一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物的制作方法
专利名称：一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的药物，具体地说是从灯盏细辛中提取的有效成分-灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位中提取的有效部位-人参总皂苷组成的药物组合物。
背景技术：
现代研究证明心脑血管病人在临床上均表现出不同程度的心功能减退，血液流变学指标异常改变等症状，因组织细胞和脏器的灌注量不足，血液粘度异常增高，红细胞聚集性异常增强，从而产生气虚血瘀症候。
祖国医学认为，气虚血瘀症以血瘀为标，气虚为本，“气为血之帅，血为气之母”，气行则血行，气虚则血滞，而血液运行不畅也会影响到气的生化运行；另外，活血祛瘀药物药性峻猛，容易损伤正气，配伍补气药还有防止伤正的重要作用。“补气活血”是中医针对临床气虚能导致血瘀的病理事实所制定的基本治法，故在治疗相关疾病时，一般主张将补气药与活血药配伍使用，以达到气血同治的效果。
人参是补气活血的代表药物，补气而不留邪，也是针对气虚血瘀症之本的首选药物。人参总皂苷是人参的主要有效部位，具有扩张冠脉，增强心肌收缩力，改善心功能，缩小心肌梗塞面积，清除体内自由基，增加脑灌注，提高机体对缺血缺氧的耐受能力，减轻心肌和大脑缺血再灌注损伤，改善血液流变学参数，调节机体免疫功能等药理作用。
灯盏花素为菊科植物短葶飞蓬(灯盏细辛)中提取的黄酮类物质，现代研究表明灯盏花素能够降低脑血管阻力，改善脑循环，增加脑血流量，提高血脑屏障通透性，对抗血小板凝聚，提高抗体巨噬细胞吞噬免疫功能，主要用于脑血栓，脑出血，类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症的预防治疗。近年还发现，灯盏花素可扩张心血管，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，促进侧枝循环，增加营养性心肌血流量，对冠心病心绞痛有较好的疗效。
灯盏花素注射液具有较好的活血化瘀功效，但无益气作用，临床多用黄芪注射液配伍灯盏花素注射液治疗心脑血管疾病。然而黄芪不但补气之力逊于人参，且有降压作用，临床应用具有很大局限性。另外，黄芪药材中主要的有效成分黄芪甲苷的含量较低，约为0.04％。现市售黄芪注射液工艺一般采用水提醇沉法，黄芪皂苷的提取率低，损失大，因而制剂中黄芪皂苷的含量较低，而且存在成分复杂，稳定性较差，疗效波动大，临床不良反应多的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物成分明确，质量可控，既能活血化瘀，又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，是由灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位提取的总皂苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为灯盏花素1份，人参总皂苷0.1～20份。
本发明药物所用原料的优选配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.2～15份。
本发明药物所用原料的更优选配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～10份。
本发明药物所用原料的最佳配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
本发明药物剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。辅剂为药剂学上可接受的相应辅料。
本发明药物所用人参总皂苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症。
本发明的药物组合物可采用一般方法将灯盏花素和人参总皂苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中灯盏花素为可直接购买的市售商品；人参总皂苷作为供口服用原料为可直接购买的市售商品，作为供注射用原料可以采用以下方法精制取市售人参总皂苷，加水溶解，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～5倍量中性或碱性氧化铝混合均匀，干燥，后用95％的高浓度乙醇回流洗脱；收集此洗脱液，回收乙醇，干燥，即得精制人参总皂苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是①该药物组合物由灯盏花素和人参总皂苷两种原料组成，纯度高，成分明确，质量可控，克服了现有制剂疗效波动大，不良反应多的缺点，能够保证临床疗效稳定和用药安全。②人参补气之力为诸药之首，且无留邪之弊，人参总皂苷配以灯盏花素活血化瘀，实现气血同治，协同作用显著，比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷以及黄芪配伍灯盏花素的效果均明显提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明1.离体豚鼠心脏灌流试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液石家庄神威药业股份有限公司出品；豚鼠，英国种，雌雄兼用，鼠龄5月，体重350～400g。
试验方法体重300～400g健康豚鼠，按Langendoff法制备离体心脏，Krebs营养液充O2，37±0.5℃，恒压灌流，平衡15min后记录冠脉流量及心肌收缩力。通过紧靠灌流心脏插管的旁侧三通管分别恒速输注生理盐水、供试品液、黄芪注射液、灯盏花素注射液及黄芪-灯盏花素(1∶1)混合溶液，均为0.35ml，记录冠脉流量，心收缩曲线，待各项恢复稳定后，继续分别给各药0.35ml，即总量均为0.7ml，与此同时恒速输注垂体后叶素(终浓度为1.67×10-2u/ml)，记录0.5，5，10，15min各时间点指标。一个离体心脏仅给一种受试药一种浓度。采用前后差值变化率的配对t检验，结果见表1和表2。
表1显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物分别能显著增加离体豚鼠心脏冠脉流量(P＜0.01)，及显著或明显对抗垂体后叶所致的冠脉流量减少(P＜0.01～P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表2显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物分别能显著或明显增加离体豚鼠心脏心肌收缩力(P＜0.01～P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
2.对培养大鼠心肌细胞缺氧缺糖损伤的保护试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液石家庄神威药业股份有限公司出品；胰蛋白酶，Difco产品，以无Ca2+、Mg2+的Hank氏液配成0.06％胰蛋白酶溶液；Eagle最低必须培养基(MEM)，Gibco产品；SD大鼠，鼠龄1～4天；倒置显微镜，重庆光学仪器厂出品。
试验方法取新生1～4天的乳鼠心室肌，用0.06％胰蛋白酶溶液分次消化，最后加含20％小牛血清的Eagle培养液制成细胞悬液，浓度为2×106/培养瓶，加塞密封，37℃5％CO2孵箱培养4～6天，1～2天更换培养液一次，铺满呈单层细胞后备用。除正常对照组外，各组每一个细胞培养瓶内加3ml充氮药液并充氮30秒，旋紧瓶盖，封闭培养6小时，取上清液用Beckman 700型全自动生化仪在340nm波长经分光光度法测定其中的乳酸脱氢酶(LDH)含量，并用t检验比较组间差异，结果见表3。
表3显示，缺氧缺糖模型心肌细胞培养液中LDH含量极显著高于正常对照组，而人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显降低心肌细胞损伤释放至培养液中的LDH含量(P＜0.05)，表明对体外心肌细胞缺氧缺糖损伤有明显的直接保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
3.改善微循环试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康制药厂出品；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装；昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重20±2g。
