治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法
专利名称：治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病心绞痛是中老年人的常见病、多发病。系指冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。属于中医的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范畴。本病常反复发作，缠绵难愈，严重危害着人们的身体健康。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如专利申请号为95101731、名称为“复方三七制剂”的专利申请技术，它用于治疗心脑血管方面的疾病；但是它的药物配比范围过于宽泛，许多至关重要的基础实验研究都缺乏没有最佳药对、没有最佳配伍比例阈、没有提取物的制备工艺、没有详细的制剂工艺，根本无法指导实际生产应用。对于治疗疾病的药物制剂，对药物配伍必须本着非常严谨和科学的态度，经过大量药理药效实验筛选合理的、有创造性的、最佳的配伍组方、配伍比例，否则产品的疗效和应用得不到任何保证，有的甚至会导致不可想象的后果。而且，该专利申请提供的组方中三七、灯盏细辛、银杏之间是否有一最佳组合、最佳配比，尚有疑问，进一步探讨这药对的药理作用机制，优选最佳比例，进而引申到方剂的配伍研究、产品制剂的工艺研究是十分必要的。特别是对于注射剂而言，其安全性要求高于口服制剂，提取物的精制工艺直接关系到成品的澄明度、稳定性，只有高质量的原料才能得到质量稳定的成品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用灯盏细辛和三七配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它由灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。准确的说按照重量百分比计算，它由灯盏细辛18％与三七82％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。本发明所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液、分散片、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、微丸、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说本发明所述优选的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法是取灯盏细辛，20％～80％乙醇回流提取1～5次，每次20～60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，收集10～60％乙醇洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8～12倍量的40～90％乙醇回流提取1～5次，每次1～3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，收集30％～80％乙醇洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。准确的说取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至--10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
与现有技术相比，本申请人进过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的有效配伍比例阈为灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％，最佳配伍比例为灯盏细辛18％与三七82％。结果与“复方三七制剂”的申请有着极大的差异和不同。而且，采用大孔树脂除杂的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；实验例1处方研究[1]不同配方药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬35只分为7组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，假手术组(开胸后仅穿线，不做结扎；生理盐水2ml/kg)；模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七组简称灯七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；银杏/三七组简称银七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七/银杏组简称灯三七(10/10/80；模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
模型组 275.31±16.05 279.40±16.5 280.1±15.46 283.7±21.31 285.5±22.34 282.37±11.63灯七银 279.12±23.81 249.32±6.11 242.88±14.92 226.2±4.93197.66±8.35 161.34±33.10银七268.80±31.05 268.19±11.35 266.29±21.4 255.88±27.2 248.17±9.30 209.67±15.64灯七277.17±24.62 279.22±3.17 262.86±15.99 256.6±2.97227.68±7.15 211.31±31.17消心痛 298.01±11.95 278.45±18.3 253.96±12.73 234.14±31.89 186.10±13.04 146.69±21.65
由实验结果可知，犬急性心肌缺血的影响显著的有效配伍为灯盏细辛与三七。
对不同配比药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬65只分为13组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，假手术组(开胸后仅穿线，不做结扎；生理盐水2ml/kg)；模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七10/90组简称10/90组(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七15/85组简称15/85(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七18/82组简称18/82(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七20/80组简称20/80(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七30/70组简称30/70(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七30/70组简称40/60(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七50/50组简称50/50(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七60/40组简称60/40(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七80/20组简称80/20(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七90/10组简称90/10(模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
