作为tace抑制剂的含炔基的异羟肟酸化合物的制作方法

专利名称：作为tace抑制剂的含炔基的异羟肟酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的炔属异羟肟酸。本发明的化合物用于由TNF-α介导的疾病，如类风湿关节炎、骨关节炎、脓毒症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性结肠炎和变性的软骨丢失。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMPs)是与结缔组织和基底膜的病理性破坏有关的一组酶。这些含锌的肽链内切酶由一些酶的亚类(subset)组成，其包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。在这类中，明胶酶已显示出是与肿瘤生长和散布最密切相关的MMP。已知明胶酶的表达在恶性肿瘤中升高，明胶酶会破坏基底膜，引起肿瘤转移。实体肿瘤生长需要的血管生成最近也显示，在其病理学中有明胶酶组分。此外，有证据显示，明胶酶涉及与动脉硬化有关的斑破裂。由MMP介导的其它疾病是再狭窄、MMP介导的骨质稀少、中枢神经系统的炎症、皮肤衰老、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、结肠溃疡、反常的伤口愈合、骨疾病、蛋白尿、动脉瘤大动脉疾病、创伤性关节损伤后的变性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘疾病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早熟破裂、肠炎、牙周病、老年斑变性、糖尿病性的视网膜病、增殖的玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼睛发炎、圆锥形角膜、斯耶格伦综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/新-血管化和角膜移植排斥。近来的综述参见(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的近期发展(Recent Advances in MatrixMatelloproteinase Inhibitor Research)，Research Focus，第1卷，16-26(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196；(6)Exp.Opin.Ther.Patent(1998)8(3)281-259。
TNF-α转化酶(TACE)催化从膜结合的TNF-α前体蛋白中形成TNF-α。TNF-α是促-炎性的(pro-inflammatory)细胞因子，据信在下列疾病里起一定的作用类风湿关节炎[Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.妇女健康(Women Health)1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613]，脓毒性休克[mathison等，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke等，J.Exp.Med.1992，175，91]，移植排斥[Piguet，P.F.；Grau，G.E.等，J.Exp.Med.1987，166，1280]，恶病质[Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505]，厌食、发炎[Ksontini，R.；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558]，充血性心衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等，循环(Circulation)，199592(6)，1479.]，局部缺血后的再灌输损伤，中枢神经系统的炎症，肠炎，耐胰岛素[Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.等，科学，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，另外，还记载了其抗肿瘤性质[Old，L.Science，1985，230，630.]；例如，用抗TNFα抗体和转基因动物进行研究显示阻碍TNF-α的形成会抑制关节炎的发展[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates17(10月)，au197-M2Z]。该观察最近被扩展到人类，这在“TNF-α在人体疾病中”一文进行揭示，当今药物设计(Current Pharmaceutical Design)，1996，2，662。
业已期望，抑制TACE的小分子具有治疗各种疾病的潜力。虽然已知各种TACE抑制剂，但许多分子是肽和类肽的分子，它们受生物利用度和药代动力学问题的困扰。另外，这些分子中的许多是非选择性的，是基质金属蛋白酶，特别是MMP-1潜在的抑制剂。在MMP抑制剂的临床试验中，抑制MMP-1(胶原酶-1)会引起关节疼痛[Scrip，1998，2349，20]。因此人们很需要作用时间长、选择性的口服生物可利用的非肽类TACE抑制剂来治疗上述疾病。
业已揭示了通式I砜异羟肟酸的MMP抑制剂[Burgess，L.E.；Rizzi，J.P.；Rawson，D.J.欧洲专利申请818442。Groneberg，R.D.；Neuenschwander，K.W.；Djuric，S.W.；McGeehan，G.M.；Burns，C.J.；Condon，S.M.；Morrissette，M.M.；Salvino，J.M.；Scotese，A.C.；Ullrich，J.W.PCT国际申请WO97/24117。Bender，S.L.；Broka，C.A.；Campbell，J.A.；Castelhano，A.L.；Fisher，L.E.；Hendricks，R.T.；Sarma，K.欧洲专利申请780386。Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Hu，B.；O’Dell，M.J.PCT国际申请WO 98/38163]。该类MMP抑制剂的例子是RS-130830，如下所示 在砜-异羟肟酸类的MMP抑制剂中，砜和异羟肟酸部分之间的连接基已扩展到三个碳(I，n＝2)而不明显失去效力[Barta，T.E.；Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.；Mullins，P.B.；Heintz，R.M.；Getman，D.P.；McDonalk，J.J.，PCT国际申请WO98/39316。McDonalk，J.J.；Barta，T.E.；Becker，D.P.；Bedell，L.J.；Rao，S.N.；Freskos，J.N.；Mischke，B.V.，PCT国际申请WO98/38859]。
业已报道了哌啶砜异羟肟酸II(n＝1)[Becker，D.P.；Villamil，C.I.；Boehm，T.L.；Getman，D.P.；McDonalk，J.J.；DeCrescenzo，G.A.PCT国际申请WO98/39315]。也报道了已经删去了连接哌啶环与砜的亚甲基的类似的哌啶衍生物(II，n＝0)[Venkatesan，A.M.；Grosu，G.T.；Davis，J.M.；Baker，J.L.PCT国际申请WO98/37877]。 业已揭示了羟基被放在异羟肟酸的α位的砜-异羟肟酸III[Freskos，J.N.；Boehm，T.L.；Mischke，B.V.；Heintz，R.M.；McDonald，J.J.；DeCrescenzo，G.A.；Howard，S.C.PCT国际申请WO98/39326。Robinson，R.P.PCT国际申请WO98/34915]。 已经报道使用了硫醇作为锌螯合剂的通式IV的砜基MMP抑制剂[Freskos，J.N.；Abbas，Z.S.；DeCrescenzo，G.A.；Getman，D.P.；Heintz，R.M.；Mischke，B.V.；McDonald，J.J.，PCT国际申请WO98/03164]。 已经揭示了通式V的溶基质素的抑制剂[Shuker，S.B.；Hajduk，P.J.；Meadows，R.P.；Fesik，S.W.科学(Science)，1996，274，1531-1534。Hajduk，P.J.；Sheppard，G.；Nettesheim，D.G.；Olejniczak，E.T.；Shuker，S.B.；Meadows，R.P.；Steinman，D.H.；Carrera，Jr.，G.M.；Marcotte，P.A.；Severin，J.；Walter，K.；Smith，H.；Gubbins，E.；Simmer，R.；Holzman，T.F.；Morgan，D.W.；Davidsen，S.K.；Summers，J.B.；Fesik，S.W.J.AN.Chem.Soc.1997，119，5818-5827。Olejniczak，E.T.；Hajduk，P.J.；Marcotte，P.A＞；Nettesheim，D.G.；Meadwos，R.P.；Edalji，R.；Holzman，T.F＞；Fesik，S.W.J.Am.Chem.Soc.1997，119，5828-5832.Fesik，S.W.；Summers，J.B.；Davidsen，S.K.；Sheppard，G.S.；Steinman，D.H.；Carrera，G.M.；Florjancic，A.；Holms，J.H.，PCT国际申请WO97/18188]。
Salah等，Liebigs Ann.Chem.195(1973)揭示了一些通式1的芳基取代的硫代和芳基取代的磺酰基乙酰基异羟肟酸。制备这些化合物来研究Mannich反应。接着，试验它们的杀真菌活性。 美国专利4,933,367揭示了一些砜羧酸。这些化合物显示出降低血糖活性。
发明详述本发明涉及新颖的、低分子量、非肽类的基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂，它们可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(耐胰岛素)和HIV感染。
本发明提供了通式I化合物，或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6环烷基或有1-2个选自N、NR7、S和O的杂原子的C5-8环杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C4-8环杂烷基；R7是氢、芳基、芳烷基、C1-8烷基、或C3-8环烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-CO-NHR1；
R8、R9、R10和R11各自代表氢、芳基、芳烷基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的5-10元杂芳基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的杂芳烷基、C3-6环烷基、-C4-8杂环烷基(含1-3个选自N、NR7、O和S杂原子)、烷C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氢、芳基或有1-3个选自N、NR7、S和O杂原子的5-10元杂芳基、C3-6环烷基、有1-2个选自N、NR7、S和O杂原子的C5-C8环杂烷基、或C1-8烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子连接；和n是0-2。
在本发明一些优选的实施方案中，Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基和噻二唑基。
本发明一些优选的化合物是式I化合物中，R2和R3各自是氢或C1-6烷基；R12是氢；Y是苯基。
本发明最好的基质金属蛋白酶和TACE抑制剂化合物是2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺；3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸异羟基酰胺(hydroxamide)；2-(丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-辛酸异羟基酰胺；2[(R)-(4-丁-2-炔基氧基)-亚硫酰基-N-羟基辛酰胺；2-[(S)-(4-丁-2-炔基氧基)-亚硫酰基-N-羟基-辛酰胺；3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基丙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基丁酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-乙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羟基-丁酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基-氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基-氨基甲酰基-戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-己酸羟基酰胺；9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉基-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-5-羟基-氨基甲酰基戊基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-6-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰氨基)-己酸羟基酰胺；
9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺；9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；
N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-[2-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)乙酰基氨基]己酸羟基酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{{5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基}-2-苯乙基-苯基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-乙酰基氨基}己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]己酸羟基酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-{4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基苯基}丁酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羟基庚酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(2S)-2-{{4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基乙酰胺；(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基乙酰胺；(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)-苯基]-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺；
2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-溴苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；叔丁基-4-[1-([4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(2-羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-哌啶基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酰胺；2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺；2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺；和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺。
本文使用的杂芳基是有1-3个选自N、NR7、S和O杂原子的单环或双环。杂芳基优选的是 或 其中K被定义为O、S或-NR7，R7与前述定义相同。优选的杂芳基环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。本发明的杂芳基可为单取代或双取代。
-C4-C8杂环烷基的定义如下 或 其中K是O，S或NR7，R7与前述定义相同。优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四嗪吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单取代或二取代。
本文的芳基指苯基或萘基芳环，它们可任选地被单取代或二取代。
烷基、烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、烯基、炔基和环烷基可为未取代(在链中或环中碳与氢连接，或其它碳连接)或为单取代或多取代。低级烷基是C1-C6烷基。
本文的芳烷基指取代的烷基，-烷基-芳基，其中烷基是低级烷基，优选的是C1-C3，芳基与前述定义相同。
本文的杂芳烷基指取代烷基、-烷基-杂芳基，其中烷基是低级烷基，优选的是C1-C3，杂芳基与前述定义相同。
卤素表示溴、氯、氟和碘。
芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基的合适取代基包括，但不限于，卤素，C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基，C3-6环烷基，-OR5，-CN，-COR5，C1-4全氟烷基，有1-4个碳原子的-O-全氟烷基，-CONR5R6，-S(O)nR5，-OPO(OR5)OR6，-PO(OR5)R6，-OC(O)OR5，-OR5NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)NR5OR6，-COOR5，-SO3H，-NR5R6，-N[(CH2)2]2NR5，-NR5COR6，-NR5COOR6，-SO2NR5R6，-NO2，-N(R5)SO2R6，-NR5CONR5R6，-NR5C(＝NR6)NR5R6，-NR5C(＝NR6)N(SO2)R5R6，-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6.-四唑-5-基，-SO2NHCN，-SO2NHCONR5R6，苯基，杂芳基或C5-8杂环烷基；其中-NR5R6可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环；R5和R6各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基或C5-C8杂环烷基；R7是氢，芳基，杂芳基，C1-6烷基或C3-6环烷基；n是0-2。
当一个部分含有一个以上相同定义的取代基时，这些取代基中的每个可相同或不同。
当本发明化合物含有碱部分时，药学上可接受的盐从无机酸或有机酸中形成，所述的酸的例子是乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和相似的已知药学上可接受的酸。当本发明化合物含有酸部分时，也可从有机碱和无机碱，优选的是碱金属盐，如钠盐、锂盐或钾盐中形成。
本发明化合物可含有手性碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个手性中心，因此有光学异构体和非对映异构体。虽然没有针对立体化学作表示，本发明也包括这类光学异构和非对映异构体，及消旋体和拆分的、对映异构体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物和其药学上可接受的盐。现认识到一种光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体的性质可能比其它的性质好。因此，本发明中，揭示消旋混合物时，很清楚的是揭示了和要求了包括非对映异构体和对映异构体的两种光学异构体，或基本上不含其它异构体的立体异构体。
本发明化合物已知可抑制MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，因此可用来治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周疾病，移植排斥、耐胰岛素、骨疾病和HIV感染。特别，本发明化合物可提高体外、细胞分析里的TACE抑制活性，和/或提高对MMP-1的选择性，因此在治疗由TNF介导的疾病中尤为有效。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，该方法包括下列中的一个a)使下式化合物或其反应性衍生物 其中，n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和R11的定义与前述相同，与式R12NHOH化合物反应得到式I化合物，其中R12的定义与前述相同；或b)使下式化合物去保护，得到相应的式I化合物； 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11和R12的定义与前述相同，R30是适当保护基团，如叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基，或c)裂解树脂支承的含有下述基团的异羟肟酸酯衍生物，得到式I化合物 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和R11的定义与前述相同；或d)拆分式I化合物的光学活性异构体的混合物(如消旋体)，分离出基本上不含其它对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或e)用药学上可接受的酸酸化式I的碱性化合物，得到药学上可接受的盐；或f)将有反应性取代基团或位点的式I化合物转化为有不同取代基团或位点的式I化合物。
对于方法a)，反应可用本技术领域公知的方法进行，如使酰氯或混合酸酐反应性衍生物与式R12NHOH化合物反应。
用本技术领域公知的方法来除去如方法b)所述的保护基团，得到异羟肟酸。
方法c)可参照流程11，根据本文所述的来进行，如使用诸如TFA的强酸从树脂上裂解异羟肟酸酯。
对于方法d)，可使用标准分离技术来分离特定的对映异构体或非对映异构体形式。例如，消旋混合物可通过与“拆分剂”的单一对映异构体反应(例如通过形成非对映异构体盐，或形成共价键)转化成光学活性非对映异构体的混合物。所得的光学活性非对映异构体混合物可通过标准技术(如结晶或色谱)进行分离，然后处理单个光学活性非对映异构体来除去“拆分剂”，从而释放出本发明化合物的单个对映异构体。也可用手性色谱(用手性支持物，洗脱液或离子对试剂)来直接分离对映异构体混合物。
通过用诸如上述的酸处理式I化合物，可分离出这类药学上可接受酸的盐形式。
对于方法e)，可用已知的方法将有诸如羟基或氨基的反应性取代基或诸如-S-的位点的式I化合物转化为式I其它的化合物，如醇转化为酯或醚。反应性位点，如S原子可被氧化成SO或SO2。(如以下流程2或8所示)。需要时，反应性取代基在合成式I化合物期间可被保护，作为最后的步骤除去。
本发明n＝O，X＝O，S或NHR7，A＝S，SO或SO2的化合物可根据下列一般方式制备。
如流程1所示，使用取代或未取代的α-溴乙酸酯衍生物在回流的氯仿中，以N，N-二乙丙基乙胺作为碱，使合适取代的硫醇衍生物烷化。这样得到的硫化物衍生物与适当取代的炔丙基溴在回流的丙酮中，以K2CO3作为碱性进行反应。对于X＝-N-R7，可在DMF/NaH里，室温下进行N-烷化。用在CH2Cl2中的间-氯过苯甲酸，或用在甲醇/水中的Oxone氧化这样得到的硫化衍生物。从上述方法中得到的砜可用各种烷基卤进一步烷化，得到二取代的衍生物，或在室温下用NaOH/MeOH水解。但是，若存在叔丁基代替乙酯，则在室温下用TFA/CH2Cl2进行水解。结果，得到的羧酸通过与草酰氯/DMF(催化的)和羟胺/三乙胺反应转化为异羟肟酸衍生物。
流程1 aEt3N/CHCl3/室温；b炔丙溴衍生物/K2CO3/丙酮/回流；cOxone/THF∶MeOH/室温；dR9Br/K2CO3/18-冠醚-6/丙酮/回流；eNaOH/THF∶MeOH/室温；f(COCl)2/DMF/NH2OH.HCl/Et3N。
如流程2所示，在室温下，硫化物衍生物可用NaOH/MeOH水解成羧酸，随后转化成如流程1所示的异羟肟酸衍生物。单取代的硫化物衍生物可用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾和适当取代的烷基卤进一步烷基化，形成双取代的硫化物衍生物。这些可接着水解，并转化为如流程1所示的异羟肟酸衍生物。在室温下通过用30％H2O2在甲醇里氧化硫化物异羟肟酸衍生物来制备亚硫酰基衍生物。
流程2 aNaOH/THF∶MeOH/室温；b(COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N；cH2O2/MeOH/室温；d.KN[Si(CH3)3]2/THF/R9Br根据流程3可制备用于合成本发明中间体的硫醇。因此XR50是羟基、硫醇或取代氨基部分的磺酸盐1可用炔类2烷基化，其中J是合适的离开基团，如卤素甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到3。炔类2是市售可得的，或是已知化合物，或它们可由本技术领域人员用已知方法来合成。磺酸盐3可用已知方法，如与草酰氯、磷酰氯或与取代基R1、R2和R3和乙炔相匹配的其它试剂反应，转化成相应的磺酰氯或其它磺酰化试剂4。然后用三苯基膦，在合适的溶剂混合物，如二氯甲烷/DMF中，在-20℃到30℃的温度下将磺酰氯4还原成相应的硫醇5。
或者，通过与化合物2反应将二硫化物6转化为二-炔类7，然后还原二硫键，得到所需的硫醇5。二炔类7也可通过磺酰氯4转化为硫醇5。苯酚、硫代苯酚、苯胺或被保护的苯胺8与2烷基化，得到9，然后与氯磺酸反应，得到磺酸10，用草酰氯或相似的试剂可将其容易地转化为4，接着还原得到硫醇5。硫代苯酚11也是合成5的前体，用三苯基甲基或其它合适的保护基保护硫醇，用XH烷基化，其中X是O、N或S，并对硫去保护，即得到5。
流程3 X是N、O、S、SO或SO2的本发明化合物可根据流程4和流程5合成。在诸如碳酸钾的碱存在下，在诸如丙酮或DMF的极性质子惰性溶剂里，在20℃到120℃的温度下，用炔类2使对-二取代的芳基14或其保护的等价物烷基化，得到了单炔丙基醚15。本技术领域人员会认识到，可能需要保护基团以避免不需要的副反应，并增加反应的得率。对于特定反应需要和选择保护基团是该技术领域公知的。在诸如叔丁醇钾的碱的存在下，在极性溶剂或溶剂混合物，如THF或DMF中，使该化合物与·-丙内酯(propiolactone)或取代的丙内酯反应(其中，为了清楚，取代基已从流程中删除)，得到羧酸16。羧酸16通过形成活性酯衍生物，如酰氯或酸酐，然后与羟胺反应而转化为相应的异羟肟酸17。本技术领域的人员应当明白，在流程4和所有相关的接着的流程中，当A是硫，在形成硫醚后，用合适的氧化剂，如Oxone、空气、间-氯过苯甲酸或过氧化氢，将硫在任何阶段氧化成相应的亚砜或砜。
化合物17也可通过化合物15与丙烯酸酯或取代丙烯酸酯(为了清楚起见，从流程中删除了取代基)的Michael加成得到18，其中R30是氢或合适的羧酸保护基得到。酯部分去保护得到羧酸16，再转化为相似的异羟肟酸17。相似的是，单保护的1，4-二取代芳基19(其中ZR25是羟基或被护羟基，硫醇或胺)的Michael加成得到化合物20。去除保护基团，得到硫醇、苯胺或苯酚21，用炔丙基衍生物2烷基化，得到18。单保护化合物19也可与β-丙内酯(propiolactone)反应得到22。酯化22得到20，然后转化为本发明的化合物17。或者，使22去保护，然后烷基化得到16或18。
流程4 根据流程5可合成X是N、O、S、SO或SO2，相邻的杂原子和异羟肟酸之间的连接基是1-3个碳链的本发明化合物。化合物19(其中XR25是羟基或保护羟基、硫醇或胺)可与酯24或内酯24a(其中R30是氢或合适的羧酸保护基，具有合适取代的离去基团，如卤素，甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反应得到25。对化合物25的杂原子X的去保护得到了26，接着用炔丙基衍生物2烷基化，得到炔酯27。酯27可这样转化为相应的异羟肟酸28通过酸或碱水解将酯转化为羧酸，然后如流程4所述转化为异羟肟酸。或者，如流程2显示制备的化合物15可用酯24或内酯24a直接烷基化得到27，然后是28。在异羟肟酸的α碳上的取代基(为了清楚，从流程里省略了该取代基)可通过脱质子化作用并用合适的亲电试剂淬灭化合物25或27来悬挂。
流程5 根据流程6可得到A是亚甲基或取代亚甲基，X是氧的本发明化合物。市售可得的或文献中已知的羧酸29或酯可转化为相应的苯酚30。用炔类2使该苯酚烷基化得到炔丙醚31，它转化为相应的羧酸，如流程4所示，由此得到异羟肟酸33。在异羟肟酸的α碳上的取代基(为了清楚，从流程里省略了该取代基)可通过脱质子化作用并用合适的亲电试剂淬灭化合物29或31来悬挂。
流程6 如流程7所示，从4-氟苯硫醇34开始可得到A是-SO2-，R8和R9不是氢的本发明化合物。使硫醇脱质子化，然后与β-丙内酯、或丙烯酸酯或酯衍生物24反应，接着氧化所得的硫代醚，得到砜-酸35。用炔丙基衍生物36，其中X是N、O或S替代35或其相应酯的4-氟取代基，然后得到砜16。根据流程4，化合物16可转化为本发明化合物。氟代芳基35也可与被护的羟基、硫醇或氨基(HXR40，其中R40是适当的保护基团)在诸如氢化钠的碱存在下，在诸如DMF的极性非质子溶剂里反应，得到36。对36去保护，然后用炔类衍生物2烷基化得到16。
流程7 X是NH的本发明化合物也可从市售可得的硝基芳基化合物38中得到。因此，化合物38的阴离子可用来使·-丙内酯或取代的衍生物或丙烯酸酯烷基化，得到39。还原硝基，然后使所得的苯胺烷基化，得到16。化合物38也可用酯衍生物24烷化，得到硝基酯40，然后还原得到相应的苯胺，类似于流程5的化合物26。
流程8 如流程9所示，通过环氧化物41可得到R11(在异羟肟酸的α位)是羟基的本发明化合物。可通过相应的丙烯酸酯氧化或通过α-卤代酯与醛或酮进行Darzens反应得到这些环氧化物。使环氧化物与硫醇、苯酚或苯胺19在碱存在下反应，得到α-羟基酯42。对42去保护，然后用炔丙基衍生物2烷基化，得到44。将酯44转化为流程4所述的类似的异羟肟酸，然后得到45。A是硫的化合物45可用过氧化氢、空气、Oxone或其它合适试剂进行氧化而转化为类似的亚砜或砜。相似的是，硫醇、苯酚或苯胺15可与41反应，得到44。也可这样操作化合物43的羟基将其转化为合适的离去基团，如卤化物或磺酸酯，然后用各种亲核试剂，包括胺，取代，得到44。
流程9 流程10显示了本发明α-羟基异羟肟酸的另一个途径。化合物15可用醇46烷基化，得到47。氧化醇，同时氧化了硫醚(对于A＝S)，或没有同时氧化硫醚，得到醛48。使醛48与三甲基甲硅烷基氰化物或其它合适的试剂反应，则提供了氰醇49。将腈49水解成相应的羧酸，然后如流程4所述转化为异羟肟酸，得到50。
流程10 流程11显示了用固相支承物制备异羟肟酸化合物的另一个方法。
流程11 试剂和条件a)2-溴-6-邻苯二甲酰基己酸，DIC，HOBt，DMF；b)对-羟基苯硫醇，DBU，NaI，THF；c)2-溴丁炔，NaH，THF；d)70％叔丁基过氧化氢，苯磺酸，DCM；e)mCPBA，DCM；f)肼，THF，EtOH；g)N-邻苯二甲酰基甘氨酸，DIC，HOBt，DMF；h)RCOOH，DIC，HOBt，DMF；i)TFA，DCM。
4-O-甲基羟基胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂(羟基胺树脂)可与2-溴-6-邻苯二甲酰基己酸偶合，得到羟基酰胺树脂。在碳化二亚胺，如DIC的存在下，在诸如DMF的惰性溶剂里，室温下进行偶合反应。在诸如DBU的碱的存在下，在诸如THF的惰性溶剂里，室温下用羟基苯硫醇取代溴化物基团。通过与诸如叔丁基过氧化氢的氧化剂在诸如苯磺酸的酸催化剂存在下，在诸如DCM的惰性溶剂里，室温下进行反应可将硫化物氧化为亚砜。或者，通过与诸如间-氯过苯甲酸的氧化剂，在诸如DCM的惰性溶剂里，室温下进行反应可将硫化物氧化为砜。在诸如乙醇或THF的溶剂里通过与肼反应来除去邻苯二甲酰基保护基。然后通过与N-邻苯二甲酰基甘氨酸在碳化二亚胺，如DIC的存在下，在诸如DMF的惰性溶剂里，室温下反应，用甘氨酸间隔基扩展游离的胺。在诸如乙醇或THF的溶剂里通过与肼反应再除去邻苯二甲酰基保护基团。在碳化二亚胺，如DIC的存在下，在诸如DMF的惰性溶剂里，室温下与酸反应可酰化游离的胺。在诸如DCM的惰性溶剂里，用酸，如三氟乙酸处理硫化物、亚砜或砜，可释放出游离的异羟肟酸。
流程12 流程12显示了得到α-取代(其中A＝SO2，n＝O)异羟肟酸衍生物的另一个途径。使51与取代磺酰氟反应，得到α-磺酰基酯衍生物52，然后它们可转化为其各自异羟肟酸衍生物。
下列实施例仅供阐述，而非限制本发明的范围。
实施例12-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺步骤1向4-巯基苯酚(12.6克，100毫摩尔)和二异丙基乙胺(13.0克，101毫摩尔)在氯仿(200毫升)中的搅拌溶液里慢慢加入2-溴丙酸乙酯(18.2克，100毫摩尔)在氯仿(50ml)中的溶液。加入时，反应混合物保持在轻轻回流下。加入2-溴-丙酸乙酯后，让反应混合物回流2小时，冷却到室温。反应混合物用水洗涤，用氯仿萃取。用Na2SO4干燥；过滤并浓缩。得到产物，2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯，用于下个步骤而无需纯化。无色的油；得率22.0克(97％)；MS227(M＋H)+。
步骤2使2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(22.6克，100毫摩尔)、1-溴-2-丁炔(13.2克，100毫摩尔)和无水K2CO3(50克，过量)在丙酮(300毫升)中的混合物回流8小时。在反应完成后，冷却到室温，并过滤。通过蒸馏除去丙酮，残留物用氯仿萃取，用水充分洗涤；干燥并浓缩。分离得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯的无色油；得率26.0克，93％；MS279(M＋H)+。
步骤3在室温下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)丙酸乙酯(2.78克，10毫摩尔)在甲醇∶THF(3∶1)(100毫升)中的搅拌溶液里加入Oxone(10克，过量)在水里(25毫升)的溶液。让反应混合物在室温下搅拌8小时，过滤。减压除去有机层，分离得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)丙酸乙酯的无色油。得率3.0克(96％)；MS311(M＋H)+。
步骤4使2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)丙酸乙酯(3.1克，10毫摩尔)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯盐酸盐(2.9克，10毫摩尔)、18-冠醚-6(500毫克)、四丁基溴化铵(500毫克)和K2CO3(10克，过量)的混合物在丙酮中回流8小时。在末期，让反应混合物冷却到室温，过滤并浓缩。残留物用氯仿萃取，用水充分洗涤；干燥并浓缩。粗制品经柱层析纯化，用70％乙酸乙酯己烷洗脱。分离得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙酸乙酯的红色油。得率3.2克(60％)；MS528(M＋H)+。
步骤5在室温下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]丙酸乙酯(3.0克，5.4毫摩尔)在THF∶MeOH(1∶1)(100毫升)中的搅拌溶液里加入10N NaOH(10毫升)。使反应混合物加热到60℃达24小时。浓缩反应混合物，用5N HCl小心中和，用氯仿萃取。产物用水充分洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。分离得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酸的黄色固体。熔点84℃；得率2.0克(74％)；MS500(M＋H)+。