试验方法取昆明种小鼠随机分组，雌雄各半。尾静脉注射给药，1次/日，连续7天，对照组同法给等体积生理盐水(8ml/kg)。各组末次给药后10min，尾静脉注射50mg/kg戊巴比妥钠实施麻醉，麻醉动物于腹壁正中作1cm切口，将肠袢平铺固定，用微循环显微镜进行观察及录象测定。先观察正常状态肠系膜毛细血管网交点计数及微循环的血液流态的情况，然后在观察部位滴加稀释为1/100000盐酸肾上腺素(Adr)注射液15微升，并继续观察滴加盐酸肾上腺素后上述指标的变化情况。结果见表4～5。
表4显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著促进滴加盐酸肾上腺素后小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表5显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著改善肾上腺素所致小鼠肠系膜微循环血流速度减慢或停滞(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
4.改善血瘀模型大鼠血液流变性试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康制药厂出品；角叉菜，Sigma出品，临用时用无菌蒸馏水配成1％溶液；NTE-1型粘度计成都仪器厂；SD种大鼠，雌雄各半。
试验方法取SD种大鼠，体重220～240g，随机分组，雌雄各半，尾静脉注射给药，1次/日，连续7天。末次给药后10min，除正常对照组外，其余各组动物均皮下注射10mg/ml盐酸肾上腺素0.08ml/100g体重，2h后将大鼠浸入深10cm 4℃冰水中5min；2h后再同上法注射盐酸肾上腺素。实验当日禁食不禁水，次晨股动脉取血，80u/ml肝素抗凝，在NEX～1型粘度计上测定。结果见表6。
表6显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著改善血瘀模型大鼠高切全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
5.对猫脑循环的作用试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装；家猫，市购。
试验方法选取健康家猫，体重2.2～3.0kg，雌雄皆用，3.0％的戊巴比妥钠以30mg/kg剂量腹腔注射麻醉(1ml/kg)，背位固定，分离出一侧颈总动脉，套上卡式探头，连接于MF-27型电磁流量计，分离出一侧股动脉，然后插管连接血压计，观察记录血压，分离另一侧股静脉用以输液及给药(待各项指标稳定后给药，观察药前及药后1、3、5、10分钟的每分平均血流量)，实验结束时开颅自延髓向上取出全脑，除以2得一侧脑重，计算脑血流量及脑血管阻力指数(将每分钟平均血流量除以一侧脑重再乘以100即为每百克脑组织每分钟血流量；以动脉血压除以脑血流量得脑血管阻力指数)，结果见表7、表8。
表7显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显增加脑血流量(P＜0.01)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表8显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物可明显或显著降低家猫脑血管阻力，该作用的强弱程度与药物的配比有关(P＜0.01和P＜0.05)。
6.对大鼠脑缺血的影响试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；SD种大鼠，雌雄各半。
试验方法取SD种大鼠，体重215～280g，随机分组，每组10只，每日腹腔注射一次，连续三天，第四天腹腔注射1g/kg乌拉坦麻醉大鼠，背位固定，颈部切口，分离双侧颈总动脉，分别穿一棉线备用，假手术组不结扎动脉。静脉给药5分钟后立即结扎双侧颈动脉，结扎3小时后断头取脑称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后置110℃烘箱中至恒重，计算脑含水量[脑含水量％＝(湿重—干重)/湿重×100％]。试验结果见表9。
由表9显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物对急性脑缺血大鼠的脑指数、脑含水量与模型组比较，均有明显或极显著差异(P＜0.01和P＜0.05)，表明人参总皂苷及灯盏花素不同配比的药物能明显减轻大鼠急性脑缺血的水肿现象，对大脑缺血损伤有直接保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
实验结果证明心血管系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能显著增加离体豚鼠心脏冠脉流量，对抗垂体后叶所致的冠脉流量减少；显著增加离体豚鼠心脏心肌收缩力，明显降低心肌细胞损伤释放至培养液中的LDH含量，对体外心肌细胞缺氧缺糖损伤有明显的直接保护作用。
循环系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能极显著促进滴加盐酸肾上腺素后小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数，改善肾上腺素所致小鼠肠系膜微循环血流速度减慢或停滞；极显著改善血瘀模型大鼠高切全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数。
脑血管系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能显著降低家猫脑血管阻力，并能显著增加脑血流量；能明显减轻大鼠急性脑缺血的水肿现象，对大脑缺血损伤有直接保护作用。
实验结果还证明，人参总皂苷配伍灯盏花素能够产生协同作用，药效比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷均有明显提高，同黄芪注射液配伍灯盏花素注射液的药效相比也具有明显优势；人参总皂苷和灯盏花素的不同配比对药效有影响，从实验结果分析，人参总皂苷和灯盏花素的最佳配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一人参总皂苷-灯盏花素软胶囊组分 称量人参总皂苷50g灯盏花素 5g植物油125g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和植物油混匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊制备工艺制成1000粒软胶囊，即得含有10份人参总皂苷和1份灯盏花素的软胶囊剂型。
实施例二人参总皂苷-灯盏花素片组分 称量人参总皂苷2g灯盏花素 20g糊精 80g淀粉 100g
制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素、糊精和淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，压制成1000片，即制得含有0.1份人参总皂苷和1份灯盏花素的片剂。
实施例三人参总皂苷-灯盏花素冻干粉针组分 称量人参总皂苷(供注射用) 10g灯盏花素 2g甘露醇 300g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和甘露醇用2000ml注射用水溶解，过滤，分装为1000瓶，采用现有冻干粉针制备工艺冷冻干燥，即得含有5份人参总皂苷和1份灯盏花素的冻干粉针。
实施例四人参总皂苷-灯盏花素滴丸组分 称量人参总皂苷 15g灯盏花素 1g聚乙二醇4000 84g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和聚乙二醇4000混合均匀，采用现有滴丸制备工艺制成1000粒滴丸，即得含有15份人参总皂苷和1份灯盏花素的滴丸剂型。
实施例五人参总皂苷-灯盏花素颗粒组分 称量人参总皂苷 40g灯盏花素 2g糊精 240g可溶性淀粉 716g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素、糊精和可溶性淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得1000g含有1份灯盏花素和20份人参总皂苷的颗粒剂。
实施例六人参总皂苷-灯盏花素氯化钠大输液组分 称量人参总皂苷(供注射用) 20g灯盏花素 20g氯化钠 900g
碳酸氢钠 适量制备工艺将人参总皂苷、灯盏花素和氯化钠用适量注射用水混悬，并滴加碳酸氢钠溶液至完全溶解，调节pH至6.0～7.5，加注射用水至100000ml，过滤，分装为1000瓶，热压灭菌，即得含有1份人参总皂苷和1份灯盏花素的大输液。
实施例七人参总皂苷-灯盏花素针剂组分称量人参总皂苷(供注射用)4g灯盏花素20g碳酸氢钠适量制备工艺将人参总皂苷和灯盏花素用适量注射用水混悬，并滴加碳酸氢钠溶液至完全溶解，调节pH至6.0～7.5，加注射用水至5000ml，过滤，分装为1000支，热压灭菌，即制得含有0.2份人参总皂苷和1份灯盏花素的针剂。
