH时,将羟基胺衍生物(O-取代或非取代)与酮S1c在酸性条件下缩合,得到所需的肟衍生物。当Q=N时,肼R″R″N-NH2与酮S1c缩合,得到腙S1d。可用多种已知方法最后转化得到S1e,包括用碱性羟基胺与甲基酯反应。方案2V=H,低级烃基,Y=卤素,U=H,烃基,杂烃基,芳基,杂芳基,前文方案1中的酮S1c还可以转化成S2e、S2f、S2g和S2h型的化合物。S2e型化合物用Wettig,Peterson或其他常用烯化法由酮S1c来制备。S2f型化合物用已知方法,例如J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1972,433中和TetrahedronLett.1990,31,5571中所述,由酮S1c来制备。S2g和S2h型化合物用已知的与丙二酸酯型结构的缩合方法,例如Synthesis,1978,385和Tetrahedron,1993,49,6821中所述,由酮S1c来制备。m+n>2的化合物可用以上反应方案来制备,其中,以环大小相应的化合物取代S1a、S1b或S1c。例如,4-酮-2-哌啶酸可如J-P.Obrecht等在OrganicSythesis(1992),p.2000中所述来制备。根据以上方案,用类似方式,可得到多种化合物。众所周知,在形成磺内酰胺酯(sultamester)的过程中,最好用保护基将例如羧基、羟基等活泼官能团保护起来。这是一种标准操作,属于本领域熟练技术人员技能范围之内。以上方案中,当R是烃氧基或烃硫基时,通过标准去烷基过程,可由最终化合物衍生得到相应的羟基或巯基化合物(Bhatt等,“醚的剪切”,Synthesis,1983,pp.249-281)。为了提高所需产物的得率,可对以上步骤进行改动。熟练技术人员不难看出,对于任何成功的合成方法来说,慎重选择反应物、溶剂和温度十分重要。最适条件的确定属于常规操作。因此,熟练技术人员可根据以上方案制得多种化合物。众所周知,有机化学领域的熟练技术人员无需指导既可实施对有机化合物的各种标准操作;即,实施这些操作完全属于熟练技术人员的技能范围之内。所述操作包括但不限于将羰基化合物还原成相应的醇,羟基等的氧化,酰化,亲电和亲核芳族取代,醚化,酯化和皂化等。以上标准操作的例子参见标准教科书,例如March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley),Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry(Vol.2),以及熟练技术人员所知的其他文献。熟练技术人员不难看出,某些反应最好在分子上其他潜在反应性基团被掩蔽或保护时进行,从而避免不需要的副反应和/或提高反应得率。通常,技术人员用保护基来提高得率或避免副反应。这些反应记载在现有文献中,而且是熟练技术人员所熟悉的。许多所述操作的实例可参见,例如,T.Green,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis。当然,用作起始物的氨基酸的反应性侧链最好已封闭,以免发生不需要的副反应。本发明化合物可具有一个或多个手性中心。因此,可以选择性的制备一种光学异构体,包括非对映异构体和对映异构体,使之多于另一种,这可以通过例如采用手性起始物、手性催化剂或溶剂而实现;或者,可以同时制备两种立体异构体或光学异构体,包括非对映异构体和对映异构体(外消旋体混合物)。因为本发明化合物可能以外消旋混合物的形式存在,所以,可用手性盐、手性层析等已知方法来拆分光学异构体混合物,包括非对映异构体和对映异构体。此外,众所周知,光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体之一可能具有优于另一种的特性。因此,在公开本发明并提出权利要求时,在揭示一种外消旋混合物时,所揭示和要求保护的是两种光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)或立体异构体中的任一,各自基本上不含另一种。使用方法体内的金属蛋白酶(MP)至少在一定程度上通过降解含胞外蛋白和糖蛋白的胞外基质起作用。金属蛋白酶抑制剂可用于治疗至少在一定程度上因上述蛋白和糖蛋白降解所致的疾病。这些蛋白和糖蛋白对于维持机体组织的大小、形状、结构和稳定性具有重要意义。因此,MP与组织重塑密切相关。因为MP的活性,它被认为在许多疾病中起作用,这些疾病涉及1)组织降解,这包括退化性疾病,例如关节炎、多发性硬化症等;体内组织的转移或迁移;或2)组织重塑,这包括纤维化疾病、结疤、良性增生,等。本发明化合物可治疗以MP活性过度或提高为特征的紊乱、疾病和/或不良状况。例如,此类化合物可用于抑制MP,所述的MP1.破坏结构蛋白(即保持组织稳定性及组织结构的蛋白);2.干扰胞内/胞间信号传导,包括细胞因子上调和/或细胞因子加工和/或炎症,组织降解,以及其他病变(MohlerKM等,Nature370(1994)218-220,GearingAJH等,Nature370(1994)555-557McGeehanGM等,Nature370(1994)558-561)所涉及的传导;和3.促进不希望在受治者体内发生的过程,例如不希望的精子成熟过程,卵细胞受精过程,等。本文中,“MP相关疾病”指与疾病或失常等生物表现中、致病生物级联中、或表现为疾病症状的MP活性异常或过高相关的情况。与MP“相关”包括1.MP活性过高是生物异常表现的“原因”,所述活性过高或因遗传、或因感染、或因自身免疫、创伤、生物力学原因、生活方式(例如肥胖)或其他原因所致;2.MP是可观察到的疾病表现的一部分。即,疾病可由测定MP活性提高来确定。在临床上,MP活性过高是患病提示,但MP不一定是疾病的“标志”;或3.过高的MP是导致相关疾病的生物化学或细胞级联的一部分。在这方面,抑制MP活性就阻断了级联,因而能控制疾病。好在,许多MP在身体各部分的分布并不是相等的。因此,不同组织内表达的MP的分布往往具有组织特异性。例如,降解关节内组织的金属蛋白酶的分布与其他组织内金属蛋白酶的分布是不同的。虽然对活性或疗效没有本质影响,但某些疾病、异常和不良状况最好用特异作用于机体患病组织或部位特定MP的化合物。例如,在治疗关节疾病、异常或不良状况时,对关节(例如软骨细胞)内MP表现出更高亲和性和抑制作用的化合物要优于其他非特异性的化合物。此外,某些抑制剂被某些组织的生物利用度比其他组织高。选择被某组织生物利用度更高而且作用于该组织内特定MP的MP抑制剂可特异性地治疗某种疾病、异常或不良状况。例如,本发明化合物渗透进入中枢神经系统的能力不同,因此可以选择化合物通过只存在于中枢神经系统外的MP的介导而发生作用。确定特定MP的抑制剂的特异性属于本领域技术人员技能范围之内。合适的试验条件可在文献中找到。例如,美国专利4,743,587引用了Cawston等在AnalBiochem.(1979)99340-345中所述的方法。合成底物在试验中的应用参见WeingartenH.等,BiochemBiophyResComm(1984)1391184-1187。当然,分析MP对结构蛋白降解的各种标准方法均可使用。当然,可用文献中的方法或修改后测定本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力。可用分离的金属蛋白酶确认本发明化合物的抑制活性,或用含多种可降解组织的酶的粗提物。本发明化合物可用于预防性或急性治疗。医药领域的熟练技术人员可选择任意合适的路径给予本发明化合物。对熟练技术人员显而易见的是,优选给药途径取决于受治疾病状况和所选剂型。全身性给药的优选途径包括口服和胃肠外。然而,熟练技术人员不难看出,最好是将MP抑制剂直接给到许多疾病、异常或不良状况的发作部位。例如,可能适宜将MP抑制剂直接给到疾病、异常或不良状况所在部位,例如手术创伤(例如血管成形术)、结疤或烧伤部位(例如局部给予皮肤)。因为骨重塑与MP有关,所以本发明化合物可用于预防假体松动。已知,长期的假体松动会变得疼痛并可能导致进一步的骨损伤,因此需要进行置换。需要这种假体置换的例如关节置换(例如髋、膝盖和肩关节置换),假牙修复术(包括假牙),鼻梁和上颚或下颚修复术。