步骤6在0℃下向2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酸(4.99克，10毫摩尔)和DMF(4毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的搅拌溶液里慢慢加入草酰氯(6.3克，50毫摩尔)在二氯甲烷中的溶液。加料完成后，使反应混合物在室温下搅拌1小时。在另一个烧瓶里，将NH2OH.HCl(3.5g，50毫摩尔)溶于DMF(20毫升)和Et3N(10克，100毫摩尔)。反应混合物用乙腈(25毫升)稀释，冷却到0℃。浓缩在另一个烧瓶里制备的酰氯来除去过量草酰氯，再溶于100毫升二氯甲烷，慢慢加到NH2OH中。反应混合物在室温下搅拌24小时，减压浓缩。所得的残留物用氯仿萃取；用水充分洗涤；用无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩氯仿层。所得的产物经硅胶柱层析纯化，用10％甲醇∶氯仿洗脱。分离得到的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]丙酰胺通过与甲醇盐酸反应而转化为它的盐酸盐。无色固体，熔点114-116℃。得率4.5(87％)；MS515(M＋H)。
实施例23-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺按实施例1(步骤4)的方法制备3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-丙酸乙酯(3.1克，10毫摩尔)和4-苯基苄基氯(20.2克，10毫摩尔)为起始物。分离得到4.2克黄色油的产物。得率88％；MS477(M＋H)+。
从溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH(20毫升)的3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.0克，8.4毫摩尔)开始制备3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸。所得的反应混合物用实施例1(步骤5)列出的步骤加工。得率3.2克(85％)；MS449(M＋H)+。
从3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-丙酸(3.0克，6.7毫摩尔)开始，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到2.8克3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺的无色固体。熔点92-4℃；得率90％；MS464(M＋H)+。
实施例32-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺按实施例1(步骤4)的方法制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-丙酸乙酯(7.0克，22.5毫摩尔)和盐酸3-吡啶甲基氯(4.5克，27.4毫摩尔)为起始物。分离得到9.0克黄色油的产物。得率98％；MS402(M＋H)+。
从溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH(20毫升)的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯(8.0克，19.9毫摩尔)开始制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酸。所得的反应混合物用实施例1(步骤5)列出的步骤加工。得率5.1克(69％)；MS374(M＋H)+。
从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酸(6.0克，16毫摩尔)开始，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到4.8克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺的无色固体。如实施例1所示制备盐酸盐。熔点154-56℃；得率89％；MS389(M＋H)+。
实施例42-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羟基-丙酰胺从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)丙酸乙酯(5.56克，20毫摩尔)溶于MeOH(100毫升)和10N NaOH中的物质中制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸。所得的反应混合物如实施例1(步骤5)列出的步骤加工。得率4.8克(96％)；MS249(M＋H)+。
从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-丙酸(6.0克，24毫摩尔)开始，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到500毫克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羟基-丙酰胺的无色固体。熔点102-4℃；得率8％；MS；266(M＋H)+。
实施例52-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)辛酸羟基酰胺按实施例1(步骤1)的一般方法制备2-(4-羟基-苯基硫烷基)辛酸乙酯。以4-巯基苯酚(12.6克，100毫摩尔)和辛酸2-溴乙基酯(25.2克，100毫摩尔)作为起始物，分离得到25克无色液体的产物。得率84％；MS297(M＋H)+。
根据实施例1(步骤2)的一般方法制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯。以2-(4-羟基-苯基硫烷基)辛酸乙酯13.6克，46毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(6.23克，47毫摩尔)为起始物。得率13.78克(86％)；琥珀色油；MS349.0(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)列出的一般方法来制备2-(4-丁-2-炔氧基-苯基硫烷基)-辛酸。从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯4.77克，13.7毫摩尔)开始，分离得到4.16克产物。得率96％；MS321.0(M＋H)+。
根据实施例1(步骤3)列出的一般方法制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯。以2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯(7.26克，21毫摩尔)为起始物，分离得到6.78克产物。得率85％；黄色油；MS 381.2(M＋H)+。
从溶于THF∶甲醇(100∶50毫升)和10N NaOH(10毫升)的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)辛酸乙酯(6.52克，17毫摩尔)开始制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)辛酸。所得的反应混合物用实施例1(步骤5)列出的步骤加工。得率2.42克(85％)；MS352.9(M＋H)+。
从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-辛酸(2.21克，6毫摩尔)开始，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到270毫克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)辛酸羟基酰胺的琥珀色胶体。得率42％；MS369.7(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.826(m，3H)，1.33(m，9H)，1.77(s，3H)，1.89(d，J＝2.2，1H)，3.03(d，J＝4Hz，1H)，4.73(m，2H)，5.78(s，1H)，6.56(s，1H)，7.1(d，2H)，7.92(m，2H)。
实施例62-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羟基酰胺根据实施例1(步骤5)列出的一般方法制备2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸。起始物是2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸乙酯(4.77克，13.7毫摩尔)，分离得到4.16克产物。得率96％；MS321.0(M＋H)+。
从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸(4.12克，12.9毫摩尔)开始，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到2.23克2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羟基酰胺的白色固体。熔点125℃；得率73％；MS335.9(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.856(m，3H)，1.24(m，6H)，1.57(m，2H)，1.71(m，2H)，1.83(t，3H)，2.55(m，2H)，4.78(d，2H)，6.95(d，2H)，7.36(d，2H)，8.96(s，1H)，10.62(s，1H)。
实施例7(S)-2-[(R)-[4-(2-丁炔基氧基)苯基亚硫酰基)]-N-羟基辛酰胺，和实施例8(S)-2-[(S)-[4-(2-丁炔基氧基)苯基亚硫酰基)]-N-羟基辛酰胺将实施例6制备的2-(4-丁-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺(1.78克，5毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)，加入H2O2(30％，10毫升)。使反应混合物在室温下搅拌96小时，用NaHSO3冰冷溶液淬灭。减压浓缩反应混合物，残留物用氯仿萃取。检查反应混合物显示由两种非对映异构体形成，通过硅胶柱层析分离，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到411克(S)-2-[(R)-4-(2-丁炔基氧基)苯基亚硫酰基)]-辛酸羟基酰胺的白色固体，熔点132.3℃；得率24％；MS352.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.834(m，3H)，1.19(m，9H)，1.76(m，1H)，1.84(t，3H)，3.11-3.17(dd，2H)，3.33(t，3H)，4.81(d，2H)，7.15(d，J＝2.8，2H)，7.36(d，J＝2.3，2H)，9.00(s，1H)，10.56(s，1H)。
从2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)辛酸羟基酰胺(1.78克，5.0毫摩尔)开始，按照实施例7列出的方法，分离得到0.411克(S)-2-[(S)-[4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)辛酸羟基酰胺的白色固体，熔点112.2℃；得率12％；MS352.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.804(m，3H)，1.01(m，9H)，1.59(m，1H)，1.84(t，3H)，3.33(s，3H)，4.84(d，2H)，7.16(d，J＝2.5，2H)，7.61(d，J＝2.7，2H)，9.21(s，1H)，10.82(s，1H)。
实施例93-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-丙酰胺步骤14-丁-2-炔基氧基-苯酚向4.13克(0.038毫摩尔)氢醌在80毫升丙酮里的溶液中加入5.19克(0.375摩尔)碳酸钾和5.0克(0.038摩尔)1-溴-2-丁炔。所得的混合物在55-60℃下加热8小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰，用乙醚萃取。合并的有机物用1N氢氧化纳溶液洗涤。合并的水层用1N HCl溶液酸化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过Magnesol过滤，真空浓缩，得到2.0克该苯酚的褐色油。
步骤23-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丙酸向悬浮在10毫升无水THF中的1.015克(8.60毫摩尔)叔丁醇钾的0℃溶液里加入溶于30毫升THF/DMF(5∶1)中的1.40克(8.60毫摩尔)4-丁-2-炔基氧基-苯酚。使反应物在室温下搅拌10分钟，然后再冷却到0℃，然后加入0.66毫升(9.46毫摩尔)纯·-丙内酯。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用浓HCl溶液酸化碱性水萃取物到pH2，通过过滤收集沉淀固体，用水洗涤，真空干燥，得到0.089克羧酸的黑色固体；熔点88-92℃。电雾化质谱232.9(M＋H)+。
步骤33-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-丙酰酰胺向溶于1毫升二率甲烷和0.059毫升DMF的0.089克(0.379毫摩尔)3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丙酸的0℃溶液中加入0.379毫升(0.758毫摩尔)2M草酰氯溶液。让反应物温热到室温，搅拌2小时，然后再冷却到0℃。然后将0.139毫升(2.27毫摩尔)50％羟基胺溶液、0.73毫升THF和0.21毫升三乙胺加入反应物。使反应物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。残留物用二氯甲烷萃取，合并的有机物用水、2N柠檬酸溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷研磨，得到异羟肟酸的白色固体；熔点116-118℃。电雾化质谱249.9(M＋H)+。
实施例104-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-丁酰胺步骤14-(4-苄基氧基-苯氧基)丁酸乙酯向1.2克(0.030毫摩尔)60％氢化钠在100毫升甲苯里的悬浮液中加入6.12克(0.030摩尔)4-(苄氧基)苯酚，让反应在室温下搅拌30分钟，然后加入5.85克(0.030摩尔)3-溴丁酸乙酯。所得的混合物回流加热过夜，然后过滤。滤液用0.5N氢氧化纳溶液、3％碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5.45克白色固体的双醚。电雾化质谱314.8(M＋H)+。
步骤24-(4-羟基-苯氧基)-丁酸乙酯向在200毫升乙醇中的3.58克(0.011摩尔)4-(4-苄氧基-苯氧基)丁酸乙酯的溶液里加入0.81克5％钯碳，使所得的混合物在35psi氢气下振摇4小时。所得的混合物通过Magnesol过滤，真空浓缩得到1.97克苯酚的灰色固体。电雾化质谱225(M＋H)+。
步骤34-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸乙酯向溶于20毫升苯和50毫升THF的524毫克(2毫摩尔)三苯基膦的溶液里加入0.175毫升(2.3毫摩尔)2-丁炔-1-醇。5分钟后，将溶于10毫升THF的0.39克(21.28毫摩尔)4-(4-羟基-苯氧基)丁酸乙酯的溶液加入反应物，然后加入0.369毫升(2.34毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯。让所得的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶上的层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到0.28克(58％)所需的4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丁酸乙酯的澄清液体。EI质谱276.9M+。
步骤44-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸向0.37克(1.34毫摩尔)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-丁酸乙酯在6毫升THF/甲醇(5∶1)中的溶液里加入1.6毫升1N氢氧化钠溶液，所得的混合物在70℃下搅拌1.5小时。然后真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到0.36克羧酸盐的白色固体。电雾化质谱247(M＋H)+。
步骤54-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-丁酰胺根据实施例9(步骤3)的过程，从0.36克(1.33毫摩尔)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)丁酸中得到0.237克(68％)异羟肟酸的白色固体；熔点123-125℃。电雾化质谱263.9(M＋H)+。
实施例112-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基乙酰胺(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-乙酸乙酯向600毫克(0.015摩尔)60％氢化钠在100毫升甲苯中的悬浮液里加入3.0克(0.015摩尔)4-(苄氧基)苯酚，让反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入1.61毫升(0.015摩尔)氯乙酸乙酯。所得的混合物回流过夜，然后过滤。滤液用0.5N氢氧化纳溶液、3％碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到2.62克双醚的白色固体。熔点65-67℃。
向2.58克(8.74毫摩尔)上述产物在200毫升乙醇中的溶液中加入0.81克5％钯/碳，所得的混合物在35psi氢气压下振摇4小时。所得的混合物通过Magnesol过滤，真空浓缩，得到1.7克苯酚的灰色固体。熔点100-105℃。
根据实施例10(步骤3)，从1.65克(8.41毫摩尔)所述苯酚和0.63毫升2-丁炔-1-醇得到黄色油的丁炔基醚。电雾化质谱248.8(M＋H)+。