以上各实施例中采用的原料，灯盏花素为可直接购买的市售商品；人参总皂苷作为供口服用原料为可直接购买的市售商品，作为供注射用原料可以采用以下方法精制取市售人参总皂苷，加水溶解，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～5倍量中性或碱性氧化铝混合均匀，干燥，后用95％的高浓度乙醇回流洗脱；收集此洗脱液，回收乙醇，干燥，即得精制人参总皂苷。
表1对离体豚鼠心脏冠脉流量及对垂体后叶素致冠脉收缩的影响(X±SD，n＝10)离体心脏冠脉流量给垂体后叶素的变化(％)组别药前 给药后 药前0.55min5min 10min 15min(ml/min) 3min变化(％)(ml/min)7.03 1.156.92 -44.08 -31.12 -23.54 -16.76生理盐水组±0.81 ±1.61 ±0.81 ±7.21 ±5.37 ±6.45 ±3.776.90 3.23* 6.99 -40.72 -25.36* -16.7* -14.70黄芪注射液组±1.02 ±1.19 ±0.92 ±6.28 ±5.27 ±5.22 ±5.257.10 3.81** 7.08 -40.37 -25.14* -16.64* -14.12灯盏花素注射液组±0.82 ±1.98 ±0.77 ±7.20 ±5.64 ±6.05 ±4.826.95 3.88** 7.01 -37.12*23.41* -16.06* -13.43黄芪-灯盏花素组1∶1±0.78 ±1.19 ±0.93 ±6.91 ±4.82 ±5.10 ±4.306.88 3.51** 6.96 -39.05 -24.28* -16.61* -13.55人参总皂苷-灯盏花素组15∶1±0.75 ±1.77 ±0.70 ±5.93 ±5.60 ±4.38 ±3.517.07 4.02** 7.03 -37.37*-23.08* -16.57* -12.60人参总皂苷-灯盏花素组10∶1±0.98 ±1.51 ±0.92 ±6.67 ±3.95 ±3.05 ±3.966.98 4.99*** 6.88 -35.72*-22.23** -15.26**-12.31*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1±0.87 ±2.60 ±0.83 ±5.44 ±7.77 ±3.24 ±3.576.86 4.91*** 6.95 -36.73*-21.76** -13.81**-11.85*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1±1.02 ±1.98 ±0.87 ±6.60 ±6.19 ±5.00 ±5.136.93 3.84** 7.10 -39.90 -24.77* -16.80* -14.29人参总皂苷-灯盏花素组10∶0±0.93 ±1.19 ±0.74 ±3.93 ±6.20 ±4.38 ±3.51注各给药组与基质液组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表2对离体豚鼠心脏心肌收缩力的影响(X±SD，n＝10)心肌收缩力(cm)组别药前 药后生理盐水组 2.15±0.362.22±0.29黄芪注射液组 2.11±0.262.60±0.52*灯盏花素注射液组 2.08±0.172.37±0.20黄芪-灯盏花素组1∶1 2.06±0.402.51±0.46*人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 2.07±0.312.68±0.33**人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 2.12±0.232.75±0.24**人参总皂苷-灯盏花素组5∶12.16±0.302.70±0.39*人参总皂苷-灯盏花素组1∶12.04±0.262.55±0.31*人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 2.10±0.312.73±0.40**注各给药组与基质液组比较*P＜0.05 **P＜0.01表3 对培养心肌细胞缺氧缺糖损伤的影响组别 细胞瓶数 LDH(U/L)正常对照组 1016.47±2.45缺氧缺糖模型组 1060.31±14.17▲▲▲黄芪注射液组 1044.06±10.82*灯盏花素注射液组 1044.34±14.26*黄芪-灯盏花素组1∶11042.21±15.11*人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 1043.73±11.40*人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 1043.19±12.74*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 1042.39±13.01*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 1042.28±11.63*人参总皂甘-灯盏花素组10∶0 1043.80±12.20*注①缺氧缺糖模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001②各给药组与缺氧缺糖模型组比较 *P＜0.05
表4对小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数的影响(x±SD)鼠数毛细血管网交点开放数(个/视野)组别(只) 正常状态滴加Adr后15min对照组10 6.45±1.14 3.57±0.85黄芪注射液组 10 6.33±0.90 4.36±0.80*灯盏花素注射液组 10 6.48±0.82 4.68±0.69*黄芪-灯盏花素组1∶1 10 6.46±1.30 4.84±0.98**人参总皂苷-灯盏花素组15∶110 6.35±1.09 4.58±0.72*人参总皂苷-灯盏花素组10110 6.38±1.14 4.73±0.80*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10 6.27±0.82 4.71±0.76**人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10 6.44±1.26 4.90±0.69**人参总皂苷-灯盏花素组10∶010 6.31±1.09 4.46±0.64*注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01表5对小鼠肠系膜微循环血液流态的影响肠系膜微循环血液流态(分，x±SD)鼠数组别滴加Adr后(只)正常1min 5min 10min 15min0.00 5.70 4.76 3.02 1.82对照组10±0.00 ±0.44±0.52±0.92 ±0.880.00 4.96* 4.26 2.72 1.56黄芪注射液组 10±0.00 ±0.64±0.90±0.72 ±0.450.00 5.02* 4.04* 2.42 1.62灯盏花素注射液组 10±0.00 ±0.66±0.38±0.50 ±0.510.00 4.68**3.97* 2.18* 1.22黄芪-灯盏花素组1∶1 10±0.00 ±0.76±0.56±0.56 ±0.650.00 4.93* 4.10* 2.35 1.50人参总皂苷-灯盏花素组15∶110±0.00 ±0.70±0.44±0.61 ±0.450.00 4.84* 4.07* 2.27 1.42人参总皂苷-灯盏花素组10∶110±0.00 ±0.75±0.78±0.71 ±0.440.00 4.62**3.84**2.11* 1.10*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10±0.00 ±0.80±0.57±0.50 ±0.700.00 4.48**3.77**2.02* 1.08*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10±0.00 ±0.58±0.79±0.56 ±0.520.00 4.90* 4.10* 2.38 1.47人参总皂苷-灯盏花素组10∶010±0.00 ±0.90±0.73±0.61 ±0.45注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表6对血瘀大鼠血液流变性的影响(x±SD)鼠数全血粘度(mPa·S)血浆粘度红细胞聚集指数 纤维蛋白原组别红细胞压积(％)(只)300 1/S 1 1/S (mPa·S)(Lb) (g/L)3.73 5.21 43.39 1.211.54 2.68正常对照组 10±0.43 ±0.38±1.66±0.07 ±0.14 ±0.625.77▲▲▲5.84▲▲45.60 1.49▲▲▲1.83▲▲▲3.61▲▲模型对照组 10±0.51 ±0.42±4.70±0.11 ±0.12 ±0.625.13*5.71 44.45 1.441.72*3.54黄芪注射液组 