一种抗菌药物组合物及其用途的制作方法
专利名称：一种抗菌药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物组合物，本发明组合物在临床上可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
背景技术：
加替沙星，其化学名称为(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第四代氟喹诺酮类抗生素，体外具有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其抗菌谱广。临床上主要用于治疗敏感病原体所致的各种感染性疾病，包括慢性支气管炎急性发作，急性鼻窦炎，社区获得性肺炎，单纯性尿路感染(膀胱炎)和复杂性尿路感染，急性肾盂肾炎，男性淋球菌性尿路炎症或直肠感染和女性淋球菌性宫颈感染。本品的副作用特别是光毒性明显比第三代氟喹诺酮类抗生素低。加替沙星对G+和G-细菌、支原体和衣原体均具有较强的抗菌作用，其对厌氧菌也有一定的抗菌活性，但在临床上，其活性还不足以单独用于厌氧菌感染的治疗，因此对于由包括需氧菌和厌氧菌在内的多种微生物引起的混合感染，仍需与其它抗菌药联用。
替硝唑，其化学名称为2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑，是继甲硝唑后的新一代硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，对各种常见的致病厌氧菌及滴虫均有明显杀灭作用，其耐受性好，生物利用度高，体内分布广。临床试验显示，替硝唑对许多感染有效，如呼吸道感染、多种微生物引起的腹泻和痢疾、糖尿病足感染、伤口感染、鼻窦炎、腹腔脓毒症和妇产科感染。但由于替硝唑对需氧菌无活性，因此对于由包括需氧菌和厌氧菌在内的多种微生物引起的混合感染，需与其它抗菌药联用。
本发明的目的在于提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的药物组合物。将加替沙星和替硝唑制成复方组合物，其最大优势是它既能抗需氧菌，又能抗厌氧菌，还能杀死原虫。并且两者一起使用，抗菌作用更强，显示出协同疗效。
本发明是这样实现的，它由加替沙星和替硝唑混合而成，再加上药学上可接受的载体制成。加替沙星与替硝唑的重量比优选为1∶4至10∶1，更好的重量比为1∶2至2∶1，最好的重量比为1∶2至1∶1，最佳的是1∶2。其中的加替沙星可以是加替沙星游离碱、加替沙星的酸加成盐、加替沙星的碱金属盐。在加替沙星的酸加成盐中，其中的酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硼酸、氢溴酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸、天门冬氨酸中的任一种。在加替沙星的碱金属盐中，其中的碱金属可以是钠、钾、钙、镁、铝中的任一种。
药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、无毒性的固体或液体填充物、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、分散片、颗粒剂、散剂等药剂学上常用的经胃肠剂型。
口服用片剂和胶囊含有传统的赋形剂如稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
也可以制成注射剂、乳剂、贴剂、软膏剂等药学上常用的剂型。
本发明的组合物可以制成药学上各种剂型用于治疗由需氧菌和厌氧菌引起的混合感染，例如腹泻和痢疾、骨盆炎、外科手术感染、牙龈感染、糖尿病患者的足部溃疡。也可用于由细菌和原虫引起的混合感染。
本发明的组合制剂经体内外试验证明，其抗菌活性及抗菌谱分别比加替沙星或替硝唑单用时更强和更广，两药合用产生协同作用。
下面是本药物组合物的动物体内的抗菌试验及结果(1)100％MLD测定试验菌株为金黄色葡萄球菌临床分离株、大肠埃希菌临床分离株、产气荚膜梭菌临床分离株和脆弱类杆菌临床分离株。取18～22g小鼠100只，雌雄各半，随机分为20组，每组5只，共接种4株菌株。每5组分别腹腔注射不同浓度的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌0.5ml，各实验菌原菌液用5％胃膜素稀释至所需浓度，观察48小时内小鼠的死亡情况，确定每一种菌株引起小鼠死亡(100％)的菌悬液浓度，即最小致死量(100％MLD)。
实验菌株的MLD(CFU/ml)如下试验菌株 菌悬液浓度(CFU/ml)金黄色葡萄球菌 1.0×109大肠埃希菌 5.0×109产气荚膜梭菌 2.0×108脆弱类杆菌 1.0×108(2)加替沙星/替硝唑对需氧菌的体内抗菌作用取18～22g小鼠620只，雌雄各半，随机分成62组，每组10只，每31组分别感染一株需氧菌临床株(金黄色葡萄球菌或大肠埃希菌)。各组小鼠腹腔注射2倍MLD浓度的菌悬液0.5ml/只(菌悬液用5％胃膜素稀释至所需浓度)。在31组中，6组为一个药物试验大组，共5个试验大组，分别在细菌感染后立即和6h灌胃给药等容积不等浓度的加替沙星、复方加替沙星/替硝唑(1∶1)、复方加替沙星/替硝唑(1∶2)、复方加替沙星/替硝唑(1∶3)和复方加替沙星/替硝唑(1∶4)溶液(0.2ml/10g)；余一组为阴性对照，给等容积的生理盐水(0.2ml/10g)。给药后注意观察动物反应，连续观察7天，记录动物死亡数，按Bliss法计算各感染菌的药物半数有效量(ED50)及95％可信限。
(3)加替沙星/替硝唑对厌氧菌的体内抗菌作用取18～22g小鼠740只，雌雄各半，随机分成74组，每组10只，每37组分别感染一株厌氧菌临床株(产气荚膜梭菌或脆弱类杆菌)。各组小鼠腹腔注射2倍MLD浓度的菌悬液0.5ml/只(菌悬液用5％胃膜素稀释至所需浓度)。在37组中，6组为一个药物试验大组，共6个试验大组，分别在细菌感染后立即和6h灌胃给药等容积不等浓度的加替沙星、复方加替沙星/替硝唑(1∶1)、复方加替沙星/替硝唑(1∶2)、复方加替沙星/替硝唑(1∶3)、复方加替沙星/替硝唑(1∶4)和替硝唑溶液(0.2ml/10g)；余一组为阴性对照，给等容积的生理盐水(0.2ml/10g)。给药后注意观察动物反应，连续观察7天，记录动物死亡数，按Bliss法计算各感染菌的药物半数有效量(ED50)及95％可信限。
实验结果见表1～表5。