(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-乙酸根据实施例10(步骤4)的过程，1.0克(4.00毫摩尔)(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)乙酸乙酯可给出0.47克羧酸的白色固体；熔点114-116℃。电雾化质谱218.9(M＋H)+。
2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-乙酰胺根据实施例9(步骤3)的过程，0.40克(1.82毫摩尔)(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)乙酸提供了0.20克异羟肟酸的白色固体；熔点130-132℃。电雾化质谱235.9(M＋H)+。
实施例124-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-丁酰胺4-[4-丁-2-炔基氧基-苯基)-丁酸在0℃下，向1.00克(5.15毫摩尔)4-(4-甲氧基苯基)丁酸在100毫升二氯甲烷的溶液中加入15.5毫升(15.5毫摩尔)三溴化硼，让反应混合物温热到室温，搅拌2小时。然后将反应混合物倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液，分离有机层。水层用浓HCl溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到0.696克不纯的4-(4-羟基苯基)丁酸。
向0.69克4-(4-羟基苯基)丁酸在10毫升DMF中的溶液里加入0.956克碳酸氢钠，然后加入0.36毫升碘甲烷，让所得的混合物在室温下搅拌5小时。然后用水稀释反应物，用乙醚萃取，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.553克4-(4-羟基苯基)丁酸甲酯。
根据实施例10(步骤3)的过程，在硅胶上色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱后，从0.553克(2.851毫摩尔)4-(4-羟基苯基)丁酸甲酯和0.256毫升2-丁炔-1-醇得到0.294克丁炔基醚-甲酯。
向0.294克(1.195毫摩尔)丁炔基醚-甲基酯在12毫升THF/甲醇(1∶1)的溶液中加入1N氢氧化钠溶液，所得的反应混合物在室温下搅拌6小时。然后反应混合物用5％HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到0.223克羧酸的褐色固体。电雾化质谱231(M＋H)+。
4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羟基-丁酰胺向0.189克(0.815毫摩尔)4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-丁酸在4.3毫升DMF中的溶液里加入0.132克(0.978毫摩尔)1-羟基苯并三唑，然后加入0.208克(1.083毫摩尔)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐，所得的反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入0.23毫升50％羟基胺水溶液，让反应物在室温下搅拌过夜。然后用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.156克异羟肟酸的茶褐色固体；电雾化质谱248.0(M＋H)+。
实施例132-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺步骤A2-溴-6-邻苯二甲酰基己酸与羟基胺树脂偶合将4-O-甲基羟基胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基-苯)树脂1(20克，1.1meq/g)放在肽合成容器里(CHemglass Inc.，编号CG-1866)，悬浮在DMF(60毫升)中。加入2-溴-N-邻苯二甲酰基己酸(15克，2.0当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，18克，6.0当量)和1，3-二异丙基-碳化二亚胺(DIC，14毫升，4.0当量)。在室温下，让反应物在轨道振摇器里振摇2-16小时。过滤反应物，用DMF(3×50毫升)洗涤。取出树脂样品，进行Kaiser试验。若试验显示有游离胺存在(树脂变蓝色)，重复上述偶合。否则用DCM(3×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗涤树脂。(洗涤包括加入溶剂，用氮气泡搅动，或在轨道振摇器上振摇1-5分钟，然后真空下过滤)。树脂在室温下真空干燥。
步骤B用4-羟基苯硫醇取代溴步骤A制备的2-溴-6-邻苯二甲酰基己酸羟基酰胺树脂(20克，1.1meq/g)悬浮在THF(50毫升)中。加入4-羟基苯硫醇(12克，5.0当量)、碘化钠(13克，5.0当量)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU，8.9毫升，3.0当量)。使反应物在室温下摇动12-16小时。过滤反应混合物，用DMF(2×20毫升)、DMF∶水9∶1(2×20毫升)、DMF(20ml)、MeOH(2×20毫升)和DCM(2×20毫升)洗涤。让树脂在室温下真空干燥。
步骤C用2-溴丁炔烷基化将步骤B制备的2-(4-羟基-苯基硫烷基)-6-邻苯二甲酰基己酸羟基酰胺树脂(20克，1.1meq/g)悬浮在THF(50ml)中并冷却到0℃。加入2-溴丁炔(8.0毫升，2.0当量)和氢化钠(2.4克，3.0当量)，使混合物在室温下摇动过夜。过滤反应混合物，用DMF(2×20毫升)、MeOH(2×20毫升)和DCM(2×20毫升)洗涤。让树脂在室温下真空干燥。
步骤D除去邻苯二甲酰基步骤C制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-邻苯二甲酰基己酸羟基酰胺树脂(3.4克，1.1meq/g)悬浮在THF(150毫升)中，加入乙醇(150毫升)和肼(30毫升)。在室温下，让反应混合物在球形振摇器中振摇12-24小时。过滤反应混合物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗涤。树脂在室温下真空干燥。
步骤E酰化伯胺将步骤D制备的6-氨基-2-(4-丁-2-炔氧基-苯基硫烷基)己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)悬浮在DMF(60毫升)中。加入N-邻苯二甲酰基甘氨酸(1.5克，4.0当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.43克，6.0当量)和1，3-二异丙基-碳化二亚胺(DIC，0.18毫升，4.0当量)。在室温下使反应物在轨道振摇器上振摇2-16小时。过滤反应物，用DMF(3×5毫升)洗涤。取出树脂样品，进行Kaiser试验。若试验显示有游离胺存在(树脂变蓝)，重复上述的偶合过程，否则的话，用DCM(3×5毫升)、MeOH(2×5毫升)和DCM(2×5毫升)洗涤。树脂在室温下真空干燥。
步骤F从树脂上裂解下2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺将步骤E制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂悬浮在DCM(1.0毫升)中，加入TFA(1.0毫升)。让反应物在室温下振摇1小时。过滤反应物，树脂用DCM(2×1毫升)洗涤。过滤，合并洗液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1毫升)，浓缩混合物。
粗制品在下列条件下经反相HPLC纯化柱ODS-AM，20mm×50mm，5·m粒径(YMC，Inc.美国北卡罗来纳)溶剂剃度时间 水乙腈0.0 95516分钟5 95流速22.5ml/分钟。
实施例132-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺的HPLC保留时间为24.5分钟，MS3510(M＋H)+。
按照实施例13的步骤，用喹哪啶酸、2-联苄基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫吨-9-羧酸、二苯基乙酸、1-异喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列异羟肟酸化合物。


实施例23喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺。
步骤A将硫化物氧化成亚砜将实施例13，步骤C中制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-邻苯二甲酰基-己酸羟基酰胺树脂(6.7克，1.1meq/g)悬浮在DCM(200毫升)中，加入70％叔丁基过氧化氢(45毫升)和苯磺酸(2克)。在室温下将反应混合物在球形振摇器上振摇12-24小时。过滤反应物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗涤。树脂在室温下真空干燥。
步骤B除去邻苯二甲酰基根据实施例13，步骤D的方法使步骤A制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-邻苯二甲酰基己酸羟基酰胺树脂去保护，得到6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)己酸羟基酰胺树脂。
步骤C酰化伯胺根据实施例13，步骤E的方法，用喹哪啶酸(1.2克，4.0当量)酰化步骤B制备的6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺树脂。
步骤D从树脂上裂解喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺根据实施例13，步骤F的方法裂解步骤C制备的喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到实施例23喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺的非对映体混合物，其HPLC的保留时间2是4.35/4.5分钟，MS3494(M＋H)。
按照实施例23的步骤，用N-邻苯二甲酰基甘氨酸、2-联苄基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫吨-9-羧酸、联苯基乙酸、1-异喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列异羟肟酸化合物。


实施例34N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺步骤A将硫化物氧化成砜将实施例13，步骤C中制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-邻苯二甲酰基-己酸羟基酰胺树脂(6.7克，1.1meq/g)悬浮在DCM(200毫升)，加入mCPBA(8克)。在室温下将反应混合物在球形振摇器上振摇12-24小时。过滤反应物，用DCM(2×50毫升)、DMF(2×50毫升)、MeOH(2×50毫升)和DCM(2×50毫升)洗涤。树脂在室温下真空干燥。
步骤B除去邻苯二甲酰基根据实施例13，步骤D的方法使步骤A制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-邻苯二甲酰基己酸羟基酰胺树脂去保护，得到6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)己酸羟基酰胺树脂。
步骤C酰化伯胺根据实施例13，步骤E的方法，用2-联苄基羧酸(1.6克，4.0当量)酰化步骤B制备的6-氨基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺树脂。
步骤D从树脂上裂解N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺根据实施例13，步骤F的方法，裂解步骤C制备的N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到实施例34N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基苯甲酰胺，其HPLC保留时间为25.0分钟，MS3541(M＋H)。
按照实施例34的步骤，用喹哪啶酸、N-邻苯二甲酰基甘氨酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、呫吨-9-羧酸、联苯基乙酸、1-异喹啉羧酸或thianaphthalene-3-乙酸合成下列异羟肟酸化合物。

实施例432-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-乙酰基氨基}己酸羟基酰胺步骤A除去邻苯二甲酰基根据实施例13，步骤D的方法使实施例13，步骤E制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂去保护，得到6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)己酸羟基酰胺树脂。
步骤B酰化伯胺根据实施例13，步骤E的方法，用3，4-二氯苯基乙酸(1.5克，4.0当量)酰化步骤A制备的6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺树脂。
步骤C从树脂上裂解2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}己酸羟基酰胺根据实施例13，步骤F的方法，裂解步骤B制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6{2-[2-(3，4-二氯苯基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到实施例432-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}己酸羟基酰胺，其HPLC保留时间为24.94分钟，MS3567(M＋H)。
按照实施例43的步骤，用喹哪啶酸、N-邻苯二甲酰基甘氨酸、2-双苄基羧酸、3-喹啉羧酸、呫吨-9-羧酸、联苯基乙酸、1-异喹啉羧酸、N-甲基吡咯-2-羧酸或thianaphthalene-3-乙酸合成下列异羟肟酸化合物。


实施例53喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺步骤A将硫化物氧化成亚砜根据实施例23，步骤A的方法，将实施例13，步骤E中制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂氧化成2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂。
步骤B除去邻苯二甲酰基根据实施例13，步骤D的方法使步骤A制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-[2-(1，3-二氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂去保护，得到6-(氨基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)己酸羟基酰胺树脂。
步骤C酰化伯胺根据实施例13，步骤E的方法，用3-喹啉羧酸(1.2克，40当量)酰化步骤B制备的6-(氨基-乙酰基氨代)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺树脂。
步骤D从树脂上裂解得到喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺根据实施例13，步骤F的方法，裂解步骤C制备的喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到实施例53喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺，为非对映体的混合物，其HPLC保留时间2为3.49分钟，MS3551(M＋H)。
按照实施例52的步骤，用喹哪啶酸、N-邻苯二甲酰基甘氨酸、2-联苄基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、4-(2-噻吩基)丁酸、呫吨-9-羧酸、联苯基乙酸或N-甲基吡咯-2-羧酸合成下列异羟肟酸化合物。


实施例622-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)己酸羟基酰胺步骤A将硫化物氧化成砜根据实施例34，步骤A的方法，将实施例13，步骤E制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂氧化成2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂。
步骤B除去邻苯二甲酰基根据实施例13，步骤D的方法使步骤A制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基磺酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺树脂去保护，得到6-(氨基乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-己酸羟基酰胺树脂。
步骤C酰化伯胺根据实施例13，步骤E的方法，用联苯基乙酸(1.5克，4.0当量)酰化步骤B制备的6-(氨基乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺树脂。
步骤D从树脂上裂解得到2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺根据实施例13，步骤F的方法，裂解步骤C制备的2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基乙酰基氨基)己酸羟基酰胺树脂(0.33克，1.1meq/g)，得到实施例622-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺，其HPLC保留时间2为4.90分钟，MS3606(M＋H)。
按照实施例62的步骤，用N-邻苯二甲酰基甘氨酸、2-二苄基羧酸、3，4-二氯苯基乙酸、3-喹啉羧酸、呫吨-9-羧酸、1-异喹啉羧酸、thianaphthalene-3-乙酸或吲哚-3-乙酸合成下列异羟肟酸化合物。


参考1.Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Letters，1997，38，321-322.
