一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法
专利名称：一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。在人类崇尚“回归自然”的时候，中医药在上述疾病的预防和治疗中发挥着重要的作用。以丹参、三七、冰片组成的复方制剂有着确切的疗效，其中丹参发挥着主要作用。
丹参药材的化学成分主要为水溶性成分和脂溶性成分两类。水溶性有效成分主要是酚酸类化合物。文献报道(杜冠华，等。基础医学与临床。2000，20(5)10)，丹参总酚酸具有多方面的药理作用1.丹参总酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用，丹参总酚酸表现出较强的抗缺血再灌注性心率失常作用；2.丹酚酸A、丹酚酸B以及总丹酚酸对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；3.丹酚酸有抗血栓作用；4.丹酚酸对肝、肾有保护作用；5.丹酚酸具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和释放自由基，抑制脂质过氧化反应。但是丹酚酸类化合物很不稳定，即使长时间在50-60℃加热，也会分解变质为活性较弱或无效的其它成分，使药理作用明显降低或丧失。
申请号01142288和02117923的专利均采用60-100℃的热水提取丹参药材中的水溶性有效成分。这些专利虽然注意到了丹酚酸类成分的受热不稳定性，但在提取工艺中却没有采取方法从根本上弥补现有技术的缺陷和不足。
超声提取技术是利用超声波产生强烈振动，高速度，强烈的空化效应，搅拌作用，能破坏植物药材的细胞，使溶剂能渗透到药材细胞中，从而加速药材中的有效成分溶解于溶剂中。超声技术提出率高、提取时间短、提取温度低，特别适合对于热不稳定物质的提取。旋转刮膜法适合于对热不稳定物质的浓缩、分离。
发明内容
基于上述原因，本发明采用超声振荡提取法和旋转刮膜法纯化得到丹参药理活性很好的有效部位丹参总酚酸，提高了其在制剂中的含量，达到3mg-4mg/片，提取纯化得到的丹参、三七提取物与冰片包合物、药用辅料混合，制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的复方丹参口腔崩解片，具有显效迅速、药理作用好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)原料药的处方为丹参450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹参饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，超声功率为100-5400W，震荡频率为30-80kHZ，控制温度为室温，提取2-4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12-24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12-24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为300-500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％-60％、6-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40-60重量份，三七总皂苷为10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解剂36-51重量份，填充剂110-153重量份，矫味剂9-12重量份，润滑剂4-5重量份；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片。
二.崩解度实验取本发明复方丹参口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在40秒内全部崩解并通过2号筛。
三.丹参总酚酸和丹酚酸B的含量测定1.仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；TS-1800型分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)；复方丹参滴丸(天津天士力制药集团有限公司)；复方丹参口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；2.丹酚酸B的含量测定用HPLC法测定，检测波长288nm，标准品丹酚酸B由中国医学科学院药物研究所提供，供含量测定用。
3.丹参总酚酸含量＝F(A-B)+B其中A为分光光度法测定以丹酚酸B为对照计算的总酚酸含量B为高效液相色谱法测定的丹酚酸B含量F为校正因子0.6264.实验方法参照申请号为01142288的专利申请文献中的方法进行测定。
5.实验结果见表1。
表1 两种药物中丹酚酸B和总丹酚酸含量比较组 别 丹酚酸B*(mg)总丹酚酸*(mg)复方丹参滴丸2.72 4.26复方丹参口腔崩解片 4.53 7.44*表示一次服用量。
注本发明复方丹参口腔崩解片每次服用量为2片，通过上述数据可以得到本发明的片剂的中的总丹酚酸含量为3.72mg/片。
结论通过上述检测分析实验，本发明的复方丹参口腔崩解片的丹酚酸含量在制剂中进一步提高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。
四.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；复方丹参滴丸(天津天士力制药集团有限公司)；复方丹参口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典2000版二部附录XC)中第二法测定。
每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明复方丹参口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述含量测定方法测定。结果见表2。
表2 两种药物的溶出度比较取样时间(min)药物0.5 1 2 4 8 12 16 20复方丹参滴丸0.86 1.281.42 1.63 1.84 2.13 2.49 2.72复方丹参口腔崩解片 3.08 3.423.77 3.96 4.18 4.33 4.53 4.53结论复方丹参口腔崩解片0.5min，溶出率即可达到50％以上，16分钟溶出完全；而复方丹参滴丸0.5min却只有30％，20分钟才溶出完全。因此，本发明复方丹参口腔崩解片具有显效迅速的特点。
五.不同工艺提取纯化丹参比较实验药物本发明工艺超声振荡提取的丹参溶液为丹参提取液A1(北京乾露春科技有限公司实验室提供)丹参提取液A2(丹参药材粉碎，加8倍水煎煮两次，每次2小时，水提液过滤，北京乾露春科技有限公司实验室提供)本发明旋转刮膜浓缩得到的浓缩液为丹参浓缩液B1(北京乾露春科技有限公司实验室提供)丹参浓缩液B2(将丹参提取液A2进行普通加热浓缩，北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验方法称取相同质量的丹参药材，按照实验三的检测方法测定，进行提取量比较，结果见表3和表4。
表3 不同提取液中两种成分提取量比较组 别 丹酚酸B(mg)总丹酚酸(mg)丹参提取液A1 9.56 16.82丹参提取液A2 5.27 10.33表4 不同浓缩液中两种成分提取量比较组 别 丹酚酸B(mg)总丹酚酸(mg)丹参浓缩液B1 9.04 16.17丹参浓缩液B2 3.85 7.46本发明的超声振荡提取和旋转刮膜浓缩技术比普通的提取、浓缩技术相比，可以得到更高的有效成分含量。
六.药理实施例实施例1
对小鼠缺氧耐力的影响实验实验方法取健康昆明种小鼠30只，体重20～24g。随机分成对照组，复方丹参滴丸组、复方丹参口腔崩解片组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。
以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水，1次/d，连续13d。于末次给药后1h，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表5。