表1加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用药物 组别 剂量对数剂n 存活存活率 回归机ED50及95％可(mg/kg) 量 数 (％) 率单位信限(mg/kg)1 8 0.903 10 10 100 6.960 3.982 6 0.778 10 8 80 5.842 3.33～4.75加替沙 3 4.50.653 10 5 50 5.000星 4 3.38 0.529 10 3 30 4.4765 2.53 0.403 10 2 20 4.1586 1.90 0.279 10 1 10 3.7181 16.00 1.204 10 9 90 6.282 7.782 12.00 1.079 10 8 80 5.842 8.29～9.63加替沙 3 9.00 0.954 10 5 50 5.000星/替 4 6.75 0.829 10 4 40 4.747硝唑 5 5.06 0.704 10 3 30 4.476(1∶1) 6 3.80 0.580 10 1 10 3.7181 20.00 1.301 10 10 100 6.960 10.932 15.00 1.176 10 7 70 5.524 9.35～12.78加替沙 3 11.25 1.051 10 5 50 5.000星/替 4 8.44 0.926 10 3 30 4.476硝唑 5 6.33 0.801 10 1 10 3.718(1∶2) 6 4.75 0.677 10 0 03.0401 35.6 1.551 10 10 100 6.960 18.372 26.7 1.427 10 7 70 5.524 15.48～21.80加替沙 3 20 1.301 10 5 50 5.000星/替 4 15 1.176 10 4 40 4.747硝唑 5 11.25 1.051 10 2 20 4.158(1∶3) 6 8.44 0.926 10 0 03.0401 35.6 1.551 10 10 100 6.960 19.29
226.71.427 10 8 80 5.842 16.47～22.59加替沙320 1.301 10 4 40 4.747星/替 415 1.176 10 2 20 4.158硝唑 511.25 1.051 10 2 20 4.158(1∶4)68.440.926 10 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表2加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对大肠杆菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数 n 存活 存活率 回归机率 ED50及95％可(mg/kg) 剂量数 (％) 单位 信限(mg/kg)1 5.33 0.72710 990 6.282 2.872 4 0.60210 770 5.524 2.37～3.46加替沙 3 3 0.47710 550 5.000星 4 2.25 0.35210 440 4.7475 1.69 0.22810 220 4.1586 1.27 0.10410 003.0401 10.67 1.02810 10 100 6.960 5.692 8 0.90310 660 5.253 4.75～6.82加替沙 3 6 0.77810 550 5.000星/替 4 4.5 0.65310 440 4.747硝唑 5 3.38 0.52910 220 4.158(1∶1) 6 2.53 0.40310 003.0401 16.00 1.20410 990 6.282 8.812 12.00 1.07910 880 5.842 7.47～10.40加替沙 3 9.00 0.95410 550 5.000星/替 4 6.75 0.82910 330 4.476硝唑 5 5.06 0.70410 110 3.718(1∶2) 6 3.80 0.58010 003.0401 20.00 1.30110 10 100 6.960 10.932 15.00 1.17610 770 5.524 9.35～12.78加替沙 3 11.25 1.05110 550 5.000星/替 4 8.44 0.92610 330 4.476硝唑 5 6.33 0.80110 110 3.718(1∶3) 6 4.75 0.67710 003.0401 28.44 1.45410 990 6.282 15.632 21.33 1.32910 880 5.842 13.15～18.58
加替沙 3 161.204 10 5 505.000星/替 4 121.079 10 2 204.158硝唑 5 9 0.954 10 2 204.158(1∶4) 6 6.75 0.829 10 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S10 0 0表3加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对产气荚膜梭菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数剂n 存活存活率回归机率 ED50及95％可(mg/kg) 量 数 (％) 单位 信限(mg/kg)1 28.44 1.454 10 10 100 6.960 13.862 21.33 1.329 10 7 705.524 11.59～16.56加替沙 3 161.204 10 6 605.253星 4 121.079 10 4 404.7475 9 0.954 10 3 304.4766 6.75 0.829 10 0 0 3.0401 20.00 1.301 10 9 906.282 10.742 15.00 1.176 10 7 705.524 8.88～12.99加替沙 3 11.25 1.051 10 5 505.000星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 2 204.158(1∶1) 6 4.75 0.677 10 0 3.0401 20.00 1.301 10 10 100 6.960 9.702 15.00 1.176 10 7 705.524 8.03～11.70加替沙 3 11.25 1.051 10 6 605.253星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 2 204.158(1∶2) 6 4.75 0.677 10 1 103.7181 20.00 1.301 10 10 100 6.960 10.052 15.00 1.176 10 8 805.842 8.65～11.68加替沙 3 11.25 1.051 10 6 605.253星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 1 103.718(1∶3) 6 4.75 0.677 10 0 0 3.0401 20.00 1.301 10 9 906.282 9.732 15.00 1.176 10 8 805.842 7.86～12.04
