作为TACE抑制剂的炔β－氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸的制作方法
专利名称：作为TACE抑制剂的炔β－氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂的炔芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸。本发明的化合物可用于治疗TNF-α介导的疾病，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
背景技术：
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women’s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1973；Ferrari，R.；Bachetti，T.等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后重复灌注(ischaemic)的损伤、中枢神经系统炎性疾病、肠炎、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)aul97-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。
预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知有许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类肽，存在生物可利用性和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已假设对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用性的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。
WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的异羟肟酸氨磺酰MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳链将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。 美国专利N0.5,445,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，即以下所示的异羟肟酸芳基氨磺酰，其中1碳将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。其他出版物公开的氨磺酰为基础的MMP抑制剂，是以下所示的氨磺酰-异羟肟酸的变体或氨磺酰-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。 公开MMP和/或TACE的β-氨磺酰-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与氨磺酰的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。 专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状氨磺酰例子。其中含氨磺酰的环稠合于芳环或杂芳环。 氨磺酰的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。 WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的氨磺酰MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。 本发明的目的是公开芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，其中Y(磺酰基或氧膦基芳基)被取代的丁炔基部分或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚所对位取代。这些化合物在体外和细胞试验中提供TACE活性水平增强的抑制和/或优于MMP-1的选择性。所以这些化合物可用于治疗由TNF介导的疾病。
发明概述可用下式代表本发明的抑制TACE和MMP的邻位亚磺酰氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O、苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，其任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的杂芳基环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2。
本发明的优选化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，且Z是氧。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，Z是氧，R6和R7是氢。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，Z是氧，R6和R7是氢，R8是-CH2OH或甲基。
本发明的优选化合物是(1R，2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基丙酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基丙酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；和(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
本文所用的杂芳基是5-10元单环或双环，其中1-3个杂原子选自N、NR9、S和O。杂芳基较佳的是 或 其中K是NR9、O或S，R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。
本发明的杂芳基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的杂环烷基是5-10元饱和的或不饱和单环或双环，其中1或2个杂原子选自N、NR9、S和O。本发明的杂环烷基较佳地选自 或 其中M是NR4、O或S，R4是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基、-S(O)nR2、-COOR2、-CONR2R3、-SO2NR2R3或-COR2。优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的芳基指苯基或萘基，可任选地单、双或三取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可以是未取代的(碳原子连接于氢、或链或环中的其他碳原子)或单或多取代的。环烷基可以是单环或双环。单环烷基的例子包括环戊基和环己基。双环烷基的例子包括双环庚烷和金刚烷基。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基适合的取代基包括(但不限于)卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR2、-CN、-COR2、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR2R3、-S(O)nR2、-OPO(OR2)OR3、-PO(OR2)R3、-OC(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-COOR2、-SO3H、-NR2R3、-N[(CH2)2]2NR2、-NR2COR3、-NR2COOR3、-SO2NR2R3、-NO2、-N(R2)SO2R3、-NR2CONR2R3、-NR2C(＝NR3)NR2R3、NR2C(＝NR3)N(SO2R2)R3、NR2C(＝NR3)N(C＝O)R2R3、-SO2NHCOR4、-CONHSO2R4、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR2R3、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；其中-NR2R3可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环；R2和R3各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基-S(O)nR2、-COOR2、-CONR2R3、-SO2NR2R3或-COR2；n是0-2。
本发明杂环烷基的合适的取代基包括(但不限于)1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环烷基。
当某部分含有相同名称的一个以上的取代基时，这些取代基各自可以是相同的和不同的。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可从以下无机和有机酸形成药学上可接受的盐，如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、羟基丁二酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，也可从无机和有机碱形成盐，较佳地为碱金属盐如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生旋光异构体和非对映异构体。不考虑立体化学而言，本发明包括这种旋光异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的、对映体纯化的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。据信一种旋光异构体包括非对映异构体和对映体或立体异构体具有比其他有利的特性。所以当公开和说明本发明权利时，当公开一种消旋混合物时，显然考虑了公开和要求了这两种光学异构体的权利包括非对映异构体和对映异构体，或基本无其他物质的立体异构体。
本发明的化合物表现出能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，并因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃烂、异常伤口的愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼疾病和HIV感染。具体说，本发明的化合物在体外和细胞试验中提供增强的抑制TACE活性的水平和/或提高优于MMP-1的选择性，因此这些化合物可特别用于治疗TNF所介导的疾病。
本发明还提供制备如下定义的式I化合物的方法，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如上，Q是OH或其活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生相应的式B的化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如上，R30是合适的保护基团如叔丁基、苄基或三烷基甲硅烷基；c)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，从而分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或
d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
对步骤a)而言，此反应可用本领域已知的方法进行，如通过酰基氯活性衍生物与羟胺的反应。
如步骤b)所示的除去保护基团的反应也可用本领域已知的方法进行，得到异羟肟酸。
对步骤c)而言，可用标准分离技术分离特定的对映体或非对映异构体形式。例如，通过与‘拆解试剂’的单对映体(如非对映异构体盐形式或共价键形式)反应，可将消旋混合物转化成旋光性非对映异构体的混合物。可用标准方法(如结晶或层析)分离得到的旋光性非对映异构体的混合物，然后处理各旋光性非对映异构体以除去‘拆解试剂’，从而释放出本发明化合物的单对映异构体。可用手性层析(用手性载体、洗脱液或离子配对剂)直接分离对映异构体混合物。
可以药学上可接受的盐的形式分离式B的化合物，如用上述酸处理的有机或无机酸。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下的一个或多个反应1)将式I的化合物或其盐或溶剂合物烷基化， 成式II的化合物 2)将上述式II的化合物或其盐或溶剂合物，与氯化剂(如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯、五氯化磷)或其他卤化剂(如氟磺酸或亚硫酰溴)反应，形成式III的化合物 其中J是氟、溴、氯。
通过将该化合物与1，2，4-三唑、咪唑或苯并三唑反应，分别可进一步将得到的磺酰氯、磺酰氟或磺酰溴转化成酰三唑(triazolide)、酰咪唑(imidazolide)或酰苯并噻唑(benzothiazolide)衍生物，其中J为1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基，R6、R7和R8的定义如上。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下一个或多个反应1)将苯酚或其盐或溶剂合物烷基化成式IV的化合物 2)将上述式IV的化合物或其盐或溶剂合物与氯磺酸反应，制备上述式II的化合物。
特别优选的中间体是式II和III的化合物，条件是R6不是氢。
可用有机合成领域技术人员已知的常规方法制备本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料是已知的，或可用已知方法制备或可购得。
本领域技术人员将会认识到当分子上其他潜在的反应官能团受到屏蔽或保护，因而避免不利的副反应和/或增加反应的产量时，可最佳地进行某些反应。为此，本领域技术人员可以使用保护基团。这些保护基团的例子可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，第二版，1991，Wiley&Sons，New York。较佳地，将氨基酸起始原料上反应性侧链的官能团保护起来。对特定反应保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、含该取代基的分子的结构和稳定性及反应条件。
当制备或加工本发明的含芳基、杂芳基或杂环化合物时，本领域技术人员知道可在构建该环的同时、之前或之后制备该环上的取代基。为清晰起见，以下从该流程中删去了这些环上的取代。
本领域技术人员会明白为了最佳制备本发明化合物，合成步骤的性质和顺序可作改变。
按流程1制备本发明的异羟肟酸化合物，通过将羧酸2(其中A＝R11和R12)转化成相应的酰基氯或酸酐，或通过将它与适当的肽偶联剂反应，然后与羟胺反应形成1，或与被保护的羟胺衍生物反应，得到3。然后可用已知的方法保护化合物3得到异羟肟酸1，其中R30是叔丁基、苯基、三烷基甲硅烷基或其他合适的屏蔽基团。
流程1 可按流程2所示制备羧酸2。将氨基酸衍生物4通过与化合物5反应，磺酰基化或磷酸化，其中R40是氢或合适的羧酸保护基团，其中J是合适的离去基团包括(但不限于)氯。然后在极性质子惰性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用R3J和碱如碳酸钾或氢化钠将N-H化合物6烷基化得到氨磺酰7。化合物7也可通过5直接与N-取代的氨基酸衍生物8反应得到。用酸、碱水解或其他方法(包括选择保护基团R40和存在碳碳三键)将7转化成羧酸。
流程2 由流程3显示了制备磺酰剂5的方法。因此，用炔10(其中J是合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(triflate))将磺酸盐9(其中ZR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)烷基化，得到11。炔10是可购得的或是已知的化合物，或它们可用本领域技术人员已知的方法合成。通过已知的方法如与草酰氯或其他与取代基R6、R7和R8和炔相容的试剂反应，将磺酸盐11转化成相应的磺酰氯或其他磺酰化试剂5。另外，通过与化合物10反应可将二硫化物12转化成二炔13，然后还原二硫键得到类似的硫醇，再可用已知的方法将其转化成5。用10将酚、硫酚、苯胺或被保护的苯胺14烷基化得15，然后与氯磺酸反应得到磺酸16，用草酰氯或类似的试剂不难将其转化成5。通过保护硫醇、ZH的烷基化(Z是O、N或S)和硫的去保护及随后磺酸16的氧化，硫酚17也是5的前体。
流程3 如流程4所示，可用类似的方法制备8的含磷的类似物。