MP还在心血管重塑中起作用(例如在充血性心力衰竭中)。已有人提出,血管成形术的长期失败率(长时间后重新闭合)高于预计,原因之一是机体将某些因素识别为对血管底膜的“损伤”,于是引起MP活性过高。因此,在肥大形心肌病、充血性心力衰竭、动脉硬化、斑破裂(plaquerupture)、浸润性损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺病、心律不齐、血管成形术后再狭窄和动脉瘤等适应症中,调节MP活性可提高其他疗法的长期成功率,或以本身作为治疗方法。在皮肤护理方面,MP与皮肤的重塑或“更新”有关。因此,调节MP可改善对皮肤某些状况的处理效果,这些状况包括但不限于去皱,调理、避免和修复紫外线造成的皮肤损伤。所述的处理包括在生理表现还不明显时的预防性处理或治疗。例如,可在接触紫外线前涂MP以避免损伤,和/或在接触过程中或接触后使用,以避免或尽可能减小接触后的损伤。此外,MP还参与与异常更新产生的异常组织有关的皮肤病,所述的异常更新与MP活性有关,所述的皮肤病例如大疱性表皮松懈症、牛皮癣、硬皮病和遗传性过敏性皮炎。本发明化合物还可用于治疗皮肤“一般”损伤,例如烧伤造成的例如结疤或组织“挛缩”。MP抑制还可用于涉及皮肤的手术过程,避免结疤,并促进正常组织生长,这包括在断肢连接和骨折手术(不论是激光手术还是切口手术)中的应用。此外,MP还与其他组织(例如骨)或特定器官重塑异常疾病有关,例如耳硬化和/或骨质疏松,肝硬化和纤维化肺病。与在多发性硬化症中类似,MP可能参与血脑屏障和/或神经组织髓磷脂鞘的异常模塑。因此,可将调节MP活性作为治疗、预防和控制此类疾病的一种方法。MP还被认为参与了许多感染,包括巨细胞病毒;CMV视网膜炎;HIV及其导致的综合征AIDS。MP可能还参与外部血管化,即周围组织需要被降解以允许新血管的生长,就象在血管纤维瘤和血管瘤中那样。因为MP降解胞外基质,所以此类酶的抑制剂被考虑用作生育控制剂,例如,用于阻止排卵,阻止精子进入卵子或穿过卵子外围,阻止受精卵的植床和阻止精子的成熟。此外,它们还被考虑用于避免或终止早产。因为MP与炎症和细胞因子加工有关,所以这些化合物还可用作消炎药,用于以炎症为主的疾病,例如肠炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或相关肺病、类风湿关节炎、痛风和Reiter氏综合征。当病因是自身免疫时,免疫反应常激发MP和细胞因子的活性。在治疗这些病时,调节MP活性是一种有效的方法。因此,可用MP抑制剂治疗红斑狼疮、僵硬性脊椎炎和自身免疫角膜炎等疾病。有时,自身免疫疗法的副作用造成MP介导的某些病情的恶化,此时,MP抑制剂治疗也有效,例如在自身免疫疗法诱导的纤维化中。此外,其他纤维化疾病也可用此类疗法治疗,这包括肺病、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合征(特别是急性反应期)。当MP与外源性物质引起不希望的组织降解时,可用MP抑制剂进行治疗。例如,它们是有效的响尾蛇咬后解毒剂、消泡剂,可有效治疗变应性炎症、败血症和休克等。此外,它们还被认为可用于治疗或预防病毒感染,包括会造成疱疹,“感冒”(例如鼻病毒感染)、脑脊膜炎、肝炎的感染,HIV感染和AIDS。MP抑制剂还被认为可用于治疗早老性痴呆、萎缩性四肢僵硬(ALS)、肌营养不良、糖尿病并发症(特别是与组织活性丧失有关的)、凝聚、移植物抗宿主疾病、白血病、恶病质、厌食症、蛋白尿症,还可能用于调节毛发生长。对有些疾病来说,MP抑制被认为是优选治疗方法。这类疾病包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿关节炎)、癌症(特别是避免和阻止肿瘤的生长和转移)、眼病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、斑点退化(maculardegeneration)和翼状胬肉眼)和牙龈病(特别是牙周病和牙龈炎)。优选但不限于治疗关节炎(包括骨关节炎和类风湿关节炎)的是对基质金属蛋白酶和去整联蛋白具有选择性的化合物。优选但不限于治疗癌症(特别是避免和阻止肿瘤的生长和转移)的是优先抑制明胶酶和Ⅳ型胶原酶的化合物。优选但不限于治疗眼病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、斑点退化和翼状胬肉眼)的是广泛抑制各种金属蛋白酶的化合物。此类化合物以局部给药为佳,滴剂或凝胶剂型更好。优选但不限于治疗牙龈病(特别是牙周病和牙龈炎)的是优先抑制胶原酶的化合物。组合物本发明的组合物包含a)安全有效量的本发明化合物;和b)药学上认可的载体。如前所述,已知许多疾病是因金属蛋白酶活性过高引起的。这包括肿瘤转移、骨关节炎、类风湿关节炎、溃疡(特别是角膜溃疡)、对感染的反应、牙周炎等。因此,本发明化合物可用于治疗与这种活性过高相关的疾病。所以,可将本发明化合物配制成药物组合物,用于治疗或预防上述疾病。所用的是标准药物配制方法,例如Remington′sPharmaceuticalScience,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,最新版中所述。“安全有效量”的通式(Ⅰ)化合物指,当以本发明所述方式使用时,该量能在动物的响应部位有效抑制金属蛋白酶的活性但没有不良副作用(例如毒性、刺激或变应反应),因而具有合理的效/险比,所述的动物最好是哺乳动物,是人则更好。显然,确切的“安全有效量”因许多因素而不同,例如具体的受治疾病、患者身体状况、治疗持续期、联合疗法(如果采用)的性质、所用的具体剂型、所用载体、通式(Ⅰ)化合物在其中的溶解度和根据组合物的用药分案。除所述化合物之外,本发明的组合物还含有药学上认可的载体。“药学上认可的载体”在此表示适合给予动物,特别是哺乳动物,尤其是人的相容的一种或多种固体或液体填充剂、稀释剂或成胶囊剂。“相容”表示组合物的各组分能够彼此混合并与本发明化合物混合,正常使用时不发生严重降低组合物药效的相互作用。当然,药学上认可的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性,使之适合给予接受治疗的动物,特别是哺乳动物,尤其是人。可作为药学上认可的载体或其组分的有糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素;粉状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石粉;固体润滑剂,例如硬脂酸和硬脂酸镁;硫酸钙;植物油,例如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油;多元醇,例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;藻酸;乳化剂,例如Tween;保湿剂,例如十二烷基硫酸钠;色素;香精;制片剂,稳定剂;抗氧化剂;防腐剂;无热原水;等渗盐溶液;和磷酸盐缓冲液。选择与本发明化合物联用的药学上认可的载体主要根据化合物的给药途径确定。如果化合物是注射给予,较好的药学上认可的载体是无菌生理盐水,其中含与血液相容的悬浮剂,pH约为7.4。具体的说,适合全身性给药的药学上认可的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐溶液和无热原水。胃肠外给药的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和麻油。较好的是,药学上认可的载体占胃肠外给药组合物总重至少约90%。本发明组合物以单位剂型给药为宜。本文中,“单位剂型”表示如下所述的本发明组合物其中含一定量的通式Ⅰ化合物;适合给予动物,尤其是哺乳动物,特别是人;是单独的一次剂量;符合良好的医学实践。这样的组合物一般含约5-1000mg通式Ⅰ化合物,约10-500mg更好,约10-300mg还要好。本发明化合物可以多种形式适合口服、直肠、局部、鼻内、眼内或胃肠外给药。根据具体的给药途径,可选用多种已知的药学上认可的载体。其中包括固体或液体填充剂、稀释剂、助水溶剂、表面活性剂、和成胶囊剂。