药后组别药前值(100％) 30min 60min 90min 120min 180min模型组 275.31±16.05 279.40±16.5280.1±15.46 283.7±21.31285.5±22.34282.37±11.6310/90 256.76±21.42 261.23±17.43 258.0±24.82 254.7±26.04252.35±31.17 252.2±28.9715/85 268.82±30.04 257.15±14.89 246.76±22.1 225.81±21.1198.49±7.36169.63±25.6518/82 269.30±20.53 241.32±7.20240.83±11.14 224.1±6.54 196.69±4.29166.25±21.6720/80 279.12±23.81 249.32±6.11242.88±14.92 226.2±4.93 197.66±8.3516134±33.1030/70 261.76±21.42 260.13±13.42 252.0±22.44 244.7±21.02232.17±11.14 202.2±21.9140/60 258.19±11.57 262.83±17.29 256.0±15.62 254.3±27.08250.32±33.83 212.5±18.750/50 276.72±17.47 279.24±16.48 278.0±34.80 264.8±16.27252.09±21.19 232.2±13.1460/40 282.35±21.29 288.20±8.41279.1±21.87 264.3±20.01241.39±11.18 210.3±28.0180/20 276.26±24.49 278.13±16.40 268.0±25.11 250.1±16.03242.35±39.11 233.2±26.8190/10 272.21±18.43 272.56±17.12 272.75±18.01 272.09±17.86 271.2±17.46267.32±18.55消心痛 298.01±11.95 278.45±18.3253.96±12.73 234.14±31.89 186.10±13.04 146.69±21.65由实验结果可知，有效配伍比例阈为灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％，最佳配伍比例为灯盏细辛18％与三七82％实验例2精制工艺研究(1)三七①吸附速度对吸附的影响(BV/h，每小时通过的相对于树脂柱体积的药液倍数)上样速度(BV/h) 吸附量(mg/ml)27.0846.1265.07②水洗脱用量的确定水用量(相对于柱体积) 总皂苷损失率％ 洗脱液性状1倍2.88 浑浊2倍1.05 浑浊3倍0.58 澄清4倍0.41 澄清5倍0.30 澄清③乙醇洗脱浓度的确定乙醇浓度％ 总皂苷保留率％ 固形物收率％固形物中总皂苷含量％50 77.05 7.5482.6560 89.20 8.9895.2070 90.11 11.63 60.14④乙醇洗脱用量的确定乙醇用量(相对于柱体积)1倍 2倍 3倍总皂苷洗脱率％88.54 91.01 94.12(2)灯盏细辛①吸附速度对吸附的影响(BV/h，每小时通过的相对于树脂柱体积的药液倍数)上样速度(BV/h)吸附量(mg/ml)3 7.015 6.107 5.32②水洗脱用量的确定水用量(相对于柱体积) 总黄酮损失率％洗脱液性状1倍 2.91 浑浊2倍 1.23 浑浊3倍 0.55 澄清4倍 0.40 澄清5倍 0.31 澄清③乙醇洗脱浓度的确定乙醇浓度％总皂苷保留率％固形物收率％固形物中总黄酮含量％3077.24 7.5380.48
40 89.118.90 95.3150 90.3210.2162.15④乙醇洗脱用量的确定乙醇用量(相对于柱体积) 1倍 2倍 3倍总黄酮洗脱率％ 87.31 90.85 94.23由实验结果确定，三七提取物精制工艺吸附速度为2BV/h，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积；灯盏提取物精制工艺吸附速度为3BV/h，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积。
(3)精制前后纯度及注射液稳定性试验比较稳定性试验组别 三七总皂苷 灯盏总黄酮 3个月 6个月 12个月 18个月纯度(％) 纯度(％)精制前 47.4 48.6- + + +精制后 89.0 75.8- - - -注(-)为阴性、(+)为阳性(有沉淀析出)。
由实验结果可知，大孔树脂吸附法对粗三七总皂甙的精制提纯，洗除杂质并限制水不溶性组份含量，使其纯度高达88％以上，溶解良好且稳定，确保了其制剂注射液的质量稳定。
实验例3制剂药效学实验大鼠冠状动脉结扎引起心肌梗死的影响雄性Wistar大鼠40将动物随机分为4组，即假手术对照组、模型对照组、本发明口服液0.3g/kg组、本发明注射剂0.3g/kg组，每组8只，各组分别灌胃给药，每日1次连续3天。末次给药后1h，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第3～4肋间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，并测定梗死区面积百分比。结果见表3，用药组的冠脉流量显著增加，并且梗死区面积明显减小(与模型对照组相比P均＜0.01)。
表3对大鼠冠状动脉结扎后冠状动脉血流量以及梗死面积的影响
由实验结果可知，本发明药物制剂对冠状动脉闭塞引起心肌缺血情况可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式本发明的实施例1灯盏细辛200g、三七800g取灯盏细辛，加10倍量的20％乙醇回流提取20分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为1倍柱体积，乙醇洗脱浓度为10％，乙醇用量洗脱为1倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8倍量的40％乙醇回流提取1小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为1倍柱体积，乙醇洗脱浓度为30％，乙醇用量洗脱为1倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入2％甲基纤维素，加水湿润后制粒，混匀，装入胶囊，即得胶囊剂，本产品口服、一日三次、每次2粒。
本发明的实施例2灯盏细辛150g、三七850g取灯盏细辛，加18倍量的80％乙醇回流提取5次，每次60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过6倍柱体积的药液，水用量为5倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用12倍量的90％乙醇回流提取5次，每次3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过7倍柱体积的药液，水用量为5倍柱体积，乙醇洗脱浓度为80％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入甲基纤维素2％，加水湿润，制成颗粒，干燥，加入0.3％硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，即得片剂。
本发明的实施例3灯盏细辛180g、三七820g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入低取代羟丙基纤维素3％，加水湿润，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
本发明的实施例4灯盏细辛170g、三七830g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
本发明的实施例5灯盏细辛190g、三七810g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D1 01型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至-10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例6灯盏细辛190g、三七810g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例7灯盏细辛180g、三七820g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它由灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。
