积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途的制作方法
专利名称：积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明是关于将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病药物中的用途。
背景技术：
积雪草Centella asiatica(L.)Urban为伞形科积雪草属植物，广泛分布于长江流域以南各地。全草入药。在我国积雪草外用及内服治病已有两千多年历史。其具有清热利湿，解毒消肿之功能。适用于湿热黄疸，中暑腹泻，砂淋血淋，痈肿疮毒，跌扑损伤。
积雪草的化学成分以三萜类为主，如积雪草苷(asiaticoside)、羟基积雪草苷(madecassoside)、波热模苷(brahmoside)、波热米苷(brahminoside)、参枯尼苷(thankuni-side)、异参枯尼苷(isothankuniside)、centelloside等五环三萜型酯苷。积雪草中还含有一些三萜酸类，如积雪草酸(asiatic acid)、羟基积雪草酸(madecassic acid)、波热米酸(brahmic acid)、马达积雪草酸(madasiatic acid)、centicacid，centoic acid，cenellic acid，indocentic acid等。此外，积雪草中还有少量的多炔烯类、挥发油类、beta-谷甾醇、香草酸等。
文献报道，积雪草酸及其衍生物具有体内外活性(Res Commun Mol Pathol Pharmacol，2000，108(1-2)75-86)。
现有技术中，积雪草酸衍生物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、治疗乳腺增生症、抗肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等活性和用途。但未见积雪草酸衍生物用于防治心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、脑栓塞等冠心病和脑血管病的报道。
冠心病是由于供应心脏营养物质的血管-冠状动脉发生了粥样硬化所致。冠状动脉的粥样硬化斑块可使冠状动脉管腔严重狭窄甚至闭塞，导致心肌的血流量减少，供氧不足，表现胸闷，憋气，心绞痛，心肌梗死甚至猝死等。冠心病在国内平均患病率约为6.49％，且患病率随着年龄增长而增高，因而冠心病是老年人最常见的一种心血管疾病。目前冠心病的发病趋向低龄化，已成为中老年人的常见病。目前冠心病的治疗药物有硝酸酯制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物和溶血栓药物等，还有一些中成药如复方丹参片、通心络胶囊、地奥心血康与心脑舒通等，有一定的疗效。但总体而言，有我国自主知识产权、疗效确切和无明显毒副作用的防治冠心病药物不多。
随着人口老龄化，脑血管病发病率不断增高，成为危害人类健康最重要的疾病之一。在联合国世界卫生组织调查的57个国家中死于脑血管病者占11.3％，其中40个国家脑血管病占死因前三位。世界平均发病率为150～200万/(10万人口/年)，患病率为500～600万/(10万人口/年)，全世界按50亿人口算，大约有2500～3000万病人。在我国死于脑血管病者多于心脏病及癌症，居三大死因首位。我国标化的发病率为120～180万/(10万人口/年)，患病率为429万/(10万人口/年)，大约有500～600万病人，其中缺血性脑血管病占多数，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗塞和短暂性脑缺血发作。脑血栓形成、脑栓塞具有高发病率、高致残率及高复发率的特点，造成大量的残疾人群，带来了沉重的社会及经济负担。治疗药物方法包括扩血管、抗凝、抗血小板聚集和溶栓治疗。但是缺血性脑病的治疗效果还不理想，仍然迫切需要研究新的治疗药物。
发明内容
本发明目的在于提供积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途。
申请人在筛选治疗心、脑血管疾病药物的过程，出人意料地发现积雪草酸衍生物具有显著的抗心肌梗死活性，对用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血栓形成、脑栓塞等心、脑血管疾病有特效，进一步研究发现其对大鼠脑缺血性损伤有治疗作用。因此，可将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病的药物。其是将积雪草总酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体按照常规的制剂工艺，以10-90∶90-10的重量比例制成适于胃肠道途径给药或胃肠道外途径给药的各种剂型对患者给药，如加入常规的赋形剂、调味剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅剂，制成任何一种适合于临床使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、注射剂等。
由于本发明首次公开了积雪草酸衍生物在防治心、脑血管的药用作用，因此，将积雪草酸衍生物单独或与其它活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗心、脑血管疾病，均属于本发明的保护范围。本发明的积雪草酸衍生物在制成任何一种剂型时，均具有防治心脑血管的作用。
本发明所述的积雪草酸衍生物，包括积雪草酸和羟基积雪草酸。实施例中所用积雪草酸或羟基积雪草酸可采用现有的工艺方法制备，或采用市购商品，如可采用广西昌洲天然产物开发有限公司的产品，其纯度均达到95％以上。
积雪草酸衍生物的药效学试验方案和结果如下(1)利用离体大鼠心脏缺氧/再灌损伤模型，积雪草甙、羟基积雪草甙、积雪草酸、羟基积雪草酸各5mg/kg，使冠脉流量明显增加，心率保持不变或减慢，心脏跳动规则，梗塞面积明显缩小，效果极为显著。
(2)利用结扎大鼠冠脉引起急性心肌梗塞病理模型，观察积雪草酸、羟基积雪草酸的抗心肌梗死作用。结果发现，结扎前1h灌服积雪草酸、羟基积雪草酸各20mg/kg，能使冠脉结扎后大鼠比结扎前心率均有所减慢，大鼠心电图像S-T段、T波下降，大鼠血清中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)值均比对照组降低，对心肌梗塞面积有明显的缩小作用，效果非常显著。
(3)利用结扎犬冠状动脉左前降支中段引起犬心肌梗死模型，观察积雪草酸、羟基积雪草酸的心肌保护作用。结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸能明显减少结扎冠脉造成的心肌梗死区重量，同时使反映心肌损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降。