10±0.64 ±0.75±3.40±0.08 ±0.07 ±0.615.07** 5.60 44.28 1.411.69*3.50灯盏花素注射液组 10±0.40 ±0.70±4.00±0.08 ±0.14 ±0.565.01** 5.52 44.13 1.40* 1.67*3.49黄芪-灯盏花素组1∶1 10±0.59 ±0.56±2.91±0.12 ±0.08 ±0.835.04** 5.62 44.37 1.39* 1.68*3.51人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 10±0.25 ±0.24±5.10±0.05 ±0.15 ±0.974.98** 5.58 44.20 1.37* 1.66*3.48人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 10±0.72 ±0.43±3.08±0.16 ±0.08 ±0.654.92** 5.54 43.92 1.34* 1.64** 3.46人参总皂苷-灯盏花素组5∶110±0.65 ±0.69±4.36±0.07 ±0.06 ±0.724.90** 5.49 43.47 1.33* 1.64** 3.44人参总皂苷-灯盏花素组1∶110±0.58 ±0.49±3.85±0.13 ±0.12 ±0.675.11** 5.66 44.39 1.431.70*3.52人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 10±0.47 ±0.35±4.50±0.10 ±0.19 ±0.72注①模型组对照组与正常对照组比较▲P＜0.05▲▲P＜0.01▲▲▲P＜0.001②各给药组与正常对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
表7对家猫脑血流量的影响(X±SD)猫数脑血流量(ml/min·100g)组别(只)给药前 1min 3min 5min10min24.22 25.3926.13 25.12 25.92生理盐水组8±4.38 ±4.61 ±5.40 ±5.35 ±4.8023.12 24.2727.94 29.29 28.30黄芪注射液组 8±5.73 ±5.90 ±6.29 ±5.77 ±5.3423.87 25.2028.79 30.46 29.23灯盏花素注射液组 8±6.54 ±6.32 ±5.34 ±6.31* ±6.6724.61 24.7528.10 31.49 30.87黄芪-灯盏花素组1∶1 8±5.88 ±5.93 ±4.53 ±5.77* ±5.3423.36 25.5627.82 29.72 29.50人参总皂苷-灯盏花素组15∶18±4.67 ±4.64 ±5.30 ±5.58* ±5.1223.44 25.4127.60 30.35 30.43人参总皂苷-灯盏花素组10∶18±4.86 ±5.58 ±5.72 ±4.84* ±4.7623.77 25.3827.82 30.87 31.10人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 8±4.86 ±4.76 ±5.30 ±4.34* ±6.03*23.87 25.1128.79 31.05 31.27人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 8±4.63 ±6.93 ±5.34 ±5.94* ±4.90*23.54 25.1827.60 29.60 29.40人参总皂苷-灯盏花素组10∶08±4.35 ±5.20 ±5.72 ±6.10 ±5.33*p＜0.05，与给药前比较表8对家猫脑血管阻力指数的影响(X±SD)猫数脑血管阻力指数[mmHg/(ml/min·100g)]组别(只)给药前1min3min5min10min4.29 3.913.864.074.10生理盐水组 8±0.64±0.80 ±0.79 ±0.71 ±0.844.09 3.623.493.283.51黄芪注射液组 8±0.52±0.73 ±0.84 ±0.90 ±0.923.78 3.282.972.733.07灯盏花素注射液组 8±0.74±0.65 ±0.80* ±0.77* ±0.744.16 3.873.283.073.40黄芪-灯盏花素组1∶18±0.79±0.93 ±0.72* ±0.80* ±0.903.95 3.333.172.933.27人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 8±0.58±0.81 ±0.79 ±0.85* ±0.863.99 3.783.122.883.28人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 8±0.66±0.74 ±0.65* ±0.62* ±0.774.35 3.703.312.813.24人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 8±0.89±0.85 ±0.69* ±0.74**±0.79*4.40 4.093.252.843.25人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 8±0.85±0.65 ±0.84* ±0.93**±1.07*4.28 3.813.583.423.64人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 8±0.69±0.79 ±0.80 ±0.87 ±0.94*p＜0.05，**p＜0.01，与给药前比较。
表9大鼠急性脑缺血的影响(X±SD)组别 鼠数(只) 脑指数 脑含水量(％)假手术组 10 0.655±0.052 78.156±1.039模型对照 10 0.752±0.058△△80.293±0.825▲▲黄芪注射液组 10 0.720±0.035 79.139±1.076*灯盏花素注射液组 10 0.702±0.033* 78.204±1.226**黄芪-灯盏花素组1∶1 10 0.697±0.029** 78.110±1.359**人参总皂苷-灯盏花素组15∶110 0.710±0.048 79.042±1.465*人参总皂苷-灯盏花素组10∶110 0.706±0.025* 78.239±1.199**人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10 0.690±0.041** 78.031±1.284**人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10 0.674±0.054** 77.830±1.459**人参总皂苷-灯盏花素组10∶010 0.715±0.050 79.088±1.027*注*P＜0.05 **P＜0.01，与模型组比较；▲▲P＜0.01，与假手术组比较。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于由灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位提取的总皂苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种成分的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.1～20份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种成分的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.2～15份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～10份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于加入药剂学上可接受的相应辅料，剂型可以是针剂、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
7.根据权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于人参总皂苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物。该药物组合物由灯盏花素和人参总皂苷两种原料按一定配比组成。本发明的药物组合物既能活血化淤，又能益气行血，气血同治，协同作用显著，可制成各种制剂，治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症，比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷以及同剂量黄芪配伍灯盏花素的效果均明显提高，同时又降低了杂质含量，实现了中药复方安全有效、质量稳定可控的目的。