2.LC条件Hewlett Packard 1100；YMC ODS-A4.6mm×50mm 5u柱，23℃；10微升注射器；溶剂A0.05％TFA/水；溶剂B0.05％TFA/乙腈；梯度时间098％A；1分钟98％A；7分钟10％A，8分钟10％A18.9分钟98％A；后时间(post time)1分钟。流速2.5ml/分钟；检测220nm和254nmDAD。
3.MS条件API-电雾化。
实施例712-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基苯基}丁酰胺步骤12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇向4-羟基苯乙基醇(5.02克，36.3毫摩尔)和氯乙基哌啶(7.36克，39.96毫摩尔)在30毫升DMF中的溶液里加入5g K2CO3。让反应物在80℃下搅拌过夜。冷却后，混合物用水淬灭，然后用CHCL3萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。分离得到2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇的褐色油；得率51％；MS250.3(M＋H)+步骤21-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶将2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]乙醇(4.23克，16.98毫摩尔)溶于200毫升THF。在0℃下将HCl气体鼓泡吹入溶液达5分钟。在0℃下滴加亚硫酰氯(2.48毫升，33.9毫摩尔)。反应混合物回流加热2小时，然后浓缩。分离得到1-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶的褐色半固体(4.74克，15.6毫摩尔)；得率92％；MS268.3(M＋H)+。
步骤3根据实施例1(步骤4)列出的一般方法，以1-{2-[4-(氯乙基)苯氧基]-乙基}哌啶(4.74g，15.64毫摩尔)和(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.56g，12毫摩尔)为起始物制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸乙酯；得到1.21克粗制品。得率19％；褐色油；MS528.1(M＋H)+。
步骤4根据实施例1(步骤5)列出的方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸乙酯(1.21g，2.29毫摩尔)为起始物，分离得到750毫克米色固体。得率65％；MS500.3(M＋H)+。
步骤5以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酸(660毫克，1.32毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤6)的方法，可分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基-苯基}丁酰胺的淡黄色固体。熔点68℃；得率7％；MS515.2(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.853(m，2H)，1.36(s，2H)，1.67-1.82(m，4H)，1.84(s，3H)，1.95(q，2H)，2.94(m，2H)，3.45(m，4H)，3.73(t，1H)，4.33(t，J＝4.41Hz，2H)，4.88(d，2.25Hz，2H)，6.91(m，2H)，7.05(d，2H)，7.16(m，2H)，7.69(m，2H)，9.28(s，1H)，9.88(s，1H)。
实施例722-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羟基庚酰胺根据实施例1(步骤4)的-般方法，以(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(10克3，33.8毫摩尔)和6-溴己腈(4.48毫升，33.8毫摩尔)为起始物，制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基庚酸乙酯；7.9克白色固体。熔点63℃；得率60％；MS(EI)391.4(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)的一般方法，以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基庚酸乙酯(300毫克，0.77毫摩尔)为起始物，制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基庚酸；得到230毫克黄色凝胶。得率82％；MS362.4(M＋H)+。
以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基庚酸(3.78克，10.4毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的一般方法，分离得到1.11克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羟基庚酰胺的白色粉末。熔点120℃；得率28％；MS379.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1，16-1.31(band，4H)，1.44(m，2H)，1.69(m，2H)，1.85(s，3H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，3.71(t，J＝7.3Hz，1H)，4.89(d，2.19Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，9.24(s，1H)，10.88(s，1H)。
实施例732-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺步骤12-溴环己基乙酸向环己基乙酸(10克，70毫摩尔)在100毫升CCl4中的溶液里加入红磷(6.32克，204毫摩尔)。混合物加热回流，在3小时里通过加料漏斗经冷凝管滴加溴(70.7毫升，1.38毫摩尔)。反应物加热回流5小时，然后用水慢慢淬灭，再用10％Na2SO4洗涤，然后倒入NaHCO3。用1N HCl将碳酸氢钠溶液酸化到酸性pH。收集固体，用CHCl3萃取滤液，用保护Na2HSO4溶液和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并合并前面收集的固体，得到3.22克2-溴环己基乙酸的白色固体。得率21％；MS219.1(M＋H)+。
步骤2根据实施例1(步骤1)的一般方法，以2-溴环己基乙酸(3.08克，13.9毫摩尔)和4-巯基苯酚(2克，14.2毫摩尔)为起始物，制备环己基[4-(羟苯基)硫烷基]乙酸；3.10克黄色油。产品足够纯地用于进一步的转化。得率84％；MS265(M＋H)+。
步骤3环己基[4-(羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯向环己基[4-(羟基苯基)硫烷基]乙酸在100毫升乙醇中的溶液里加入1毫升硫酸。使混合物回流加热过夜，然后浓缩，用二氯甲烷萃取，首先用饱和NaHCO3溶液，然后用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，在magnesol上干燥，浓缩得到1.22克环己基[4-(羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯的黄色油。得率35％；MS295.4(M＋H)+步骤4根据实施例1(步骤2)的一般方法，从环己基[4-(羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(1克，3.4毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(0.32毫升，3.7毫摩尔)中制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(环己基)乙酸乙酯；1.25克黄色油；得率100％；MS(EI)346.1(M＋H)+。
步骤5根据实施例1(步骤5)的一般方法，从{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(环己基)乙酸乙酯(1.2克，3.47毫摩尔)中制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(环己基)乙酸；1.19克黄色油。得率100％；MS317.4(M＋H)+。
步骤6以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(环己基)乙酸为起始物，按照实施例1(步骤6)的一般方法，分离得到672毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点163℃；得率75％；MS334.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86-1.12(band，5H)，1.62(m，5H)，1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，2.05(d，J＝11.9Hz，1H)，3.12(d，J＝9.1Hz，1H)，4.73(d，J＝2.34Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，8.92(s，1H)，10.5(s，1H)。
实施例742-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺(580毫克，1.74毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到230mg 2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点188℃；得率38％；MS350.2(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(m，3H)，1.24(m，2H)，1.41-1.72(band，5H)，1.84(t，J＝2.22Hz，3H)，2.5(m，1H)，3.14(d，J＝7.23Hz，1H)，4.89(m，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，9.0(d，1H)，10.4(d，1H)。
实施例752-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺在室温下，向2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺(180克，0.52毫摩尔)在MeOH/THF中的搅拌着的溶液里加入Oxone(5.0克，过滤)在水中(20毫升)的溶液。使反应混合物在室温下搅拌6小时，过滤。浓缩甲醇-THF层，用氯仿萃取。有机层用水充分洗涤，干燥，过滤并浓缩。产品经硅胶柱层析纯化，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点191℃；得率45毫克(24％)；MS366.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.12(band，5H)，1.58(m，5H)，1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，2.05(m，1H)，3.63(d，J＝9.1Hz，1H)，4.87(d，J＝2.34Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，9.01(s，1H)，10.7(s，1H)。
实施例762-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺步骤1[(4-羟基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯将溴(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16.5克，60.4毫摩尔)加到三乙胺(10毫升)和4-巯基苯酚(7.63克，60.4毫摩尔)在氯仿(200毫升)中的搅拌溶液。使混合物回流加热过夜，然后浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱层析分离化合物，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱。分离得到[(4-羟基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的黄色油(15.82克)。得率82％；MS317.2(M＋H)+。
根据实施例1(步骤1)的一般方法，以[(4-羟基苯基)硫烷基](4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(15.82克，49.7毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(4.79毫升，54.7毫摩尔)为起始物，制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯；17.66克黄色油。得率96％；MS(EI)370.1(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸，(水解在室温下进行24小时)，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯为起始物(10克，27毫摩尔)；得到5.78克黄色油。得率63％；MS341.2(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-甲氧基苯基)乙酸(5.59克，16.3毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色固体。熔点156℃；得率8％；MS358.3(M＋H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.25Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.65(s，1H)，4.71(q，J＝2.3Hz，2H)，6.89(m，4H)，7.26(d，2H)，7.53(d，2H)，9.0(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例77(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺和实施例78(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(由实施例76制得)(340毫克，0.95毫摩尔)为起始物，按照实施例7列出的方法。通过硅胶柱层析分离两种非对映异构体，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到较快移动的异构体是(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔点157℃；得率149.0毫克(14％)；MS374.3(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.32(s，1H)，4.76(d，J＝2.37Hz，2H)，6.8(d，2H)，6.99(m，4H)，7.13(d，2H)，9.2(s，1H)，11(s，1H)。
分离得到较慢移动的异构体是(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔点134℃；得率39毫克(10％)；MS374.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.25Hz，3H)，3.77(s，3H)，4.29(s，1H)，4.81(d，J＝2.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.76Hz，2H)，7.12(d，J＝8.85Hz，2H)，7.32(d，J＝8.76Hz，2H)，7.48(d，J＝8.79Hz，2H)，8.95(s，1H)，10.6(s，1H)。
实施例792-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(290毫克，0.8毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到120毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的白色粉末。熔点190℃；得率39％；MS390.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.85(d，J＝2.31Hz，2H)，4.94(s，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，10.9(s，1H)。
实施例80
2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺从溴(4-氯苯基)乙酸乙酯(16.5克，59.6毫摩尔)和4-巯基苯酚(7.5克，59.6毫摩尔)，根据实施例1(步骤1)的一般方法制备(4-氯苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯，18.8克白色固体。熔点63℃；得率97％；MS321.3(M＋H)+。
以(4-氯苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.91克，10.5毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(4.26ml，48.7mmol)为起始物，按照实施例1(步骤2)的一般方法制备{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸乙酯；12.57克黄色油。得率69％；MS(EI)374(M＋H)+。
以{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸乙酯(3.91克，10.5毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的方法制备{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸；2.63克黄色油。得率72％；MS345.2(M＋H)+。
以{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)乙酸(2.43克，7.02毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点152℃；得率3％；MS362.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.31Hz，3H)，4.72(m，3H)，6.89(d，2H)，7.26(d，2H)，7.4(m，4H)，9.1(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例812-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺(实施例80制得)(1.35克，3.74毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到70毫克2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。该化合物作为非对映异构体的混合物进行试验。熔点92℃；得率5％；MS378(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.25Hz，3H)，4.43(s，1H)，4.77(d，J＝2.37Hz，2H)，6.98(d，2H)，7.09(d，2H)，7.19(d，2H)，7.34(d，2H)，9.32(s，1H)，11(s，1H)。
实施例822-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺(来自实施例80)和2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺(750毫克，1.99毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到228毫克2-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点140℃；得率29％；MS394.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.19Hz，3H)，4.86(d，J＝2.28Hz，2H)，5.05(s，1H)，7.1(d，2H)，7.4(m，4H)，7.5(d，2H)，9.33(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例832-{[(4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺步骤1以溴(3-氯苯基)乙酸乙酯(6.16克，16.5毫摩尔)和4-巯基苯酚(2.08克，16.5毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤1)的方法制备(3-氯苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯；4.36克澄清油。得率82％；MS321(M＋H)+。
步骤2{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯在惰性条件下，于干燥的双颈烧瓶里用THF(100毫升)搅拌(3-氯苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]硫烷基]乙酸乙酯(4.2克，13毫摩尔)。加入2-丁炔-1-醇(0.97毫升，13毫摩尔)和1，1’(偶氮二羰基)二哌啶(3.94克，15.6毫摩尔)。在0℃下滴加入三丁基膦(3.90毫升，15.6毫摩尔)。让反应混合物在室温、氮气下搅拌2小时，然后浓缩。残留物用乙醚研磨，浓缩滤液，经硅胶柱层析，用二氯甲烷作为流动相洗脱后，得到{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯的黄色油(4.08克)。得率84％；MS(EI)375(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸乙酯(4.08克，10.9毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法，制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸；2.04克米色粉末。熔点64℃，得率54％；MS691.4(2M-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(3-氯苯基)乙酸(1.86克，5.37毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到130毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点127℃；得率7％；MS362.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.31Hz，3H)，4.72(m，3H)，6.91(d，2H)，7.26(d，2H)，7.34(m，3H)，7.48(s，1H)，9.1(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例842-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺(210毫克，0.56毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法分离得到60毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点50℃；得率27％；MS394.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，J＝2.22Hz，3H)，4.86(d，J＝2.31Hz，2H)，5.06(s，1H)，7.12(d，J＝8.97Hz，2H)，7.19-7.39(band，2H)，7.48(m，4H)，9.33(d，J＝1.2Hz，1H)，10.9(s，1H)。
实施例852-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺根据实施例1(步骤1)的一般方法制备(4-溴苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基}乙酸乙酯，以溴(4-溴苯基)乙酸乙酯(15克，45.6毫摩尔)和4-巯基苯酚(5.75克，45.6毫摩尔)为起始物，得到15.39克白色固体的产物，熔点55.6℃；得率92％；MS；365.1(M＋H)+。
以(4-溴苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(13.57克，36.9毫摩尔)和2-丁炔-1-醇(2.77毫升，36.9毫摩尔)为起始物，根据实施例83(步骤2)的一般方法制备(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]}硫烷基]乙酸乙酯；9.05克澄清的油。得率59％；MS(EI)420.8(M＋H)+。
以(4-溴苯基){[4-(2-丁炔氧基基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(1.2克，2.86毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法制备(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸；860毫克褐色油。得率77％；MS389.2(M＋H)+。
以(4-溴苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸(790毫克，2.02毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的一般方法，分离得到61毫克2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点153℃；得率24％；MS408(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.28Hz，3H)，4.68(s，1H)，4.71(q，2H)，6.89(d，2H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.51(d，2H)，9.07(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例86(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺和实施例87(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺以2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺(实施例85)(1.54克，3.7毫摩尔)为起始物，按照实施例7的一般方法，分离得到两种非对映异构体。两种非对映异构体经硅胶柱层析分离，用50％乙酸乙酯己烷洗脱。移动较快的异构体是(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点167℃；得率170毫克(11％)；MS424(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，4.39(s，1H)，4.82(d，J＝2.34Hz，2H)，7.1(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.56(d，2H)，9.07(s，1H)，10.7(s，1H)。
分离得到的慢移动的异构体是(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺的米色固体。熔点93℃；得率20毫克，(1.3％)；MS423.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，J＝2.13Hz，3H)，4.42(s，1H)，4.77(d，J＝2.28Hz，2H)，7.0(m，4H)，7.2(m，4H)，7.2(d，2H)，7.5(d，2H)，9.33(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例882-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺以2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺和2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺为起始物，根据实施例75的方法，分离得到610毫克2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点187℃；得率41％；MS440(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，4.86(d，J＝2.31Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.11(d，2H)，7.31(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H)，9.32(s，1H)，10.9(s，1H)
实施例892-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺步骤1[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯将氮气吹入2-三丁基甲锡烷基噻吩(15.68毫升，49.4毫摩尔)和(4-溴苯基)乙酸乙酯(6克，24.7毫摩尔)在甲苯(250毫升)中的混合物里，然后加入0.5克四(三苯基膦)钯(O)。使混合物在氮气下回流加热4小时，经magnesol过滤，并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱。分离得到[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯的黄色油(4.15克)。得率68％；MS247.5(M＋H)+。
步骤2溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯向[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(4.1，16.6毫摩尔)在四氯化碳(150毫升)中的溶液里加入过氧化苯甲酰(0.5克)和N-溴琥珀酰亚胺(3.26克，18.3毫摩尔)。使混合物在氮气下回流加热3小时，然后过滤并浓缩。残留物用氯仿萃取，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，用15％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱。分离得到溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯的低熔点白色固体(2.19克)。得率40％；MS(EI)325.2(M＋H)+。