2.按照权利要求1所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它由灯盏细辛18％与三七82％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液、分散片、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、微丸、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
4.按照权利要求3所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，用10～18倍量的20％～80％乙醇回流提取1～5次，每次20～60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，收集10～60％乙醇洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8～12倍量的40～90％乙醇回流提取1～5次，每次1～3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，收集30％～80％乙醇洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
7.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
8.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至-10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
9.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
10.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
全文摘要
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法，它采用灯盏细辛和三七配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品、特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用；可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用，本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效；而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用；本发明提供的制备方法简单、科学、可行；采用大孔树脂除杂的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
文档编号A61K9/00GK1634255SQ200410040869
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病心绞痛是中老年人的常见病、多发病。系指冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。属于中医的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范畴。本病常反复发作，缠绵难愈，严重危害着人们的身体健康。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如专利申请号为95101731、名称为“复方三七制剂”的专利申请技术，它用于治疗心脑血管方面的疾病；但是它的药物配比范围过于宽泛，许多至关重要的基础实验研究都缺乏没有最佳药对、没有最佳配伍比例阈、没有提取物的制备工艺、没有详细的制剂工艺，根本无法指导实际生产应用。对于治疗疾病的药物制剂，对药物配伍必须本着非常严谨和科学的态度，经过大量药理药效实验筛选合理的、有创造性的、最佳的配伍组方、配伍比例，否则产品的疗效和应用得不到任何保证，有的甚至会导致不可想象的后果。而且，该专利申请提供的组方中三七、灯盏细辛、银杏之间是否有一最佳组合、最佳配比，尚有疑问，进一步探讨这药对的药理作用机制，优选最佳比例，进而引申到方剂的配伍研究、产品制剂的工艺研究是十分必要的。特别是对于注射剂而言，其安全性要求高于口服制剂，提取物的精制工艺直接关系到成品的澄明度、稳定性，只有高质量的原料才能得到质量稳定的成品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用灯盏细辛和三七配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它由灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。准确的说按照重量百分比计算，它由灯盏细辛18％与三七82％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。本发明所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液、分散片、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、微丸、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说本发明所述优选的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法是取灯盏细辛，20％～80％乙醇回流提取1～5次，每次20～60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，收集10～60％乙醇洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8～12倍量的40～90％乙醇回流提取1～5次，每次1～3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，收集30％～80％乙醇洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。准确的说取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至--10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
与现有技术相比，本申请人进过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的有效配伍比例阈为灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％，最佳配伍比例为灯盏细辛18％与三七82％。结果与“复方三七制剂”的申请有着极大的差异和不同。而且，采用大孔树脂除杂的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；实验例1处方研究[1]不同配方药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬35只分为7组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，假手术组(开胸后仅穿线，不做结扎；生理盐水2ml/kg)；模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七组简称灯七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；银杏/三七组简称银七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七/银杏组简称灯三七(10/10/80；模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