文档编号A61K31/7042GK1634101SQ20041004094
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者蔡炜, 蒋蔷, 刘长书, 罗语菁 申请人:蔡炜
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的药物，具体地说是从灯盏细辛中提取的有效成分-灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位中提取的有效部位-人参总皂苷组成的药物组合物。
背景技术：
现代研究证明心脑血管病人在临床上均表现出不同程度的心功能减退，血液流变学指标异常改变等症状，因组织细胞和脏器的灌注量不足，血液粘度异常增高，红细胞聚集性异常增强，从而产生气虚血瘀症候。
祖国医学认为，气虚血瘀症以血瘀为标，气虚为本，“气为血之帅，血为气之母”，气行则血行，气虚则血滞，而血液运行不畅也会影响到气的生化运行；另外，活血祛瘀药物药性峻猛，容易损伤正气，配伍补气药还有防止伤正的重要作用。“补气活血”是中医针对临床气虚能导致血瘀的病理事实所制定的基本治法，故在治疗相关疾病时，一般主张将补气药与活血药配伍使用，以达到气血同治的效果。
人参是补气活血的代表药物，补气而不留邪，也是针对气虚血瘀症之本的首选药物。人参总皂苷是人参的主要有效部位，具有扩张冠脉，增强心肌收缩力，改善心功能，缩小心肌梗塞面积，清除体内自由基，增加脑灌注，提高机体对缺血缺氧的耐受能力，减轻心肌和大脑缺血再灌注损伤，改善血液流变学参数，调节机体免疫功能等药理作用。
灯盏花素为菊科植物短葶飞蓬(灯盏细辛)中提取的黄酮类物质，现代研究表明灯盏花素能够降低脑血管阻力，改善脑循环，增加脑血流量，提高血脑屏障通透性，对抗血小板凝聚，提高抗体巨噬细胞吞噬免疫功能，主要用于脑血栓，脑出血，类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症的预防治疗。近年还发现，灯盏花素可扩张心血管，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，促进侧枝循环，增加营养性心肌血流量，对冠心病心绞痛有较好的疗效。
灯盏花素注射液具有较好的活血化瘀功效，但无益气作用，临床多用黄芪注射液配伍灯盏花素注射液治疗心脑血管疾病。然而黄芪不但补气之力逊于人参，且有降压作用，临床应用具有很大局限性。另外，黄芪药材中主要的有效成分黄芪甲苷的含量较低，约为0.04％。现市售黄芪注射液工艺一般采用水提醇沉法，黄芪皂苷的提取率低，损失大，因而制剂中黄芪皂苷的含量较低，而且存在成分复杂，稳定性较差，疗效波动大，临床不良反应多的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物成分明确，质量可控，既能活血化瘀，又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，是由灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位提取的总皂苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为灯盏花素1份，人参总皂苷0.1～20份。
本发明药物所用原料的优选配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.2～15份。
本发明药物所用原料的更优选配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～10份。
本发明药物所用原料的最佳配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
本发明药物剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。辅剂为药剂学上可接受的相应辅料。
本发明药物所用人参总皂苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症。
本发明的药物组合物可采用一般方法将灯盏花素和人参总皂苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中灯盏花素为可直接购买的市售商品；人参总皂苷作为供口服用原料为可直接购买的市售商品，作为供注射用原料可以采用以下方法精制取市售人参总皂苷，加水溶解，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～5倍量中性或碱性氧化铝混合均匀，干燥，后用95％的高浓度乙醇回流洗脱；收集此洗脱液，回收乙醇，干燥，即得精制人参总皂苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是①该药物组合物由灯盏花素和人参总皂苷两种原料组成，纯度高，成分明确，质量可控，克服了现有制剂疗效波动大，不良反应多的缺点，能够保证临床疗效稳定和用药安全。②人参补气之力为诸药之首，且无留邪之弊，人参总皂苷配以灯盏花素活血化瘀，实现气血同治，协同作用显著，比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷以及黄芪配伍灯盏花素的效果均明显提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明1.离体豚鼠心脏灌流试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液石家庄神威药业股份有限公司出品；豚鼠，英国种，雌雄兼用，鼠龄5月，体重350～400g。
试验方法体重300～400g健康豚鼠，按Langendoff法制备离体心脏，Krebs营养液充O2，37±0.5℃，恒压灌流，平衡15min后记录冠脉流量及心肌收缩力。通过紧靠灌流心脏插管的旁侧三通管分别恒速输注生理盐水、供试品液、黄芪注射液、灯盏花素注射液及黄芪-灯盏花素(1∶1)混合溶液，均为0.35ml，记录冠脉流量，心收缩曲线，待各项恢复稳定后，继续分别给各药0.35ml，即总量均为0.7ml，与此同时恒速输注垂体后叶素(终浓度为1.67×10-2u/ml)，记录0.5，5，10，15min各时间点指标。一个离体心脏仅给一种受试药一种浓度。采用前后差值变化率的配对t检验，结果见表1和表2。
表1显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物分别能显著增加离体豚鼠心脏冠脉流量(P＜0.01)，及显著或明显对抗垂体后叶所致的冠脉流量减少(P＜0.01～P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表2显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物分别能显著或明显增加离体豚鼠心脏心肌收缩力(P＜0.01～P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
2.对培养大鼠心肌细胞缺氧缺糖损伤的保护试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液石家庄神威药业股份有限公司出品；胰蛋白酶，Difco产品，以无Ca2+、Mg2+的Hank氏液配成0.06％胰蛋白酶溶液；Eagle最低必须培养基(MEM)，Gibco产品；SD大鼠，鼠龄1～4天；倒置显微镜，重庆光学仪器厂出品。
试验方法取新生1～4天的乳鼠心室肌，用0.06％胰蛋白酶溶液分次消化，最后加含20％小牛血清的Eagle培养液制成细胞悬液，浓度为2×106/培养瓶，加塞密封，37℃5％CO2孵箱培养4～6天，1～2天更换培养液一次，铺满呈单层细胞后备用。除正常对照组外，各组每一个细胞培养瓶内加3ml充氮药液并充氮30秒，旋紧瓶盖，封闭培养6小时，取上清液用Beckman 700型全自动生化仪在340nm波长经分光光度法测定其中的乳酸脱氢酶(LDH)含量，并用t检验比较组间差异，结果见表3。
表3显示，缺氧缺糖模型心肌细胞培养液中LDH含量极显著高于正常对照组，而人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显降低心肌细胞损伤释放至培养液中的LDH含量(P＜0.05)，表明对体外心肌细胞缺氧缺糖损伤有明显的直接保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
3.改善微循环试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康制药厂出品；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装；昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重20±2g。