以溴[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(2克，6.15毫摩尔)和4-巯基苯酚(0.82克，6.5毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤1)的一般方法制备[(4-羟基苯基)硫烷基][4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯；1.68克白色固体。熔点103℃；得率73％；MS369.1(M-H)-。
以[(4-羟基苯基)硫烷基][4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(1.6克，4.3毫摩尔)和2-丁炔-1-醇(0.33毫升，4.32毫摩尔)为起始物，按照实施例83(步骤2)列出的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯；1.34克黄色油。得率74％；MS(EI)421.71(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸乙酯(1.34克，3.17毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤5)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸；1.07克白色固体。熔点137℃。得率85％；MS439.1(M＋FA-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}[4-(2-噻吩基)苯基]乙酸为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到1.052克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的白色固体。熔点182℃；得率99％；MS410(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81(t，J＝2.31Hz，3H)，4.71(m，3H)，6.9(d，2H)，7.13(m，1H)，7.28(d，2H)，7.44-7.62(band，6H)，9.07(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例90(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺(1克，2.13毫摩尔)为起始物，按照实施例7的一般方法，分离得到160毫克(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的米色固体。熔点158℃；得率18％；MS425.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2.1Hz，3H)，4.43(s，1H)，4.75(d，J＝2.31Hz，2H)，6.98(d，J＝8.85Hz，2H)，7.12(m，3H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.54(m，4H)，9.31(d，1H)，11(s，1H)。
实施例912-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺为起始物，按照实施例75的方法，分离得到110毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺的灰色固体。熔点175℃；得率26％；MS442.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，3H)，4.85(d，J＝2.01Hz，2H)，5.04(s，1H)，7.11(m，4H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(band，5H)，9.30(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例922-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺以溴(1-萘基)乙酸乙酯(11.0克，38毫摩尔)和4-巯基苯酚(4.8克，38毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤1)的方法，制备、分离得到8.14毫克[(4-羟基苯基)硫烷基](1-萘基)乙酸乙酯。得率64％；琥珀色油；MS337.1(M-H)-；根据实施例1(步骤2)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸酯。以(4-羟基苯基)硫烷基](1-萘基)乙酸乙酯(7.74克，23毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(3.4克，25毫摩尔)为起始物，分离得到7.64克产品。得率(85％)；琥珀色油；MS390.5(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸。以{[4-(2-丁炔氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸乙酯(7.64克，19.6毫摩尔)为起始物，分离得到4.92克产品。得率(69％)；白色固体，熔点98.7℃；MS722.8(2M-H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(1-萘基)乙酸(4.69克，12.95毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固体。熔点139.6℃；MS378.1(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87(t，3H)，4.62(m，2H)，(s，1H)，6.87(d，J＝10Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.46(bm，4H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，(d，J＝4Hz，1H)，(D，J＝4Hz)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，9.2(s，1H)。
实施例932-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺(1.95克，5.2毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固体，熔点159.4℃；MS394.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(t，3H)，4.60(m，2H(，5.51(s，1H)，6.72(d，J＝11.7Hz，2H)，7.24(2H)，7.37(m，3H)，7.77(m，3H)，8.19(s，1H)，10.68(s，1H)。
实施例942-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺(0.6克，15.9毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法分离得到0.162克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺的白色固体，熔点213.3℃；MS410.0(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，3H)，4.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝11Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.95(m，2H)，8.01(d，J＝17Hz，2H)，9.28(s，1H)，11.0(s，1H)。
实施例952-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺根据实施例1(步骤1)的一般方法制备([(4-氟苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯。以溴(4-氟苯基)乙酸乙酯(7.2克，28毫摩尔)和4-巯基苯酚(3.8克，30毫摩尔)为起始物，分离得到7.08克产物。得率(82.6％)；琥珀色油；MS305.3(M＋H)+。
根据实施例1(步骤2)列出的一般方法，制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸乙酯。以[(4-氟苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(7.05克，23毫摩尔和1-溴-2-丁炔(4.02克，30毫摩尔)为起始物，分离得到6.82克产物。得率(83％)；琥珀色油；MS358.0(M-H)-。
根据实施例1(步骤5)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸。以[(4-氟苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(4.73克，13毫摩尔)为起始物，分离得到3.26克产物。得率75％；琥珀色油；MS329.3(M-H)-。
根据实施例1(步骤6)列出的一般方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-氟苯基)乙酸为起始物，从反应混合物中分离得到0.295克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺的白色固体，熔点105.7℃；MS346.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，3H)，4.70-4.72(m，3H)，6.00(s，1H)，6.19-6.91(d，J＝6.9Hz，2H)，7.15-7.21(d，J＝17Hz，2H)，7.24-7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4(m，2H)，9.08(s，1H)，10.78(s，1H)。
以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺(1.29克，3.3毫摩尔)为起始物，按实施例7的方法，分离得到0.086克的白色固体，熔点91.1℃；分离得到主要的非对映异构体。MS362.3(M＋H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(t，3H)，4.41(s，1H)，4.76-4.77(d，J＝3Hz，2H)，6.97-7.01(d，J＝9.9Hz，2H)，7.07-7.10(dd，J＝8.9Hz，4H)，7.16-7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.98(s，1H)。
实施例972-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺(1.29克，3.3毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到0.106克白色固体的产品。熔点160.1℃；MS378.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84(t，3H)，4.85-4.86(d，J＝2.4Hz，2H)，5.04(s，1H)，7.08-7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.19(t，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.40(d，J＝5.4Hz，2H)，7.45-7.47(d，J＝6.9Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.90(s，1H)。
实施例982-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺以溴(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(24克，87.5毫摩尔)和4-巯基苯酚(11.0克，87.5毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤1)的一般方法制备2-(2-甲氧基苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯；24.9克琥珀色油。得率89％；MS320(M＋H)+。
以2-(2-甲氧基苯基)[(4-羟基苯基)硫烷基]乙酸乙酯(3.2克，10毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(1.5克，11.2毫摩尔)为起始物，制备(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯；3.2克澄清油。得率87％；MS(EI)371(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)的一般方法，以(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸乙酯(3.1克，8.3毫摩尔)为起始物，制备(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸；分离得到2.7克。得率93％；MS341.4(M-H)-。
以(2-甲氧基苯基){[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}乙酸(2.6克，7.6毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤6)的方法，分离得到2.6克2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点172-173℃；得率97％；MS358.4(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(s，3H)，3.80(s，3H)，4.72(s，2H)，5.12(s，1H)，6.62(m，4H)，7.3-7.5(m，4H)，9.3(bs，1H)。
实施例992-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺以2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基乙酰胺(3.0克，8.37毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到2.75克2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点167.8℃；(只分离得到主要的非对映异构体)。MS374(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(s，3H)，3.32(s，3H)，4.41(s，2H)，5.2(s，1H)，6.31(d，1H)，6.44(m，3H)，7.22-7.40(m，3H)，7.81(d，1H)，8.62(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例1002-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基2-(4-乙氧基苯基)-乙酰胺[(4-羟基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯将溴(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯(7.6克，27.8毫摩尔)加到三乙胺(30毫升)、亚硫酸钠(3.0克，23.8毫摩尔)和4-巯基苯酚(3.5克，27.8毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的搅拌着的溶液。使混合物搅拌过夜，然后浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱层析纯化化合物，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱。分离得到[(4-羟基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯的粗制品(7.76克，24.4毫摩尔)。得率88％。MS317.1(M-H)-。
根据实施例1(步骤2)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯。以[(4-羟基苯基)硫烷基]-(4-乙氧基苯基)乙酸乙酯(7.76克，24.4毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(3.26克，24.4毫摩尔)为起始物，得到8.65克{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯。黄色油。得率95％；MS(EI)369.72(M)+。
根据实施例1(步骤5)的一般方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸乙酯(8.55克，23毫摩尔)为起始物，制备{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸；7.86克。得率96％；MS355.1(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}(4-乙氧基苯基)乙酸(7.61克，20.6毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤6)的方法，分离得到2.904克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺。得率38％MS372.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝2.22Hz，3H)，1.80(s，3H)，4.00(q，J＝2.22Hz，3H)，4.60(s，1H)，4.65(s，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，9.00(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例1012-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺(808毫克，2.27毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到640毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率73％；MS388.2(M＋H)+；熔点192-193。
实施例1022-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺(808毫克，2.27毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到1.1克2-([4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺的白色固体。MS404.2(M＋H)+。熔点138-140。
实施例1032-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺[(4-羟基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸甲酯将溴(3-溴苯基)乙酸甲酯(7.2克，23.3毫摩尔)加到三乙胺(30毫升)、亚硫酸钠(3.0克，23.8毫摩尔)和4-巯基苯酚(2.94克，23.3毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的搅拌着的溶液里。使混合物搅拌过夜，然后浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。化合物用硅胶柱层析分离，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱。分离得到[(4-羟基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸甲酯的粗制品(8.64克)。MS353.0(M-H)-.
以[(4-羟基苯基)硫烷基](3-溴苯基)乙酸乙酯(8.0克粗制品，22.7毫摩尔)和1-溴-2-丁炔(3.04克，22.7毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤2)的方法，分离得到4.91\克{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸甲酯的黄色油。得率52％；MS405.6(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸乙酯(4.04克，10毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤5)的方法，分离得到{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸的半固体。得率98％；MS389.0(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(3-溴苯基)乙酸(3.83克，9.8毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到1.675克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺。得率42％；MS408.0(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，3H)，2.26(s，3H)，4.45(s，1H)，4.47(m，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.06-7.38(m，5H)，8.87(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例104(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺实施例105(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺(470毫克，1.2毫摩尔)为起始物，按实施例7的方法，将硫化物氧化为亚砜。通过硅胶柱层析分离两个非对映异构体的混合物，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到较快移动的异构体为(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率230毫克，(47％)；MS423.9(M＋H)+。
分离得到较慢移动的异构体是(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺的褐色粉末。得率100毫克(20％)；MS423.9(M＋H)+。
实施例1062-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(3-溴苯基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺(480毫克，1.2毫摩尔)为起始物，按实施例75的方法，分离得到270毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(3-溴苯基)-N-羟基乙酰胺的褐色粉末。得率52％；MS440.1(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，3H)，2.26(s，3H)，4.45(s，1H)，4.47(m，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.06-7.38(m，5H)，8.87(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例1072-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺以2-溴-异戊酸乙酯(2.09克，10毫摩尔)和4-巯基苯酚(1.26克，10.0毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤1)的一般方法制备异丙基[4-(羟基苯基)硫烷]-乙酸乙酯；2.5克黄色油。产物足够纯，可用于进一步的转化。得率99％；MS255(M＋H)+。
步骤2以异丙基[4-(羟基苯基)硫烷]-乙酸乙酯(2.54克，10毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤2)列出的一般方法，制备[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(异丙基)乙酸乙酯；3.0克黄色油。得率99％；MS(EI)307(M＋H)+。
步骤3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(异丙基)乙酸乙酯(3.06克，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法，制备{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(异丙基)乙酸；2.7克黄色油。得率99％；MS277(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(异丙基)乙酸(1.39克，5毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤6)的方法，可分离得到800毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点128℃；得率54％；MS294.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(d，3H)，1.02(d，3H)，1.89(s，3H)，1.98(m，1H)，3.0(d，1H)，3.2(s，1H)，4.8(s，2H)，6.8(d，J＝9Hz，2H)，7.4(d，J＝9Hz，2H)，9.0(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例108R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺实施例109S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺(1.45克，5毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺的白色固体。两种非对映异构体通过硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。熔点68℃；得率15％；MS310(M＋H)+。
较慢移动的异构体是S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点148℃；得率135毫克(17％)；MS310(M＋H)+。
实施例1102-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺(1.4克，5毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺的白色粉末。得率49％；MS326.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.8(d，3H)，1.0(d，3H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，3.51(d，1H)，3.2(s，1H)，5.01(s，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，756(d，J＝9Hz，2H)，9.5(s，1H)，11.41(s，1H)。
实施例1112-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺步骤1以2-溴苯基乙酸乙酯(2.42克，10毫摩尔)和4-巯基苯酚(1.26克，10.0毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤1)的一般方法制备苯基[4-(羟基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯；2.7克黄色油。产物足够纯，可用于进一步的转化。得率99％；MS255(M＋H)+。
步骤2以苯基[4-(羟基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯(2.88克，10毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤2)列出的一般方法，制备[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸乙酯；3.2克黄色油。得率94％；MS(EI)341(M＋H)+。
步骤3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸乙酯(3.4克，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法，制备{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸；3.0克黄色油。得率88％；MS311(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(苯基)乙酸(3.12克，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤6)的方法，可分离得到800毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点151℃；得率91％；MS328(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(s，3H)，4.8(s，2H)，4.9(s，1H)，6.8-7.6(m，9H)，9.2(bs，1H)，11(bs，1H)。
实施例112R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺实施例113S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺(1.5克，4.5毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到400毫克R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺的白色固体。两种非对映异构体通过硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。熔点153℃；得率51％；MS344(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8*s，3H)，4.5(s，1H)，4.9(s，2H)，6.9-7.6(m，9H)，9.0(bs，1H)，10.8(bs，1H)。
较慢移动的异构体是S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺的白色固体。熔点55℃；得率300毫克(38％)；MS344(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，4.4(s，1H)，4.7(s，2H)，7.0-7.6(m，9H)，9.3(s，1H)，11.0(s，1H)。