加替沙 3 11.25 1.05110 5 50 5.000星/替 4 8.44 0.92610 4 40 4.747硝唑 5 6.33 0.80110 3 30 4.476(1∶4) 6 4.75 0.67710 1 10 3.7181 20.00 1.30110 9 90 6.2829.752 15.00 1.17610 7 70 5.5247.81～12.17替硝唑 3 11.25 1.05110 6 60 5.2534 8.44 0.92610 4 40 4.7475 6.33 0.80110 3 30 4.4766 4.75 0.67710 1 10 3.718阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表4加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对脆弱类杆菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数 n 存活 存活 回归机率单位ED50及95％可信(mg/kg) 剂量数 率 限(mg/kg)(％)1 28.44 1.45410 10 1006.960 14.232 21.33 1.32910 8 80 5.842 12.17～16.65加替沙 3 161.20410 6 60 5.253星 4 121.07910 3 30 4.4765 9 0.95410 2 20 4.1586 6.75 0.82910 0 0 3.0401 28.44 1.45410 10 1006.960 13.362 21.33 1.32910 8 80 5.842 11.18～15.95加替沙 3 161.20410 6 60 5.253星/替 4 121.07910 4 40 4.747硝唑 5 9 0.95410 2 20 4.158(1∶1) 6 6.75 0.82910 1 10 3.7181 20.00 1.30110 10 1006.960 9.752 15.00 1.17610 8 80 5.842 8.31～11.43加替沙 3 11.25 1.05110 6 60 5.253星/替 4 8.44 0.92610 4 40 4.747硝唑 5 6.33 0.80110 2 20 4.158(1∶2) 6 4.75 0.67710 0 0 3.0401 20.00 1.30110 10 1006.960 10.332 15.00 1.17610 7 70 5.524 8.71～12.26
加替沙 311.25 1.05110 5 50 5.000星/替 48.440.92610 4 40 4.747硝唑 56.330.80110 2 20 4.158(1∶3) 64.750.67710 0 0 3.040120.00 1.30110 10 100 6.9609.53215.00 1.17610 8 80 5.8428.20～11.08加替沙 311.25 1.05110 7 70 5.524星/替 48.440.92610 5 50 5.000硝唑 56.330.80110 1 10 3.718(1∶4) 64.750.67710 0 0 3.040120.00 1.30110 10 100 6.96010.61215.00 1.17610 7 70 5.5248.97～12.55替硝唑 311.25 1.05110 5 50 5.00048.440.92610 3 30 4.47656.330.80110 2 20 4.15864.750.67710 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表5加替沙星/替硝唑对需氧菌和厌氧菌的体内抗菌活性菌株 药物 ED50及95％可信限(mg/kg)金黄色葡萄球菌加替沙星 3.98(3.33～4.75)加替沙星/替硝唑(1∶1)7.78(8.29～9.63)加替沙星/替硝唑(1∶2)10.93(9.35～12.78)加替沙星/替硝唑(1∶3)18.37(15.48～21.80)加替沙星/替硝唑(1∶4)19.29(16.47～22.59)替硝唑 nd*大肠埃希菌加替沙星 2.87(2.37～3.46)加替沙星/替硝唑(1∶1)5.69(4.75～6.82)加替沙星/替硝唑(1∶2)8.81(7.47～10.40)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.93(9.35～12.78)
加替沙星/替硝唑(1∶4)15.63(13.15～18.58)替硝唑 nd产气荚膜梭菌加替沙星 13.86(11.59～16.56)加替沙星/替硝唑(1∶1)10.74(8.88～12.99)加替沙星/替硝唑(1∶2)9.70(8.03～11.70)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.05(8.65～11.68)加替沙星/替硝唑(1∶4)9.73(7.86～12.04)替硝唑 9.75(7.81～12.17)脆弱类杆菌 加替沙星 14.23(12.17～16.65)加替沙星/替硝唑(1∶1)13.36(11.18～15.95)加替沙星/替硝唑(1∶2)9.75(8.31～11.43)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.33(8.71～12.26)加替沙星/替硝唑(1∶4)9.53(8.20～11.08)替硝唑 10.61(8.97～12.55)*ndnot detected.
