阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法
专利名称：阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
阿奇霉素是半合成15元大环内酯类抗生素，其游离碱供口服，乳糖酸盐供注射，比红霉素抗菌谱广，抗菌活性强，同时由于结构上的差异，对酸更稳定，具有良好的临床应用前景，主要用于敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等的治疗。阿奇霉素通过与50s核糖体次单位结合，阻断肽的移位阻止细菌多肽的合成，除与红霉素有相似的抗菌谱外，对某些对红霉素不敏感的致病菌亦有较强的活性，阿奇霉素比红霉素有更大的抗生素后效应，停药后其有效抗菌作用至少还可维持10d，同时与红霉素之问存在着交叉耐药性。对革兰阴性球菌、杆菌、厌氧菌以及细胞内病原菌和支原体属有强大的抗菌活性，对革兰阳性菌具更强抗菌活性。对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，对军团菌强2倍，对绝大多数革兰阴性菌的MIC＜1μg·mL-1，对梭状芽胞杆菌的作用也强于红霉素，对支原体、衣原体则与红霉素相当或较强。阿奇霉素对流感嗜血杆菌的MIC90为1μg·mL-1，4h内能快速杀灭99.9％流感嗜血杆菌，而红霉素的MIC90为4～8μg·mL-1，6-邻甲基红霉素、罗希红霉素抗流感嗜血杆菌的活性比阿齐霉素低4～8倍。阿奇霉素对病原菌有选择性杀菌作用，高组织浓度时，对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈体内杀菌活性，对表葡球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌杀菌作用均较强，而对葡萄球菌和多数革兰阴性菌无杀菌作用。许多药学工作者对其的口服制剂做了大量研究；如中国专利公报中公开的专利申请号为“02104321”，名称为“一种药品的配方和制备方法”的阿奇霉素颗粒专利申请、专利申请号为“99112936”，名称为“一种阿奇霉素溶液及半固体的制备方法”的专利申请以及上市产品阿奇霉素糖浆剂、阿奇霉素片；但是仍然不是最适合儿童、老年人等吞咽功能不好的患者用药特点的剂型品种，患者使用现有产品有一定困难、不乐意接受，例如糖浆剂、溶液易变质，服用剂量不易控制，运输、贮存不方便；颗粒剂的服用量大，无医疗作用的辅料多；胶囊、片剂存在吞咽困难的缺点；注射剂虽然起效快，但是安全性仍有待提高；而且阿奇霉素的在水中溶解差，pH值9-11，抗菌活性与pH值有关，随pH增高而增强，溶酶体内低pH导致阿奇霉素活性降低，所以提高生物利用度也是剂型选择的关键问题。鉴于实际生活中老人儿童对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效，选择合适的处方控制疾病及适宜服用的剂型是研究开发的着手点，开发一种市场前景广阔、老人儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于服用的理想新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对阿奇霉素的生物活性特点，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由阿奇霉素200～300g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。本发明所述的阿奇霉素凝胶制剂由阿奇霉素250g与卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶的复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。本发明所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法是将阿奇霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
本发明所述制剂中的凝胶剂这样制备将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的重量比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.5迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且生物利用度高、治疗作用良好，丰富了剂型品种，可以用于对敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等疾病的治疗，市场前景十分广阔。本申请人在研制过程中发现，阿奇霉素的在水中溶解差，pH值9-11，抗菌活性与pH值有关，随pH增高而增强，低pH导致阿奇霉素活性降低，高pH产品口感咸涩，而且大量凝胶基质碱性条件的稳定性也差。本申请人采用耐碱的卡帕型卡拉胶，但是其脆性较大，弹性不足；加入阿欧塔卡拉胶，虽然脆性适中，但是透明度差；进行了一系列实验，最终采用卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的复配基质，pH值8.5制得的产品生物活性、口感、凝胶强度、透明度良好，如果槐豆胶用量少则透明度差，用量过多则脆性大；选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究(1)pH值的确定阿奇霉素的抗菌作用要较强于红霉素，且对酸有较好的稳定性。自身pH值9-11，作为大环内酯类抗生素，阿奇霉素在酸性条件下的抗菌作用会减弱。为了保证其抗菌效果，确保疗效，我们采用肉汤稀释法接种受试菌株，测定了阿奇霉素在不同pH值条件下的最低抑菌浓度。