流程4 如流程5所示，在氨基酸衍生物的磺酰基化或磷酸化后还可再加上炔侧链。所以，可用化合物20(其中ZR50是羟基或被保护的羟基、硫醇或胺)将氨基酸衍生物4和8磺酰基化或磷酸化，若需要可用R7J(如流程2所示)烷基化，得到21。除去R50屏蔽基团得到22，随后用10烷基化得到的苯酚、硫醇或胺，得到7。在此情况中ZR50为OH，无需去保护步骤可得到22。
流程5
如流程6所示，以氨基酸衍生物4和/或8为起始物可合成炔丙胺类似物7。在DMF中用对硝基芳基化合物23(如4-硝基苯磺酰氯)磺酰基化或磷酸化，然后在DMF中用碱如碳酸钾或氢化钠以R5J(对4)烷基化，得到24。用氢和钯碳、氯化锡或其他已知的方法还原硝基部分，得到苯胺25，随后用10烷基化得到7。可用合适的氮保护基团如叔丁氧基羰基，衍生化苯胺25，得到26然后用10烷基化，去保护。
流程6 如流程7所示，炔衍生物7还可通过氟化合物27制备，化合物27易通过氨基酸衍生物4和/或8与氟芳基26反应制得。在极性质子惰性溶剂如DMF中，存在碱如氢化钠时用屏蔽的羟基、硫醇或氨基(HZR70，其中R70是合适的保护基团)置换27的氟，随后去保护得到28，然后可用10将其烷基化得到7。可用Na2S、K2S、NaSH或KS(C＝S)OEt，将27转化成28，其中Z是硫。还可在极性质子惰性溶剂中，存在碱如氢化钠时，用炔丙基衍生物29(其中Z是O、S或NH)置换27的氟，直接得到7。
流程7 如流程8所示，可通过30得到化合物7(其中Z是亚甲基)。在氯代烃溶剂中用N-溴琥珀酰亚胺将30苄基溴化，得到溴化物31。随后溴化物用合适的铜酸丙炔置换可得到氨磺酰8。
流程8
本发明的化合物还可通过以下方法制备在磺酰基化或磷酸化起始氨基酸衍生物4或8后的任何一个阶段，修饰炔侧链上的取代基。可用标准方法操作官能团如卤素、羟基、氨基、醛、酯、酮等，形成化合物1的R1-R8所定义的部分。有机合成领域的技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化。
流程9显示了衍生结构为32的化合物(相当于化合物7，其中R12是氢)的一些方法。将末端炔烃32进行金属取代，然后以醛或烷基卤、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯加成，产生衍生物33和34。32与甲醛和胺反应产生Mannich加成产物35。溴化氰加成于35产生炔丙基溴化物36，它可用各种亲核试剂置换，生成如醚、硫醚和胺37。32的钯催化的偶联反应产生芳基或杂芳基炔38。有机合成领域技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化，和R35、R45、R55、R65和R75是烷基如甲基；流程9
以下具体实施例说明了本发明代表性化合物的制备。起始原料、中间体和试剂可购得或可用有机合成领域技术人员已知的标准方法不难制备。
实施例1(反式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸室温，在含有1.7ml(12.2mmol)三乙胺的50ml二噁烷∶H2O(1∶1)配制的1g(6.8mmol)反式-2-氨基-1-环己烷羧酸溶液中，加入1.54g(7.46mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。25℃搅拌此混合物18小时。用戊烷稀释得到的混合物，生成1.119g(51％)呈白色固体的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)7.7ppm(dd，2H，Ar)，7.4ppm(d，1H，NH)，7.0ppm(dd，2H，Ar)，3.8ppm(s，3H，OMe)，3.5ppm(m，1H，N-CH)，1.0-1.7ppm(m，9H，烃类)。
实施例2(顺式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸按实施例1所述相同的方法，用2.5g(17mmol)顺式-2-氨基-1-环己基羧酸生成了3.283g(60％)所需的羧酸。电喷雾质谱314.1(M+H)+。
实施例3(反式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸叔丁酯在5.0ml甲苯配制的0.313g(1mmol)实施例1产物的溶液中加入1ml(4mmol)N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛。氮气中在110加热得到的混合物4小时，然后冷却至室温。将溶液倾倒在硅胶柱的顶部。以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析得到353mg(96％)呈白色固体的所需酯。1H NMR(CDCl3)7.8ppm(dd，2H，Ar)，7.0ppm(dd，2H，Ar)，5.7ppm(d，1H，NH)，3.9ppm(s，3H，OMe)，3.4ppm(m，1H，N-CH)，2.5ppm(m，1H，CH-CO2-)，1.0-2.0ppm(m，17H，烃类)。
实施例4(顺式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-环己烷羧酸叔丁酯按实施例3所述相同的方法，用1.438g(4.59mmol)实施例2的产物生成0.379g(44％)呈无色油状的所需叔丁酯。电喷雾质谱370.1(M+H)+。
实施例5
(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸叔丁酯在31ml DMF配制的1.146g(3.1mmol)实施例3产物的溶液中加入0.137g(3.42mmol)60％氢化钠。在25℃搅拌得到的混合物30分钟，然后一次性加入0.42ml(3.50mmol)溴化苄。55℃搅拌得到的反应混合物10小时，然后倾倒入水中，用乙醚提取。用水和盐水洗涤混合的有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶后得到1.364g(95％)所需的产物。1HNMR(CDCl3)7.7ppm(dd，2H，Ar)，7.1-7.4(m，5H，Ar)，6.9ppm(dd，2H，Ar)，4.5-4.7ppm(AB四，2H，CH-Ar)，3.9ppm(s，3H，OMe)，4.0ppm(m，1H，N-CH)，2.9ppm(m，1H，CH-CO2-)，1.0-2.3ppm(m，17H，烃类)。
实施例6(顺式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸叔丁酯按实施例5所述相同的方法，用0.600g(1.62mmol)实施例4的产物生成0.310g(42％)呈无色油状的所需苄酯。电喷雾质谱460.1(M+H)+。
实施例7(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸在10ml二氯甲烷配制的1.364g(2.97mmol)实施例5产物的溶液中加入10ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物4小时。真空除去溶剂，以10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析残留物得到1.092g(73％)呈白色固体的所需产物。电喷雾质谱404.2(M+H)+。
实施例8(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸按实施例7所述相同的方法，用0.240g(0.522mmol)实施例6的产物生成0.207g(98％)呈白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱404.0(M+H)+。
实施例94-丁-2-炔氧基-苯磺酰酸钠盐在1L异丙醇和225ml 1.0N氢氧化钠溶液配制的52.35g(0.225mol)4-羟基苯磺酸钠溶液中加入59.96g(0.45mol)1-溴-2-丁炔。将得到的混合物加热至70℃15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集产生的白色沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得到56.0g(100％)呈白色固体的丁炔醚。
实施例104-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯在29ml二氯甲烷配制的43.8ml(0.087mol)2M草酰氯/二氯甲烷的0℃溶液中逐滴加入6.77ml(0.087mol)DMF，随后加入7.24g(0.029mol)实施例9的产物。0°搅拌此反应混合物10分钟，然后让其升温至室温，搅拌2天。然后将反应物倾倒入冰中，用150ml己烷提取。用水和盐水洗涤有机物，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6.23g(88％)呈黄色固体的磺酰氯；m.p.63-65℃。电喷雾质谱为243.9MH+实施例11丁-2-炔氧基-苯在溶解于100ml苯和40ml THF的6.14g(0.023mol)三苯基膦的溶液中加入1.75ml(0.023mol)2-丁炔-1-醇。5分钟后，在反应物中加入溶解于10mlTHF的2.08(0.023mol)苯酚，然后再加入3.69ml(0.023mol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌得到的反应混合物18小时，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，硅胶层析残留物，得到2.18g(70％)呈清澈液体的丁炔醚。EI质谱146.0MH+。
实施例124-丁-炔氧基-苯磺酰氯在丙酮/冰浴中N2下，逐滴将0.3ml二氯甲烷配制的0.073ml(1.1mmol)氯磺酸加到由0.3ml二氯甲烷配制的0.146g(1.0mmol)实施例11产物的溶液中。加完后，移去冰浴，室温搅拌反应物2小时。然后在反应物中逐滴加入0.113ml(1.3mmol)草酰氯，随后加入0.015ml DMF。加热反应物回流2小时，然后用己烷稀释，倾倒入冰水中。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.130g(53％)呈浅褐色固体的所需产物。
实施例13(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸在含有2.55ml(18.3mmol)三乙胺的75ml二噁烷∶H2O(1∶1)配制的1.5g(10.2mmol)反式-2-氨基-1-环己烷羧酸的室温溶液中，加入3.0g(11.2mmol)4-丁炔氧基苯磺酰氯。25℃搅拌此混合物18小时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用1N盐酸水溶液(3X)洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为352.2(M+H)+实施例14叔-丁基(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸在30ml甲苯配制的2.1g(6mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸溶液中加入6ml(24mmol)N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛。氮气中110℃加热得到的混合物4小时，然后冷却至室温。将溶液倾倒入硅胶柱的顶部。以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析得到1.7g呈白色固体的叔-丁基(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为408.3(M+H)+实施例15(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯在20ml DMF配制的1.38g(3.4mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸叔丁醇的溶液中加入0.164g(4.1mmol)60％氢化钠。25℃搅拌得到的反应混合物30分钟，一次性加入0.26ml(4.1mmol)碘代甲烷。25℃搅拌此反应混合物0.5小时，然后加入水和乙酸乙酯。用水洗涤有机物，无水碳酸钾干燥，真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯。电喷雾质谱为422.2(M+H)+实施例16(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸在20ml二氯甲烷配制的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯溶液中加入5ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物3小时。真空除去溶剂，以甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶层析残留物。用乙酸乙酯/己烷研磨得到1.04g呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为364.3(M+H)+
实施例17(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺0℃，在二氯甲烷配制的草酰氯(1.42ml在二氯甲烷中为2M的溶液)的溶液中加入二甲基甲酰胺(0.22ml)。15分钟后，加入以二甲基甲酰胺配制的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸溶液，室温搅拌得到的反应混合物1小时。
在分液瓶中，在7.6ml THF和3.2ml水配制的0.987g盐酸羟胺0℃混合物中加入3ml三乙胺。混合后0℃搅拌15分钟，一次性加入酰基氯溶液，然后让得到的溶液升温至室温，再搅拌18小时。然后在反应瓶中加入乙酸乙酯和重碳酸钠水溶液。用重碳酸钠水溶液洗涤有机相，无水碳酸钾干燥。真空浓缩，用二乙醚研磨得到呈白色固体的(485mg)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基环己烷羧酸。电喷雾质谱为381.2(M+H)+实施例18(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺如实施例17所述的相同方法，用0.50g(1.42mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸生成0.32g呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺。电喷雾质谱为367.2(M+H)+实施例193-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯0℃，在20ml二氯甲烷配制的叔-丁基-2-氨基丙酸(2.0g，11.0mmol)溶液中加入三乙胺(6.75ml，48.4mmol)，然后加入4-(2-丁炔氧基)苯磺酰氯(2.94g，12.1mmol)。在此浓浆中加入10ml二氯甲烷。搅拌此混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释，顺序用水、2N柠檬酸水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩得到固体，然后用己烷/乙酸乙酯研磨得到呈灰白色固体的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯(3.88g)，mp 63-65℃。分析C17H23NO5S计算值C，55.77；H，6.56；N，3.96，实测值C，57.68；H，6.42；N，3.90。电喷雾质谱为354.2(M+H)+