由表1～4所示。加替沙星/替硝唑成分中加替沙星与替硝唑的比例为1∶2时，其体内抗菌活性较好。加替沙星/替硝唑(1∶2)口服灌胃给药对金黄色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限为10.93(9.35～12.78)mg/kg，对大肠杆菌感染的ED50和95％可信限为8.81(7.47～10.40)mg/kg，对产气荚膜梭菌感染的ED50和95％可信限为9.70(8.03～11.70)mg/kg，对脆弱类杆菌感染的ED50和95％可信限为9.75(8.31～11.43)mg/kg。
体内试验结果表明(表5)，加替沙星/替硝唑(1∶2)口服灌胃给药对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌引起的小鼠感染具有明显的疗效。其中加替沙星/替硝唑(1∶2)对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的体内抗菌活性与加替沙星相似，而对产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌的体内抗菌活性比替硝唑强。
本发明药物的单位剂量通常为口服给药。加替沙星每日总剂量以200～400mg为宜，分一至二次服用。
综上所述，按照本发明的药物，为临床提供了一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的药物组合物。将加替沙星和替硝唑以1∶2(重量比)的比例制成复方组合物，其最大优势是它既能抗需氧菌，又能抗厌氧菌，并且对原虫也有杀死作用，并且活性增强，可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
下面结合实施例对本发明作进一步的详述。
实施例1加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片首先将原、辅料分别过80目筛。将替硝唑和氧氟沙星混匀，然后和淀粉、微晶纤维素、乳糖的混合物混匀。用聚维酮K30的稀醇液制软材，20目筛制粒。50-60℃烘至干燥，20目筛整粒。加入交联聚维酮，混匀；再加入滑石粉，混匀。测定含量。压片，包薄膜衣，直至片增重3％，即得。
实施例2加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 20g淀粉 5g微晶纤维素 10g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例3加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 40g替硝唑 20g
淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例4加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g低取代-羟丙基纤维素 3g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例5加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g山梨醇 4g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g硬脂酸镁 1.6g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例6加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 40g微晶纤维素 10g制成 100粒将加替沙星和替硝唑分别过80目筛，与微晶纤维素混匀，分装胶囊即得。
实施例7加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 20g微晶纤维素 10g制成 100粒制备方法同实施例6。
实施例8加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 40g乳糖 3g淀粉 5g低取代羟丙基纤维素 2g制成 100粒制备方法同实施例6。
权利要求
1.一种抗菌药物组合物，其特征是由加替沙星、替硝唑及药学上可接受的载体组成。
2.权利要求1的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶4至10∶1。
3.权利要求2的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2至2∶1。
4.权利要求3的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2至1∶1。
5.权利要求4的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2。
6.权利要求1的药物组合物，其中加替沙星为加替沙星游离碱、加替沙星的酸加成盐、加替沙星的碱金属盐。
7.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星为加替沙星游离碱。
8.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星的酸加成盐的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硼酸、氢溴酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸、天门冬氨酸或磷酸二氢钾。
9.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星的碱金属盐的碱金属选自钠、钾、钙、镁或铝。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物在用于制备治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物组合物，它由加替沙星和替硝唑混合制成，本发明组合物在临床上可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
文档编号A61K31/496GK1626084SQ20041004163