还可以包含一些或选性的药学活性物质,这类物质对通式Ⅰ化合物的抑制活性没有明显影响。与通式Ⅰ化合物联用的载体的量需足以满足给予单位剂量通式Ⅰ化合物所需。在本发明方法中用于制造剂型的技术和组合物可参见以下文献MondernPharmaceutics,第9和10章(Banker&amp;Rhodes,1979);Lieberman等,PharmaceuticalDosageFormsTablets(1981);和Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms第2版(1976)。可使用各种口服剂型,包括片剂、胶囊、丸剂和散剂等固体剂型。这些口服剂型含安全有效量的通式Ⅰ化合物,一般至少约5%,以25-50%为佳。片剂可以是压制片、研碎片、肠衣片、糖衣片、膜衣片或多层压制片,其中含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、色素、香精、流动诱导剂和助熔剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、由非泡腾剂再生而成的溶液和/或悬浮剂,和由泡腾剂再生而成的泡腾剂。其中含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、助熔剂、色素和香精。适合制备口服单位剂型的药学上认可的载体是本领域熟知的。片剂一般包含常规的药学上相容的佐剂,象惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素;粘合剂,如淀粉、明胶和蔗糖;崩解剂,如淀粉、藻酸和聚羧甲醚纤维素;润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。二氧化硅等助流剂可用来改善粉末状混合物的流动性。色素,例如FD&amp;C染料,可用来改善外观。甜味剂和香精,例如阿司巴滕、糖精、醇、薄荷和水果香精,可用于咀嚼片。胶囊一般含一种或多种以上所述的固体稀释剂。载体成分的选择取决于口味、成本和保存期等对本发明目的无关紧要的次要因素,本领域熟练技术人员可方便地做出选择。口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适合制备此类组合物的药学上认可的载体是本领域熟知的。糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的常用组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对悬浮液来说,常用悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvieelRC-591、黄芪胶和藻酸钠;常用保湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80;常用防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还包括一种或多种上述甜味剂、香精和色素等组分。此类组合物还可用常规方法进行包裹,一般用pH或时间依赖性包衣,这样,化合物可在胃肠道内靠近局部使用的部位释放,或者在不同时刻释放以延长作用时间。此类剂型一般包括,但不限于,一种或多种纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫漆。本发明组合物还可以或选性地包含其他药物活性成分。用于全身性输送本发明化合物的其他组合物包括舌下、口颊和鼻剂型。此类组合物一般包含一种或多种可溶性填充剂,例如蔗糖、山梨醇和甘露醇;粘合剂,例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含前文所述的助流剂、润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和香精。本发明组合物还可以局部给药,例如将组合物直接涂在或分散在受主的表皮或上皮组织,或通过“膏药”进行透皮传递。此类组合物包括,例如,洗液、膏剂、溶液、凝胶和固体。这些局部用组合物宜包含安全有效量的通式Ⅰ化合物,一般至少含0.1%,以1-5%为佳。局部剂型的合适载体最好留在皮肤上的原处,成为连续的膜,并能不因出汗或遇水而消除。通常,载体是有机物,能够让通式Ⅰ化合物分散或溶解在其中。载体还可以包含药学上认可的柔软剂、乳化剂、增稠剂、溶剂,等。给药方法本发明还提供治疗或预防人或其他动物与金属蛋白酶活性过度有关的疾病的方法,即给予安全有效量的通式Ⅰ化合物。在此,“与金属蛋白酶活性过度有关的疾病”指以基质蛋白降解为特征的各种疾病。本发明的方法可用于治疗前文所述的疾病。本发明组合物可局部或全身性给予。全身性给药包括将通式Ⅰ化合物引入机体组织的各种方法,例如,关节内(特别是治疗类风湿关节炎时)、膜内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、鞘内、皮下、舌下、直肠和口服。本发明的通式Ⅰ化合物最适合口服给予。所给抑制剂的具体剂量、疗程与是局部还是全身性治疗,这些相互关联。剂量和治疗方案还取决于以下因素具体所用的通式Ⅰ化合物,治疗适应症,通式Ⅰ化合物在需要抑制金属蛋白酶的部位达到最低抑制浓度的能力,受主的具体状况(例如体重),对治疗方案的顺应性,以及治疗是否有副作用及其程度。通常,对成年人(体重约70kg)来说,若是全身性给药,每日约5-3000mg,约5-1000mg为佳,约10-100mg更好。众所周知,以上剂量只是举例,日用剂量可根据前文所述的因素进行调整。治疗类风湿关节炎的较好的给药方法是口服或通过关节内注射的胃肠外给药。根据本领域的常识和实践,用于胃肠外给药的制剂都必须是无菌的。对哺乳动物尤其是人来说,假设体重约70kg,一次(individal)剂量以约10-1000mg为佳。全身性给药的优选方法是口服。一次剂量以约10-1000mg为佳,约10-300mg更好。可通过局部给药而全身性传递通式Ⅰ化合物,或对受主进行局部治疗。通式Ⅰ化合物的局部给药量取决于以下因素皮肤敏感性、受治组织的类型和部位、所给的组合物和载体(如果有)、具体所给的通式Ⅰ化合物,受治的具体疾病,以及全身性效果(区别于局部效果)所要达到的程度。可用定向配体将本发明抑制剂导向特定部位即积累了金属蛋白酶的部位。例如,为了将抑制剂定向于肿瘤内所含的金属蛋白酶,可将抑制剂与抗体或其片段结合,所述抗体或其片段与肿瘤标志具有免疫反应性,这些是免疫毒素制备领域所公知的。定向配体也可以是肿瘤内受体的适宜配体。与靶定组织的标志特异性反应的各种定向配体均可使用。将本发明化合物与定向配体结合的方法是熟知的,而且与后文就结合载体所述的方法类似。如前所述地配制和给予所述复合物。对局部性病情来说优选的是局部给药。例如,为了治疗角膜溃疡,可采用滴眼液或喷雾剂等制剂直接给药于眼部。对治疗角膜来说,还可以将本发明化合物配制成凝胶、滴液或软膏,或者可将化合物掺入明胶或亲水性聚合物包层中。所述药物还可以作为接触透镜或贮药库或作为结膜制剂植入眼内。对治疗皮肤炎症来说,本发明化合物以凝胶、糊剂、药膏或软膏的形式局部给药。因此,治疗方法反映了病症的特性,各种选定途径的适合制剂都是本领域的已知技术。当然,在以上所述中,本发明化合物可以单独使用,或混合使用,而且,所述组合物还可以包含适合适应症的其他药物或赋形剂。本发明的某些化合物还抑制细菌金属蛋白酶。某些金属蛋白酶对抑制剂的立体化学的依赖性较小,但却发现非对映异构体灭活哺乳动物蛋白酶的能力有显著差异。因此,可用这一活性方式来区分哺乳动物和细菌的酶。抗体的制备和使用金属蛋白酶在特定的不需要其活性的部位(例如器官或某种类型的细胞)活化,可以通过将本发明化合物与一定向配体(例如抗体或其片段或受体配体)结合来制导,所述定向配体对所述部位的标志具有特异性。结合方法是本领域所熟知的。本发明还包括利用本发明化合物独特特性的其他方法。因此,在另一方面,本发明是关于结合于固体支持物的通式Ⅰ化合物。这些复合物可用作亲和试剂,用于纯化所需的金属蛋白酶。另一方面,本发明是关于与标记结合的通式Ⅰ化合物。