阿奇霉素的体外抑菌活性(MIC90，mg/L)pH值5.0 6.0 7.0 8.0 8.5 9.010.0 11.0金葡球菌3.86 3.783.463.393.313.29 3.28 3.26化脓性链球菌3.92 3.893.713.553.423.41 3.40 3.39肺炎双球菌 0.92 0.760.540.420.320.30 0.29 0.27嗜肺军团菌 1.75 1.511.421.341.251.24 1.22 1.20结果表明阿奇霉素对多类细菌的抑菌活性随着pH值的增加而增强，pH值大于8.5后变化不显著。
(2)基质种类的选择在不同pH值的条件下，采用不同种类的基质制备凝胶，并用凝胶强度测定仪测定凝胶强度。
凝胶强度(g/cm2)种类用量％ pH8.0 pH8.5 pH9.0 pH10.0pH11.0明胶0.6 800.21 650.24558.10524.87511.79卡帕型卡拉胶0.6 1668.971676.52 1683.01 1677.95 1658.23阿欧塔卡拉胶0.6 1160.541145.36 1130.03 1171.82 1158.04魔芋胶 0.6 104.11 204.561200.54 1175.20 1265.32槐豆胶 0.6 100.20 100.12100.3599.87 99.32凝胶性能种类用量％ pH8.0 pH8.5 pH9.0 pH10.0pH11.0明胶0.6 韧性差 韧性差韧性差 韧性差韧性差卡帕型卡拉胶0.6 脆性大 脆性大脆性大、涩 脆性大、涩脆性大、涩阿欧塔卡拉胶0.6 脆性适中 脆性适中 脆性适中、涩 脆性适中、涩 脆性适中、涩透明度差 透明度差 透明度差 透明度差 透明度差魔芋胶 0.6 不凝胶 不凝胶口感涩 口感涩口感涩槐豆胶 0.6 不凝胶 不凝胶不凝胶 不凝胶不凝胶结果表明pH大于9.0的凝胶口感咸涩；明胶在碱性环境中易将解，凝胶强度急剧下降；卡帕型卡拉胶耐碱，但是脆性很大，口感弹性差；阿欧塔卡拉胶脆性适中，但是透明度差；魔芋胶需要在pH大于9.0的条件下水解掉乙酰基，才能形成凝胶；槐豆胶单独无法形成凝胶；为保持口感，pH不能大于9.0，结合阿奇霉素活性，需要调节凝胶pH8.5；并且为达到协同互相作用，需要进行基质复配。
(3)基质复配及用量的选择基质配比卡帕型卡拉胶∶阿欧塔卡拉胶∶槐豆胶透明度提高率％ 凝胶强度(g/cm2)4 2 001162.534 210.1 1356.324 2 0.5 9.0 1298.414 2 19.8 1173.674 2 210.4 1359.534 2 310.5 1580.44结果表明卡帕型卡拉胶形成的凝胶强而脆，口感弹性不足，加入阿欧塔卡拉胶可以降低脆性，提高弹性，但是透明度差；作为凝胶多糖的卡拉胶与非凝胶多糖的槐豆胶混合，两种多糖的分子相互作用，形成的凝胶透明度高，但是随着槐豆胶用量的增加，内聚力的增大使得凝胶强度增加，口感变脆，所以最佳的复配比例为卡帕型卡拉胶∶阿欧塔卡拉胶∶槐豆胶＝4∶2∶1。
(4)生物利用度的研究家兔6只，平均体重(2.3±0.85)kg，随机分成两组，每组3只，禁食24h，分别灌服阿奇霉素片或本发明凝胶剂，第二次实验两组交叉，两次实验间隔一周，服药后分别于0.15，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8 h从耳缘静脉取血3mL，离心，分离血浆，测定对乙酰氨基酚的含量。
血药浓度/mg·L-1时间/h 阿奇霉素片 本发明凝胶剂0.15 5.93±4.26 6.55±6.160.30 17.12±8.63 21.48±3.370.520.82±3.25 24.25±6.051 18.56±2.68 22.47±5.221.516.43±1.34 19.73±4.122 9.48±2.52 10.93±2.484 5.16±1.30 6.36±1.076 4.21±0.62 4.18±3.028 1.63±0.33 1.77±1.52结果表明阿奇霉素的在水中几乎不溶，致使药物吸收缓慢，血药浓度低，剂型对其吸收利用影响很大，而本发明凝胶剂的生物利用度理想，产品疗效好。
实验例2药效学实验(1)对肺间质纤维化大鼠干预作用的研究①材料和方法取雄性wistar大鼠40只，体重200～230g，随机分为4组，每组10只，分别为模型组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组，各组大鼠经乙醚麻醉，气管插管，气管内分别一次性注入博莱霉素A55mg/kg，制成肺间质纤维化模型，其中模型组动物于1周后处死，其余各组在模型制备2小时后分别经胃管注入阿奇霉素片、阿奇霉素胶囊及本发明凝胶的混悬液60mg/kg，每日一次，连续使用三日。各组大鼠一周后处死。
②数据及结果肺泡巨噬细胞作核因子KB活性的测定采用凝胶迁移率法，而TNFαmRNA和TGFβRNA的表达则按异硫氰双胍一步法提取细胞及肺组织总RNA。