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月9日 优先权日2004年8月9日
发明者徐云根, 陶一飞 申请人:陶一飞
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物组合物，本发明组合物在临床上可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
背景技术：
加替沙星，其化学名称为(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第四代氟喹诺酮类抗生素，体外具有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其抗菌谱广。临床上主要用于治疗敏感病原体所致的各种感染性疾病，包括慢性支气管炎急性发作，急性鼻窦炎，社区获得性肺炎，单纯性尿路感染(膀胱炎)和复杂性尿路感染，急性肾盂肾炎，男性淋球菌性尿路炎症或直肠感染和女性淋球菌性宫颈感染。本品的副作用特别是光毒性明显比第三代氟喹诺酮类抗生素低。加替沙星对G+和G-细菌、支原体和衣原体均具有较强的抗菌作用，其对厌氧菌也有一定的抗菌活性，但在临床上，其活性还不足以单独用于厌氧菌感染的治疗，因此对于由包括需氧菌和厌氧菌在内的多种微生物引起的混合感染，仍需与其它抗菌药联用。
替硝唑，其化学名称为2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑，是继甲硝唑后的新一代硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，对各种常见的致病厌氧菌及滴虫均有明显杀灭作用，其耐受性好，生物利用度高，体内分布广。临床试验显示，替硝唑对许多感染有效，如呼吸道感染、多种微生物引起的腹泻和痢疾、糖尿病足感染、伤口感染、鼻窦炎、腹腔脓毒症和妇产科感染。但由于替硝唑对需氧菌无活性，因此对于由包括需氧菌和厌氧菌在内的多种微生物引起的混合感染，需与其它抗菌药联用。
本发明的目的在于提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的药物组合物。将加替沙星和替硝唑制成复方组合物，其最大优势是它既能抗需氧菌，又能抗厌氧菌，还能杀死原虫。并且两者一起使用，抗菌作用更强，显示出协同疗效。
本发明是这样实现的，它由加替沙星和替硝唑混合而成，再加上药学上可接受的载体制成。加替沙星与替硝唑的重量比优选为1∶4至10∶1，更好的重量比为1∶2至2∶1，最好的重量比为1∶2至1∶1，最佳的是1∶2。其中的加替沙星可以是加替沙星游离碱、加替沙星的酸加成盐、加替沙星的碱金属盐。在加替沙星的酸加成盐中，其中的酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硼酸、氢溴酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸、天门冬氨酸中的任一种。在加替沙星的碱金属盐中，其中的碱金属可以是钠、钾、钙、镁、铝中的任一种。
药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、无毒性的固体或液体填充物、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、分散片、颗粒剂、散剂等药剂学上常用的经胃肠剂型。
口服用片剂和胶囊含有传统的赋形剂如稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
也可以制成注射剂、乳剂、贴剂、软膏剂等药学上常用的剂型。
本发明的组合物可以制成药学上各种剂型用于治疗由需氧菌和厌氧菌引起的混合感染，例如腹泻和痢疾、骨盆炎、外科手术感染、牙龈感染、糖尿病患者的足部溃疡。也可用于由细菌和原虫引起的混合感染。
本发明的组合制剂经体内外试验证明，其抗菌活性及抗菌谱分别比加替沙星或替硝唑单用时更强和更广，两药合用产生协同作用。
下面是本药物组合物的动物体内的抗菌试验及结果(1)100％MLD测定试验菌株为金黄色葡萄球菌临床分离株、大肠埃希菌临床分离株、产气荚膜梭菌临床分离株和脆弱类杆菌临床分离株。取18～22g小鼠100只，雌雄各半，随机分为20组，每组5只，共接种4株菌株。每5组分别腹腔注射不同浓度的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌0.5ml，各实验菌原菌液用5％胃膜素稀释至所需浓度，观察48小时内小鼠的死亡情况，确定每一种菌株引起小鼠死亡(100％)的菌悬液浓度，即最小致死量(100％MLD)。
实验菌株的MLD(CFU/ml)如下试验菌株 菌悬液浓度(CFU/ml)金黄色葡萄球菌 1.0×109大肠埃希菌 5.0×109产气荚膜梭菌 2.0×108脆弱类杆菌 1.0×108(2)加替沙星/替硝唑对需氧菌的体内抗菌作用取18～22g小鼠620只，雌雄各半，随机分成62组，每组10只，每31组分别感染一株需氧菌临床株(金黄色葡萄球菌或大肠埃希菌)。各组小鼠腹腔注射2倍MLD浓度的菌悬液0.5ml/只(菌悬液用5％胃膜素稀释至所需浓度)。在31组中，6组为一个药物试验大组，共5个试验大组，分别在细菌感染后立即和6h灌胃给药等容积不等浓度的加替沙星、复方加替沙星/替硝唑(1∶1)、复方加替沙星/替硝唑(1∶2)、复方加替沙星/替硝唑(1∶3)和复方加替沙星/替硝唑(1∶4)溶液(0.2ml/10g)；余一组为阴性对照，给等容积的生理盐水(0.2ml/10g)。给药后注意观察动物反应，连续观察7天，记录动物死亡数，按Bliss法计算各感染菌的药物半数有效量(ED50)及95％可信限。
(3)加替沙星/替硝唑对厌氧菌的体内抗菌作用取18～22g小鼠740只，雌雄各半，随机分成74组，每组10只，每37组分别感染一株厌氧菌临床株(产气荚膜梭菌或脆弱类杆菌)。各组小鼠腹腔注射2倍MLD浓度的菌悬液0.5ml/只(菌悬液用5％胃膜素稀释至所需浓度)。在37组中，6组为一个药物试验大组，共6个试验大组，分别在细菌感染后立即和6h灌胃给药等容积不等浓度的加替沙星、复方加替沙星/替硝唑(1∶1)、复方加替沙星/替硝唑(1∶2)、复方加替沙星/替硝唑(1∶3)、复方加替沙星/替硝唑(1∶4)和替硝唑溶液(0.2ml/10g)；余一组为阴性对照，给等容积的生理盐水(0.2ml/10g)。给药后注意观察动物反应，连续观察7天，记录动物死亡数，按Bliss法计算各感染菌的药物半数有效量(ED50)及95％可信限。