当本发明化合物与至少一个金属蛋白酶结合时,可在体内或在体外细胞培养物中利用该标记检测是否存在高水平的金属蛋白酶。此外,通式Ⅰ化合物可以与载体结合,从而可在免疫过程中用于制备本发明化合物的特异性免疫反应性抗体。经典结合方法是本领域所熟知的。然后,这些抗体可用于治疗和控制抑制剂的剂量。本发明化合物还可以通过标准结合方法与例如锝99或1-131等闪烁扫描标记等标记结合。将标记化合物给予受主,从而体内检测一种或多种金属蛋白酶过量的部位。于是,就可借助这些酶的原位分布图发挥抑制剂选择性结合金属蛋白酶的能力。该技术还可用于组织学方法中,经标记的本发明化合物还可用于竞争性免疫试验。以下非限定性实施例说明了本发明的化合物、组合物及应用。实施例化合物以1H和13CNMR、元素分析、质谱和/或IR光谱进行相应分析。通常,由钠和联苯酮蒸馏四氢呋喃(THF),由氢化钙蒸馏二异丙胺,其他溶剂均为适当级别的商品。视情况,在硅胶(70-230目;Aldrich)或(230-400目;Merk)上进行层析。在玻璃上的硅胶板(200-300目;Baker)上进行薄层层析(TLC),用UV或5%磷钼酸乙醇溶液观察。实施例1-13以下显示的是实施例1-13所例举化合物的结构-Ph苯基;C6H4苯基二基;-O-A通式Ⅰ中,R是苯基时R2的取代基;-O-B通式Ⅰ中,Z是N-OR4,R4的取代基。实施例1N-羟基-1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-羟基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-甲氧基苯基磺酰基)-4(R)-羟基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(1a)将顺-羟基-D-脯氨酸(50g,0.38mol)溶于水∶二噁烷(1∶1,300ml)和三乙胺(135ml,0.96mol)。将4-甲氧基苯基磺酰氯(87g,0.42mol)与2,6-二甲基氨基吡啶一同加入,混合物室温搅拌14小时。然后浓缩混合物,以EtOAc稀释。分层,有机层以1NHCl洗涤2次,以盐水洗涤1次,MgSO4干燥,过滤,蒸发得到固体物质,将其溶于MeOH(500ml)。滴加亚硫酰氯(50ml),所得混合物搅拌14小时。然后将混合物蒸发干燥,以CHCl3研磨,得到1a,其纯度无需纯化即可用于以后步骤。b.1N-(4-甲氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(1b)制备0.76M的Jones试剂。将醇1a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮,冷却至0℃。加入Jones试剂(20ml,317mmol),混合物室温搅拌14小时。反应混合物用水稀释,用EtOAc萃取3次。有机层用水洗涤3次,用氯化钠洗涤1次,MgSO4干燥,蒸发。在硅胶柱上以EtOAc∶己烷(1∶1)层析纯化得到酮1b。c.将化合物1b(0.2g,0.6mmol)溶于NH2OK(3ml,5.1mmol,以甲醇配制成1.7M,参见Fieser和Fieser,Vol.1,p.478),室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物以反相制备HPLC(60A40B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例1化合物。实施例2羟基-1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-羟基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基磺酰基)-(4R)-羟基-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(2a)将顺-羟基-D-脯氨酸(14.8g,112.95mmol)溶于水∶二噁烷(1∶1,90ml)、三乙胺(39.3ml,282mmol)和N-二甲基氨基吡啶(1.3g,11.3mmol)。加入4-正丁氧基苯基磺酰氯(29.5g,118.6mol),混合物室温搅拌14小时。然后浓缩混合物,以EtOAc和1NHCl稀释。分层,有机层以1NHCl洗涤2次,以盐水洗涤1次,MgSO4干燥,过滤,蒸发得到固体物质,将其溶于MeOH(200ml)。滴加亚硫酰氯(20ml,272mmol),所得混合物搅拌14小时。然后将混合物蒸发干燥,得到2a,其纯度无需纯化即可用于以后步骤。b.1N-(4-丁氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(2b)制备8N的Jones试剂(参见,例如,有机化学中的氧化反应,P273)。将醇2a(40g,112mmol)溶于300ml丙酮,冷却至0℃。加入Jones试剂(120ml,960mmol)(颜色由橙红变绿),混合物室温搅拌14小时。反应混合物用水稀释,用EtOAc萃取3次。有机层用水洗涤3次,用氯化钠洗涤1次,MgSO4干燥,蒸发。以EtOAc结晶,得到2b。c.将化合物2b(0.29g,0.8mmol)与NH2OK(4ml,6.4mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物以反相制备HPLC(60A40B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例2化合物。实施例3N-羟基1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(3a)将1a(15.0g,47.88mmol)溶于二噁烷(140ml)、甲醇(70ml)和水(40ml),向该溶液中加入盐酸甲氧基胺(12.2g,144mmol)和乙酸钠(39.2g,479mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后以水稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,盐水洗涤,MgSO4干燥,减压蒸发。得到3a异构体的混合物(Z/E)。b.将化合物3a(16.3g,47.8mmol)与NH2OK(125ml,225mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物以CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱的柱纯化,得实施例3化合物。实施例4N-羟基1N-(4-乙氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-乙氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(4a)换用相应的起始物,以基本类似于制备中间体1a的方法制备中间体4a。熟练技术人员可相应改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,还可用保护基来封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员能方便地做出以上修改,因此,这些都属于本发明范围之内。b.N-(4-乙氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(4b)将酮4a(1.2g,3.67mmol)溶于二噁烷(10ml)、甲醇(5ml)和水(5ml),向该溶液中加入盐酸甲氧基胺(0.77g,9.16mmol)和乙酸钠(2.9g,36mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后以水稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层盐水洗涤,MgSO4干燥,减压蒸发。得到4b异构体的混合物(Z/E)。c.