表5 对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)组别鼠数(只) 平均存活时间(min)对照组 1018.43±2.24复方丹参滴丸1023.62±2.11*复方丹参口腔崩解片 1027.54±2.89*#注与对照组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能提高小鼠常压缺氧耐力，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；复方丹参崩解片和复方丹参滴丸相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明复方丹参崩解片和复方丹参滴丸能显著提高小鼠常压缺氧耐力，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
实施例2对小鼠心肌缺氧的保护作用实验实验方法取健康昆明种小鼠30只，体重18～22g，随机分成3组，对照组，复方丹参滴丸组、复方丹参口腔崩解片组。每组雌雄各半，分笼饲养。
以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法1次/d，连续6d。于末次给药后1h用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表6。
表6 对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)对照组 10 6.37±0.74复方丹参滴丸 10 7.33±0.68*复方丹参口腔崩解片 10 8.044±0.76*#注与对照组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能对小鼠心肌缺氧起保护作用，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；复方丹参崩解片和复方丹参滴丸相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明复方丹参崩解片和复方丹参滴丸能对小鼠心肌缺氧起保护作用，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
实施例3对缺血/再灌注损伤心肌高能磷酸化合物的影响实验方法采用Langendorff离体心脏灌流技术，制备心肌缺血/再灌注损伤模型，利用高效液相色谱法(HPLC)测定离体大鼠心肌组织中的高能磷酸化合物的含量变化。共分4组正常对照组大鼠心脏离体后，接在灌流装置上持续灌流75min。单纯缺血再灌组先预灌15min，然后停止灌流，保持心脏温度恒定在37℃，在无氧、无灌流液的条件下置40min，再恢复灌流20min。复方丹参滴丸保护组预灌时加复方丹参滴丸，后处理同单纯缺血再灌组。复方丹参口腔崩解片保护组预灌时加复方丹参口腔崩解片，后处理同单纯缺血再灌组。结果见表7。
表7 对缺血/再灌注损伤心肌高能磷酸化合物的影响(X±SD)组别腺苷酸总量(μg/100mg)正常对照组 97.68±10.46单纯缺血再灌组 19.49±5.02复方丹参滴丸保护组 62.77±8.07*复方丹参口腔崩解片保护组78.26±6.83*#注与单纯缺血再灌组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05腺苷酸总量＝一磷酸腺苷(AMP)+二磷酸腺苷(ADP)+三磷酸苷(ATP)复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能提高缺血心肌能量储备能力，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
结论通过以上药理实验表明，本发明的复方丹参口腔崩解片与市售同类品种比较具有更好的药理作用。
七.制备实施例实施例1(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加6倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20分钟，超声功率为100W，震荡频率为30kHZ，控制温度为室温，提取2次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为300ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加8倍水提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.05(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40克，三七总皂苷为10克，冰片包合物30克，药用辅料低取代羟丙基纤维素51克、微晶纤维素153克、甘露醇12克、硬脂酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例2(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，超声功率为5400W，震荡频率为80kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加12倍水提取5次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为60％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为60克，三七总皂苷为20克，冰片包合物60克，药用辅料交联羧甲基淀粉钠36克、纳米微晶纤维素110克、甜菊苷9克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例3(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加7倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，超声功率为500W，震荡频率为35kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置15小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置15小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为350ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加9倍水提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为30％、7倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为45克，三七总皂苷为15克，冰片包合物35克，药用辅料交联羧甲基淀粉钠48克、纳米微晶纤维素141克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸镁5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例4(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加8倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为35分钟，超声功率为1200W，震荡频率为40kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置16小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置16小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为320ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取3次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为50克，三七总皂苷为18克，冰片包合物48克，药用辅料交联聚乙烯吡咯烷酮40克、纳米微晶纤维素125克、甘露醇11克、十二烷基硫酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例5(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加6倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，超声功率为3800W，震荡频率为60kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置20小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置20小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为390ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加11倍水提取3次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.09(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为55％、7倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；