实施例20N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸按实施例16所述相同的流程，用3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁醇(1.0g，2.83mmol)生成呈白色固体的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸(1.12g)。电喷雾质谱为296.2(M-H)-实施例213-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺在二甲基甲酰胺(5ml)配制的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸(0.80g，2.69mmol)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.436g，3.23mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.67g，3.5mmol)。1小时后，加入50％羟胺水溶液(1.3ml)。搅拌此反应混合物过夜，真空浓缩。加入乙酸乙酯，用水(2X)和盐水洗涤有机相，然后无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩得到的白色固体，用乙酸乙酯研磨后生成呈白色固体的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺(0.30g)，mp118-128℃。电喷雾质谱为313.3(M+H)+实施例223-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)丙酸叔丁酯0℃，在二甲基甲酰胺(5ml)配制的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.83mmol)溶液中加入氢化钠(3.39mmol)，然后加入碘代甲烷(211μl，3.39mmol)。72小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后得到呈无色油状的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(1.0g)。电喷雾质谱为368.2(M+H)+实施例23N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-甲基-β-丙氨酸按实施例16所述相同的流程，用3-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯(0.863g，2.34mmol)生成呈白色固体的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-甲基-β-丙氨酸(0.760g)，mp90-110℃。电喷雾质谱为312.1(M+H)+实施例24
3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基丙酰胺按实施例21所述，将N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-N-甲基-β-丙氨酸(0.7g，2.25mmol)转化成3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基丙酰胺(0.525g，白色固体)。分析C14H18N2O5S计算值C，51.52；H，5.56；N，8.58，实测值C，51.38；H，5.16；N，8.28。电喷雾质谱为327.2(M+H)+实施例25(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸0℃，在1∶1水∶二甲基甲酰胺(10ml)配制的顺式-2-氨基-1-环戊烷(1.0g，7.74mmol)溶液中加入碳酸钠(2.7g，25.5mmol)，然后再加入4-(2-丁炔氧基)苯基磺酰氯(2.08g，8.5mmol)。让反应混合物升温至室温。搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯，用6N盐酸将混合物酸化至pH＝1。用水和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸1.58g，mp105-135℃。电喷雾质谱为336.4(M+H)+实施例26(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷羧酸按实施例21所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸(0.506g，1.5mmol)，转化成(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷羧酸(0.28g)，得到灰白色固体(0.185g)，mp140-145℃。电喷雾质谱为353.4(M+H)+实施例27(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸叔丁酯按实施例14所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸(0.80g)转化成呈白色晶体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸叔丁酯(0.60g)，mp97-110℃。分析C20H27NO5计算值C，61.05；H，6.92；N，3.56，实测值C，61.04；H，6.79；N，3.72。电喷雾质谱为394.2(M+H)+实施例28(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基环戊烷羧酸叔丁酯将二甲基甲酰胺(4ml)配制的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环戊烷羧酸叔丁酯(0.50g，1.27mmol)用碳酸钾(0.527g，3.81mmol)和碘代甲烷(95μl，1.53mmol)处理。18小时后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基环戊烷羧酸叔丁酯(0.495g)，mp131-133℃。电喷雾质谱为408.2(M+H)+实施例29(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸按实施例16所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环戊烷羧酸(0.44g)叔丁酯转化成呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸(0.375g)。电喷雾质谱为352.2(M+H)+实施例30(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]N-羟基环戊烷甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸(0.320g)转化成呈白色晶体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]N-羟基环戊烷甲酰胺(0.105g)，mp160-164℃。分析C17H22N2O5S计算值C，55.72；H，6.05；N，7.64，实测值C，55.40；H，6.15；N，7.50。电喷雾质谱为367.25(M+H)+实施例31(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸按实施例25所述，将顺式-2-氨基-1-环己烷(1.2g，8.38mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.825g)，mp172-175℃。分析C17H21NO5S计算值C，58.10；H，6.02；N，3.99，实测值C，58.32；H，5.92；N，3.87。电喷雾质谱为350.1(M-H)-实施例32(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺按实施例21所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.300g，0.854mmol)转化成呈灰白色泡沫状的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(0.210g)。电喷雾质谱367.2(M+H)+实施例33(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸按实施例14所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.38g，1.08mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸(0.450g)。电喷雾质谱408.2(M+H)+实施例34(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸按实施例28所述所述，将(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸(0.390g，0.956mmol)转化成呈无色油状的(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.260g)。电喷雾质谱422.2(M+H)+实施例35(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸按实施例16所述，将(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.220g，0.522mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.190g)。电喷雾质谱366.2(M+H)+实施例36(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺按实施例21所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.165g，0.45mmol)转化成呈灰白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(0.50g)。电喷雾质谱381.2(M+H)+
实施例37(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸按实施例25所述，将3-外-氨基二环[2.2.1]庚烷-2-外-羧酸(1.0g，6.44mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1.32g)，mp195-215℃。电喷雾质谱364.3(M+H)+实施例38(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.363g，1mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(0.30g)。分析C18H22N2O5S计算值C，57.13；H，5.86；N，7.4，实测值C，57.76；H，6.12；N，7.6。电喷雾质谱为379.3(M+H)+实施例39(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯按实施例14所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.80g，2.2mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.69g)，mp94-99℃。分析C22H29NO5S计算值C，62.98；H，6.97；N，3.34，实测值C，62.65；H，6.95；N，3.7。电喷雾质谱为420.3(M+H)+实施例40(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯按实施例28所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.55g，1.31mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.54g)，mp120-125℃。分析C23H31NO5S计算值C，63.72；H，7.21；N，3.23，实测值C，63.34；H，7.11；N，3.55。电喷雾质谱为434.2(M+H)+实施例41(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸按实施例16所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.45g.1.04mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.37g)，mp153-158℃。分析C19H23NO5S计算值C，60.46；H，6.14；N，3.71，实测值C，60.71；H，5.94；N，3.97。电喷雾质谱为378.1(M+H)+实施例42(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.30g，0.79mmol)转化成(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(0.137g)。电喷雾质谱为393.2(M+H)+药理学以下的体外试验显示本发明化合物及其药学上可接受的盐，具有抑制基质金属蛋白酶或TACE的能力，并由此证明它们对治疗受基质金属蛋白酶或TACE介导的疾病的效果。
测定MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的测试程序这些标准药理测试程序是基于基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)切割硫肽(thiopeptide)底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊醇基)-Leu-Gly-OEt，导致释放出能与DTNB(5，5′-二硫二(2-硝基-苯甲酸)产生颜色反应的底物产物。用颜色增加的速率衡量酶的活性。用溶于100％DMSO的20mM硫肽底物的新配制原液，将DTNB溶解在100％DMSO中作为100mM原液，室温储存在暗处。使用前用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2)将底物和DTNB一起稀释至1mM。用缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)将酶原液稀释至所需的最终浓度。按缓冲液、酶、运载体或抑制剂、和DTNB/底物的顺序将这些物质加到96孔板中(终反应体积为200μl)，在405nm用分光光度议平板读数仪上监测颜色的增加5分钟，绘制随时间颜色增加的线性图。
另外，使用荧光肽底物。在该测试程序中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。一旦MMP切割底物，在荧光平板读数仪上定量测定产生的荧光。在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行该试验。将底物溶解在甲醇中，以1mM等份冰冻储存。该试验中，用HCBC缓冲液将底物和酶稀释至所需的浓度。将化合物加到含酶的96孔板中，加入底物开始反应。读取(340nm激发，444nm发射)应10分钟，绘制随时间荧光增加的线性图。
对硫肽或荧光肽测试程序而言，计算直线的斜率，其代表反应速率。证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
测定TACE抑制的试验程序用96孔黑色微量滴定板，各孔加入由10μl TACE(终浓度为1μg/ml)、70μl Tris缓冲液、pH7.4含有10％甘油(终浓度为10mM)、和10μl以DMSO配制的测试化合物(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温培育10分钟。各孔中加入荧光肽底物(终浓度为100μM)以引发反应，然后在摇床上振荡5秒。
读取反应10分钟(340nm激发，420nm发射)，绘制随时间荧光增加的线性图。计算该线的斜率，其代表反应速率。
证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
可溶性蛋白质的人单核THP-1细胞分化试验(THP可溶性蛋白质试验)
有丝分裂刺激THP-1细胞致使分裂成巨噬细胞样细胞，伴有除其他蛋白质外同时分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R，p75/80和TNF-R p55/60)以及白细胞介素-8(IL-8)。另外，在该时间以后未受刺激的THP-1细胞分泌出p75/80和p55/60受体。称为TNF-a转化酶或TACE的酶介导了膜结合TNF-α的释放和可能的TNF-R p75/80和TNF-R p55/60的释放但无IL-8释放。可用该试验来证明抑制性或刺激性化合物对此TACE酶的作用和该化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(由ATCC获得)是一种人单核细胞系，获自一个一岁的患急性单核细胞白血病男童的外周血液。它们可以在培养基中生长，且受促细胞分裂剂刺激后能分裂成巨噬细胞样细胞。