将化合物4b(1.2g,3.37mmol)与NH2OK(11.0ml,18.7mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经EtOAc∶己烷(7∶3)洗脱的柱纯化,得实施例4化合物。实施例5N-羟基1N-(4-丙氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-丙氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(5a)换用相应的起始物,以基本类似于制备中间体1a的方法制备中间体5a。熟练技术人员可相应改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,还可以保护基来封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员能方便地做出以上修改,因此,这些都属于本发明范围之内。b.1N-(4-正丙氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(5b)将酮5a(0.8g,2.34mmol)溶于二噁烷(8ml)和甲醇(4ml),向该溶液中加入盐酸甲氧基胺(2ml,7mmol,以水配制的30%溶液)和乙酸钠(1.9g,23.4mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后以水稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层盐水洗涤,MgSO4干燥,减压蒸发。得到5b异构体的混合物(Z/E)。c.将化合物5b(0.9g,2.43mmol)与NH2OK(7.2ml,12.1mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经EtOAc∶己烷(2∶1)洗脱的柱纯化,得实施例5化合物。实施例6N-羟基1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基)-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(6a)将2a(2.0g,5.63mmol)溶于二噁烷(20ml)、甲醇(4ml)和水(5ml),向该溶液中加入盐酸甲氧基胺(1.41g,16.9mmol)和乙酸钠(4.6g,56.3mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后以水稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层盐水洗涤,MgSO4干燥,减压蒸发。得到6a异构体的混合物(Z/E)。b.将化合物6a(1.0g,4.95mmol)与NH2OK(13.8ml,24.7mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱的柱纯化,得实施例6化合物。实施例7N-羟基1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4R-羟基-吡咯烷-2R-羧酸(7a)向顺-4-羟基-D-脯氨酸(5.85g,44.7mmol)在二噁烷(20ml)、水(20ml)、三乙胺(15.6ml,111.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.54g,4.4mmol)中所成的0℃溶液中缓慢加入4-苯氧基苯磺酰氯(11.5g,43mmol)。混合物室温搅拌过夜,用1NHCl稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩得7a。b.1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4R-羟基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7b)向酸7a(14.6g,40.19mmol)的甲醇(75ml)溶液中滴加亚硫酰氯(7.3ml,100mml)。混合物在45℃搅拌1小时,然后室温搅拌过夜。减压去除溶剂,得粘稠油7b。c.1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7c)向醇7b(14.8g,39.mmol)的丙酮(110ml)溶液中加入Jone试剂(28ml,224mmol,8N溶液,制备参见,有机化学中的氧化反应,Vol.186,P273)。混合物室温搅拌过夜。过滤去除绿色固体,减压去除溶剂。然后,将反应混合物溶于水,用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用水洗涤2次,用盐水洗涤1次,MgSO4干燥,减压浓缩得7c。d.1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7d)向酮7c(1.5g,4mmol)在二噁烷(15ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液加入盐酸甲氧基胺(1.02g,12mmol)和乙酸钠(3.28g,40mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用水洗涤2次,用盐水洗涤1次,MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱的柱纯化,得到7d的异构体混合物(Z/E)。e.将化合物7d(0.6g,1.49mmol)与NH2OK(4.2ml,7.4mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经反相制备HPLC(55A45B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例7化合物。实施例8N-羟基1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4R-羟基-吡咯烷-2R-羧酸(8a)向顺-4-羟基-D-脯氨酸(4.97g,37.9mmol)在二噁烷(20ml)、水(20ml)、三乙胺(23ml,165mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.43g,3.6mmol)中所成的0℃溶液中缓慢加入4-苯氧基苯磺酰氯(10g,36.1mmol)。混合物室温搅拌过夜,用1NHCl稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩得8a。b.1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4R-羟基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8b)向酸8a(11.5g,30.1mmol)的甲醇(100ml)溶液中滴加亚硫酰氯(13ml,180mml)。混合物在502搅拌1小时,然后室温搅拌过夜。减压去除溶剂,得8b。c.1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8c)向醇8b(10g,25.3mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入Jone试剂(13ml,101mmol,8N溶液,制备参见,有机化学中的氧化反应,Vol.186,P273)。混合物室温搅拌过夜。过滤去除绿色固体,减压去除溶剂。然后,将反应混合物溶于水,用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用水洗涤2次,用盐水洗涤1次,MgSO4干燥,减压浓缩得8c。d.1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8d)向酮8c(0.9g,2.29mmol)在二噁烷(8ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液加入盐酸甲氧基胺(0.6g,6.86mmol)和乙酸钠(1.9g,22.9mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱的柱纯化,得到8d的异构体混合物(Z/E)。