试验方法取昆明种小鼠随机分组，雌雄各半。尾静脉注射给药，1次/日，连续7天，对照组同法给等体积生理盐水(8ml/kg)。各组末次给药后10min，尾静脉注射50mg/kg戊巴比妥钠实施麻醉，麻醉动物于腹壁正中作1cm切口，将肠袢平铺固定，用微循环显微镜进行观察及录象测定。先观察正常状态肠系膜毛细血管网交点计数及微循环的血液流态的情况，然后在观察部位滴加稀释为1/100000盐酸肾上腺素(Adr)注射液15微升，并继续观察滴加盐酸肾上腺素后上述指标的变化情况。结果见表4～5。
表4显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著促进滴加盐酸肾上腺素后小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表5显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著改善肾上腺素所致小鼠肠系膜微循环血流速度减慢或停滞(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
4.改善血瘀模型大鼠血液流变性试验试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康制药厂出品；角叉菜，Sigma出品，临用时用无菌蒸馏水配成1％溶液；NTE-1型粘度计成都仪器厂；SD种大鼠，雌雄各半。
试验方法取SD种大鼠，体重220～240g，随机分组，雌雄各半，尾静脉注射给药，1次/日，连续7天。末次给药后10min，除正常对照组外，其余各组动物均皮下注射10mg/ml盐酸肾上腺素0.08ml/100g体重，2h后将大鼠浸入深10cm 4℃冰水中5min；2h后再同上法注射盐酸肾上腺素。实验当日禁食不禁水，次晨股动脉取血，80u/ml肝素抗凝，在NEX～1型粘度计上测定。结果见表6。
表6显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显或极显著改善血瘀模型大鼠高切全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
5.对猫脑循环的作用试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装；家猫，市购。
试验方法选取健康家猫，体重2.2～3.0kg，雌雄皆用，3.0％的戊巴比妥钠以30mg/kg剂量腹腔注射麻醉(1ml/kg)，背位固定，分离出一侧颈总动脉，套上卡式探头，连接于MF-27型电磁流量计，分离出一侧股动脉，然后插管连接血压计，观察记录血压，分离另一侧股静脉用以输液及给药(待各项指标稳定后给药，观察药前及药后1、3、5、10分钟的每分平均血流量)，实验结束时开颅自延髓向上取出全脑，除以2得一侧脑重，计算脑血流量及脑血管阻力指数(将每分钟平均血流量除以一侧脑重再乘以100即为每百克脑组织每分钟血流量；以动脉血压除以脑血流量得脑血管阻力指数)，结果见表7、表8。
表7显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物能明显增加脑血流量(P＜0.01)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表8显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物可明显或显著降低家猫脑血管阻力，该作用的强弱程度与药物的配比有关(P＜0.01和P＜0.05)。
6.对大鼠脑缺血的影响试验材料人参总皂苷及灯盏花素不同配比(15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、10∶0)的药物；黄芪注射液，成都地奥九泓制药厂出品；灯盏花素注射液，石家庄神威药业股份有限公司出品；SD种大鼠，雌雄各半。
试验方法取SD种大鼠，体重215～280g，随机分组，每组10只，每日腹腔注射一次，连续三天，第四天腹腔注射1g/kg乌拉坦麻醉大鼠，背位固定，颈部切口，分离双侧颈总动脉，分别穿一棉线备用，假手术组不结扎动脉。静脉给药5分钟后立即结扎双侧颈动脉，结扎3小时后断头取脑称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后置110℃烘箱中至恒重，计算脑含水量[脑含水量％＝(湿重—干重)/湿重×100％]。试验结果见表9。
由表9显示，人参总皂苷和灯盏花素不同配比的药物对急性脑缺血大鼠的脑指数、脑含水量与模型组比较，均有明显或极显著差异(P＜0.01和P＜0.05)，表明人参总皂苷及灯盏花素不同配比的药物能明显减轻大鼠急性脑缺血的水肿现象，对大脑缺血损伤有直接保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
实验结果证明心血管系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能显著增加离体豚鼠心脏冠脉流量，对抗垂体后叶所致的冠脉流量减少；显著增加离体豚鼠心脏心肌收缩力，明显降低心肌细胞损伤释放至培养液中的LDH含量，对体外心肌细胞缺氧缺糖损伤有明显的直接保护作用。
循环系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能极显著促进滴加盐酸肾上腺素后小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数，改善肾上腺素所致小鼠肠系膜微循环血流速度减慢或停滞；极显著改善血瘀模型大鼠高切全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集指数。
脑血管系统 人参总皂苷配伍灯盏花素给药能显著降低家猫脑血管阻力，并能显著增加脑血流量；能明显减轻大鼠急性脑缺血的水肿现象，对大脑缺血损伤有直接保护作用。
实验结果还证明，人参总皂苷配伍灯盏花素能够产生协同作用，药效比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷均有明显提高，同黄芪注射液配伍灯盏花素注射液的药效相比也具有明显优势；人参总皂苷和灯盏花素的不同配比对药效有影响，从实验结果分析，人参总皂苷和灯盏花素的最佳配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一人参总皂苷-灯盏花素软胶囊组分 称量人参总皂苷50g灯盏花素 5g植物油125g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和植物油混匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊制备工艺制成1000粒软胶囊，即得含有10份人参总皂苷和1份灯盏花素的软胶囊剂型。
实施例二人参总皂苷-灯盏花素片组分 称量人参总皂苷2g灯盏花素 20g糊精 80g淀粉 100g
制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素、糊精和淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，压制成1000片，即制得含有0.1份人参总皂苷和1份灯盏花素的片剂。
实施例三人参总皂苷-灯盏花素冻干粉针组分 称量人参总皂苷(供注射用) 10g灯盏花素 2g甘露醇 300g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和甘露醇用2000ml注射用水溶解，过滤，分装为1000瓶，采用现有冻干粉针制备工艺冷冻干燥，即得含有5份人参总皂苷和1份灯盏花素的冻干粉针。
实施例四人参总皂苷-灯盏花素滴丸组分 称量人参总皂苷 15g灯盏花素 1g聚乙二醇4000 84g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素和聚乙二醇4000混合均匀，采用现有滴丸制备工艺制成1000粒滴丸，即得含有15份人参总皂苷和1份灯盏花素的滴丸剂型。
实施例五人参总皂苷-灯盏花素颗粒组分 称量人参总皂苷 40g灯盏花素 2g糊精 240g可溶性淀粉 716g制备工艺取人参总皂苷、灯盏花素、糊精和可溶性淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得1000g含有1份灯盏花素和20份人参总皂苷的颗粒剂。
实施例六人参总皂苷-灯盏花素氯化钠大输液组分 称量人参总皂苷(供注射用) 20g灯盏花素 20g氯化钠 900g
碳酸氢钠 适量制备工艺将人参总皂苷、灯盏花素和氯化钠用适量注射用水混悬，并滴加碳酸氢钠溶液至完全溶解，调节pH至6.0～7.5，加注射用水至100000ml，过滤，分装为1000瓶，热压灭菌，即得含有1份人参总皂苷和1份灯盏花素的大输液。
实施例七人参总皂苷-灯盏花素针剂组分称量人参总皂苷(供注射用)4g灯盏花素20g碳酸氢钠适量制备工艺将人参总皂苷和灯盏花素用适量注射用水混悬，并滴加碳酸氢钠溶液至完全溶解，调节pH至6.0～7.5，加注射用水至5000ml，过滤，分装为1000支，热压灭菌，即制得含有0.2份人参总皂苷和1份灯盏花素的针剂。