(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为46克，三七总皂苷为12克，冰片包合物55克，药用辅料低取代羟丙基纤维素46克、微晶纤维素126克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例6(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加9倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为45分钟，超声功率为5250W，震荡频率为75kHZ，控制温度为室温，提取2次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置18小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置20小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为420ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取5次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.07(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为50％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为
丹参总酚酸浓缩液为58克，三七总皂苷为16克，冰片包合物48克，药用辅料低取代羟丙基纤维素42克、纳米微晶纤维素121克、甘露醇11克、硬脂酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例7(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为25分钟，超声功率为5300W，震荡频率为65kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为450ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加11倍水提取4次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.05-1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，60℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为
丹参总酚酸浓缩液为55克，三七总皂苷为17克，冰片包合物52克，药用辅料共交联羧甲基淀粉钠41克、微晶纤维素120克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例8(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加8倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为45分钟，超声功率为4800W，震荡频率为60kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为450ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为55克，三七总皂苷为18克，冰片包合物45克，药用辅料羧甲基淀粉钠37克、微晶纤维素130克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
权利要求
1.一种复方丹参口腔崩解片，其特征在于将中药丹参、三七中得到的提取物丹参总酚酸、三七总皂苷与冰片包合物、药用辅料混合制备而成；其中丹参总酚酸是采用超声震荡提取法和旋转刮膜法纯化得到的，其在制剂中的含量为3mg-4mg/片。
2.根据权利要求书1所述的一种复方丹参口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药的处方为丹参450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹参饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，超声功率为100-5400W，震荡频率为30-80kHZ，控制温度为室温，提取2-4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12-24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12-24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为300-500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；(3)取三七饮片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％-60％、6-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；(4)将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(5)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40-60重量份，三七总皂苷为10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解剂36-51重量份，填充剂110-153重量份，矫味剂9-12重量份，润滑剂4-5重量份；(6)称取各制剂组分，将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒，其中干燥时温度为50℃，加润滑剂压片。
3.根据权利要求2所述的大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
5.根据权利要求2所述的填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
6.根据权利要求2所述的矫味剂为甘露醇、甜菊苷中的一种。
7.根据权利要求2所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法，其特征在于从中药丹参、三七中得到的提取物与冰片包合物、药用辅料混合，制备成口腔崩解片；其特征还在于本发明采用超声振荡提取法和旋转刮膜法纯化得到丹参药理活性很好的有效部位丹参总酚酸，提高了其在制剂中的含量；药理实验结果表明，本发明的复方丹参口腔崩解片，具有显效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61P9/10GK1583132SQ20041004612
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月1日 优先权日2004年6月1日
发明者张海峰 申请人:张海峰
技术领域：
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。在人类崇尚“回归自然”的时候，中医药在上述疾病的预防和治疗中发挥着重要的作用。以丹参、三七、冰片组成的复方制剂有着确切的疗效，其中丹参发挥着主要作用。