e.将化合物8d(0.63g,1.46mmol)与NH2OK(8ml,7.4mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经CH2Cl2至5%CH3OH/CH2Cl2洗脱的柱纯化,得实施例8化合物。实施例9N-羟基-1N-(4-吡啶氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.顺-羟基-D-脯氨酸甲酯(9a)向顺-羟基-D-脯氨酸(6g,45.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中滴加亚硫酰氯(17g,229mmol)。混合物室温搅拌过夜。减压蒸发去除溶剂,得9a。b.1N-(4-吡啶氧基苯基)磺酰基-4R-羟基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9b)向顺-4-羟基-D-脯氨酸甲酯9a(8.5g,45.8mmol)在二噁烷(50ml)、水(50ml)和三乙胺(26ml,184mmol)中所成的0℃溶液中缓慢加入4-吡啶氧基苯磺酰氯(13.0g,48mmol)。混合物室温搅拌过夜,用1NHCl稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩得9b。c.1N-(4-吡啶氧基苯基)磺酰基-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9c)向醇9b(1.0g,2.6mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入Jone试剂(2ml,16mmol,8N溶液,制备参见,有机化学中的氧化反应,Vol.186,P273)。混合物室温搅拌过夜。过滤去除绿色固体,减压去除溶剂。然后,将反应混合物溶于NaHCO3水溶液,用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩得9c。d.1N-(4-吡啶氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9d)向酮9c(0.35g,0.93mmol)在二噁烷(5ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)中所成的溶液加入盐酸甲氧基胺(0.35g,2.79mmol,以H2O配制成30w/w%)和乙酸钠(0.76g,9.3mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用水洗涤2次,用盐水洗涤1次,MgSO4干燥,减压浓缩,得产物9d,呈白色固体。e.将化合物9d(0.38g,0.93mmol)与NH2OK(4.4ml,7.4mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经反相制备HPLC(90A10B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例9化合物,呈白色泡沫固体。实施例10N-羟基1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-乙氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-乙氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(10a)向2a(1.0g,2.82mmol)在二噁烷(10ml)和甲醇(5ml)中所成的溶液中加入盐酸o-乙基羟基胺(0.82g,8.45mmol)和乙酸钠(2.3g,28.2mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用水洗涤2次,用盐水洗涤1次,MgSO4干燥,减压浓缩,得10a的异构体混合物(Z/E)。b.将化合物10a(0.5g,1.26mmol)与NH2OK(6.7ml,10mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经反相制备HPLC(45A55B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例10化合物。实施例11N-羟基1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(11a)向1a(5.0g,15.96mmol)在二噁烷(50ml)、甲醇(15ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入盐酸o-叔丁基羟基胺(5.0g,40mmol)和乙酸钠(13g,160mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩,得11a的异构体混合物(Z/E)。b.将化合物11a(0.4g,1.04mmol)与NH2OK(6ml,8mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经反相制备HPLC(45A55B,A95%H2O,5%乙腈,0.1%甲酸;B80%,20%H2O;19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)纯化,得实施例11化合物。实施例12N-羟基1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(12a)向2a(1.50g,4.23mmol)在1,4-二噁烷(15ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入盐酸叔丁氧基胺(1.59g,12.7mmol)和乙酸钠(3.49g,42.5mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并有机萃取物,用NaCl饱和水溶液洗涤,MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。粗产物经柱层析(硅胶,15%EtOAc/己烷)得12a的异构体混合物(Z/E)。b.将化合物12a(1.07g,2.51mmol)与NH2OK溶液(11.1ml,20mmol,以甲醇配制成1.8M)混合,室温搅拌4小时。冰浴冷却反应,以1NHCl水溶液酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并有机萃取物,以Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩。粗产物经柱层析(硅胶,4%CH3OH/CH2Cl2)纯化,得实施例12化合物的异构体混合物(Z/E)。实施例13N-羟基1N-[(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-[(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(13a)向8c(0.82g,2.08mmol)在二噁烷(8ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入盐酸o-(叔丁基)羟基胺(0.78g,6.25mmol)和乙酸钠(1.7g,20.8mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩,得13a的异构体混合物(Z/E)。b.将化合物13a(0.95g,2.08mmol)与NH2OK(10ml,16.6mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经5%CH3OH/CH2Cl2洗脱的柱层析纯化,得实施例13化合物。