在该试验中，由上述生长的和以5×106ml/瓶冷冻保藏的ATCC原液中采集THP-1细胞。将一管接种到T25瓶中，其中含有16ml补充有Glutamax(Gibco)的RPMI-1640培养基(含10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和5×10-5M 2-巯基-乙醇(THP-1培养基))。在用于试验前，将各管细胞培养约2星期，然后再使用4-6周来筛选化合物。在星期一和星期四传代细胞至浓度1×105/ml。
为了进行试验，37℃在5％CO2中，将THP-1细胞以1.091×106个细胞/ml(1.1ml/孔)在24孔平板中，与每孔含有50ml 24mg/ml的脂多糖(LPS)(CalbiochemLot#B13189)原液共培养24小时。同时将50ml/孔的药物、运载体或THP-1培养液置于适当的孔中，终体积为1.2ml/孔。将标准化合物和测试化合物溶解在浓度为36mM的DMSO中，并从此浓度用THP-1培养基稀释至适当的浓度，在培养开始时加到诸孔中，使终浓度为100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nM和100nM。将与DMSO接触的细胞限制在0.1％终浓度。试验中包括阳性对照孔，其中有促细胞分裂剂但无药物。还包括运载体对照孔，除加入终浓度为0.083％的DMSO外都与阳性对照相同。试验中还包括阴性对照孔，细胞中加入了运载体但不加促细胞分裂剂或药物。可通过用50ml/孔的THP-1培养基代替LPS评估化合物对受体基础性(无刺激)分泌的作用。将平板置于设置为5％CO2和37℃的培养箱中。培养4小时后，取出300ml/孔组织培养物上清液(TCS)用于TNF-a ELISA。培养24小时后，取出700ml/孔TCS，用于TNF-R p75/80、TNF-R p55/60和IL-8 ELISA分析。
另外在24小时时，将细胞重悬浮于500μl/孔的THP-1培养液中收集各处理组的细胞，并转移到FACS管中。加入2ml/管0.5mg/ml二碘化丙锭原液(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。将这些样品在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW细胞记数仪上跑样，以红外线波长(FL3)测定各细胞摄取的染料量。只有膜受损的细胞(死或濒死)才吸收PI。通过计数未被PI染色的细胞除以样品中细胞的总量来计算活细胞百分比。将药物处理组的活力计算值与运载体处理的促细胞分裂剂刺激组(“载体阳性对照”)的活力计算值相比较，确定“相当于对照的变化百分比”。这个“相当于对照的变化百分比”是表明药物细胞毒性的一种指标。
采用从R&D Systems购得的ELISAs测得THP-1细胞培养物的TCS中可溶性TNF-a、TNF-R p75/80和TNF-R p55/60和IL-8的量，通过用试剂盒标准品所产生的标准曲线外推。用FLOW细胞记数仪测定了摄取或排斥PI的细胞数量，并用可购得的Cytologic软件绘制直方图直观化各处理组(包括所有对照)的数据。
THP-1细胞培养物的反应强度的生物学变化要求根据每种药物的“载体阳性对照”的变化百分比为基础对这些试验进行比较。按以下公式计算各化合物浓度的各可溶性蛋白质相当于“载体阳性对照”的变化百分比 对于刺激条件下可溶性蛋白质(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示。对于非刺激条件下可溶性蛋白质(p75/80和p55/60受体)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果用以下公式表示成相当于“载体阳性对照”的变化百分比 用定制的软件(使用JUMP统计软件包)，由非线性的回归分析计算出各化合物的IC50值。
对于细胞活力研究，测定了合并的重复孔的活力(PI排斥)，以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示结果。将计算出的化合物处理组的活力值与计算出的“载体阳性对照”的活力值相比较，以确定以下的“相对于对照的变化百分比”。该“相对于对照的变化百分比”的值是药物细胞毒性的一种指标。 参考文献Bjornberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U.“将p55和p75肿瘤坏死因子(TNF)受体加工成可溶性受体形式有关的机制”，Lymphokine Cytokine Res.13203-211，1994。
Gatanaga，T.，Hwang.C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“体外PMA-和LPS刺激的人单核THP-1细胞对TNF mRNA合成、膜表达和释放的调节”，Cellular Immun.1381-10，1991。
Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的建立和特性分析”，Int.J.Cancer.261711-176，1980。
下表I列出了上述体外基质金属蛋白酶抑制、TACE抑制和THP标准药理测试方法的结果。
表1
aIC50(nM)b在3μM时的抑制根据上述标准药理测试方法，本发明的化合物可用于治疗病症如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼病和HIV感染等疾病。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制基质金属蛋白酶介导的病理变化如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑形成、动脉粥样硬化斑破溃所致的冠脉血栓形成的复原、再狭窄、MMP-介导的骨质疏松、中枢神经系统的炎性疾病、肌肤老化、新血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、动脉瘤病、创伤性关节损伤后的退化性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早破、肠炎病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜变态、视网膜未熟病、眼部炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/血管再生和角膜移植排斥。
本发明的化合物可单独给予或与药用载体一起给予需要其的患者。药用载体可以是固体或液体。
可采用的固体载体包括一种或多种物质，这些载体也可作为增香剂、润滑剂、稳定剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或药片崩解剂或封装材料。在粉状制剂中，载体是分散得很细的固体，可与分散得很细的活性组分相混合。在片剂中，活性组分与适当比例的具有必需的助压特性的载体相混合，被压制成所需的性状和尺寸。粉末制剂和片剂较佳地含有多至99％活性组分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液态载体如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液态载体可含有其他合适的药用添加剂如稳定剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的用于口服和肠胃外给药的液态载体的例子包括水(尤其含有上述添加剂如纤维素衍生物，较佳地是羧甲基纤维素钠盐的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)和它们的衍生物，和油(如分级椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中。
可将无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物用于例如肌内、腹腔内或皮下注射。也可静脉内注射给予无菌溶液。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
可以常规栓剂的形式直肠给予本发明的化合物。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以气雾剂形式使用。本发明的化合物还可以透皮给予，采用含有活性化合物和对该活性化合物为惰性、对皮肤无毒的载体的透皮贴片，通过皮肤让该药剂全身吸收送递入血流。运载体可以采取多种形式如乳剂、软膏、糊剂、凝胶和包藏装置。乳剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水类型的半固体乳剂。由分散在含该活性组分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊膏。可用各种包藏装置将该活性组分释放到血流中，如覆盖含有该活性组分的有或无载体的储器、或含有该活性组分的基质的半透膜。其他包藏装置是本领域已知的。
必须由主治医生主观确定用于治疗患MMP或TACE依赖性病症的具体患者的剂量。所涉及的各种变化包括功能紊乱的严重程度、和患者的体形、年龄和反应模式。通常从低于该化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。随后逐渐增加剂量直到在此情况下达到最佳效果。可由给药的医生依据治疗个体的经验和标准的用药原则，确定口服、肠胃外、鼻内或支气管内给药的精确剂量。
较佳地，此药用组合物以单位剂量形式如片剂或胶囊。在该形式中，将此组合物再分成含有适当量该活性组分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物如包装的粉末、小瓶、安瓿、预先充满的针筒或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者也可是适当数量的包装形式的这些组合物。
权利要求
1.一种具有下式的异羟肟酸及其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，其可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X是SO2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的Y是在1-或4-位被X和Z分别取代的苯环。
4.如权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于，所述的Z是氧。
5.如权利要求1-4任一所述的化合物，其特征在于，所述的R6和R7是氢。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述的R8是CH2OH或甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自(1R，2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基丙酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基丙酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；和(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生式B的相应化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如权利要求1所述，Q是OH或其活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生式B的相应化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如权利要求1所述，R30是合适的保护基团；c)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
9.一种如下式的化合物 其中R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；和R8是1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，萘基，5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S，或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S。
10.一种如下式的化合物 其中R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；R8是1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，萘基，5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S，或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S；和J是氟、溴、氯、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基。
11.一种抑制需要抑制受TNF-α转化酶(TACE)介导的病理变化的哺乳动物的方法，其特征在于，所述的方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效剂量的下式化合物或其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O、苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、或L；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于-5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷基环或苯环或萘环；点线表示的可任选的双键；和n＝0-2。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述治疗的疾病是类风湿性关节炎、移植排斥、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抗性、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、肠炎病或HIV感染。
13.一种药物组合物，其特征在于，它包含下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中C(＝0)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、或L；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷基环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2；和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一种式(B)的可用于治疗受TNF—α介导的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失的异羟肟酸。在该式中点线表示可任选的双键,R
文档编号A61P27/00GK1337944SQ00803031
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月27日 优先权日1999年1月27日
发明者J·I·莱文, J·M·陈, A·萨斯科 申请人:美国氰胺公司
技术领域：
本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂的炔芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸。本发明的化合物可用于治疗TNF-α介导的疾病，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
背景技术：
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women’s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1973；Ferrari，R.；Bachetti，T.等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后重复灌注(ischaemic)的损伤、中枢神经系统炎性疾病、肠炎、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)aul97-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。