模型组 275.31±16.05 279.40±16.5 280.1±15.46 283.7±21.31 285.5±22.34 282.37±11.63灯七银 279.12±23.81 249.32±6.11 242.88±14.92 226.2±4.93197.66±8.35 161.34±33.10银七268.80±31.05 268.19±11.35 266.29±21.4 255.88±27.2 248.17±9.30 209.67±15.64灯七277.17±24.62 279.22±3.17 262.86±15.99 256.6±2.97227.68±7.15 211.31±31.17消心痛 298.01±11.95 278.45±18.3 253.96±12.73 234.14±31.89 186.10±13.04 146.69±21.65
由实验结果可知，犬急性心肌缺血的影响显著的有效配伍为灯盏细辛与三七。
对不同配比药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬65只分为13组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，假手术组(开胸后仅穿线，不做结扎；生理盐水2ml/kg)；模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七10/90组简称10/90组(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七15/85组简称15/85(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七18/82组简称18/82(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七20/80组简称20/80(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七30/70组简称30/70(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七30/70组简称40/60(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七50/50组简称50/50(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七60/40组简称60/40(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七80/20组简称80/20(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七90/10组简称90/10(模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
药后组别药前值(100％) 30min 60min 90min 120min 180min模型组 275.31±16.05 279.40±16.5280.1±15.46 283.7±21.31285.5±22.34282.37±11.6310/90 256.76±21.42 261.23±17.43 258.0±24.82 254.7±26.04252.35±31.17 252.2±28.9715/85 268.82±30.04 257.15±14.89 246.76±22.1 225.81±21.1198.49±7.36169.63±25.6518/82 269.30±20.53 241.32±7.20240.83±11.14 224.1±6.54 196.69±4.29166.25±21.6720/80 279.12±23.81 249.32±6.11242.88±14.92 226.2±4.93 197.66±8.3516134±33.1030/70 261.76±21.42 260.13±13.42 252.0±22.44 244.7±21.02232.17±11.14 202.2±21.9140/60 258.19±11.57 262.83±17.29 256.0±15.62 254.3±27.08250.32±33.83 212.5±18.750/50 276.72±17.47 279.24±16.48 278.0±34.80 264.8±16.27252.09±21.19 232.2±13.1460/40 282.35±21.29 288.20±8.41279.1±21.87 264.3±20.01241.39±11.18 210.3±28.0180/20 276.26±24.49 278.13±16.40 268.0±25.11 250.1±16.03242.35±39.11 233.2±26.8190/10 272.21±18.43 272.56±17.12 272.75±18.01 272.09±17.86 271.2±17.46267.32±18.55消心痛 298.01±11.95 278.45±18.3253.96±12.73 234.14±31.89 186.10±13.04 146.69±21.65由实验结果可知，有效配伍比例阈为灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％，最佳配伍比例为灯盏细辛18％与三七82％实验例2精制工艺研究(1)三七①吸附速度对吸附的影响(BV/h，每小时通过的相对于树脂柱体积的药液倍数)上样速度(BV/h) 吸附量(mg/ml)27.0846.1265.07②水洗脱用量的确定水用量(相对于柱体积) 总皂苷损失率％ 洗脱液性状1倍2.88 浑浊2倍1.05 浑浊3倍0.58 澄清4倍0.41 澄清5倍0.30 澄清③乙醇洗脱浓度的确定乙醇浓度％ 总皂苷保留率％ 固形物收率％固形物中总皂苷含量％50 77.05 7.5482.6560 89.20 8.9895.2070 90.11 11.63 60.14④乙醇洗脱用量的确定乙醇用量(相对于柱体积)1倍 2倍 3倍总皂苷洗脱率％88.54 91.01 94.12(2)灯盏细辛①吸附速度对吸附的影响(BV/h，每小时通过的相对于树脂柱体积的药液倍数)上样速度(BV/h)吸附量(mg/ml)3 7.015 6.107 5.32②水洗脱用量的确定水用量(相对于柱体积) 总黄酮损失率％洗脱液性状1倍 2.91 浑浊2倍 1.23 浑浊3倍 0.55 澄清4倍 0.40 澄清5倍 0.31 澄清③乙醇洗脱浓度的确定乙醇浓度％总皂苷保留率％固形物收率％固形物中总黄酮含量％3077.24 7.5380.48
40 89.118.90 95.3150 90.3210.2162.15④乙醇洗脱用量的确定乙醇用量(相对于柱体积) 1倍 2倍 3倍总黄酮洗脱率％ 87.31 90.85 94.23由实验结果确定，三七提取物精制工艺吸附速度为2BV/h，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积；灯盏提取物精制工艺吸附速度为3BV/h，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积。
(3)精制前后纯度及注射液稳定性试验比较稳定性试验组别 三七总皂苷 灯盏总黄酮 3个月 6个月 12个月 18个月纯度(％) 纯度(％)精制前 47.4 48.6- + + +精制后 89.0 75.8- - - -注(-)为阴性、(+)为阳性(有沉淀析出)。
由实验结果可知，大孔树脂吸附法对粗三七总皂甙的精制提纯，洗除杂质并限制水不溶性组份含量，使其纯度高达88％以上，溶解良好且稳定，确保了其制剂注射液的质量稳定。
实验例3制剂药效学实验大鼠冠状动脉结扎引起心肌梗死的影响雄性Wistar大鼠40将动物随机分为4组，即假手术对照组、模型对照组、本发明口服液0.3g/kg组、本发明注射剂0.3g/kg组，每组8只，各组分别灌胃给药，每日1次连续3天。末次给药后1h，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第3～4肋间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，并测定梗死区面积百分比。结果见表3，用药组的冠脉流量显著增加，并且梗死区面积明显减小(与模型对照组相比P均＜0.01)。
表3对大鼠冠状动脉结扎后冠状动脉血流量以及梗死面积的影响