巨噬细胞NFκB活性、TNFα、TGFβRNA表达NFκB(A) TNFαmRNA(A)TGFβmRNA(A)模型组 46.43±8.30 13.24±3.50 14.21±2.60阿奇霉素片组 22.82±8.50 8.86±3.80 10.51±4.20阿奇霉素胶囊组 20.36±10.40 9.82±2.90 11.42±3.50本发明凝胶组 16.31±9.10 7.48±2.60 9.28±3.20结果表明，本发明凝胶能够抑制NFκB活性，阻断了NFκB与TNFα、TGFβ形成的恶性循环，从而使肺泡炎及纤维化的程度减轻，且效果不低于阿奇霉素片及阿奇霉素胶囊。
(2)对弓形虫病治疗研究①材料和方法取40只成年雄性SD清洁级大鼠，体重200～230g。随机分为4组，每组10只，分别为模型组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组，各组大鼠腹腔注射2×103/ml活的纯化弓形虫速殖子悬液2ml，其中阿奇霉素干混悬剂组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组的大鼠在造模后第2天，以200mg/(kg*d)剂量分别喂服阿奇霉素干混悬剂、阿奇霉素片、阿奇霉素胶囊及本发明凝胶的混悬液，连喂7天。于第9周时将所有动物氯胺酮腹腔麻醉，颈动脉取血。并计算睾丸、附睾的脏器系数。
②数据及结果使用流式细胞仪检测睾丸组织细胞凋亡数，具体数据见下表。
流式细胞仪检测睾丸组织细胞凋亡结果凋亡细胞所占比例模型组 55.78±17.24阿奇霉素片组 39.54±6.45阿奇霉素胶囊组 38.78±6.86本发明凝胶组 37.65±5.35结果表明，本发明凝胶可有效地抑制弓形虫感染大鼠睾丸组织细胞发生凋亡，直接杀伤弓形虫虫体，使大鼠体内弓形虫数目减少或消灭，从而降低宿主大鼠针对弓形虫虫体所产生的一系列免疫应答，因而减少了弓形虫病大鼠睾丸组织细胞的凋亡数目，效果不低于阿奇霉素片及阿奇霉素胶囊。
具体的实施方式本发明的实施例1将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取200g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.0迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2将0.8％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取300g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
本发明的实施例5将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6将0.7％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7将1.4％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8将1.0％的卡拉胶、0.3％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由阿奇霉素200～300g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。
3.按照权利要求1或2所述的阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于它由阿奇霉素250g与卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶的复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于将阿奇霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的重量比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.5，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
6.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
7.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
全文摘要
本发明是一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法，它由阿奇霉素及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，与现有技术相比，申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且生物利用度高、治疗作用良好，丰富了剂型品种，可以用于对敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等疾病的治疗，本发明还提供了这种制剂的制备方法，可以直接用于指导生产，其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
文档编号A61K31/7052GK1634112SQ20041004091
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月20日 优先权日2004年10月20日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