以上各实施例中采用的原料，灯盏花素为可直接购买的市售商品；人参总皂苷作为供口服用原料为可直接购买的市售商品，作为供注射用原料可以采用以下方法精制取市售人参总皂苷，加水溶解，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～5倍量中性或碱性氧化铝混合均匀，干燥，后用95％的高浓度乙醇回流洗脱；收集此洗脱液，回收乙醇，干燥，即得精制人参总皂苷。
表1对离体豚鼠心脏冠脉流量及对垂体后叶素致冠脉收缩的影响(X±SD，n＝10)离体心脏冠脉流量给垂体后叶素的变化(％)组别药前 给药后 药前0.55min5min 10min 15min(ml/min) 3min变化(％)(ml/min)7.03 1.156.92 -44.08 -31.12 -23.54 -16.76生理盐水组±0.81 ±1.61 ±0.81 ±7.21 ±5.37 ±6.45 ±3.776.90 3.23* 6.99 -40.72 -25.36* -16.7* -14.70黄芪注射液组±1.02 ±1.19 ±0.92 ±6.28 ±5.27 ±5.22 ±5.257.10 3.81** 7.08 -40.37 -25.14* -16.64* -14.12灯盏花素注射液组±0.82 ±1.98 ±0.77 ±7.20 ±5.64 ±6.05 ±4.826.95 3.88** 7.01 -37.12*23.41* -16.06* -13.43黄芪-灯盏花素组1∶1±0.78 ±1.19 ±0.93 ±6.91 ±4.82 ±5.10 ±4.306.88 3.51** 6.96 -39.05 -24.28* -16.61* -13.55人参总皂苷-灯盏花素组15∶1±0.75 ±1.77 ±0.70 ±5.93 ±5.60 ±4.38 ±3.517.07 4.02** 7.03 -37.37*-23.08* -16.57* -12.60人参总皂苷-灯盏花素组10∶1±0.98 ±1.51 ±0.92 ±6.67 ±3.95 ±3.05 ±3.966.98 4.99*** 6.88 -35.72*-22.23** -15.26**-12.31*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1±0.87 ±2.60 ±0.83 ±5.44 ±7.77 ±3.24 ±3.576.86 4.91*** 6.95 -36.73*-21.76** -13.81**-11.85*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1±1.02 ±1.98 ±0.87 ±6.60 ±6.19 ±5.00 ±5.136.93 3.84** 7.10 -39.90 -24.77* -16.80* -14.29人参总皂苷-灯盏花素组10∶0±0.93 ±1.19 ±0.74 ±3.93 ±6.20 ±4.38 ±3.51注各给药组与基质液组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表2对离体豚鼠心脏心肌收缩力的影响(X±SD，n＝10)心肌收缩力(cm)组别药前 药后生理盐水组 2.15±0.362.22±0.29黄芪注射液组 2.11±0.262.60±0.52*灯盏花素注射液组 2.08±0.172.37±0.20黄芪-灯盏花素组1∶1 2.06±0.402.51±0.46*人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 2.07±0.312.68±0.33**人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 2.12±0.232.75±0.24**人参总皂苷-灯盏花素组5∶12.16±0.302.70±0.39*人参总皂苷-灯盏花素组1∶12.04±0.262.55±0.31*人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 2.10±0.312.73±0.40**注各给药组与基质液组比较*P＜0.05 **P＜0.01表3 对培养心肌细胞缺氧缺糖损伤的影响组别 细胞瓶数 LDH(U/L)正常对照组 1016.47±2.45缺氧缺糖模型组 1060.31±14.17▲▲▲黄芪注射液组 1044.06±10.82*灯盏花素注射液组 1044.34±14.26*黄芪-灯盏花素组1∶11042.21±15.11*人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 1043.73±11.40*人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 1043.19±12.74*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 1042.39±13.01*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 1042.28±11.63*人参总皂甘-灯盏花素组10∶0 1043.80±12.20*注①缺氧缺糖模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001②各给药组与缺氧缺糖模型组比较 *P＜0.05
表4对小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数的影响(x±SD)鼠数毛细血管网交点开放数(个/视野)组别(只) 正常状态滴加Adr后15min对照组10 6.45±1.14 3.57±0.85黄芪注射液组 10 6.33±0.90 4.36±0.80*灯盏花素注射液组 10 6.48±0.82 4.68±0.69*黄芪-灯盏花素组1∶1 10 6.46±1.30 4.84±0.98**人参总皂苷-灯盏花素组15∶110 6.35±1.09 4.58±0.72*人参总皂苷-灯盏花素组10110 6.38±1.14 4.73±0.80*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10 6.27±0.82 4.71±0.76**人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10 6.44±1.26 4.90±0.69**人参总皂苷-灯盏花素组10∶010 6.31±1.09 4.46±0.64*注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01表5对小鼠肠系膜微循环血液流态的影响肠系膜微循环血液流态(分，x±SD)鼠数组别滴加Adr后(只)正常1min 5min 10min 15min0.00 5.70 4.76 3.02 1.82对照组10±0.00 ±0.44±0.52±0.92 ±0.880.00 4.96* 4.26 2.72 1.56黄芪注射液组 10±0.00 ±0.64±0.90±0.72 ±0.450.00 5.02* 4.04* 2.42 1.62灯盏花素注射液组 10±0.00 ±0.66±0.38±0.50 ±0.510.00 4.68**3.97* 2.18* 1.22黄芪-灯盏花素组1∶1 10±0.00 ±0.76±0.56±0.56 ±0.650.00 4.93* 4.10* 2.35 1.50人参总皂苷-灯盏花素组15∶110±0.00 ±0.70±0.44±0.61 ±0.450.00 4.84* 4.07* 2.27 1.42人参总皂苷-灯盏花素组10∶110±0.00 ±0.75±0.78±0.71 ±0.440.00 4.62**3.84**2.11* 1.10*人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10±0.00 ±0.80±0.57±0.50 ±0.700.00 4.48**3.77**2.02* 1.08*人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10±0.00 ±0.58±0.79±0.56 ±0.520.00 4.90* 4.10* 2.38 1.47人参总皂苷-灯盏花素组10∶010±0.00 ±0.90±0.73±0.61 ±0.45注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表6对血瘀大鼠血液流变性的影响(x±SD)鼠数全血粘度(mPa·S)血浆粘度红细胞聚集指数 纤维蛋白原组别红细胞压积(％)(只)300 1/S 1 1/S (mPa·S)(Lb) (g/L)3.73 5.21 43.39 1.211.54 2.68正常对照组 10±0.43 ±0.38±1.66±0.07 ±0.14 ±0.625.77▲▲▲5.84▲▲45.60 1.49▲▲▲1.83▲▲▲3.61▲▲模型对照组 10±0.51 ±0.42±4.70±0.11 ±0.12 ±0.625.13*5.71 44.45 