预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知有许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类肽，存在生物可利用性和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已假设对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用性的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。
WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的异羟肟酸氨磺酰MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳链将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。 美国专利N0.5,445,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，即以下所示的异羟肟酸芳基氨磺酰，其中1碳将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。其他出版物公开的氨磺酰为基础的MMP抑制剂，是以下所示的氨磺酰-异羟肟酸的变体或氨磺酰-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。 公开MMP和/或TACE的β-氨磺酰-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与氨磺酰的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。 专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状氨磺酰例子。其中含氨磺酰的环稠合于芳环或杂芳环。 氨磺酰的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。 WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的氨磺酰MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。 本发明的目的是公开芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，其中Y(磺酰基或氧膦基芳基)被取代的丁炔基部分或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚所对位取代。这些化合物在体外和细胞试验中提供TACE活性水平增强的抑制和/或优于MMP-1的选择性。所以这些化合物可用于治疗由TNF介导的疾病。
发明概述可用下式代表本发明的抑制TACE和MMP的邻位亚磺酰氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O、苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，其任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的杂芳基环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2。
本发明的优选化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，且Z是氧。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，Z是氧，R6和R7是氢。
本发明更优选的化合物包括结构为B的化合物，其中X是SO2，Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环，Z是氧，R6和R7是氢，R8是-CH2OH或甲基。
本发明的优选化合物是(1R，2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基丙酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基丙酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；和(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
本文所用的杂芳基是5-10元单环或双环，其中1-3个杂原子选自N、NR9、S和O。杂芳基较佳的是 或 其中K是NR9、O或S，R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。
本发明的杂芳基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的杂环烷基是5-10元饱和的或不饱和单环或双环，其中1或2个杂原子选自N、NR9、S和O。本发明的杂环烷基较佳地选自 或 其中M是NR4、O或S，R4是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基、-S(O)nR2、-COOR2、-CONR2R3、-SO2NR2R3或-COR2。优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单取代或双取代。
本文所用的芳基指苯基或萘基，可任选地单、双或三取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可以是未取代的(碳原子连接于氢、或链或环中的其他碳原子)或单或多取代的。环烷基可以是单环或双环。单环烷基的例子包括环戊基和环己基。双环烷基的例子包括双环庚烷和金刚烷基。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基适合的取代基包括(但不限于)卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR2、-CN、-COR2、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR2R3、-S(O)nR2、-OPO(OR2)OR3、-PO(OR2)R3、-OC(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-COOR2、-SO3H、-NR2R3、-N[(CH2)2]2NR2、-NR2COR3、-NR2COOR3、-SO2NR2R3、-NO2、-N(R2)SO2R3、-NR2CONR2R3、-NR2C(＝NR3)NR2R3、NR2C(＝NR3)N(SO2R2)R3、NR2C(＝NR3)N(C＝O)R2R3、-SO2NHCOR4、-CONHSO2R4、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR2R3、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；其中-NR2R3可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环；R2和R3各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基-S(O)nR2、-COOR2、-CONR2R3、-SO2NR2R3或-COR2；n是0-2。
本发明杂环烷基的合适的取代基包括(但不限于)1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环烷基。
当某部分含有相同名称的一个以上的取代基时，这些取代基各自可以是相同的和不同的。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可从以下无机和有机酸形成药学上可接受的盐，如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、羟基丁二酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，也可从无机和有机碱形成盐，较佳地为碱金属盐如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生旋光异构体和非对映异构体。不考虑立体化学而言，本发明包括这种旋光异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的、对映体纯化的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。据信一种旋光异构体包括非对映异构体和对映体或立体异构体具有比其他有利的特性。所以当公开和说明本发明权利时，当公开一种消旋混合物时，显然考虑了公开和要求了这两种光学异构体的权利包括非对映异构体和对映异构体，或基本无其他物质的立体异构体。
本发明的化合物表现出能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，并因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃烂、异常伤口的愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼疾病和HIV感染。具体说，本发明的化合物在体外和细胞试验中提供增强的抑制TACE活性的水平和/或提高优于MMP-1的选择性，因此这些化合物可特别用于治疗TNF所介导的疾病。
本发明还提供制备如下定义的式I化合物的方法，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如上，Q是OH或其活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生相应的式B的化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如上，R30是合适的保护基团如叔丁基、苄基或三烷基甲硅烷基；c)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，从而分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或
d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
对步骤a)而言，此反应可用本领域已知的方法进行，如通过酰基氯活性衍生物与羟胺的反应。
如步骤b)所示的除去保护基团的反应也可用本领域已知的方法进行，得到异羟肟酸。
对步骤c)而言，可用标准分离技术分离特定的对映体或非对映异构体形式。例如，通过与‘拆解试剂’的单对映体(如非对映异构体盐形式或共价键形式)反应，可将消旋混合物转化成旋光性非对映异构体的混合物。可用标准方法(如结晶或层析)分离得到的旋光性非对映异构体的混合物，然后处理各旋光性非对映异构体以除去‘拆解试剂’，从而释放出本发明化合物的单对映异构体。可用手性层析(用手性载体、洗脱液或离子配对剂)直接分离对映异构体混合物。
可以药学上可接受的盐的形式分离式B的化合物，如用上述酸处理的有机或无机酸。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下的一个或多个反应1)将式I的化合物或其盐或溶剂合物烷基化， 成式II的化合物 2)将上述式II的化合物或其盐或溶剂合物，与氯化剂(如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯、五氯化磷)或其他卤化剂(如氟磺酸或亚硫酰溴)反应，形成式III的化合物 其中J是氟、溴、氯。
通过将该化合物与1，2，4-三唑、咪唑或苯并三唑反应，分别可进一步将得到的磺酰氯、磺酰氟或磺酰溴转化成酰三唑(triazolide)、酰咪唑(imidazolide)或酰苯并噻唑(benzothiazolide)衍生物，其中J为1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基，R6、R7和R8的定义如上。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下一个或多个反应1)将苯酚或其盐或溶剂合物烷基化成式IV的化合物 2)将上述式IV的化合物或其盐或溶剂合物与氯磺酸反应，制备上述式II的化合物。
特别优选的中间体是式II和III的化合物，条件是R6不是氢。
可用有机合成领域技术人员已知的常规方法制备本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料是已知的，或可用已知方法制备或可购得。
本领域技术人员将会认识到当分子上其他潜在的反应官能团受到屏蔽或保护，因而避免不利的副反应和/或增加反应的产量时，可最佳地进行某些反应。为此，本领域技术人员可以使用保护基团。这些保护基团的例子可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，第二版，1991，Wiley&Sons，New York。较佳地，将氨基酸起始原料上反应性侧链的官能团保护起来。对特定反应保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、含该取代基的分子的结构和稳定性及反应条件。
当制备或加工本发明的含芳基、杂芳基或杂环化合物时，本领域技术人员知道可在构建该环的同时、之前或之后制备该环上的取代基。为清晰起见，以下从该流程中删去了这些环上的取代。
本领域技术人员会明白为了最佳制备本发明化合物，合成步骤的性质和顺序可作改变。
按流程1制备本发明的异羟肟酸化合物，通过将羧酸2(其中A＝R11和R12)转化成相应的酰基氯或酸酐，或通过将它与适当的肽偶联剂反应，然后与羟胺反应形成1，或与被保护的羟胺衍生物反应，得到3。然后可用已知的方法保护化合物3得到异羟肟酸1，其中R30是叔丁基、苯基、三烷基甲硅烷基或其他合适的屏蔽基团。
流程1 可按流程2所示制备羧酸2。将氨基酸衍生物4通过与化合物5反应，磺酰基化或磷酸化，其中R40是氢或合适的羧酸保护基团，其中J是合适的离去基团包括(但不限于)氯。然后在极性质子惰性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用R3J和碱如碳酸钾或氢化钠将N-H化合物6烷基化得到氨磺酰7。化合物7也可通过5直接与N-取代的氨基酸衍生物8反应得到。用酸、碱水解或其他方法(包括选择保护基团R40和存在碳碳三键)将7转化成羧酸。
流程2 由流程3显示了制备磺酰剂5的方法。因此，用炔10(其中J是合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(triflate))将磺酸盐9(其中ZR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)烷基化，得到11。炔10是可购得的或是已知的化合物，或它们可用本领域技术人员已知的方法合成。通过已知的方法如与草酰氯或其他与取代基R6、R7和R8和炔相容的试剂反应，将磺酸盐11转化成相应的磺酰氯或其他磺酰化试剂5。另外，通过与化合物10反应可将二硫化物12转化成二炔13，然后还原二硫键得到类似的硫醇，再可用已知的方法将其转化成5。用10将酚、硫酚、苯胺或被保护的苯胺14烷基化得15，然后与氯磺酸反应得到磺酸16，用草酰氯或类似的试剂不难将其转化成5。通过保护硫醇、ZH的烷基化(Z是O、N或S)和硫的去保护及随后磺酸16的氧化，硫酚17也是5的前体。
流程3 如流程4所示，可用类似的方法制备8的含磷的类似物。
流程4 如流程5所示，在氨基酸衍生物的磺酰基化或磷酸化后还可再加上炔侧链。所以，可用化合物20(其中ZR50是羟基或被保护的羟基、硫醇或胺)将氨基酸衍生物4和8磺酰基化或磷酸化，若需要可用R7J(如流程2所示)烷基化，得到21。除去R50屏蔽基团得到22，随后用10烷基化得到的苯酚、硫醇或胺，得到7。在此情况中ZR50为OH，无需去保护步骤可得到22。
流程5
如流程6所示，以氨基酸衍生物4和/或8为起始物可合成炔丙胺类似物7。在DMF中用对硝基芳基化合物23(如4-硝基苯磺酰氯)磺酰基化或磷酸化，然后在DMF中用碱如碳酸钾或氢化钠以R5J(对4)烷基化，得到24。用氢和钯碳、氯化锡或其他已知的方法还原硝基部分，得到苯胺25，随后用10烷基化得到7。可用合适的氮保护基团如叔丁氧基羰基，衍生化苯胺25，得到26然后用10烷基化，去保护。
流程6 如流程7所示，炔衍生物7还可通过氟化合物27制备，化合物27易通过氨基酸衍生物4和/或8与氟芳基26反应制得。在极性质子惰性溶剂如DMF中，存在碱如氢化钠时用屏蔽的羟基、硫醇或氨基(HZR70，其中R70是合适的保护基团)置换27的氟，随后去保护得到28，然后可用10将其烷基化得到7。可用Na2S、K2S、NaSH或KS(C＝S)OEt，将27转化成28，其中Z是硫。还可在极性质子惰性溶剂中，存在碱如氢化钠时，用炔丙基衍生物29(其中Z是O、S或NH)置换27的氟，直接得到7。
流程7 如流程8所示，可通过30得到化合物7(其中Z是亚甲基)。在氯代烃溶剂中用N-溴琥珀酰亚胺将30苄基溴化，得到溴化物31。随后溴化物用合适的铜酸丙炔置换可得到氨磺酰8。