阿奇霉素是半合成15元大环内酯类抗生素，其游离碱供口服，乳糖酸盐供注射，比红霉素抗菌谱广，抗菌活性强，同时由于结构上的差异，对酸更稳定，具有良好的临床应用前景，主要用于敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等的治疗。阿奇霉素通过与50s核糖体次单位结合，阻断肽的移位阻止细菌多肽的合成，除与红霉素有相似的抗菌谱外，对某些对红霉素不敏感的致病菌亦有较强的活性，阿奇霉素比红霉素有更大的抗生素后效应，停药后其有效抗菌作用至少还可维持10d，同时与红霉素之问存在着交叉耐药性。对革兰阴性球菌、杆菌、厌氧菌以及细胞内病原菌和支原体属有强大的抗菌活性，对革兰阳性菌具更强抗菌活性。对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，对军团菌强2倍，对绝大多数革兰阴性菌的MIC＜1μg·mL-1，对梭状芽胞杆菌的作用也强于红霉素，对支原体、衣原体则与红霉素相当或较强。阿奇霉素对流感嗜血杆菌的MIC90为1μg·mL-1，4h内能快速杀灭99.9％流感嗜血杆菌，而红霉素的MIC90为4～8μg·mL-1，6-邻甲基红霉素、罗希红霉素抗流感嗜血杆菌的活性比阿齐霉素低4～8倍。阿奇霉素对病原菌有选择性杀菌作用，高组织浓度时，对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈体内杀菌活性，对表葡球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌杀菌作用均较强，而对葡萄球菌和多数革兰阴性菌无杀菌作用。许多药学工作者对其的口服制剂做了大量研究；如中国专利公报中公开的专利申请号为“02104321”，名称为“一种药品的配方和制备方法”的阿奇霉素颗粒专利申请、专利申请号为“99112936”，名称为“一种阿奇霉素溶液及半固体的制备方法”的专利申请以及上市产品阿奇霉素糖浆剂、阿奇霉素片；但是仍然不是最适合儿童、老年人等吞咽功能不好的患者用药特点的剂型品种，患者使用现有产品有一定困难、不乐意接受，例如糖浆剂、溶液易变质，服用剂量不易控制，运输、贮存不方便；颗粒剂的服用量大，无医疗作用的辅料多；胶囊、片剂存在吞咽困难的缺点；注射剂虽然起效快，但是安全性仍有待提高；而且阿奇霉素的在水中溶解差，pH值9-11，抗菌活性与pH值有关，随pH增高而增强，溶酶体内低pH导致阿奇霉素活性降低，所以提高生物利用度也是剂型选择的关键问题。鉴于实际生活中老人儿童对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效，选择合适的处方控制疾病及适宜服用的剂型是研究开发的着手点，开发一种市场前景广阔、老人儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于服用的理想新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对阿奇霉素的生物活性特点，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由阿奇霉素200～300g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。本发明所述的阿奇霉素凝胶制剂由阿奇霉素250g与卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶的复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。本发明所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法是将阿奇霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
本发明所述制剂中的凝胶剂这样制备将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的重量比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.5迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且生物利用度高、治疗作用良好，丰富了剂型品种，可以用于对敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等疾病的治疗，市场前景十分广阔。本申请人在研制过程中发现，阿奇霉素的在水中溶解差，pH值9-11，抗菌活性与pH值有关，随pH增高而增强，低pH导致阿奇霉素活性降低，高pH产品口感咸涩，而且大量凝胶基质碱性条件的稳定性也差。本申请人采用耐碱的卡帕型卡拉胶，但是其脆性较大，弹性不足；加入阿欧塔卡拉胶，虽然脆性适中，但是透明度差；进行了一系列实验，最终采用卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的复配基质，pH值8.5制得的产品生物活性、口感、凝胶强度、透明度良好，如果槐豆胶用量少则透明度差，用量过多则脆性大；选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究(1)pH值的确定阿奇霉素的抗菌作用要较强于红霉素，且对酸有较好的稳定性。自身pH值9-11，作为大环内酯类抗生素，阿奇霉素在酸性条件下的抗菌作用会减弱。为了保证其抗菌效果，确保疗效，我们采用肉汤稀释法接种受试菌株，测定了阿奇霉素在不同pH值条件下的最低抑菌浓度。