丹参药材的化学成分主要为水溶性成分和脂溶性成分两类。水溶性有效成分主要是酚酸类化合物。文献报道(杜冠华，等。基础医学与临床。2000，20(5)10)，丹参总酚酸具有多方面的药理作用1.丹参总酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用，丹参总酚酸表现出较强的抗缺血再灌注性心率失常作用；2.丹酚酸A、丹酚酸B以及总丹酚酸对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；3.丹酚酸有抗血栓作用；4.丹酚酸对肝、肾有保护作用；5.丹酚酸具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和释放自由基，抑制脂质过氧化反应。但是丹酚酸类化合物很不稳定，即使长时间在50-60℃加热，也会分解变质为活性较弱或无效的其它成分，使药理作用明显降低或丧失。
申请号01142288和02117923的专利均采用60-100℃的热水提取丹参药材中的水溶性有效成分。这些专利虽然注意到了丹酚酸类成分的受热不稳定性，但在提取工艺中却没有采取方法从根本上弥补现有技术的缺陷和不足。
超声提取技术是利用超声波产生强烈振动，高速度，强烈的空化效应，搅拌作用，能破坏植物药材的细胞，使溶剂能渗透到药材细胞中，从而加速药材中的有效成分溶解于溶剂中。超声技术提出率高、提取时间短、提取温度低，特别适合对于热不稳定物质的提取。旋转刮膜法适合于对热不稳定物质的浓缩、分离。
发明内容
基于上述原因，本发明采用超声振荡提取法和旋转刮膜法纯化得到丹参药理活性很好的有效部位丹参总酚酸，提高了其在制剂中的含量，达到3mg-4mg/片，提取纯化得到的丹参、三七提取物与冰片包合物、药用辅料混合，制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的复方丹参口腔崩解片，具有显效迅速、药理作用好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)原料药的处方为丹参450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹参饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，超声功率为100-5400W，震荡频率为30-80kHZ，控制温度为室温，提取2-4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12-24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12-24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为300-500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％-60％、6-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40-60重量份，三七总皂苷为10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解剂36-51重量份，填充剂110-153重量份，矫味剂9-12重量份，润滑剂4-5重量份；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片。
二.崩解度实验取本发明复方丹参口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在40秒内全部崩解并通过2号筛。
三.丹参总酚酸和丹酚酸B的含量测定1.仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；TS-1800型分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)；复方丹参滴丸(天津天士力制药集团有限公司)；复方丹参口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；2.丹酚酸B的含量测定用HPLC法测定，检测波长288nm，标准品丹酚酸B由中国医学科学院药物研究所提供，供含量测定用。
3.丹参总酚酸含量＝F(A-B)+B其中A为分光光度法测定以丹酚酸B为对照计算的总酚酸含量B为高效液相色谱法测定的丹酚酸B含量F为校正因子0.6264.实验方法参照申请号为01142288的专利申请文献中的方法进行测定。
5.实验结果见表1。
表1 两种药物中丹酚酸B和总丹酚酸含量比较组 别 丹酚酸B*(mg)总丹酚酸*(mg)复方丹参滴丸2.72 4.26复方丹参口腔崩解片 4.53 7.44*表示一次服用量。
注本发明复方丹参口腔崩解片每次服用量为2片，通过上述数据可以得到本发明的片剂的中的总丹酚酸含量为3.72mg/片。
结论通过上述检测分析实验，本发明的复方丹参口腔崩解片的丹酚酸含量在制剂中进一步提高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。
四.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；复方丹参滴丸(天津天士力制药集团有限公司)；复方丹参口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典2000版二部附录XC)中第二法测定。
每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明复方丹参口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述含量测定方法测定。结果见表2。
表2 两种药物的溶出度比较取样时间(min)药物0.5 1 2 4 8 12 16 20复方丹参滴丸0.86 1.281.42 1.63 1.84 2.13 2.49 2.72复方丹参口腔崩解片 3.08 3.423.77 3.96 4.18 4.33 4.53 4.53结论复方丹参口腔崩解片0.5min，溶出率即可达到50％以上，16分钟溶出完全；而复方丹参滴丸0.5min却只有30％，20分钟才溶出完全。因此，本发明复方丹参口腔崩解片具有显效迅速的特点。
五.不同工艺提取纯化丹参比较实验药物本发明工艺超声振荡提取的丹参溶液为丹参提取液A1(北京乾露春科技有限公司实验室提供)丹参提取液A2(丹参药材粉碎，加8倍水煎煮两次，每次2小时，水提液过滤，北京乾露春科技有限公司实验室提供)本发明旋转刮膜浓缩得到的浓缩液为丹参浓缩液B1(北京乾露春科技有限公司实验室提供)丹参浓缩液B2(将丹参提取液A2进行普通加热浓缩，北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验方法称取相同质量的丹参药材，按照实验三的检测方法测定，进行提取量比较，结果见表3和表4。
表3 不同提取液中两种成分提取量比较组 别 丹酚酸B(mg)总丹酚酸(mg)丹参提取液A1 9.56 16.82丹参提取液A2 5.27 10.33表4 不同浓缩液中两种成分提取量比较组 别 丹酚酸B(mg)总丹酚酸(mg)丹参浓缩液B1 9.04 16.17丹参浓缩液B2 3.85 7.46本发明的超声振荡提取和旋转刮膜浓缩技术比普通的提取、浓缩技术相比，可以得到更高的有效成分含量。
六.药理实施例实施例1
对小鼠缺氧耐力的影响实验实验方法取健康昆明种小鼠30只，体重20～24g。随机分成对照组，复方丹参滴丸组、复方丹参口腔崩解片组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。
以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水，1次/d，连续13d。于末次给药后1h，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表5。
表5 对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)组别鼠数(只) 平均存活时间(min)对照组 1018.43±2.24复方丹参滴丸1023.62±2.11*复方丹参口腔崩解片 1027.54±2.89*#注与对照组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能提高小鼠常压缺氧耐力，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；复方丹参崩解片和复方丹参滴丸相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明复方丹参崩解片和复方丹参滴丸能显著提高小鼠常压缺氧耐力，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