实施例14-15以下显示的是实施例14和15所例举化合物的结构<tablesid="table2"num="002"><table>实施例CD14-CH2CH2CH2CH3-CH215-CH2CH2CH2CH3-O</table></tables>-O-C通式Ⅰ化合物中,R2是苯基时R2的取代基。D通式Ⅰ的Z是N-W且W是杂环烃基时,杂环烃基环中的一元。实施例14N-羟基-1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-哌啶基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-哌啶基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(14a)向2a(2.5g,7.04mmol)在二噁烷(20ml)和甲醇(15ml)中所成的溶液中加入1-氨基哌啶(1.14g,10.56mmol)和乙酸钠(5.7g,70mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩,得14a。b.将化合物14a(0.65g,1.49mmol)与NH2OK(4.4ml,7.45mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经CH3OH/CH2Cl2(5∶95)洗脱的柱层析纯化,得实施例14化合物。实施例15N-羟基1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-吗啉基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-吗啉基亚氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(15a)向2a(1.5g,4.2mmol)在二噁烷(20ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入1-氨基吗啉(0.52g,5.04mmol)和乙酸钠(3.49,42mmol)。混合物室温搅拌过夜,然后用水稀释。反应混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩,得15a。b.将化合物15a(2g,4.2mmol)与NH2OK(13ml,22mmol,以甲醇配制成1.7M)混合,室温搅拌过夜。以1NHCl酸化到pH7左右,减压浓缩混合物。粗产物经CH3OH/CH2Cl2(5∶95)洗脱的柱层析纯化,得实施例15化合物。实施例16-49以下所示的实施例16-49所例举的化合物的结构E通式Ⅰ中的R2。F通式Ⅰ中Z是N-OR时的R4。Me甲基(CH3)。换用相应的起始物,用与实施例3-13基本相同的方法制备实施例16-49的化合物。熟练技术人员可改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,熟练技术人员可根据需要用保护基封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可方便地实施上述修改,因此,这些都包含在本发明范围之内。实施例50-72以下所示是实施例50-72所例举的化合物的结构G通式Ⅰ中的R2。H和I通式Ⅰ中Z是N-NR4R4时的R4。换用相应的起始物,用与实施例14和15基本相同的方法制备实施例50-72的化合物。熟练技术人员可改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,熟练技术人员可根据需要用保护基封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可方便地实施上述修改,因此,这些都包含在本发明范围之内。实施例73-83以下所示是实施例50-72所例举的化合物的结构J通式Ⅰ中的R2。K通式Ⅰ中Z是N-NR4R4且R4之一是H时的R4。换用相应的起始物,用与实施例14和15基本相同的方法制备实施例73-83的化合物。熟练技术人员可改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,熟练技术人员可根据需要用保护基封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可方便地实施上述修改,因此,这些都包含在本发明范围之内。实施例84N-羟基1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-亚甲基-吡咯烷-2R-羧酰胺的制备a.1N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-4-亚甲基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(84a)在氩气氛下,向溴化甲基三苯基鏻(1.75g,4.78mmol)在10ml无水THF中所成的0℃溶液中滴加二(三甲基硅烷基)氨基化锂(5.74ml,5.74mmol,以THF配制成1.0M溶液),搅拌15分钟。然后,缓慢加入1a(1.5g,4.78mmol)的THF(25ml)溶液。混合物室温搅拌过夜,用氯化铵稀释。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,用1NHCl、水、NaHCO3水溶液、盐水洗涤,MgSO4干燥,减压浓缩成油状物,经EtOAc/己烷(3/7)洗脱的柱层析,得挂甲烯基化合物(exomethylene)84a。b.将化合物84a(0.26g,0.83mmol)溶于NH2OK(3.7ml,6.64mmol,以甲醇配制成1.7M),室温搅拌过夜。以1NHCl中和,混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc层,以MgSO4干燥,减压浓缩。粗产物经CH2Cl2/CH3OH(95∶5)洗脱的柱层析,得实施例84的化合物。实施例85-91以下所示是实施例85-91所例举的化合物的结构-O-L通式Ⅰ中R2是苯基时R2的取代基。M是通式Ⅰ中Z是CR6R6时的R6。换用相应的起始物,用与实施例84基本相同的方法制备实施例85-87的化合物。熟练技术人员可改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,熟练技术人员可根据需要用保护基封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可方便地实施上述修改,因此,这些都包含在本发明范围之内。实施例88的制备采用J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1972,443所述的包括烯化步骤的程序。实施例89的制备采用TetrahedronLett.,1990,31,5571中所述包括烯化步骤的程序。实施例90的制备采用Tetrahedron,1993,49,6821所述包括烯化步骤的程序。实施例91的制备采用J.Am.Chem.Soc.,1962,84,3370所述包括烯化步骤的程序。实施例92-96以下所示是实施例92-96所示化合物的结构-O-P通式Ⅰ中Z是环时的成环原子。采用相关溴化物前体经适当官能化而得的内鎓盐,用与实施例84基本相同的方法制备实施例92-96的化合物。熟练技术人员可改变温度、压力、气氛、溶剂或反应顺序。而且,熟练技术人员可根据需要用保护基封闭侧链反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可方便地实施上述修改,因此,这些都包含在本发明范围之内。实施例97-98以下所示是实施例97-98所例举化合物的结构-O-T通式Ⅰ中R2是苯基时R2的取代基。实施例97和98的制备采用Synthesis,1978,385所述的包括烯化步骤的程序。组合物和应用实施例本发明化合物可用于制备治疗疾病等所用的组合物。