阿奇霉素的体外抑菌活性(MIC90，mg/L)pH值5.0 6.0 7.0 8.0 8.5 9.010.0 11.0金葡球菌3.86 3.783.463.393.313.29 3.28 3.26化脓性链球菌3.92 3.893.713.553.423.41 3.40 3.39肺炎双球菌 0.92 0.760.540.420.320.30 0.29 0.27嗜肺军团菌 1.75 1.511.421.341.251.24 1.22 1.20结果表明阿奇霉素对多类细菌的抑菌活性随着pH值的增加而增强，pH值大于8.5后变化不显著。
(2)基质种类的选择在不同pH值的条件下，采用不同种类的基质制备凝胶，并用凝胶强度测定仪测定凝胶强度。
凝胶强度(g/cm2)种类用量％ pH8.0 pH8.5 pH9.0 pH10.0pH11.0明胶0.6 800.21 650.24558.10524.87511.79卡帕型卡拉胶0.6 1668.971676.52 1683.01 1677.95 1658.23阿欧塔卡拉胶0.6 1160.541145.36 1130.03 1171.82 1158.04魔芋胶 0.6 104.11 204.561200.54 1175.20 1265.32槐豆胶 0.6 100.20 100.12100.3599.87 99.32凝胶性能种类用量％ pH8.0 pH8.5 pH9.0 pH10.0pH11.0明胶0.6 韧性差 韧性差韧性差 韧性差韧性差卡帕型卡拉胶0.6 脆性大 脆性大脆性大、涩 脆性大、涩脆性大、涩阿欧塔卡拉胶0.6 脆性适中 脆性适中 脆性适中、涩 脆性适中、涩 脆性适中、涩透明度差 透明度差 透明度差 透明度差 透明度差魔芋胶 0.6 不凝胶 不凝胶口感涩 口感涩口感涩槐豆胶 0.6 不凝胶 不凝胶不凝胶 不凝胶不凝胶结果表明pH大于9.0的凝胶口感咸涩；明胶在碱性环境中易将解，凝胶强度急剧下降；卡帕型卡拉胶耐碱，但是脆性很大，口感弹性差；阿欧塔卡拉胶脆性适中，但是透明度差；魔芋胶需要在pH大于9.0的条件下水解掉乙酰基，才能形成凝胶；槐豆胶单独无法形成凝胶；为保持口感，pH不能大于9.0，结合阿奇霉素活性，需要调节凝胶pH8.5；并且为达到协同互相作用，需要进行基质复配。
(3)基质复配及用量的选择基质配比卡帕型卡拉胶∶阿欧塔卡拉胶∶槐豆胶透明度提高率％ 凝胶强度(g/cm2)4 2 001162.534 210.1 1356.324 2 0.5 9.0 1298.414 2 19.8 1173.674 2 210.4 1359.534 2 310.5 1580.44结果表明卡帕型卡拉胶形成的凝胶强而脆，口感弹性不足，加入阿欧塔卡拉胶可以降低脆性，提高弹性，但是透明度差；作为凝胶多糖的卡拉胶与非凝胶多糖的槐豆胶混合，两种多糖的分子相互作用，形成的凝胶透明度高，但是随着槐豆胶用量的增加，内聚力的增大使得凝胶强度增加，口感变脆，所以最佳的复配比例为卡帕型卡拉胶∶阿欧塔卡拉胶∶槐豆胶＝4∶2∶1。
(4)生物利用度的研究家兔6只，平均体重(2.3±0.85)kg，随机分成两组，每组3只，禁食24h，分别灌服阿奇霉素片或本发明凝胶剂，第二次实验两组交叉，两次实验间隔一周，服药后分别于0.15，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8 h从耳缘静脉取血3mL，离心，分离血浆，测定对乙酰氨基酚的含量。
血药浓度/mg·L-1时间/h 阿奇霉素片 本发明凝胶剂0.15 5.93±4.26 6.55±6.160.30 17.12±8.63 21.48±3.370.520.82±3.25 24.25±6.051 18.56±2.68 22.47±5.221.516.43±1.34 19.73±4.122 9.48±2.52 10.93±2.484 5.16±1.30 6.36±1.076 4.21±0.62 4.18±3.028 1.63±0.33 1.77±1.52结果表明阿奇霉素的在水中几乎不溶，致使药物吸收缓慢，血药浓度低，剂型对其吸收利用影响很大，而本发明凝胶剂的生物利用度理想，产品疗效好。
实验例2药效学实验(1)对肺间质纤维化大鼠干预作用的研究①材料和方法取雄性wistar大鼠40只，体重200～230g，随机分为4组，每组10只，分别为模型组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组，各组大鼠经乙醚麻醉，气管插管，气管内分别一次性注入博莱霉素A55mg/kg，制成肺间质纤维化模型，其中模型组动物于1周后处死，其余各组在模型制备2小时后分别经胃管注入阿奇霉素片、阿奇霉素胶囊及本发明凝胶的混悬液60mg/kg，每日一次，连续使用三日。各组大鼠一周后处死。
②数据及结果肺泡巨噬细胞作核因子KB活性的测定采用凝胶迁移率法，而TNFαmRNA和TGFβRNA的表达则按异硫氰双胍一步法提取细胞及肺组织总RNA。
巨噬细胞NFκB活性、TNFα、TGFβRNA表达NFκB(A) TNFαmRNA(A)TGFβmRNA(A)模型组 46.43±8.30 13.24±3.50 14.21±2.60阿奇霉素片组 22.82±8.50 8.86±3.80 10.51±4.20阿奇霉素胶囊组 20.36±10.40 9.82±2.90 11.42±3.50本发明凝胶组 16.31±9.10 7.48±2.60 9.28±3.20结果表明，本发明凝胶能够抑制NFκB活性，阻断了NFκB与TNFα、TGFβ形成的恶性循环，从而使肺泡炎及纤维化的程度减轻，且效果不低于阿奇霉素片及阿奇霉素胶囊。