实施例2对小鼠心肌缺氧的保护作用实验实验方法取健康昆明种小鼠30只，体重18～22g，随机分成3组，对照组，复方丹参滴丸组、复方丹参口腔崩解片组。每组雌雄各半，分笼饲养。
以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法1次/d，连续6d。于末次给药后1h用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表6。
表6 对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)对照组 10 6.37±0.74复方丹参滴丸 10 7.33±0.68*复方丹参口腔崩解片 10 8.044±0.76*#注与对照组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能对小鼠心肌缺氧起保护作用，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；复方丹参崩解片和复方丹参滴丸相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明复方丹参崩解片和复方丹参滴丸能对小鼠心肌缺氧起保护作用，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
实施例3对缺血/再灌注损伤心肌高能磷酸化合物的影响实验方法采用Langendorff离体心脏灌流技术，制备心肌缺血/再灌注损伤模型，利用高效液相色谱法(HPLC)测定离体大鼠心肌组织中的高能磷酸化合物的含量变化。共分4组正常对照组大鼠心脏离体后，接在灌流装置上持续灌流75min。单纯缺血再灌组先预灌15min，然后停止灌流，保持心脏温度恒定在37℃，在无氧、无灌流液的条件下置40min，再恢复灌流20min。复方丹参滴丸保护组预灌时加复方丹参滴丸，后处理同单纯缺血再灌组。复方丹参口腔崩解片保护组预灌时加复方丹参口腔崩解片，后处理同单纯缺血再灌组。结果见表7。
表7 对缺血/再灌注损伤心肌高能磷酸化合物的影响(X±SD)组别腺苷酸总量(μg/100mg)正常对照组 97.68±10.46单纯缺血再灌组 19.49±5.02复方丹参滴丸保护组 62.77±8.07*复方丹参口腔崩解片保护组78.26±6.83*#注与单纯缺血再灌组比较*P＜0.01；与复方丹参滴丸组比较#P＜0.05腺苷酸总量＝一磷酸腺苷(AMP)+二磷酸腺苷(ADP)+三磷酸苷(ATP)复方丹参滴丸、复方丹参崩解片均能提高缺血心肌能量储备能力，而且复方丹参崩解片的作用强于复方丹参滴丸。
结论通过以上药理实验表明，本发明的复方丹参口腔崩解片与市售同类品种比较具有更好的药理作用。
七.制备实施例实施例1(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加6倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20分钟，超声功率为100W，震荡频率为30kHZ，控制温度为室温，提取2次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为300ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加8倍水提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.05(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40克，三七总皂苷为10克，冰片包合物30克，药用辅料低取代羟丙基纤维素51克、微晶纤维素153克、甘露醇12克、硬脂酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例2(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，超声功率为5400W，震荡频率为80kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加12倍水提取5次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为60％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为60克，三七总皂苷为20克，冰片包合物60克，药用辅料交联羧甲基淀粉钠36克、纳米微晶纤维素110克、甜菊苷9克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例3(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加7倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，超声功率为500W，震荡频率为35kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置15小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置15小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为350ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加9倍水提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.06(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为30％、7倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为45克，三七总皂苷为15克，冰片包合物35克，药用辅料交联羧甲基淀粉钠48克、纳米微晶纤维素141克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸镁5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例4(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加8倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为35分钟，超声功率为1200W，震荡频率为40kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置16小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置16小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，，控制温度为45℃，流速为320ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取3次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为50克，三七总皂苷为18克，冰片包合物48克，药用辅料交联聚乙烯吡咯烷酮40克、纳米微晶纤维素125克、甘露醇11克、十二烷基硫酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例5(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加6倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，超声功率为3800W，震荡频率为60kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置20小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置20小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为390ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加11倍水提取3次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.09(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为55％、7倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；