实施例1142-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺步骤1以α-溴-2-萘基乙酸乙酯(2.93克，10毫摩尔)和4-巯基苯酚(1.26克，10.0毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤1)的一般方法制备(2-萘基)[4-(羟基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯；3.3克黄色油。产物足够纯，可用于进一步的转化。得率99％；MS339(M＋H)+。
步骤2以(2-萘基)[4-(羟基苯基)硫烷基]-乙酸乙酯(2.54克，10毫摩尔)和4-溴-2-丁炔(1.34，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤2)列出的一般方法，制备[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸乙酯；3.7克黄色油。得率99％；MS(EI)377(M＋H)+。
步骤3以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸乙酯(3.6克，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法，制备{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸；3.5克黄色油。得率96％；MS361(M-H)-。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}(2-萘基)乙酸(3.6克，10毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤6)的方法，可分离得到3.2克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点148℃；得率84％；MS378(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.8(s，3H)，4.7(s，2H)，4.95(s，1H)，6.8-8，0(s，11H)，9.0(bs，1H)，11(bs，1H)。
实施例1152-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺(1.88克，5毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法，分离得到900毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]亚硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺的白色固体。不分离两种对映异构体。熔点157℃；得率46％；MS394(M＋H)+。
实施例1162-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺(1.81克，5毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法分离得到1.2克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺的白色粉末。得率61％；MSL410(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.5(s，3H)，4.9(s，2H)，5.2(s，1H)，7.0-7.9(m，11H)，9.3(bs，1H)，11(s，1H)。
实施例1174-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯根据Ashwood，Michael S.；Gibson，Andrew W.；Houghton，Peter G.；Humphrey，Guy R.；Roberts，D.Craig；Wright，Stanley H.B.；J.Chem.Soc.Perkin trans.1；6；1995；641-643的文献方法，在两个步骤中，从N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮制备4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯；4.69克澄清油。得率95％(两步骤)；MS272.2(M＋H)+。
步骤14-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(7.05克，38毫摩尔)加到干燥烧瓶中。慢慢加入THF(100毫升)，将温度降低到-15℃。在THF(50毫升)中合并4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯(4.6克，16.97毫摩尔)和4-丁-2-炔基氧基苯磺酰氟(4.08克，17.9毫摩尔)，并滴加入混合物，将反应温度维持在-15℃以下。混合物在-10℃下搅拌1.5小时，然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱，得到4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯；3.74克澄清凝胶。得率46％；MS480.2(M＋H)+。
步骤2根据实施例1(步骤5)的一般方法，以4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-乙氧基-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2.5克，5.2毫摩尔)为起始物，制备[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)乙酸；1.85克黄色低熔点固体。得率79％；MS450.3(M-H)-。
步骤3以[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]{4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}乙酸(1.75克，3.88毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法，分离得到283毫克4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯的白色固体。熔点80℃；得率16％；MS467.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.25(band，3H)，1.37(s，9H)，1.53(m，1H)，1.85(t，J＝2.22Hz，3H)，1.99-2.12(band，2H)，2.70(m，1H)，3.67(d，J＝19.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，4.88(d，J＝2.31Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，9.1(s，1H)，10.65(s，1H)。
实施例1182-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-哌啶基)乙酰胺步骤1将4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-(羟基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(160毫克，0.34毫摩尔)溶于甲醇HCl(50毫升)中，在室温下搅拌1小时。浓缩混合物。干燥过夜后，分离得到80毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-哌啶基)乙酰胺的粉红色粉末。熔点140℃；得率59％；MS367.2(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.70(band，3H)，1.85(t，3H)，2.16-2.30(band，2H)，2.87(m，2H)，3.21(m，2H)，3.79(d，J＝8.97Hz，1H)，4.88(d，J＝2.28Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，8.52(m，1H)，8.73(m，1H)，9.18(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例1192-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酰胺以4-(1-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2.5克，5.2毫摩尔)为起始物，按照实施例113(步骤1)的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(4-哌啶基)乙酸乙酯；1.88克黄色固体。得率87％；MS380.2(M＋H)+。
步骤2{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酸乙酯向{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(4-哌啶基)乙酸乙酯(1.08克，2.86毫摩尔)在氯仿(150毫升)中的溶液星加入三乙胺(2毫升)和对-甲氧基苄基氯(0.39毫升，2.86毫摩尔)。使混合物回流加热过夜。用氯仿萃取混合物，用水洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱，分离得到{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酸乙酯的黄色油(650毫克)。得率46％；MS500.1(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(650毫克，1.3毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤5)列出的一般方法制备{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酸；540毫克白色固体。得率88％；MS472.1(M＋H)+。
以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酸(430毫克，0.913毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的方法分离得到220毫克2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酰胺的白色固体。熔点138℃；得率50％；MS487.1(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，3H)，1.85(t，J＝2.04Hz，3H)，2.12-2.26(band，2H)，2.86(m，2H)，3.17(s，1H)，3.27(m，2H)，3.77(s，3H)，4.12(m，2H)，4.88(d，J＝2.22Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，10.32(s，1H)，10.87(s，1H)。
实施例1202-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺步骤1(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯在冰浴中，向{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(4-哌啶基)乙酸乙酯(2克，4.8毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液里加入三乙胺(1.34毫升，9.6毫摩尔)。滴加入苯甲酰氯(0.56毫升，4.8毫摩尔)，将温度保持在0℃。使混合物温热到室温，搅拌过夜，然后浓缩。残留物用氯仿萃取，用水洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱层析，用50％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱分离得到(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯；黄色固体(1.8克)。熔点120℃；得率72％；MS484.1(M＋H)+。
以(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(1.39克，2.88毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤5)的一般方法制备(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸；1.3克白色固体。熔点90℃；得率99％；MS456.1(M＋H)+。
以(1-苯甲酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸(1.22克，2.68毫摩尔)为起始物，按实施例1(步骤6)列出的方法，分离得到860毫克2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺的白色粉末。熔点224℃；得率68％；MS470/9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.62(band，3H)，1.84(t，J＝2.1Hz，3H)，2.06-2.24(band，2H)，2.73-2.99(band，2H)，3.52(m，1H)，3.71(d，J＝8.61，1H)，4.37(m，1H)，4.88(d，J＝2.28Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.44(m，3H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，9.14(s，1H)，10.7(s，1H)。
实施例1212-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺根据实施例116(步骤1)的方法，以{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(4-哌啶基)乙酸乙酯(1.5克，3.61毫摩尔)和乙酰氯(0.26毫升，3.61毫摩尔)为起始物，制备(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯；黄色油(1.35克)。得率89％；MS422(M＋H)+。
根据实施例1(步骤5)的一般方法，以(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸乙酯(1.23克，2.92毫摩尔)为起始物，制备(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸；400毫克白色胶体。得率35％；MS391.9(M＋H)+。
以(1-乙酰基-4-哌啶基){[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}乙酸(290毫克，0.74毫摩尔)为起始物，按照实施例1(步骤6)的一般方法，分离得到60毫克2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺的米色粉末。熔点103℃；得率20％；MS408.9(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.55(m，3H)，1.85(s，3H)，1.95(m，3H)，2.18(m，2H)，3.02(m，2H)，3.67-3.76(band，1H)，4.29(m，1H)，4.88(d，2H)，7.16(t，2H)，7.78(t，2H)，9.15(d，1H)，10.7(s，1H)。
实施例1222-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-吡喃-4-基乙酰胺步骤1在80℃下，从四氢吡喃-4-酮(9.0克，90毫摩尔)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(20.16克，90毫摩尔)在DMF/K2CO3中的混合物中制备四氢-4H吡喃-4-亚基乙酸乙酯。无色油，得率16.3克(96％)，MS171(M＋H)+。
步骤2在80℃下，从四氢-4H-吡喃-4-亚基乙酸乙酯(16.0克，94毫摩尔)和Pd/NH4COOH制备四氢-4H吡喃-4-基乙酸乙酯。无色油，得率16.3克(定量)，MS173.2(M＋H)+。
步骤3以四氢-4H吡喃-基乙酸乙酯(4.0克，23.3毫摩尔)和4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰氟(7.1克，26.0毫摩尔)为起始物，根据实施例113(步骤1)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-吡喃-4基)-乙酸乙酯，分离得到7.0克产品的黄色油。产品经硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。得率89％，MS381(M＋H)+。
步骤4以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-吡喃-4基)-乙酸乙酯(7.0克，18.4毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-吡喃-4基)-乙酸，分离得到6.1克。得率定量；MS351.4(M-H)-。
步骤5根据实施例1(步骤6)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-吡喃-4-基乙酰胺。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-吡喃-4基)-乙酸(4.0克，11.4毫摩尔)为起始物，分离得到3.4克产品。产品经硅胶柱层析纯化，用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱。白色固体，熔点208-211，得率84％；MS368.4(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，2H)，1.42-1.66(m，6H)，2.45(m，2H)，4.66(s，2H)，4.68(d，1H)，5.15(m，1H)，6.82(d，2H)，7.41(d，2H)，9.15(bs，1H)。
实施例1232-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4基-乙酰胺步骤1在80℃下，从四氢-硫代吡喃-4-酮(10.0克，86毫摩尔)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(21.2克，95毫摩尔)在DMF/K2CO3中的混合物中制备四氢-4H硫代吡喃-4-亚基乙酸乙酯。无色油，得率15.4克(96％)，MS187(M＋H)+。
步骤2在0℃下，1小时里，从四氢-4H-硫代吡喃-4-亚基乙酸乙酯(8.0克，43毫摩尔)、NaBH4(8.2克，5当量)和NiCl2(5.0克)制备四氢-4H硫代吡喃-4-基乙酸乙酯。无色油，得率8.1克(定量)，MS189(M＋H)+。
步骤3以四氢-4H硫代吡喃-基乙酸乙酯(5.0克，26.6毫摩尔)和4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰氟(5.5克，26.0毫摩尔)为起始物，根据实施例113(步骤1)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸乙酯，分离得到9.3克产品的黄色油。产品经硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。得率88％，MS398(M＋H)+。
步骤4以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸乙酯(7.0克，17.7毫摩尔)为起始物，根据实施例1(步骤5)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸，分离得到6.8克。得率定量；MS370(M-H)-。
步骤5根据实施例1(步骤6)的一般方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺。以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}(四氢-2H-硫代吡喃-4基)-乙酸(4.0克，12.2毫摩尔)为起始物，分离得到4.6克产品。产品经硅胶柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。白色固体，熔点175-177，得率98％；MS385(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.81(s，3H)，2.1(m，1H)，2.22(m，1H)，2.38(m，1H)，2.69(m，4H)，3.73(d，1H)，4.71(s，2H)，7.05(d，2H)，7.79(d，2H)，9.18(bs，1H)，10.62(s，1H)。
实施例1242-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺(0.6克，1.6毫摩尔)为起始物，按照实施例7的方法制备2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2(1-氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺，分离得到7600毫克产品的白色固体。熔点219-220℃；得率定量；MS401(M＋H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(s，3H)，1.83-1.85(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.18-2.33(m，1H)，2.61-2.68(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.31(s，2H)，3.72(d，1H)，4.91(s，2H)，7.18(d，2H)，7.75(d，2H)，9，21(bs，1H)，10.78(s，1H)。
实施例1252-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺以2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4-基乙酰胺(0.5克，1.3毫摩尔)为起始物，按照实施例75的方法，分离得到2-{[4-(2-丁炔基氧基)-苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4基)乙酰胺的白色固体。得率93％；MS417(M＋H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，2.12(m，1H)，2.15-2.23(m，2H)，2.55(m，2H)，2.92-3.15(m，4H)，3.87(d，1H)，4.72(s，2H)，7.02(d，2H)，7.82(d，2H)，9.2(bs，1H)。
药理学对本发明代表性的化合物进行作为酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的活性评估。使用标准的药理学试验，显示该生物特征的结果如下所示。
用于测量MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的试验方法这些标准的药理试验方法基于通过基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)使硫代肽底物，如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基(pentanoyl))-Leu-Gly-OEt裂解，结果释放了与DTNB(5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸))进行颜色定量反应的底物产物。通过测量颜色增加的等级来测量酶活性。硫代肽底物按20mM，贮存溶液以100％DMSO新鲜配制和DTNB溶于100％DMSO得到100mM保存溶液并放置在黑暗中、室温下。使用前，用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)将底物和DTNB都稀释到1mM。的贮液用缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)稀释到所需的最终浓度。向96坑平板(总的反应体积200微升)中依此次序加入缓冲液、酶、赋形剂或抑制剂和DTNB/底物，在平板读数仪上，于405nm下，用分光光度法检测颜色的增加达5分钟，将颜色对时间的增加做出线性图。
或者使用荧光肽底物。在该试验过程中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。用MMP裂解底物时，产生的荧光在荧光平板渎数仪上定量。该试验在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mMCa+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中，用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行。将底物溶于甲醇，以1mM等分物冷藏。用HCBC将底物和酶稀释到所需的浓度用作试验将化合物加到含酶的96坑中，通过加入底物来开始反应。对反应物读数进行10分钟(340nm激发，444nm发射)，将对荧光的增加作出线性图。
对于硫代肽或荧光肽试验方法，计算直线的斜率，它代表反应速率。确认反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，用Dunnett多个比较试验的药物处理速率比较其统计学意义。用多个药物剂量和IC50值产生剂量-反应关系，用线性回归评估95％CI。
测量TACE抑制试验方法用96坑黑色的微滴定板，每个坑接受这样的溶液它由10微升TACE(最终浓度1微孔/毫升)、70微升Tris缓冲液(pH7.4，含10％甘油，最终浓度10mM)，和10微升试验化合物在DMSO中的溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度＜1％)，在室温下培养10分钟。通过向每个坑中加入荧光肽基底物(最终浓度100μM)来引发反应，然后在振摇器上振摇5秒。
对反应物读10分钟(激发340nm，发射420nm)。将荧光对时间作线性图，计算直线的斜率，它代表反应速率。
确认反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，用Dunnett多个比较试验的药物处理速率比较其统计学意义。用多个药物剂量和IC50值产生剂量-反应关系，用线性回归评估95％CI。
对于可溶蛋白人单核细胞THP-1细胞分化试验(THP可溶蛋白试验)有丝分裂刺激使THP-1细胞分化成巨噬细胞样细胞，同时在其它蛋白中分泌出肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R p75/80和TNF-R p55/60)和白介素-8(IL-8)。另外，非刺激的THP-1细胞在一定时间里排出p75/80和p55/60受体。由称为TNF-α转化酶或TACE介导膜结合的TNF-a，可能还有TNF-Rp75/80和TNF-R p55/80的释放，但不解放IL-8。该试验可用来显示化合物对该TACE酶的抑制或刺激作用，和这类化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(来自ATCC)是得自患有急性单核细胞白血病的一岁男性外周血液的人单核细胞系。它们在培养物里生长，通过用促有丝分裂剂刺激分化成巨噬细胞样细胞。
试验用的THP-1是来自前面就生长并冷冻在5×106/ml/小瓶中的ATCC保藏物。一个小瓶接种入带有16毫升RPMI-1640，具有glutamax(Gibco)培养基(含10％胎牛血清、100单位/毫升青霉素、100微孔/毫升链霉素和5×10-5M2-巯基-乙醇(THP-1培养基))的T25-烧瓶。每个小瓶细胞培养2周，然后用于分析试验，在用于仅4-6周来筛选化合物。在星期一和四传代培养细胞到1×105/毫升的浓度。
为了进行试验，THP-1细胞以1.091×106细胞/毫升(1.1毫升/坑)浓度与50毫升/坑的24毫克/毫升脂多糖(LPS)(Calbiochem批号#B13189)贮液在37℃下在5％CO2下共同培养总共24小时。同时，50毫升/坑药物、赋形剂或THP-1培养基被放在合适的坑中，得到最后体积为1.2ml/坑。将标准和试验化合物以36mM浓度溶于DMSO，在此浓度以THP-1培养基稀释到合适的浓度，在开始培养时加入坑里，得到最终浓度为100mM，10mM，3mM，1mM，300nM和100nM。暴露于DMSO的细胞限制到0.1％最后浓度。在实验中进行阳性对照(只加入促有丝分裂剂，没有药物)。也包括赋形剂对照坑，除了将DMSO加到最后浓度为0.083％外，其它与阳性对照坑相同。实验中的阴性对照坑有赋形剂，但没有将促有丝分裂剂或药物加入细胞中。通过用LPS代替50ml/坑THP-1培养基来评价化合物对基底(没有刺激)排出受体的作用。将板放在5％CO2和37℃下的培养箱里。培养4小时后，取出300毫升/坑组织培养上清液(TCS)用于TNF-αELISA。培养24小时后，拿出700毫升/坑TCS用于TNF-R p75/80、TNF-RP55/60和IL-8 ELISA分析。
另外，在24小时时间点处，通过重新悬浮于500微升/坑THP-1培养基来收集每个处理组的细胞并转移到FACS管中。加入2毫升/管的0.5mg/ml的碘丙锭(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。样品在Becton DickinsonFaxCaliber FLOW细胞器进行试验，测量在高的红波长(FL3)里的每个细胞摄入的染料量。只有带有受损的膜(已死或濒死)的细胞能摄入PI。通过将没有被PI染色的细胞数除以样品中总的细胞数来计算活细胞的百分数。用于药物处理组的存活量与赋形剂处理的促有丝分裂刺激组的存活量(“赋形剂阳性对照”)比较来测定“来自对照的改变百分数”。该“来自对照的改变百分数”是药物毒性的指征。
在THP-1细胞培养物的TCS中溶解的TNF-α、TNF-R p75/80和TNF-Rp55/60和IL-8的量可用ELISA(来自R&D系统)通过用试剂盒标准产生的标准曲线外推得到。摄入或排斥PI的细胞数由FLOW细胞计数仪测量，用市售的Cytologic软件，对每个处理组，包括所有对照组由柱状图显示。
THP-1细胞培养物反应的幅度上的生物学可变性要求对每个药物浓度在来自“赋形剂阳性对照”的改变百分数基础上对实验进行比较。来自“赋形剂阳性对照”评价的每个可溶解蛋白里的改变百分数，对于每个化合物浓度，用下式计算 对于在刺激条件下研究的可溶解的蛋白(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)，测定一式二份两个坑的平均pg/ml，将结果表示为来自“赋形剂阳性对照”的改变百分数。对于在非刺激条件下研究的可溶解的蛋白(p75/80和p55/60受体)，测定一式二份两个坑的平均pg/ml，如下计算，将结果表示为来自“赋形剂阳性对照”的改变百分数 通过非线性回归分析，用市售的软件如JUMP统计包计算每个化合物的IC50。
对于细胞存活性试验，测定汇集的一式二份坑中的存活性(PI排斥)，结果表达为来自“赋形剂阳性对照”的改变％。将化合物处理组计算的存活值与”赋形剂阳性对照”计算的存活值进行比较，如下测定“来自对照的改变百分数”。该来自对照的改变百分数是药物毒性的一个指标。 参考资料Bjornberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gulberg，U.p55和p75肿瘤坏死因子受体加工成可溶受体形式的机理(Mechanisms involved in theprocessing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor(TNF)receptorsto soluble receptor forms.)LYmphokine Cytokine Res.13203-211，1994.