(2)对弓形虫病治疗研究①材料和方法取40只成年雄性SD清洁级大鼠，体重200～230g。随机分为4组，每组10只，分别为模型组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组，各组大鼠腹腔注射2×103/ml活的纯化弓形虫速殖子悬液2ml，其中阿奇霉素干混悬剂组、阿奇霉素片组、阿奇霉素胶囊组及本发明凝胶组的大鼠在造模后第2天，以200mg/(kg*d)剂量分别喂服阿奇霉素干混悬剂、阿奇霉素片、阿奇霉素胶囊及本发明凝胶的混悬液，连喂7天。于第9周时将所有动物氯胺酮腹腔麻醉，颈动脉取血。并计算睾丸、附睾的脏器系数。
②数据及结果使用流式细胞仪检测睾丸组织细胞凋亡数，具体数据见下表。
流式细胞仪检测睾丸组织细胞凋亡结果凋亡细胞所占比例模型组 55.78±17.24阿奇霉素片组 39.54±6.45阿奇霉素胶囊组 38.78±6.86本发明凝胶组 37.65±5.35结果表明，本发明凝胶可有效地抑制弓形虫感染大鼠睾丸组织细胞发生凋亡，直接杀伤弓形虫虫体，使大鼠体内弓形虫数目减少或消灭，从而降低宿主大鼠针对弓形虫虫体所产生的一系列免疫应答，因而减少了弓形虫病大鼠睾丸组织细胞的凋亡数目，效果不低于阿奇霉素片及阿奇霉素胶囊。
具体的实施方式本发明的实施例1将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取200g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.0迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2将0.8％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取300g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
本发明的实施例5将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6将0.7％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7将1.4％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8将1.0％的卡拉胶、0.3％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取250g阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由阿奇霉素200～300g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。
3.按照权利要求1或2所述的阿奇霉素凝胶制剂，其特征在于它由阿奇霉素250g与卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶的复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于将阿奇霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将卡帕型卡拉胶、阿欧塔卡拉胶、槐豆胶按4∶2∶1的重量比例混匀，取0.7％的混合基质，放入冷水中，搅拌，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取阿奇霉素加入基质溶液，混合均匀，加入柠檬酸，调pH8.5，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
6.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取250g阿奇霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
7.按照权利要求4所述阿奇霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取250g阿奇霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为19～23℃，即得滴丸。
全文摘要
本发明是一种阿奇霉素凝胶制剂及其制备方法，它由阿奇霉素及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，与现有技术相比，申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且生物利用度高、治疗作用良好，丰富了剂型品种，可以用于对敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染等疾病的治疗，本发明还提供了这种制剂的制备方法，可以直接用于指导生产，其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
文档编号A61K31/7052GK1634112SQ20041004091
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月20日 优先权日2004年10月20日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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