布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法
专利名称：布地奈德纳米结晶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种布地奈德纳米结晶制剂的处方及制备工艺。
背景技术：
布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，为白色或类白色结晶粉末， 不溶于水。它具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。它能增强内皮细胞平滑肌细胞和溶 酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少 和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释 放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上布地奈德的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂主要应用于除激素 抵抗性哮喘以外的各种类型慢性哮喘的缓解期治疗，主要用于中重度哮喘和轻度持续性哮 喘患者。但由于其为脂溶性成分，不溶于水，所以其吸收利用度差，目前仍是其主要缺陷。纳米技术近年来已被应用于多种领域，纳米结晶混悬液是一种不用载体材料，利 用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定 的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立 体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于ι μ m，一般在100 500nm之间。纳 米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸 收和生物利用度。特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含 载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。
发明内容
本发明针对布地奈德现有的水溶差的临床应用局限性，采用高压勻质法制成布地 奈德纳米结晶，再将纳米混悬液冷制成气雾剂、口服或注射制剂。可以增加布地奈德的生物 利用度，进而减小其毒副作用，并增加体系的稳定性。为实现上述目的，本发明的技术方案如下本发明的布地奈德纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份布地奈德2份，稳定剂1份，注射用水补足至100份。上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧 乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖 中的一种或多种。本发明的布地奈德纳米结晶制备过程如下(1)将稳定剂0. 2-20重量份溶解在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶 液A ；(2)将布地奈德0. 4-20重量份分散于步骤⑴制得的水相分散介质中，得到粗混 悬剂B ；(3)将步骤⑵制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切l-5min，制得混悬剂C;(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500_2000bar下分别循环5_20 次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入 10% (W/V)冻干保护剂冻干后即 得布地奈德米结晶；步骤(5)所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一 种或多种。通过工艺优化和处方筛选，选择适当的均质压力和稳定剂浓度及组成，可制备出 粒径大小可以控制、稳定性较好的布地奈德纳米结晶。将布地奈德纳米结晶混悬液与冻干 保护剂混合，再冷冻干燥后制得的布地奈德纳米结晶，对其进行扫描电镜实验，布地奈德纳 米结晶粉末呈不规则的结晶状态，粒径在100 lOOOnm，也可以证实纳米结晶制剂的形成。 布地奈德纳米结晶制剂制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高药物的稳 定性，减小给药体积，能更好的促进药物的溶解与吸收，增加生物利用度，减小给药剂量，降 低毒副作用。
图1光学显微镜下的布地奈德纳米结晶混悬剂图2布地奈德纳米结晶混悬剂透射电镜扫描结果图3布地奈德纳米结晶混悬剂原子力显微镜分析结果
具体实施例方式结合以下实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。实施例1 一种布地奈德纳米结晶的制备方法，制备步骤如下(1)将HPMC 0. 5g、卵磷脂lg、TPGS0. 5g分散在100体积份双蒸水中以作为分散介 质，得到溶液A ；(2)将布地奈德2g分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B ；(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切3min，制得混悬剂 C；(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500均质10次、1500bar下均 质20次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入5% (W/V)甘露醇作为冻干保护剂冻干 后即得布地奈德米结晶；实施例2 一种布地奈德纳米结晶的制备方法，制备步骤如下(1)将PVP 0. 5g、泊洛沙姆F681g、吐温800. 5g分散在100体积份双蒸水中以作为 分散介质，得到溶液A ；(2)将布地奈德Ig分散于步骤⑴制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B ；(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切2min，制得混悬剂