流程8
本发明的化合物还可通过以下方法制备在磺酰基化或磷酸化起始氨基酸衍生物4或8后的任何一个阶段，修饰炔侧链上的取代基。可用标准方法操作官能团如卤素、羟基、氨基、醛、酯、酮等，形成化合物1的R1-R8所定义的部分。有机合成领域的技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化。
流程9显示了衍生结构为32的化合物(相当于化合物7，其中R12是氢)的一些方法。将末端炔烃32进行金属取代，然后以醛或烷基卤、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯加成，产生衍生物33和34。32与甲醛和胺反应产生Mannich加成产物35。溴化氰加成于35产生炔丙基溴化物36，它可用各种亲核试剂置换，生成如醚、硫醚和胺37。32的钯催化的偶联反应产生芳基或杂芳基炔38。有机合成领域技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化，和R35、R45、R55、R65和R75是烷基如甲基；流程9
以下具体实施例说明了本发明代表性化合物的制备。起始原料、中间体和试剂可购得或可用有机合成领域技术人员已知的标准方法不难制备。
实施例1(反式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸室温，在含有1.7ml(12.2mmol)三乙胺的50ml二噁烷∶H2O(1∶1)配制的1g(6.8mmol)反式-2-氨基-1-环己烷羧酸溶液中，加入1.54g(7.46mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。25℃搅拌此混合物18小时。用戊烷稀释得到的混合物，生成1.119g(51％)呈白色固体的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)7.7ppm(dd，2H，Ar)，7.4ppm(d，1H，NH)，7.0ppm(dd，2H，Ar)，3.8ppm(s，3H，OMe)，3.5ppm(m，1H，N-CH)，1.0-1.7ppm(m，9H，烃类)。
实施例2(顺式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸按实施例1所述相同的方法，用2.5g(17mmol)顺式-2-氨基-1-环己基羧酸生成了3.283g(60％)所需的羧酸。电喷雾质谱314.1(M+H)+。
实施例3(反式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基环己烷羧酸叔丁酯在5.0ml甲苯配制的0.313g(1mmol)实施例1产物的溶液中加入1ml(4mmol)N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛。氮气中在110加热得到的混合物4小时，然后冷却至室温。将溶液倾倒在硅胶柱的顶部。以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析得到353mg(96％)呈白色固体的所需酯。1H NMR(CDCl3)7.8ppm(dd，2H，Ar)，7.0ppm(dd，2H，Ar)，5.7ppm(d，1H，NH)，3.9ppm(s，3H，OMe)，3.4ppm(m，1H，N-CH)，2.5ppm(m，1H，CH-CO2-)，1.0-2.0ppm(m，17H，烃类)。
实施例4(顺式)-2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-环己烷羧酸叔丁酯按实施例3所述相同的方法，用1.438g(4.59mmol)实施例2的产物生成0.379g(44％)呈无色油状的所需叔丁酯。电喷雾质谱370.1(M+H)+。
实施例5
(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸叔丁酯在31ml DMF配制的1.146g(3.1mmol)实施例3产物的溶液中加入0.137g(3.42mmol)60％氢化钠。在25℃搅拌得到的混合物30分钟，然后一次性加入0.42ml(3.50mmol)溴化苄。55℃搅拌得到的反应混合物10小时，然后倾倒入水中，用乙醚提取。用水和盐水洗涤混合的有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶后得到1.364g(95％)所需的产物。1HNMR(CDCl3)7.7ppm(dd，2H，Ar)，7.1-7.4(m，5H，Ar)，6.9ppm(dd，2H，Ar)，4.5-4.7ppm(AB四，2H，CH-Ar)，3.9ppm(s，3H，OMe)，4.0ppm(m，1H，N-CH)，2.9ppm(m，1H，CH-CO2-)，1.0-2.3ppm(m，17H，烃类)。
实施例6(顺式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸叔丁酯按实施例5所述相同的方法，用0.600g(1.62mmol)实施例4的产物生成0.310g(42％)呈无色油状的所需苄酯。电喷雾质谱460.1(M+H)+。
实施例7(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸在10ml二氯甲烷配制的1.364g(2.97mmol)实施例5产物的溶液中加入10ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物4小时。真空除去溶剂，以10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析残留物得到1.092g(73％)呈白色固体的所需产物。电喷雾质谱404.2(M+H)+。
实施例8(反式)-2-[苄基-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-环己烷羧酸按实施例7所述相同的方法，用0.240g(0.522mmol)实施例6的产物生成0.207g(98％)呈白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱404.0(M+H)+。
实施例94-丁-2-炔氧基-苯磺酰酸钠盐在1L异丙醇和225ml 1.0N氢氧化钠溶液配制的52.35g(0.225mol)4-羟基苯磺酸钠溶液中加入59.96g(0.45mol)1-溴-2-丁炔。将得到的混合物加热至70℃15小时，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集产生的白色沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得到56.0g(100％)呈白色固体的丁炔醚。
实施例104-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯在29ml二氯甲烷配制的43.8ml(0.087mol)2M草酰氯/二氯甲烷的0℃溶液中逐滴加入6.77ml(0.087mol)DMF，随后加入7.24g(0.029mol)实施例9的产物。0°搅拌此反应混合物10分钟，然后让其升温至室温，搅拌2天。然后将反应物倾倒入冰中，用150ml己烷提取。用水和盐水洗涤有机物，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6.23g(88％)呈黄色固体的磺酰氯；m.p.63-65℃。电喷雾质谱为243.9MH+实施例11丁-2-炔氧基-苯在溶解于100ml苯和40ml THF的6.14g(0.023mol)三苯基膦的溶液中加入1.75ml(0.023mol)2-丁炔-1-醇。5分钟后，在反应物中加入溶解于10mlTHF的2.08(0.023mol)苯酚，然后再加入3.69ml(0.023mol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌得到的反应混合物18小时，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，硅胶层析残留物，得到2.18g(70％)呈清澈液体的丁炔醚。EI质谱146.0MH+。
实施例124-丁-炔氧基-苯磺酰氯在丙酮/冰浴中N2下，逐滴将0.3ml二氯甲烷配制的0.073ml(1.1mmol)氯磺酸加到由0.3ml二氯甲烷配制的0.146g(1.0mmol)实施例11产物的溶液中。加完后，移去冰浴，室温搅拌反应物2小时。然后在反应物中逐滴加入0.113ml(1.3mmol)草酰氯，随后加入0.015ml DMF。加热反应物回流2小时，然后用己烷稀释，倾倒入冰水中。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.130g(53％)呈浅褐色固体的所需产物。
实施例13(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸在含有2.55ml(18.3mmol)三乙胺的75ml二噁烷∶H2O(1∶1)配制的1.5g(10.2mmol)反式-2-氨基-1-环己烷羧酸的室温溶液中，加入3.0g(11.2mmol)4-丁炔氧基苯磺酰氯。25℃搅拌此混合物18小时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用1N盐酸水溶液(3X)洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为352.2(M+H)+实施例14叔-丁基(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸在30ml甲苯配制的2.1g(6mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸溶液中加入6ml(24mmol)N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛。氮气中110℃加热得到的混合物4小时，然后冷却至室温。将溶液倾倒入硅胶柱的顶部。以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，硅胶层析得到1.7g呈白色固体的叔-丁基(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为408.3(M+H)+实施例15(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯在20ml DMF配制的1.38g(3.4mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸叔丁醇的溶液中加入0.164g(4.1mmol)60％氢化钠。25℃搅拌得到的反应混合物30分钟，一次性加入0.26ml(4.1mmol)碘代甲烷。25℃搅拌此反应混合物0.5小时，然后加入水和乙酸乙酯。用水洗涤有机物，无水碳酸钾干燥，真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯。电喷雾质谱为422.2(M+H)+实施例16(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸在20ml二氯甲烷配制的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸叔-丁酯溶液中加入5ml三氟乙酸，室温搅拌此混合物3小时。真空除去溶剂，以甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶层析残留物。用乙酸乙酯/己烷研磨得到1.04g呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸。电喷雾质谱为364.3(M+H)+
实施例17(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺0℃，在二氯甲烷配制的草酰氯(1.42ml在二氯甲烷中为2M的溶液)的溶液中加入二甲基甲酰胺(0.22ml)。15分钟后，加入以二甲基甲酰胺配制的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-环己烷羧酸溶液，室温搅拌得到的反应混合物1小时。
在分液瓶中，在7.6ml THF和3.2ml水配制的0.987g盐酸羟胺0℃混合物中加入3ml三乙胺。混合后0℃搅拌15分钟，一次性加入酰基氯溶液，然后让得到的溶液升温至室温，再搅拌18小时。然后在反应瓶中加入乙酸乙酯和重碳酸钠水溶液。用重碳酸钠水溶液洗涤有机相，无水碳酸钾干燥。真空浓缩，用二乙醚研磨得到呈白色固体的(485mg)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基环己烷羧酸。电喷雾质谱为381.2(M+H)+实施例18(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺如实施例17所述的相同方法，用0.50g(1.42mmol)(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)环己烷羧酸生成0.32g呈白色固体的(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺。电喷雾质谱为367.2(M+H)+实施例193-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯0℃，在20ml二氯甲烷配制的叔-丁基-2-氨基丙酸(2.0g，11.0mmol)溶液中加入三乙胺(6.75ml，48.4mmol)，然后加入4-(2-丁炔氧基)苯磺酰氯(2.94g，12.1mmol)。在此浓浆中加入10ml二氯甲烷。搅拌此混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释，顺序用水、2N柠檬酸水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩得到固体，然后用己烷/乙酸乙酯研磨得到呈灰白色固体的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯(3.88g)，mp 63-65℃。分析C17H23NO5S计算值C，55.77；H，6.56；N，3.96，实测值C，57.68；H，6.42；N，3.90。电喷雾质谱为354.2(M+H)+
实施例20N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸按实施例16所述相同的流程，用3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁醇(1.0g，2.83mmol)生成呈白色固体的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸(1.12g)。电喷雾质谱为296.2(M-H)-实施例213-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺在二甲基甲酰胺(5ml)配制的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-β-丙氨酸(0.80g，2.69mmol)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.436g，3.23mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.67g，3.5mmol)。1小时后，加入50％羟胺水溶液(1.3ml)。搅拌此反应混合物过夜，真空浓缩。加入乙酸乙酯，用水(2X)和盐水洗涤有机相，然后无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩得到的白色固体，用乙酸乙酯研磨后生成呈白色固体的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基丙酰胺(0.30g)，mp118-128℃。电喷雾质谱为313.3(M+H)+实施例223-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)丙酸叔丁酯0℃，在二甲基甲酰胺(5ml)配制的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙酸叔丁酯(1.0g，2.83mmol)溶液中加入氢化钠(3.39mmol)，然后加入碘代甲烷(211μl，3.39mmol)。72小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后得到呈无色油状的3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(1.0g)。电喷雾质谱为368.2(M+H)+实施例23N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-甲基-β-丙氨酸按实施例16所述相同的流程，用3-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯(0.863g，2.34mmol)生成呈白色固体的N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-甲基-β-丙氨酸(0.760g)，mp90-110℃。电喷雾质谱为312.1(M+H)+实施例24