(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为46克，三七总皂苷为12克，冰片包合物55克，药用辅料低取代羟丙基纤维素46克、微晶纤维素126克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例6(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加9倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为45分钟，超声功率为5250W，震荡频率为75kHZ，控制温度为室温，提取2次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置18小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置20小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为420ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取5次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.07(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为50％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为
丹参总酚酸浓缩液为58克，三七总皂苷为16克，冰片包合物48克，药用辅料低取代羟丙基纤维素42克、纳米微晶纤维素121克、甘露醇11克、硬脂酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例7(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为25分钟，超声功率为5300W，震荡频率为65kHZ，控制温度为室温，提取4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为450ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加11倍水提取4次，每次5小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.05-1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，60℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为
丹参总酚酸浓缩液为55克，三七总皂苷为17克，冰片包合物52克，药用辅料共交联羧甲基淀粉钠41克、微晶纤维素120克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸镁4克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
实施例8(1)原料药的处方为丹参450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹参饮片，粉碎，加8倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为45分钟，超声功率为4800W，震荡频率为60kHZ，控制温度为室温，提取3次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为450ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；取三七饮片，粉碎，加10倍水提取4次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至相对密度为1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为45％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为55克，三七总皂苷为18克，冰片包合物45克，药用辅料羧甲基淀粉钠37克、微晶纤维素130克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)称取各制剂组分。将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加润滑剂压片，得到复方丹参口腔崩解片1000片。
权利要求
1.一种复方丹参口腔崩解片，其特征在于将中药丹参、三七中得到的提取物丹参总酚酸、三七总皂苷与冰片包合物、药用辅料混合制备而成；其中丹参总酚酸是采用超声震荡提取法和旋转刮膜法纯化得到的，其在制剂中的含量为3mg-4mg/片。
2.根据权利要求书1所述的一种复方丹参口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药的处方为丹参450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹参饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，超声功率为100-5400W，震荡频率为30-80kHZ，控制温度为室温，提取2-4次，过滤，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇浓度60％，静置12-24小时，保留上清液，沉淀用水溶解，过滤，滤液再加95％乙醇使溶液醇浓度为80％，静置12-24小时，得到的上清液与上述上清液合并，用乙酸乙酯进行萃取三次，合并萃取液，用旋转刮膜浓缩仪进行浓缩除去乙酸乙酯，控制温度为45℃，流速为300-500ml/min，得到丹参总酚酸浓缩液；(3)取三七饮片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积的蒸馏水洗脱，弃去洗脱液，再用浓度为20％-60％、6-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎后，得到三七总皂苷；(4)将冰片缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到冰片HP-β-CD包合物；(5)本发明制剂处方为丹参总酚酸浓缩液为40-60重量份，三七总皂苷为10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解剂36-51重量份，填充剂110-153重量份，矫味剂9-12重量份，润滑剂4-5重量份；(6)称取各制剂组分，将丹参总酚酸浓缩液、三七总皂苷、冰片包合物、崩解剂、填充剂、矫味剂混合，湿法制粒，其中干燥时温度为50℃，加润滑剂压片。
3.根据权利要求2所述的大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
5.根据权利要求2所述的填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
6.根据权利要求2所述的矫味剂为甘露醇、甜菊苷中的一种。
7.根据权利要求2所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法，其特征在于从中药丹参、三七中得到的提取物与冰片包合物、药用辅料混合，制备成口腔崩解片；其特征还在于本发明采用超声振荡提取法和旋转刮膜法纯化得到丹参药理活性很好的有效部位丹参总酚酸，提高了其在制剂中的含量；药理实验结果表明，本发明的复方丹参口腔崩解片，具有显效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61P9/10GK1583132SQ20041004612
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月1日 优先权日2004年6月1日
发明者张海峰 申请人:张海峰
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