4C；(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在600均质10次、ISOObar下均 质10次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入10% (W/V)甘露醇作为冻干保护剂冻干 后即得布地奈德米结晶；布地奈德纳米结晶混悬剂在药物传输系统中的应用1、在口服给药中的应用Beagle犬口服布地奈德后体内药代动力学研究显示，与普通片比较，纳米结晶速 释片可缩短达峰时，增加峰浓度，缩短起效时间，对于急发性哮喘及支气管炎有更好的适应 性。2、在吸入给药中的应用布地奈德纳米结晶混悬剂鼻吸入肺部给药更加均勻，剂量控制更加准确，更容易 实现肺部深入给药，缩短起效时间，对急发性哮喘更加有效。3、在注射给药中的应用因为布地奈德为水难溶性化合物，按照传统的注射给药解决方法，需要加入助溶 剂或潜溶剂，入麻油、丙二醇，甚至吐温80，这些增加了潜在的不良反应风险。采用纳米结晶 混悬剂技术后，减少了注射给药临床不良反应风险，增加病人的顺应性，减少疼痛感，通过 靶向传输有可能实现肺部等靶部位的定向传输，减小了用药量，降低肝毒副作用。
权利要求
一种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于原辅料的处方组成如下，均为重量份布地奈德300份，稳定剂30～600份；上述稳定剂包括包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。
2.—种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 300份。
3.—种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 600份。
4.一种布地奈德米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 100份。
5.权利要求1-4所述的布地奈德纳米结晶混悬液，其特征在于加入冻干保护剂后制备 成冷冻干燥制剂。
6.权利要求1-5所述的纳米混悬液的制备方法其特征在于，采用高压勻质法。
7.权利要求6所述的冷冻干燥制剂，其特征在于冻干粉可作为静脉、皮下注射剂，或制 成口服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊剂等)，或制成鼻吸入、口腔吸入的肺部给药制剂。
8.权利要求5所述的冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的 一种或多种。
9.权利要求8所述的冻干保护剂加入比例为 10%(W/V)。
全文摘要
本发明涉及新药物传输系统在布地奈德传输中的应用，具体涉及一种布地奈德纳米结晶混悬剂的制备方法及其应用。布地奈德水溶性极差，口服生物利用度低，严重影响其在临床的应用，增加了病人经济负担。因此，本发明提供了一种较好的解决其水溶性差的布地奈德纳米结晶混悬剂制备方法，既能使有效成分快速溶解，缩短起效时间，又能减少不良反应，使用安全方便。本发明提供了布地奈德纳米结晶混悬剂，克服了其目前临床使用中的不足，并具有了很多其它优势。
文档编号A61K47/26GK101961320SQ20101029564
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者刘亚玲, 刘兆平, 王言才, 王起伟, 马迎迎, 高西辉 申请人:山东欣博药物研究有限公司
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种布地奈德纳米结晶制剂的处方及制备工艺。
背景技术：
布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，为白色或类白色结晶粉末， 不溶于水。它具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。它能增强内皮细胞平滑肌细胞和溶 酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少 和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释 放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上布地奈德的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂主要应用于除激素 抵抗性哮喘以外的各种类型慢性哮喘的缓解期治疗，主要用于中重度哮喘和轻度持续性哮 喘患者。但由于其为脂溶性成分，不溶于水，所以其吸收利用度差，目前仍是其主要缺陷。纳米技术近年来已被应用于多种领域，纳米结晶混悬液是一种不用载体材料，利 用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定 的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立 体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于ι μ m，一般在100 500nm之间。纳 米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸 收和生物利用度。特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含 载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。
发明内容