实验结果见表1～表5。
表1加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用药物 组别 剂量对数剂n 存活存活率 回归机ED50及95％可(mg/kg) 量 数 (％) 率单位信限(mg/kg)1 8 0.903 10 10 100 6.960 3.982 6 0.778 10 8 80 5.842 3.33～4.75加替沙 3 4.50.653 10 5 50 5.000星 4 3.38 0.529 10 3 30 4.4765 2.53 0.403 10 2 20 4.1586 1.90 0.279 10 1 10 3.7181 16.00 1.204 10 9 90 6.282 7.782 12.00 1.079 10 8 80 5.842 8.29～9.63加替沙 3 9.00 0.954 10 5 50 5.000星/替 4 6.75 0.829 10 4 40 4.747硝唑 5 5.06 0.704 10 3 30 4.476(1∶1) 6 3.80 0.580 10 1 10 3.7181 20.00 1.301 10 10 100 6.960 10.932 15.00 1.176 10 7 70 5.524 9.35～12.78加替沙 3 11.25 1.051 10 5 50 5.000星/替 4 8.44 0.926 10 3 30 4.476硝唑 5 6.33 0.801 10 1 10 3.718(1∶2) 6 4.75 0.677 10 0 03.0401 35.6 1.551 10 10 100 6.960 18.372 26.7 1.427 10 7 70 5.524 15.48～21.80加替沙 3 20 1.301 10 5 50 5.000星/替 4 15 1.176 10 4 40 4.747硝唑 5 11.25 1.051 10 2 20 4.158(1∶3) 6 8.44 0.926 10 0 03.0401 35.6 1.551 10 10 100 6.960 19.29
226.71.427 10 8 80 5.842 16.47～22.59加替沙320 1.301 10 4 40 4.747星/替 415 1.176 10 2 20 4.158硝唑 511.25 1.051 10 2 20 4.158(1∶4)68.440.926 10 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表2加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对大肠杆菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数 n 存活 存活率 回归机率 ED50及95％可(mg/kg) 剂量数 (％) 单位 信限(mg/kg)1 5.33 0.72710 990 6.282 2.872 4 0.60210 770 5.524 2.37～3.46加替沙 3 3 0.47710 550 5.000星 4 2.25 0.35210 440 4.7475 1.69 0.22810 220 4.1586 1.27 0.10410 003.0401 10.67 1.02810 10 100 6.960 5.692 8 0.90310 660 5.253 4.75～6.82加替沙 3 6 0.77810 550 5.000星/替 4 4.5 0.65310 440 4.747硝唑 5 3.38 0.52910 220 4.158(1∶1) 6 2.53 0.40310 003.0401 16.00 1.20410 990 6.282 8.812 12.00 1.07910 880 5.842 7.47～10.40加替沙 3 9.00 0.95410 550 5.000星/替 4 6.75 0.82910 330 4.476硝唑 5 5.06 0.70410 110 3.718(1∶2) 6 3.80 0.58010 003.0401 20.00 1.30110 10 100 6.960 10.932 15.00 1.17610 770 5.524 9.35～12.78加替沙 3 11.25 1.05110 550 5.000星/替 4 8.44 0.92610 330 4.476硝唑 5 6.33 0.80110 110 3.718(1∶3) 6 4.75 0.67710 003.0401 28.44 1.45410 990 6.282 15.632 21.33 1.32910 880 5.842 13.15～18.58
加替沙 3 161.204 10 5 505.000星/替 4 121.079 10 2 204.158硝唑 5 9 0.954 10 2 204.158(1∶4) 6 6.75 0.829 10 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S10 0 0表3加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对产气荚膜梭菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数剂n 存活存活率回归机率 ED50及95％可(mg/kg) 量 数 (％) 单位 信限(mg/kg)1 28.44 1.454 10 10 100 6.960 13.862 21.33 1.329 10 7 705.524 11.59～16.56加替沙 3 161.204 10 6 605.253星 4 121.079 10 4 404.7475 9 0.954 10 3 304.4766 6.75 0.829 10 0 0 3.0401 20.00 1.301 10 9 906.282 10.742 15.00 1.176 10 7 705.524 8.88～12.99加替沙 3 11.25 1.051 10 5 505.000星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 2 204.158(1∶1) 