1.441.72*3.54黄芪注射液组 10±0.64 ±0.75±3.40±0.08 ±0.07 ±0.615.07** 5.60 44.28 1.411.69*3.50灯盏花素注射液组 10±0.40 ±0.70±4.00±0.08 ±0.14 ±0.565.01** 5.52 44.13 1.40* 1.67*3.49黄芪-灯盏花素组1∶1 10±0.59 ±0.56±2.91±0.12 ±0.08 ±0.835.04** 5.62 44.37 1.39* 1.68*3.51人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 10±0.25 ±0.24±5.10±0.05 ±0.15 ±0.974.98** 5.58 44.20 1.37* 1.66*3.48人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 10±0.72 ±0.43±3.08±0.16 ±0.08 ±0.654.92** 5.54 43.92 1.34* 1.64** 3.46人参总皂苷-灯盏花素组5∶110±0.65 ±0.69±4.36±0.07 ±0.06 ±0.724.90** 5.49 43.47 1.33* 1.64** 3.44人参总皂苷-灯盏花素组1∶110±0.58 ±0.49±3.85±0.13 ±0.12 ±0.675.11** 5.66 44.39 1.431.70*3.52人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 10±0.47 ±0.35±4.50±0.10 ±0.19 ±0.72注①模型组对照组与正常对照组比较▲P＜0.05▲▲P＜0.01▲▲▲P＜0.001②各给药组与正常对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
表7对家猫脑血流量的影响(X±SD)猫数脑血流量(ml/min·100g)组别(只)给药前 1min 3min 5min10min24.22 25.3926.13 25.12 25.92生理盐水组8±4.38 ±4.61 ±5.40 ±5.35 ±4.8023.12 24.2727.94 29.29 28.30黄芪注射液组 8±5.73 ±5.90 ±6.29 ±5.77 ±5.3423.87 25.2028.79 30.46 29.23灯盏花素注射液组 8±6.54 ±6.32 ±5.34 ±6.31* ±6.6724.61 24.7528.10 31.49 30.87黄芪-灯盏花素组1∶1 8±5.88 ±5.93 ±4.53 ±5.77* ±5.3423.36 25.5627.82 29.72 29.50人参总皂苷-灯盏花素组15∶18±4.67 ±4.64 ±5.30 ±5.58* ±5.1223.44 25.4127.60 30.35 30.43人参总皂苷-灯盏花素组10∶18±4.86 ±5.58 ±5.72 ±4.84* ±4.7623.77 25.3827.82 30.87 31.10人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 8±4.86 ±4.76 ±5.30 ±4.34* ±6.03*23.87 25.1128.79 31.05 31.27人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 8±4.63 ±6.93 ±5.34 ±5.94* ±4.90*23.54 25.1827.60 29.60 29.40人参总皂苷-灯盏花素组10∶08±4.35 ±5.20 ±5.72 ±6.10 ±5.33*p＜0.05，与给药前比较表8对家猫脑血管阻力指数的影响(X±SD)猫数脑血管阻力指数[mmHg/(ml/min·100g)]组别(只)给药前1min3min5min10min4.29 3.913.864.074.10生理盐水组 8±0.64±0.80 ±0.79 ±0.71 ±0.844.09 3.623.493.283.51黄芪注射液组 8±0.52±0.73 ±0.84 ±0.90 ±0.923.78 3.282.972.733.07灯盏花素注射液组 8±0.74±0.65 ±0.80* ±0.77* ±0.744.16 3.873.283.073.40黄芪-灯盏花素组1∶18±0.79±0.93 ±0.72* ±0.80* ±0.903.95 3.333.172.933.27人参总皂苷-灯盏花素组15∶1 8±0.58±0.81 ±0.79 ±0.85* ±0.863.99 3.783.122.883.28人参总皂苷-灯盏花素组10∶1 8±0.66±0.74 ±0.65* ±0.62* ±0.774.35 3.703.312.813.24人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 8±0.89±0.85 ±0.69* ±0.74**±0.79*4.40 4.093.252.843.25人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 8±0.85±0.65 ±0.84* ±0.93**±1.07*4.28 3.813.583.423.64人参总皂苷-灯盏花素组10∶0 8±0.69±0.79 ±0.80 ±0.87 ±0.94*p＜0.05，**p＜0.01，与给药前比较。
表9大鼠急性脑缺血的影响(X±SD)组别 鼠数(只) 脑指数 脑含水量(％)假手术组 10 0.655±0.052 78.156±1.039模型对照 10 0.752±0.058△△80.293±0.825▲▲黄芪注射液组 10 0.720±0.035 79.139±1.076*灯盏花素注射液组 10 0.702±0.033* 78.204±1.226**黄芪-灯盏花素组1∶1 10 0.697±0.029** 78.110±1.359**人参总皂苷-灯盏花素组15∶110 0.710±0.048 79.042±1.465*人参总皂苷-灯盏花素组10∶110 0.706±0.025* 78.239±1.199**人参总皂苷-灯盏花素组5∶1 10 0.690±0.041** 78.031±1.284**人参总皂苷-灯盏花素组1∶1 10 0.674±0.054** 77.830±1.459**人参总皂苷-灯盏花素组10∶010 0.715±0.050 79.088±1.027*注*P＜0.05 **P＜0.01，与模型组比较；▲▲P＜0.01，与假手术组比较。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于由灯盏花素和从法定许可入药的人参药用部位提取的总皂苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种成分的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.1～20份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种成分的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷0.2～15份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～10份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为灯盏花素1份，人参总皂苷1～5份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于加入药剂学上可接受的相应辅料，剂型可以是针剂、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
7.根据权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物，其特征在于人参总皂苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物。该药物组合物由灯盏花素和人参总皂苷两种原料按一定配比组成。本发明的药物组合物既能活血化淤，又能益气行血，气血同治，协同作用显著，可制成各种制剂，治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、类型未定的中风所造成的瘫痪等后遗症，比单用同剂量灯盏花素或人参总皂苷以及同剂量黄芪配伍灯盏花素的效果均明显提高，同时又降低了杂质含量，实现了中药复方安全有效、质量稳定可控的目的。
文档编号A61K31/7042GK1634101SQ20041004094
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者蔡炜, 蒋蔷, 刘长书, 罗语菁 申请人:蔡炜
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