本发明针对布地奈德现有的水溶差的临床应用局限性，采用高压勻质法制成布地 奈德纳米结晶，再将纳米混悬液冷制成气雾剂、口服或注射制剂。可以增加布地奈德的生物 利用度，进而减小其毒副作用，并增加体系的稳定性。为实现上述目的，本发明的技术方案如下本发明的布地奈德纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份布地奈德2份，稳定剂1份，注射用水补足至100份。上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧 乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖 中的一种或多种。本发明的布地奈德纳米结晶制备过程如下(1)将稳定剂0. 2-20重量份溶解在100体积份双蒸水中以作为分散介质，得到溶 液A ；(2)将布地奈德0. 4-20重量份分散于步骤⑴制得的水相分散介质中，得到粗混 悬剂B ；(3)将步骤⑵制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切l-5min，制得混悬剂C;(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500_2000bar下分别循环5_20 次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入 10% (W/V)冻干保护剂冻干后即 得布地奈德米结晶；步骤(5)所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一 种或多种。通过工艺优化和处方筛选，选择适当的均质压力和稳定剂浓度及组成，可制备出 粒径大小可以控制、稳定性较好的布地奈德纳米结晶。将布地奈德纳米结晶混悬液与冻干 保护剂混合，再冷冻干燥后制得的布地奈德纳米结晶，对其进行扫描电镜实验，布地奈德纳 米结晶粉末呈不规则的结晶状态，粒径在100 lOOOnm，也可以证实纳米结晶制剂的形成。 布地奈德纳米结晶制剂制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高药物的稳 定性，减小给药体积，能更好的促进药物的溶解与吸收，增加生物利用度，减小给药剂量，降 低毒副作用。
图1光学显微镜下的布地奈德纳米结晶混悬剂图2布地奈德纳米结晶混悬剂透射电镜扫描结果图3布地奈德纳米结晶混悬剂原子力显微镜分析结果
具体实施例方式结合以下实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。实施例1 一种布地奈德纳米结晶的制备方法，制备步骤如下(1)将HPMC 0. 5g、卵磷脂lg、TPGS0. 5g分散在100体积份双蒸水中以作为分散介 质，得到溶液A ；(2)将布地奈德2g分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B ；(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切3min，制得混悬剂 C；(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在500均质10次、1500bar下均 质20次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入5% (W/V)甘露醇作为冻干保护剂冻干 后即得布地奈德米结晶；实施例2 一种布地奈德纳米结晶的制备方法，制备步骤如下(1)将PVP 0. 5g、泊洛沙姆F681g、吐温800. 5g分散在100体积份双蒸水中以作为 分散介质，得到溶液A ；(2)将布地奈德Ig分散于步骤⑴制得的水相分散介质中，得到粗混悬剂B ；(3)将步骤(2)制得的粗混悬剂B以高速剪切机15000rpm剪切2min，制得混悬剂
4C；(4)将步骤(3)制得的混悬剂C采用高压均质法在600均质10次、ISOObar下均 质10次，即得布地奈德纳米结晶混悬液；(5)将上述布地奈德纳米结晶混悬剂加入10% (W/V)甘露醇作为冻干保护剂冻干 后即得布地奈德米结晶；布地奈德纳米结晶混悬剂在药物传输系统中的应用1、在口服给药中的应用Beagle犬口服布地奈德后体内药代动力学研究显示，与普通片比较，纳米结晶速 释片可缩短达峰时，增加峰浓度，缩短起效时间，对于急发性哮喘及支气管炎有更好的适应 性。2、在吸入给药中的应用布地奈德纳米结晶混悬剂鼻吸入肺部给药更加均勻，剂量控制更加准确，更容易 实现肺部深入给药，缩短起效时间，对急发性哮喘更加有效。3、在注射给药中的应用因为布地奈德为水难溶性化合物，按照传统的注射给药解决方法，需要加入助溶 剂或潜溶剂，入麻油、丙二醇，甚至吐温80，这些增加了潜在的不良反应风险。采用纳米结晶 混悬剂技术后，减少了注射给药临床不良反应风险，增加病人的顺应性，减少疼痛感，通过 靶向传输有可能实现肺部等靶部位的定向传输，减小了用药量，降低肝毒副作用。
权利要求
一种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于原辅料的处方组成如下，均为重量份布地奈德300份，稳定剂30～600份；上述稳定剂包括包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、泊洛沙姆、卵磷脂、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。
2.—种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 300份。
3.—种布地奈德纳米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 600份。
4.一种布地奈德米结晶制剂，其特征在于处方重量比为布地奈德300份，稳定剂30 100份。
5.权利要求1-4所述的布地奈德纳米结晶混悬液，其特征在于加入冻干保护剂后制备 成冷冻干燥制剂。
6.权利要求1-5所述的纳米混悬液的制备方法其特征在于，采用高压勻质法。
7.权利要求6所述的冷冻干燥制剂，其特征在于冻干粉可作为静脉、皮下注射剂，或制 成口服制剂(如片剂、颗粒剂、胶囊剂等)，或制成鼻吸入、口腔吸入的肺部给药制剂。
8.权利要求5所述的冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的 一种或多种。
9.权利要求8所述的冻干保护剂加入比例为 10%(W/V)。
全文摘要
本发明涉及新药物传输系统在布地奈德传输中的应用，具体涉及一种布地奈德纳米结晶混悬剂的制备方法及其应用。布地奈德水溶性极差，口服生物利用度低，严重影响其在临床的应用，增加了病人经济负担。因此，本发明提供了一种较好的解决其水溶性差的布地奈德纳米结晶混悬剂制备方法，既能使有效成分快速溶解，缩短起效时间，又能减少不良反应，使用安全方便。本发明提供了布地奈德纳米结晶混悬剂，克服了其目前临床使用中的不足，并具有了很多其它优势。
文档编号A61K47/26GK101961320SQ20101029564
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者刘亚玲, 刘兆平, 王言才, 王起伟, 马迎迎, 高西辉 申请人:山东欣博药物研究有限公司
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