6 4.75 0.677 10 0 3.0401 20.00 1.301 10 10 100 6.960 9.702 15.00 1.176 10 7 705.524 8.03～11.70加替沙 3 11.25 1.051 10 6 605.253星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 2 204.158(1∶2) 6 4.75 0.677 10 1 103.7181 20.00 1.301 10 10 100 6.960 10.052 15.00 1.176 10 8 805.842 8.65～11.68加替沙 3 11.25 1.051 10 6 605.253星/替 4 8.44 0.926 10 4 404.747硝唑 5 6.33 0.801 10 1 103.718(1∶3) 6 4.75 0.677 10 0 0 3.0401 20.00 1.301 10 9 906.282 9.732 15.00 1.176 10 8 805.842 7.86～12.04
加替沙 3 11.25 1.05110 5 50 5.000星/替 4 8.44 0.92610 4 40 4.747硝唑 5 6.33 0.80110 3 30 4.476(1∶4) 6 4.75 0.67710 1 10 3.7181 20.00 1.30110 9 90 6.2829.752 15.00 1.17610 7 70 5.5247.81～12.17替硝唑 3 11.25 1.05110 6 60 5.2534 8.44 0.92610 4 40 4.7475 6.33 0.80110 3 30 4.4766 4.75 0.67710 1 10 3.718阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表4加替沙星和加替沙星/替硝唑(ig)对脆弱类杆菌感染小鼠的保护作用药物 组别剂量 对数 n 存活 存活 回归机率单位ED50及95％可信(mg/kg) 剂量数 率 限(mg/kg)(％)1 28.44 1.45410 10 1006.960 14.232 21.33 1.32910 8 80 5.842 12.17～16.65加替沙 3 161.20410 6 60 5.253星 4 121.07910 3 30 4.4765 9 0.95410 2 20 4.1586 6.75 0.82910 0 0 3.0401 28.44 1.45410 10 1006.960 13.362 21.33 1.32910 8 80 5.842 11.18～15.95加替沙 3 161.20410 6 60 5.253星/替 4 121.07910 4 40 4.747硝唑 5 9 0.95410 2 20 4.158(1∶1) 6 6.75 0.82910 1 10 3.7181 20.00 1.30110 10 1006.960 9.752 15.00 1.17610 8 80 5.842 8.31～11.43加替沙 3 11.25 1.05110 6 60 5.253星/替 4 8.44 0.92610 4 40 4.747硝唑 5 6.33 0.80110 2 20 4.158(1∶2) 6 4.75 0.67710 0 0 3.0401 20.00 1.30110 10 1006.960 10.332 15.00 1.17610 7 70 5.524 8.71～12.26
加替沙 311.25 1.05110 5 50 5.000星/替 48.440.92610 4 40 4.747硝唑 56.330.80110 2 20 4.158(1∶3) 64.750.67710 0 0 3.040120.00 1.30110 10 100 6.9609.53215.00 1.17610 8 80 5.8428.20～11.08加替沙 311.25 1.05110 7 70 5.524星/替 48.440.92610 5 50 5.000硝唑 56.330.80110 1 10 3.718(1∶4) 64.750.67710 0 0 3.040120.00 1.30110 10 100 6.96010.61215.00 1.17610 7 70 5.5248.97～12.55替硝唑 311.25 1.05110 5 50 5.00048.440.92610 3 30 4.47656.330.80110 2 20 4.15864.750.67710 0 0 3.040阴性对照 0.9％N.S 10 0 0表5加替沙星/替硝唑对需氧菌和厌氧菌的体内抗菌活性菌株 药物 ED50及95％可信限(mg/kg)金黄色葡萄球菌加替沙星 3.98(3.33～4.75)加替沙星/替硝唑(1∶1)7.78(8.29～9.63)加替沙星/替硝唑(1∶2)10.93(9.35～12.78)加替沙星/替硝唑(1∶3)18.37(15.48～21.80)加替沙星/替硝唑(1∶4)19.29(16.47～22.59)替硝唑 nd*大肠埃希菌加替沙星 2.87(2.37～3.46)加替沙星/替硝唑(1∶1)5.69(4.75～6.82)加替沙星/替硝唑(1∶2)8.81(7.47～10.40)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.93(9.35～12.78)
加替沙星/替硝唑(1∶4)15.63(13.15～18.58)替硝唑 nd产气荚膜梭菌加替沙星 13.86(11.59～16.56)加替沙星/替硝唑(1∶1)10.74(8.88～12.99)加替沙星/替硝唑(1∶2)9.70(8.03～11.70)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.05(8.65～11.68)加替沙星/替硝唑(1∶4)9.73(7.86～12.04)替硝唑 9.75(7.81～12.17)脆弱类杆菌 加替沙星 14.23(12.17～16.65)加替沙星/替硝唑(1∶1)13.36(11.18～15.95)加替沙星/替硝唑(1∶2)9.75(8.31～11.43)加替沙星/替硝唑(1∶3)10.33(8.71～12.26)加替沙星/替硝唑(1∶4)9.53(8.20～11.08)替硝唑 10.61(8.97～12.55)*ndnot detected.