3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基丙酰胺按实施例21所述，将N-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-N-甲基-β-丙氨酸(0.7g，2.25mmol)转化成3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基丙酰胺(0.525g，白色固体)。分析C14H18N2O5S计算值C，51.52；H，5.56；N，8.58，实测值C，51.38；H，5.16；N，8.28。电喷雾质谱为327.2(M+H)+实施例25(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸0℃，在1∶1水∶二甲基甲酰胺(10ml)配制的顺式-2-氨基-1-环戊烷(1.0g，7.74mmol)溶液中加入碳酸钠(2.7g，25.5mmol)，然后再加入4-(2-丁炔氧基)苯基磺酰氯(2.08g，8.5mmol)。让反应混合物升温至室温。搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯，用6N盐酸将混合物酸化至pH＝1。用水和盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸1.58g，mp105-135℃。电喷雾质谱为336.4(M+H)+实施例26(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷羧酸按实施例21所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸(0.506g，1.5mmol)，转化成(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷羧酸(0.28g)，得到灰白色固体(0.185g)，mp140-145℃。电喷雾质谱为353.4(M+H)+实施例27(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸叔丁酯按实施例14所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸(0.80g)转化成呈白色晶体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环戊烷羧酸叔丁酯(0.60g)，mp97-110℃。分析C20H27NO5计算值C，61.05；H，6.92；N，3.56，实测值C，61.04；H，6.79；N，3.72。电喷雾质谱为394.2(M+H)+实施例28(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基环戊烷羧酸叔丁酯将二甲基甲酰胺(4ml)配制的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环戊烷羧酸叔丁酯(0.50g，1.27mmol)用碳酸钾(0.527g，3.81mmol)和碘代甲烷(95μl，1.53mmol)处理。18小时后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩得到呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基环戊烷羧酸叔丁酯(0.495g)，mp131-133℃。电喷雾质谱为408.2(M+H)+实施例29(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸按实施例16所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环戊烷羧酸(0.44g)叔丁酯转化成呈白色固体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸(0.375g)。电喷雾质谱为352.2(M+H)+实施例30(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]N-羟基环戊烷甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环戊烷羧酸(0.320g)转化成呈白色晶体的(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]N-羟基环戊烷甲酰胺(0.105g)，mp160-164℃。分析C17H22N2O5S计算值C，55.72；H，6.05；N，7.64，实测值C，55.40；H，6.15；N，7.50。电喷雾质谱为367.25(M+H)+实施例31(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸按实施例25所述，将顺式-2-氨基-1-环己烷(1.2g，8.38mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.825g)，mp172-175℃。分析C17H21NO5S计算值C，58.10；H，6.02；N，3.99，实测值C，58.32；H，5.92；N，3.87。电喷雾质谱为350.1(M-H)-实施例32(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺按实施例21所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.300g，0.854mmol)转化成呈灰白色泡沫状的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(0.210g)。电喷雾质谱367.2(M+H)+实施例33(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸按实施例14所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基环己烷羧酸(0.38g，1.08mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸(0.450g)。电喷雾质谱408.2(M+H)+实施例34(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸按实施例28所述所述，将(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]环己烷羧酸(0.390g，0.956mmol)转化成呈无色油状的(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.260g)。电喷雾质谱422.2(M+H)+实施例35(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸按实施例16所述，将(顺式)-叔-丁基-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.220g，0.522mmol)转化成呈白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.190g)。电喷雾质谱366.2(M+H)+实施例36(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺按实施例21所述，将(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]环己烷羧酸(0.165g，0.45mmol)转化成呈灰白色固体的(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺(0.50g)。电喷雾质谱381.2(M+H)+
实施例37(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸按实施例25所述，将3-外-氨基二环[2.2.1]庚烷-2-外-羧酸(1.0g，6.44mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1.32g)，mp195-215℃。电喷雾质谱364.3(M+H)+实施例38(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.363g，1mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(0.30g)。分析C18H22N2O5S计算值C，57.13；H，5.86；N，7.4，实测值C，57.76；H，6.12；N，7.6。电喷雾质谱为379.3(M+H)+实施例39(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯按实施例14所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.80g，2.2mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.69g)，mp94-99℃。分析C22H29NO5S计算值C，62.98；H，6.97；N，3.34，实测值C，62.65；H，6.95；N，3.7。电喷雾质谱为420.3(M+H)+实施例40(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯按实施例28所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.55g，1.31mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.54g)，mp120-125℃。分析C23H31NO5S计算值C，63.72；H，7.21；N，3.23，实测值C，63.34；H，7.11；N，3.55。电喷雾质谱为434.2(M+H)+实施例41(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸按实施例16所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.45g.1.04mmol)转化成呈白色固体的(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.37g)，mp153-158℃。分析C19H23NO5S计算值C，60.46；H，6.14；N，3.71，实测值C，60.71；H，5.94；N，3.97。电喷雾质谱为378.1(M+H)+实施例42(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺按实施例21所述，将(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(0.30g，0.79mmol)转化成(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基)-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(0.137g)。电喷雾质谱为393.2(M+H)+药理学以下的体外试验显示本发明化合物及其药学上可接受的盐，具有抑制基质金属蛋白酶或TACE的能力，并由此证明它们对治疗受基质金属蛋白酶或TACE介导的疾病的效果。
测定MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的测试程序这些标准药理测试程序是基于基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)切割硫肽(thiopeptide)底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊醇基)-Leu-Gly-OEt，导致释放出能与DTNB(5，5′-二硫二(2-硝基-苯甲酸)产生颜色反应的底物产物。用颜色增加的速率衡量酶的活性。用溶于100％DMSO的20mM硫肽底物的新配制原液，将DTNB溶解在100％DMSO中作为100mM原液，室温储存在暗处。使用前用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2)将底物和DTNB一起稀释至1mM。用缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)将酶原液稀释至所需的最终浓度。按缓冲液、酶、运载体或抑制剂、和DTNB/底物的顺序将这些物质加到96孔板中(终反应体积为200μl)，在405nm用分光光度议平板读数仪上监测颜色的增加5分钟，绘制随时间颜色增加的线性图。
另外，使用荧光肽底物。在该测试程序中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。一旦MMP切割底物，在荧光平板读数仪上定量测定产生的荧光。在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行该试验。将底物溶解在甲醇中，以1mM等份冰冻储存。该试验中，用HCBC缓冲液将底物和酶稀释至所需的浓度。将化合物加到含酶的96孔板中，加入底物开始反应。读取(340nm激发，444nm发射)应10分钟，绘制随时间荧光增加的线性图。
对硫肽或荧光肽测试程序而言，计算直线的斜率，其代表反应速率。证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
测定TACE抑制的试验程序用96孔黑色微量滴定板，各孔加入由10μl TACE(终浓度为1μg/ml)、70μl Tris缓冲液、pH7.4含有10％甘油(终浓度为10mM)、和10μl以DMSO配制的测试化合物(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温培育10分钟。各孔中加入荧光肽底物(终浓度为100μM)以引发反应，然后在摇床上振荡5秒。
读取反应10分钟(340nm激发，420nm发射)，绘制随时间荧光增加的线性图。计算该线的斜率，其代表反应速率。
证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量—反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
可溶性蛋白质的人单核THP-1细胞分化试验(THP可溶性蛋白质试验)
有丝分裂刺激THP-1细胞致使分裂成巨噬细胞样细胞，伴有除其他蛋白质外同时分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R，p75/80和TNF-R p55/60)以及白细胞介素-8(IL-8)。另外，在该时间以后未受刺激的THP-1细胞分泌出p75/80和p55/60受体。称为TNF-a转化酶或TACE的酶介导了膜结合TNF-α的释放和可能的TNF-R p75/80和TNF-R p55/60的释放但无IL-8释放。可用该试验来证明抑制性或刺激性化合物对此TACE酶的作用和该化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(由ATCC获得)是一种人单核细胞系，获自一个一岁的患急性单核细胞白血病男童的外周血液。它们可以在培养基中生长，且受促细胞分裂剂刺激后能分裂成巨噬细胞样细胞。
在该试验中，由上述生长的和以5×106ml/瓶冷冻保藏的ATCC原液中采集THP-1细胞。将一管接种到T25瓶中，其中含有16ml补充有Glutamax(Gibco)的RPMI-1640培养基(含10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和5×10-5M 2-巯基-乙醇(THP-1培养基))。在用于试验前，将各管细胞培养约2星期，然后再使用4-6周来筛选化合物。在星期一和星期四传代细胞至浓度1×105/ml。