由实验结果可知，本发明药物制剂对冠状动脉闭塞引起心肌缺血情况可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式本发明的实施例1灯盏细辛200g、三七800g取灯盏细辛，加10倍量的20％乙醇回流提取20分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为1倍柱体积，乙醇洗脱浓度为10％，乙醇用量洗脱为1倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8倍量的40％乙醇回流提取1小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为1倍柱体积，乙醇洗脱浓度为30％，乙醇用量洗脱为1倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入2％甲基纤维素，加水湿润后制粒，混匀，装入胶囊，即得胶囊剂，本产品口服、一日三次、每次2粒。
本发明的实施例2灯盏细辛150g、三七850g取灯盏细辛，加18倍量的80％乙醇回流提取5次，每次60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过6倍柱体积的药液，水用量为5倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用12倍量的90％乙醇回流提取5次，每次3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过7倍柱体积的药液，水用量为5倍柱体积，乙醇洗脱浓度为80％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入甲基纤维素2％，加水湿润，制成颗粒，干燥，加入0.3％硬脂酸镁，压片，包薄膜衣，即得片剂。
本发明的实施例3灯盏细辛180g、三七820g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入低取代羟丙基纤维素3％，加水湿润，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
本发明的实施例4灯盏细辛170g、三七830g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
本发明的实施例5灯盏细辛190g、三七810g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D1 01型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至-10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例6灯盏细辛190g、三七810g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例7灯盏细辛180g、三七820g取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它由灯盏细辛15％～20％与三七80％～85％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。
2.按照权利要求1所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它由灯盏细辛18％与三七82％制作而成，或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量分经提取后得到的三七提取物制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液、分散片、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、微丸、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
4.按照权利要求3所述的这种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，用10～18倍量的20％～80％乙醇回流提取1～5次，每次20～60分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，收集10～60％乙醇洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用8～12倍量的40～90％乙醇回流提取1～5次，每次1～3小时，用D101型大孔吸附树脂精制，收集30％～80％乙醇洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，加15倍量的60％乙醇回流提取2次，每次30分钟，滤过，合并滤液，回收乙醇，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过3倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为40％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥，即得灯盏细辛提取物；取三七，用10倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，用D101型大孔吸附树脂精制，吸附速度为每小时通过2倍柱体积的药液，水用量为3倍柱体积，乙醇洗脱浓度为60％，乙醇用量洗脱为3倍柱体积，收集洗脱液，干燥后再与灯盏细辛提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
7.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，并加10％氯化钠，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
8.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，按药液∶支架剂＝1∶3的比例加入右旋糖酐为支架剂，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-10℃预冻3小时，-40℃预冻4小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持2小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持6小时；升温至-10℃，保持10小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
9.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
10.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入注射用水，加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值7.5～8.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得注射液。
全文摘要
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法，它采用灯盏细辛和三七配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品、特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用；可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用，本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效；而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用；本发明提供的制备方法简单、科学、可行；采用大孔树脂除杂的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
文档编号A61K9/00GK1634255SQ200410040869
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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