由表1～4所示。加替沙星/替硝唑成分中加替沙星与替硝唑的比例为1∶2时，其体内抗菌活性较好。加替沙星/替硝唑(1∶2)口服灌胃给药对金黄色葡萄球菌感染的ED50和95％可信限为10.93(9.35～12.78)mg/kg，对大肠杆菌感染的ED50和95％可信限为8.81(7.47～10.40)mg/kg，对产气荚膜梭菌感染的ED50和95％可信限为9.70(8.03～11.70)mg/kg，对脆弱类杆菌感染的ED50和95％可信限为9.75(8.31～11.43)mg/kg。
体内试验结果表明(表5)，加替沙星/替硝唑(1∶2)口服灌胃给药对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌引起的小鼠感染具有明显的疗效。其中加替沙星/替硝唑(1∶2)对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的体内抗菌活性与加替沙星相似，而对产气荚膜梭菌和脆弱类杆菌的体内抗菌活性比替硝唑强。
本发明药物的单位剂量通常为口服给药。加替沙星每日总剂量以200～400mg为宜，分一至二次服用。
综上所述，按照本发明的药物，为临床提供了一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的药物组合物。将加替沙星和替硝唑以1∶2(重量比)的比例制成复方组合物，其最大优势是它既能抗需氧菌，又能抗厌氧菌，并且对原虫也有杀死作用，并且活性增强，可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
下面结合实施例对本发明作进一步的详述。
实施例1加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片首先将原、辅料分别过80目筛。将替硝唑和氧氟沙星混匀，然后和淀粉、微晶纤维素、乳糖的混合物混匀。用聚维酮K30的稀醇液制软材，20目筛制粒。50-60℃烘至干燥，20目筛整粒。加入交联聚维酮，混匀；再加入滑石粉，混匀。测定含量。压片，包薄膜衣，直至片增重3％，即得。
实施例2加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 20g淀粉 5g微晶纤维素 10g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例3加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 40g替硝唑 20g
淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例4加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g微晶纤维素 7g乳糖 5g低取代-羟丙基纤维素 3g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g滑石粉 2.8g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例5加替沙星/替硝唑片的制备加替沙星 20g替硝唑 40g淀粉 5g山梨醇 4g微晶纤维素 7g乳糖 5g15％聚维酮K30(50％)乙醇液 适量交联聚维酮 2g硬脂酸镁 1.6g制成 100片制备工艺同实施例1。
实施例6加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 40g微晶纤维素 10g制成 100粒将加替沙星和替硝唑分别过80目筛，与微晶纤维素混匀，分装胶囊即得。
实施例7加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 20g微晶纤维素 10g制成 100粒制备方法同实施例6。
实施例8加替沙星/替硝唑胶囊的制备加替沙星 20g替硝唑 40g乳糖 3g淀粉 5g低取代羟丙基纤维素 2g制成 100粒制备方法同实施例6。
权利要求
1.一种抗菌药物组合物，其特征是由加替沙星、替硝唑及药学上可接受的载体组成。
2.权利要求1的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶4至10∶1。
3.权利要求2的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2至2∶1。
4.权利要求3的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2至1∶1。
5.权利要求4的药物组合物，其中加替沙星与替硝唑的重量百分比为1∶2。
6.权利要求1的药物组合物，其中加替沙星为加替沙星游离碱、加替沙星的酸加成盐、加替沙星的碱金属盐。
7.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星为加替沙星游离碱。
8.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星的酸加成盐的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硼酸、氢溴酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、丁二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸、天门冬氨酸或磷酸二氢钾。
9.权利要求6的药物组合物，其中加替沙星的碱金属盐的碱金属选自钠、钾、钙、镁或铝。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物在用于制备治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物组合物，它由加替沙星和替硝唑混合制成，本发明组合物在临床上可用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染。
文档编号A61K31/496GK1626084SQ20041004163
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月9日 优先权日2004年8月9日
发明者徐云根, 陶一飞 申请人:陶一飞
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