以下组合物和方法实施例并不限定本发明,而是为熟练技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。在个例中,都可用效果类似的本发明化合物代替实施例中的化合物。熟练技术人员可以看出,实施例提供的是指导,可根据受治情况和患者进行改动。实施例A本发明的口服片剂组合物,其中包含组分量实施例2的化合物15.0mg乳糖120.0mg玉米淀粉70.0mg滑石4.0mg硬脂酸镁1.0mg体重60kg的女性患者,患类风湿关节炎,用本发明方法治疗。具体地说,给予患者片剂,每日3片,持续2年。疗程最后,患者经检查发现,炎症减轻,活动能力改善,没有伴随性疼痛。实施例B本发明的口服胶囊组合物,其中包含组分量(w/w%)实施例3的化合物15%聚乙二醇85%体重90kg的男性患者,患骨关节炎,用本发明方法治疗。具体地说,给予患者片剂,每日一粒含70mg本发明实施例3化合物的胶囊,持续5年。疗程最后,患者经水检眼镜检查发现,关节软骨没有继续销蚀/纤维化。实施例C本发明的局部使用、盐溶液配制的组合物,其中含组分量(w/w%)实施例6的化合物15%聚乙烯醇15%盐溶液80%严重角膜挫伤患者,每眼每日滴2次。愈合加速,没有视觉后遗症。实施例D本发明的局部使用的外用组合物,其中含组分组成(w/v%)实施例9的化合物0.20氯化苯甲烃胺0.0241乙基汞硫代水杨酸钠0.002d-山梨醇5.00甘氨酸0.35香精0.075纯化水余量总量100.00化学灼伤患者,每次换纱布时涂用该组合物(b.i.d.)。基本消除了疤痕。实施例E本发明的一种吸入型气雾剂组合物,其中含组分组成(w/v%)实施例14的化合物5.0酒精33.0抗坏血酸0.1醇0.1糖精钠0.2推进剂(F12,F114)余量总量100.0一哮喘患者,每日用一推进式给药器向口内喷0.01ml,并吸入。哮喘症状减轻。实施例F本发明的局部眼用组合物,其中含组分组成(w/v%)实施例84化合物0.10氯化苯甲烃胺0.01EDTA0.05羟乙基纤维素(NATROSOLM)0.50偏亚硫酸氢钠0.10氯化钠(0.9%)余量总量100.0体重90kg的男性患者,患角膜溃疡,用本发明方法治疗。具体地说,用含实施例84化合物的盐溶液滴入病眼,每日2次,持续2个月。实施例G胃肠外制剂组合物,含组分量实施例53的化合物100mg/ml载体载体含以下成分的柠檬酸钠缓冲液占载体的重量百分比卵磷脂0.48%羧甲基纤维素0.53聚烯吡酮0.50对羟基苯甲酸甲酯0.11对羟基苯甲酸丙酯0.011混合以上组分,形成悬浮液。给未转移肿瘤患者注射约2.0ml。注射部位就在肿瘤患处。每日重复注射2次,持续约30天。30天后,疾病症状减退,逐渐将剂量减少到维持剂量。实施例H制备漱口液组合物组分%w/v实施例73的化合物3.00SDA40醇8.00香精0.08乳化剂0.08氟化钠0.05甘油10.00甜味剂0.02苯甲酸0.05氢氧化钠0.20色素0.04水补足100%牙龈病每日用1ml漱口,预防口腔健康的进一步恶化。实施例I制备锭剂组合物组分%w/v实施例92的化合物0.01山梨醇17.50甘露醇17.50淀粉13.60甜味剂1.20香精11.70色素0.10玉米糖浆补足100%患者用该糖浆预防上颚假牙的松动。实施例J口胶组合物组分%w/v实施例2的化合物1.00山梨醇晶体38.44Paloja-T胶基20.00山梨醇(70%水溶液)22.00甘露醇10.00甘油7.56香精1.00患者咀嚼此口胶以预防假牙松动。实施例K组分%w/v实施例3化合物4.0USP水50.656对羟基苯甲酸甲基0.05对羟基苯甲酸丙基0.01黄芪胶0.12瓜尔胶0.09碳酸钙12.38消泡剂1.27蔗糖15.0山梨醇11.0甘油5.0苄醇0.2柠檬酸0.15清凉剂0.0088香精0.064色素0.0012以上组合物的制备先将80kg甘油与全部苄醇混合,加热至65℃,然后缓慢边混合边加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、水、黄芪胶和瓜尔胶。用Silverson内套式混合机将个组分混合约12分钟。然后依次加入以下成分剩余的甘油、山梨醇、消泡剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。单独将香精与色素混合,然后缓慢加到其余组分中。混合约40分钟。患者使用该制剂预防结肠炎的发作。文中提到的参考文献都被本文所引用。虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但对熟练技术人员来说,显而易见的是,可在本发明的精神和范围内进行多种改变。这些改变都包括在后文权利要求书的范围内。权利要求1.一种具有以下结构的化合物,及其光学异构体、非对映异构体或对映异构体,其药学上认可的盐,溶剂化物、可生物水解的酰胺,酯和二酰亚胺,其特征在于(a)R1是OH、烷氧基或NR3OR3,其中的R3各自选自H、低级烃基和酰基;(b)X是SO2、CO、CO2、CONR5、POR5或共价键,其中的R5选自H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳氧基和杂芳氧基;(c)R2选自H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、芳氧基和杂芳氧基;(d)Z选自(ⅰ)N-W,n至少为1,W选自芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基;(ⅱ)N-OR4、N-SR4、N-NR4R4或N-CR4R4R4,n至少为1,R4各自选自H、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基;(ⅲ)n至少为1,Q各自选自S和O;(ⅳ)n至少为1;(ⅴ)CR6R6,R6各自选自H、卤素、烃基、杂烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基和氰基;(ⅵ)环,该环选自环烃基和杂环烃基;(ⅸ)C=CR4R4;和(ⅹ)C=V,V是环,该环选自环烃基和杂环烃基;(e)m和n各自为整数0-4,而且,m+n等于2-7。2.根据权利要求1所述的化合物,其中的m和n各自为整数1-4,而且,m+n等于2-7。3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中的Z是N-OR4,R4是H或烃基。4.根据权利要求1或2所述的化合物,其中的Z是CR6R6,R6各自是H、卤素或低级烃基。5.根据权利要求1或2所述的化合物,其中的Z是一个环,该环选自环烃基和杂环烃基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中的R2是芳基或杂芳基。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中的R1是NHOH,X是SO2。8.一种药物组合物,它包含(a)安全有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物;和(b)药学上认可的载体。9.权利要求1、2、3、4、5、6或7所述化合物在制造预防或治疗哺乳动物金属蛋白酶活性过度相关性疾病的药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途,其中的金属蛋白酶活性过度相关性疾病选自关节炎、癌症、多发性硬化症、心血管疾病、皮肤病、眼病、炎症、肌肉及骨骼疾病、恶病质和牙龈病。全文摘要本发明提供了一类化合物,它们是金属蛋白酶的强抑制剂,能有效治疗以此类酶活性过渡为特征的病症。具体地说,本发明是关于通式(Ⅰ)所示的化合物:其中R文档编号A61K31/454GK1297436SQ99805010公开日2001年5月30日申请日期1999年4月9日优先权日1998年4月14日发明者陈萌洋,M·G·纳彻斯,B·德,N·G·阿尔姆施特德,Y·O·泰沃,S·皮库尔申请人:宝洁公司

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