为了进行试验，37℃在5％CO2中，将THP-1细胞以1.091×106个细胞/ml(1.1ml/孔)在24孔平板中，与每孔含有50ml 24mg/ml的脂多糖(LPS)(CalbiochemLot#B13189)原液共培养24小时。同时将50ml/孔的药物、运载体或THP-1培养液置于适当的孔中，终体积为1.2ml/孔。将标准化合物和测试化合物溶解在浓度为36mM的DMSO中，并从此浓度用THP-1培养基稀释至适当的浓度，在培养开始时加到诸孔中，使终浓度为100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nM和100nM。将与DMSO接触的细胞限制在0.1％终浓度。试验中包括阳性对照孔，其中有促细胞分裂剂但无药物。还包括运载体对照孔，除加入终浓度为0.083％的DMSO外都与阳性对照相同。试验中还包括阴性对照孔，细胞中加入了运载体但不加促细胞分裂剂或药物。可通过用50ml/孔的THP-1培养基代替LPS评估化合物对受体基础性(无刺激)分泌的作用。将平板置于设置为5％CO2和37℃的培养箱中。培养4小时后，取出300ml/孔组织培养物上清液(TCS)用于TNF-a ELISA。培养24小时后，取出700ml/孔TCS，用于TNF-R p75/80、TNF-R p55/60和IL-8 ELISA分析。
另外在24小时时，将细胞重悬浮于500μl/孔的THP-1培养液中收集各处理组的细胞，并转移到FACS管中。加入2ml/管0.5mg/ml二碘化丙锭原液(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。将这些样品在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW细胞记数仪上跑样，以红外线波长(FL3)测定各细胞摄取的染料量。只有膜受损的细胞(死或濒死)才吸收PI。通过计数未被PI染色的细胞除以样品中细胞的总量来计算活细胞百分比。将药物处理组的活力计算值与运载体处理的促细胞分裂剂刺激组(“载体阳性对照”)的活力计算值相比较，确定“相当于对照的变化百分比”。这个“相当于对照的变化百分比”是表明药物细胞毒性的一种指标。
采用从R&D Systems购得的ELISAs测得THP-1细胞培养物的TCS中可溶性TNF-a、TNF-R p75/80和TNF-R p55/60和IL-8的量，通过用试剂盒标准品所产生的标准曲线外推。用FLOW细胞记数仪测定了摄取或排斥PI的细胞数量，并用可购得的Cytologic软件绘制直方图直观化各处理组(包括所有对照)的数据。
THP-1细胞培养物的反应强度的生物学变化要求根据每种药物的“载体阳性对照”的变化百分比为基础对这些试验进行比较。按以下公式计算各化合物浓度的各可溶性蛋白质相当于“载体阳性对照”的变化百分比 对于刺激条件下可溶性蛋白质(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示。对于非刺激条件下可溶性蛋白质(p75/80和p55/60受体)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果用以下公式表示成相当于“载体阳性对照”的变化百分比 用定制的软件(使用JUMP统计软件包)，由非线性的回归分析计算出各化合物的IC50值。
对于细胞活力研究，测定了合并的重复孔的活力(PI排斥)，以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示结果。将计算出的化合物处理组的活力值与计算出的“载体阳性对照”的活力值相比较，以确定以下的“相对于对照的变化百分比”。该“相对于对照的变化百分比”的值是药物细胞毒性的一种指标。 参考文献Bjornberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U.“将p55和p75肿瘤坏死因子(TNF)受体加工成可溶性受体形式有关的机制”，Lymphokine Cytokine Res.13203-211，1994。
Gatanaga，T.，Hwang.C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“体外PMA-和LPS刺激的人单核THP-1细胞对TNF mRNA合成、膜表达和释放的调节”，Cellular Immun.1381-10，1991。
Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的建立和特性分析”，Int.J.Cancer.261711-176，1980。
下表I列出了上述体外基质金属蛋白酶抑制、TACE抑制和THP标准药理测试方法的结果。
表1
aIC50(nM)b在3μM时的抑制根据上述标准药理测试方法，本发明的化合物可用于治疗病症如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼病和HIV感染等疾病。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制基质金属蛋白酶介导的病理变化如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑形成、动脉粥样硬化斑破溃所致的冠脉血栓形成的复原、再狭窄、MMP-介导的骨质疏松、中枢神经系统的炎性疾病、肌肤老化、新血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、动脉瘤病、创伤性关节损伤后的退化性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早破、肠炎病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜变态、视网膜未熟病、眼部炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/血管再生和角膜移植排斥。
本发明的化合物可单独给予或与药用载体一起给予需要其的患者。药用载体可以是固体或液体。
可采用的固体载体包括一种或多种物质，这些载体也可作为增香剂、润滑剂、稳定剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或药片崩解剂或封装材料。在粉状制剂中，载体是分散得很细的固体，可与分散得很细的活性组分相混合。在片剂中，活性组分与适当比例的具有必需的助压特性的载体相混合，被压制成所需的性状和尺寸。粉末制剂和片剂较佳地含有多至99％活性组分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液态载体如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液态载体可含有其他合适的药用添加剂如稳定剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的用于口服和肠胃外给药的液态载体的例子包括水(尤其含有上述添加剂如纤维素衍生物，较佳地是羧甲基纤维素钠盐的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)和它们的衍生物，和油(如分级椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中。
可将无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物用于例如肌内、腹腔内或皮下注射。也可静脉内注射给予无菌溶液。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
可以常规栓剂的形式直肠给予本发明的化合物。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以气雾剂形式使用。本发明的化合物还可以透皮给予，采用含有活性化合物和对该活性化合物为惰性、对皮肤无毒的载体的透皮贴片，通过皮肤让该药剂全身吸收送递入血流。运载体可以采取多种形式如乳剂、软膏、糊剂、凝胶和包藏装置。乳剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水类型的半固体乳剂。由分散在含该活性组分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊膏。可用各种包藏装置将该活性组分释放到血流中，如覆盖含有该活性组分的有或无载体的储器、或含有该活性组分的基质的半透膜。其他包藏装置是本领域已知的。
必须由主治医生主观确定用于治疗患MMP或TACE依赖性病症的具体患者的剂量。所涉及的各种变化包括功能紊乱的严重程度、和患者的体形、年龄和反应模式。通常从低于该化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。随后逐渐增加剂量直到在此情况下达到最佳效果。可由给药的医生依据治疗个体的经验和标准的用药原则，确定口服、肠胃外、鼻内或支气管内给药的精确剂量。
较佳地，此药用组合物以单位剂量形式如片剂或胶囊。在该形式中，将此组合物再分成含有适当量该活性组分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物如包装的粉末、小瓶、安瓿、预先充满的针筒或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者也可是适当数量的包装形式的这些组合物。
权利要求
1.一种具有下式的异羟肟酸及其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，其可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X是SO2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的Y是在1-或4-位被X和Z分别取代的苯环。
4.如权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于，所述的Z是氧。
5.如权利要求1-4任一所述的化合物，其特征在于，所述的R6和R7是氢。
6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述的R8是CH2OH或甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自(1R，2R)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R)-2-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羟基环己烷甲酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基丙酰胺；3-({[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基丙酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(1R，2S)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环戊烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基环己烷甲酰胺；(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；和(1R，2R，3S，4R)-(顺式)-2-[{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤之一a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生式B的相应化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如权利要求1所述，Q是OH或其活性衍生物；或b)将式VI的化合物去保护产生式B的相应化合物 其中R5、R6、R7、R8、和R11R12、X、Y和Z及点线的定义如权利要求1所述，R30是合适的保护基团；c)拆解式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
9.一种如下式的化合物 其中R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；和R8是1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，萘基，5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S，或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S。
10.一种如下式的化合物 其中R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；R8是1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，苯基，萘基，5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S，或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S；和J是氟、溴、氯、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基。
11.一种抑制需要抑制受TNF-α转化酶(TACE)介导的病理变化的哺乳动物的方法，其特征在于，所述的方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效剂量的下式化合物或其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O、苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、或L；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于-5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷基环或苯环或萘环；点线表示的可任选的双键；和n＝0-2。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述治疗的疾病是类风湿性关节炎、移植排斥、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抗性、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、肠炎病或HIV感染。
13.一种药物组合物，其特征在于，它包含下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中C(＝0)NHOH部分和-NR5-部分连接于相邻的碳原子；X是SO2或-P(O)R10；Y是5-10元杂芳基环，所述的杂芳基环的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；苯基或萘基；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基；R6和R7各是氢或甲基；R8是氢，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，或5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或苯基；R10是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、或L；R11和R12各是氢，1-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，或苯基，并且存在点线表示的任选双键；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环烷基环，可任选地稠合于一5-7元饱和的或不饱和的环烷基环，5-7元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O，苯环或萘环；或R11和R12及连接它们的碳原子一起形成5-10元饱和的或不饱和的单环或双环杂环烷基，所述的双环杂环烷基的1-2个杂原子选自N、NR9、S或O，可任选地稠合于一5-7元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S或O，5-7元饱和的或不饱和的环烷基环或苯环或萘环；点线表示可任选的双键；和n＝0-2；和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一种式(B)的可用于治疗受TNF—α介导的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失的异羟肟酸。在该式中点线表示可任选的双键,R
文档编号A61P27/00GK1337944SQ00803031
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月27日 优先权日1999年1月27日
发明者J·I·莱文, J·M·陈, A·萨斯科 申请人:美国氰胺公司
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