Gatanaga，T.，Hwang，C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.体外TNF mRNA合成、膜表达和由PMA-和LPS-刺激的人单核细胞THP-1细胞的释放(The regulation of TNF mRNA synthesis，membraneexpression，and release by PMA-and LPS-stimulated human monocytic THP-1cells in vitro)Cellular Immum.1381-10，1991Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.人急性单核细胞白血病细胞系统(THP-1)的建立和表征(Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemiacell line(THP-1).)Int.J.Cancer.261711-176，1980。
上述体外基质金属蛋白酶抑制作用、TACE抑制作用和THP标准药理试验程序的结果如下表1所示。
表1





除非特别指出，a是在10μM或IC50(nM)下的％。
b是THP(改变百分数)。
基于上述标准药理试验得到的结果，本发明的化合物显示是酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-a转化酶(TACE)的抑制剂，并因此用于治疗诸如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、反常的伤口愈合、牙周病、移植排斥、耐胰岛素、骨病和HIV感染等疾病。
本发明化合物也可用于治疗或抑制由基质金属蛋白酶介导的病理改变，如动脉硬化、动脉硬化空斑形成、减少由动脉硬化空斑破裂产生的冠动脉栓塞、再狭窄、MMP介导的骨质稀少、中枢神经系统的炎症、皮肤衰老、肿瘤生长、骨关节炎、中枢神经系统的炎症、皮肤衰老、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、结肠溃疡、蛋白尿、动脉瘤大动脉疾病、创伤性关节损伤后的变性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘疾病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早熟破裂、肠炎、老年斑变性、糖尿病性的视网膜病、增殖的玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼睛发炎、圆锥形角膜、斯耶格伦综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/新-血管化和角膜移植排斥。
本发明化合物可纯化合物给药或与药物载体一起给予需要的病人。药物载体可为固体或液体。
可使用的固体包括一种或多种物质，它们可用作调味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填料、滑移剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封入胶囊的物质。在散剂中，载体是细分散活性组分。在片剂中，活性组分与适当比例的有必需压制性质的载体混合，压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选地含有高达99％的活性组分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、右旋糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的活性组分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，如水、有机溶剂、两者的混合或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，如助溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用作口服和非胃肠道给药的液体载体的合适例子包括水(特别含上述添加剂，如纤维素衍生物，优选的是羧甲基钠纤维素溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，如多元醇)和它们的衍生物，和油(如分级的椰子油和花生油)。对于非胃肠道给药，载体也可为油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用作非胃肠道给药的无菌液体形式组合物。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可用于肌内注射、腹腔内注射或皮下注射。无菌溶液也可静脉内给药。口服给药可为液体组合物形式或固体组合物形式。
本发明的化合物可以常规的栓剂形式直肠内给药。对于鼻内或支气管吸入或吹入给药，本发明的化合物可配制成水性溶液或部分水性溶液，它可以气雾剂的形式使用。本发明的化合物也可通过使用含活性化合物和对活性化合物惰性、对皮肤无毒并让药剂通过皮肤全身吸收进入血液的载体的透皮贴剂来透皮给药。载体可为任何形式，如霜剂和膏药剂、糊剂、凝胶剂和闭合装置。霜剂和膏药剂可为粘稠液体或半固体的油包水或水包油型乳剂。由分散在石油或亲水石油中、含有活性组分的吸附粉末构成的糊剂也是合适的。可用各种闭合装置将活性组分释放到血液里，如覆盖了含有带载体或不带载体的活性组分的贮库的半透膜，或是含有活性组分的基质。其它闭合装置是文献中已知的。
用于治疗患有与MMP或TACE相关疾病的特定病人的剂量必须由医生来决定。所涉及的可变因素包括疾病的严重程度和病人的体重、年龄和反应类型。一般以低于最优剂量的剂量开始治疗。此后，增加剂量直到达到最优作用。口服、非胃肠道给药、鼻给药或支气管内给药的精确剂量由医生根据被治疗的个体对象和标准医学原则来决定。
优选的药物组合物为单位剂型，如片剂或胶囊剂。在这类形式中，组合物被划分成含合适量的活性组分；单位剂型可为包装的组合物，如包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的注射剂或含液体的香袋。单位剂型可为，例如，胶囊剂或片剂本身，或可为任何数量的包装形式的这类组合物。
权利要求
1.一种下式化合物，或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或有1-2个选自N、NR7、S和O的杂原子的C5-8环杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C4-8环杂烷基；R7是氢、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8环烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氢、芳基、芳烷基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的5-10元杂芳基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的杂芳烷基、C3-6环烷基、有1-3个选N、NR7、O和S杂原子的C4-8杂环烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氢、芳基或有1-3个选自N、NR7、S和O杂原子的5-10元杂芳基、C3-6环烷基、有1-2个选自N、NR7、S和O杂原子的C5-C8环杂烷基、或C1-8烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子连接；和n是0-2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基或噻二唑基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3各自是氢或C1-6烷基。
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R2和R3各自是氢或C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4任一所述的化合物，其中R12是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，它选自2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-N-羟基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺；3-联苯基-4-基-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲基-丙酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺(hydroxamide)；2-(丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺；2[(R)-(4-丁-2-炔基氧基)-亚硫酰基-N-羟基辛酰胺；2-[(S)-(4-丁-2-炔基氧基)-亚硫酰基-N-羟基-辛酰胺；3-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基丙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基丁酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯氧基)-N-羟基-乙酰胺；4-(4-丁-2-炔基氧基-苯基)-N-羟基-丁酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基-氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基-氨基甲酰基-戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-己酸羟基酰胺；9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉基-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-5-羟基-氨基甲酰基戊基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基亚硫酰基)-6-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)-己酸羟基酰胺；9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；N-[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-2-苯乙基-苯甲酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-5-羟基氨基甲酰基-戊基]酰胺；9H-呫吨-9-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-联苯基乙酰基氨基-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；6-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-[1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基]-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯基硫烷基)-己酸羟基酰胺；喹啉-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-{2-[2-[1，3-二氧任-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基戊基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-[2-(4-噻吩-2-基-丁酰基氨基)乙酰基氨基]己酸羟基酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯亚硫酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基-2-基)乙酰基氨基]-乙酰基氨基}-己酸羟基酰胺；N-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]甲基]-2-苯乙基-苯酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)乙酰基氨基]-乙酰基氨基}己酸羟基酰胺；喹啉-3-羧酸-{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}酰胺；9H-呫吨-9-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-(2-联苯基乙酰基氨基-乙酰基氨基)-己酸羟基酰胺；异喹啉-1-羧酸{[5-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-5-羟基氨基甲酰基-戊基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺；6-[2-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺；2-(4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基)-6-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]己酸羟基酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-{4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基苯基}丁酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-7-氰基-N-羟基庚酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基乙酰胺；(2S)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基乙酰胺；(2R)-2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基乙酰胺；2-(4-溴苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[4-(2-噻吩基)-苯基]-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基-2-(1-萘基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(4-氟苯基)-N-羟基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基乙酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基-2-(4-氯苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2R)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(2S)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基-N-羟基-2-(3-溴苯基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(3-溴苯基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-异丙基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；R-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；S-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-苯基-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]硫烷基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]亚硫酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(2-萘基)-N-羟基乙酰胺；叔丁基-4-[1-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-2-(2-羟氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸酯；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(4-哌啶基)乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]乙酰胺；2-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺；2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-四氢-2H-硫代吡喃-4-基-乙酰胺；2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1-氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺；和2-{[4-(2-丁炔基氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-2-(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)乙酰胺。
7.一种抑制哺乳动物中由TNF-α转化酶(TACE)介导的病理改变的方法，包括对这类哺乳动物给予治疗有效量的下式化合物，或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或有1-2个选自N、NR7、S和O的杂原子的C5-8环杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C4-8环杂烷基；R7是氢、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8环烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氢、芳基、芳烷基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的5-10元杂芳基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的杂芳烷基、C3-6环烷基、有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的-C4-8杂环烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氢、芳基或有1-3个选自N、NR7、S和O杂原子的5-10元杂芳基、C3-6环烷基、有1-2个选自N、NR7、S和O杂原子的C5-C8环杂烷基、或C1-6烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子连接；和n是0-2。
8.根据权利要求权利要求7所述的方法，其中所治疗的疾病是类风湿关节炎、移植排斥、恶病质、发炎、发烧、耐胰岛素、脓毒性休克、充血性心力衰竭、种属神经系统炎症、发炎性肠炎或HIV感染。
9.一种药物组合物，包括下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或有1-2个选自N、NR7、S和O的杂原子C5-8环杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、-CN或-CCH；R5是氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C4-8环杂烷基；R7是氢、芳基、芳烷基、C1-6烷基、或C3-8环烷基、氧基、C1-8烷酰基、COOR5、COR5、-SO2-Cl-C8烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-CO-NHR1；R8、R9、R10和R11各自代表氢、芳基、芳烷基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的5-10元杂芳基、环中有1-3个选自N、NR7、O和S杂原子的杂芳烷基、C3-6环烷基、有1-3个选自N、NR7、O和S的C4-8杂环烷基、C1-18烷基、C2-18烯基、C2-18炔基；R12是氢、芳基或有1-3个选自N、NR7、S和O杂原子的5-10元杂芳基、C3-6环烷基、有1-2个选自N、NR7、S和O杂原子的C5-C8环杂烷基、或C1-6烷基；A是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；X是O、S、SO、SO2、NR7或CH2；Y是芳基或杂芳基，条件是A和X不与Y的相邻原子连接；和n是0-2；和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括下列步骤之一a)使下式化合物或其反应性衍生物 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11的定义与权利要求1中的相同，与式R12NHOH化合物反应，其中R12的定义与权利要求1中的相同，得到式I化合物；或b)使下式化合物去保护 其中n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11和R12的定义与权利要求1中的相同，R30是合适的保护基团，如叔丁基、苄基和三烷基甲硅烷基，得到相应的式I化合物，或c)使含有下式基团的树脂支承的异羟肟酸衍生物裂解 其中，n、X、Y、A、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11的定义与权利要求1中的相同，得到R12是氢的式I化合物；或d)拆分式I化合物的光学活性异构体的混合物(如外消旋体)，分离得到基本上没有其它对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；或e)用药学上可接受的酸酸化式I的碱性化合物得到其药学上可接受的盐；或f)将有反应性取代基或位点的式I化合物转化为有不同取代基或位点的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物,它可用作治疗由TNF－α介导的疾病,如类风湿关节炎、骨关节炎、脓毒症、AIDS、溃疡性大肠炎、多发性硬化、节段性结肠炎和变性的软骨丢失。
文档编号A61K31/4465GK1337945SQ00803161
公开日2002年2月27日 申请日期2000年1月27日 优先权日1999年1月27日
发明者J·I·莱文, A·M·文卡塔森, D·C·科莱, J·M·陈, J·M·戴维斯, G·T·格罗苏 申请人:美国氰胺公司