(4)利用大鼠急性局灶性脑缺血模型观察积雪草酸和羟基积雪草酸的疗效。将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大鼠大脑中动脉上制备脑血栓形成模型。造模前连续给药3天，实验动物分成正常对照组、模型对照组、积雪草酸20mg/kg组、羟基积雪草酸20mg/kg组。结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸均能明显缩小脑梗死面积，羟基积雪草酸能明显降低大脑中动脉栓塞大鼠脑的含水量。
在本发明中，若非特指，所有的量、份和百分比均为重量单位，所有的设备和原材料等均可从市场购得或是本行业常用的。
以下结合实施例详述本发明，但实施例仅用于说明并不能限制本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 胶囊剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料500克，药用淀粉1000克，搅拌均匀，装入0号胶囊，每粒0.3克，每次口服2粒，每日三次。
实施例2 片剂制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料500克，药用淀粉500克，搅拌均匀，用适量乙醇制粒，经整粒，压片，每片0.2克，口服，每次2片，每日三次。
实施例3 颗粒剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料200克，药用淀粉4000克，蔗糖800克，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥，整粒，分装即得，每袋5克，每次1袋，每日三次。
实施例4 滴丸的制备称取300克聚乙醇4000为基质，在水浴上溶化，加入积雪草酸或羟基积雪草酸原料100克，搅拌均匀，倾入保温管中，用恒温装置保温，使含积雪草酸衍生物的聚乙醇液体在80-90℃条件下滴入预冷的液体石蜡中(4-10℃)，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，再加入少量滑石粉，混匀，得积雪草酸或羟基积雪草酸滴丸1000粒。口服，1次2粒，1日3次。
实施例5 注射剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料30克，丙二醇40ml，聚乙二醇-400 100ml，混合，水浴加热30min，加注射用水至600ml，超声波中处理20min，再在水浴中加热，调节pH值7.0-7.2。过滤，灌封，灭菌即得。每支2ml，肌肉注射，1次2ml，每日3次，或与生理盐水，5％葡萄糖液500ml，混匀后，静脉滴注，每日1次，每次3支。
实施例6 积雪草酸衍生物对离体大鼠心脏缺氧/再灌注损伤的影响Wistar清洁大鼠，雄性，体重200-240g。动物实验用积雪草酸(纯度大于95％)和羟基积雪草酸(纯度大于95％)购自广西昌洲天然产物开发有限公司。积雪草酸和羟基积雪草酸用生理盐水溶解，再用生理盐水稀释，乙醇终浓度为0.1％(V/V)。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，肝素钠注射液，上海第一生化药业公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。Langendorff灌流装置，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪。
取体重为200-240g的大鼠，腹腔注射500U/kg肝素抗凝，15min后注射异戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，迅速在打开胸腔，暴露心脏，剪破心包膜，分离出心脏后轻轻提起，于主动脉根部5-7mm处用弯头组织剪迅速剪断上下腔静脉，肺动脉，主动脉及心脏周围组织，摘出心脏，置于预冷(4℃)的K-H液中，用手指轻轻挤压心脏，使心脏内剩余血液排出，以防止凝血块形成而堵塞血管，将主动脉用丝线固定于灌流装置的套管上。以37.5℃的灌流液恒压(压力高度为75cm水柱)进行逆行灌流。Krebs-Henseleit(K-H)平衡营养液，组成成分为(mmol/L)NaCl 118，KCl 4.63，MgCl21.2，CaCl24.8，NaHCO325，KH2PO41.17，葡萄糖11.0，实验前先将营养液通入95％O2和5％CO2的混合气10min进行充分饱和，气流量为1.0L/min，pH7.4。在实验过程中，心脏放在玻璃小室中以保持在38±1℃的外环境中。剪去心脏周围的附着组织，在肺动脉起始部和右室圆锥部位剪开一小口，有利于冠脉回流液的排出，用刻度量杯测量流出液即冠脉流量。定时收集冠脉流出液，记录1min冠脉流量(CF)，用全自动生化仪测定流出液的乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)含量。分别在左心室部和右心房部插入铂金电极，描记心电图II导联，用于观察心率(HR)、S-T段、T波、R波、Q-T间期的变化。心脏逆行灌流10min为平衡时间，利用恒流泵将5ml生理盐水或药液(1mg药量)以0.5ml/min的速度同灌流液灌入心脏内，给药10min后于冠状动脉前降支根部穿一根000号丝线，连同1mm直径塑料棒一起结扎，缺血时间30min后取出塑料棒，使冠状动脉前降支支配的心肌再通60min。实验结束后，将心脏取下切成0.1cm厚的5片，将心肌片放在1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定。用电子天平称取全心重，再剪取未着色区(梗死区心肌)称重，计算心肌梗塞面积。心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心重(mg)×100％。
结果发现，积雪草酸衍生物能使冠脉流量增加，均比对照组高，表明积雪草酸衍生物抗心肌梗死的活性(表1)。
表1积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致冠脉血流量变化的影响组别剂量 冠脉血流量(ml/min)mg/kg 平衡期 给药期5min 给药期10min L15min L30minR15min R30min对照组 -10.1±1.6-8.6±1.8 6.6±1.4 5.9±1.0 7.3±1.8 6.4±2.0积雪草酸510.0±1.910.9±2.210.5±2.3*9.6±1.7*9.3±1.3**9.3±2.1*8.4±1.8*羟基积雪草酸511.4±1.410.0±1.810.7±1.2*9.2±1.2*9.0±2.1*9.1±2.1*8.0±1.6*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L结扎；R再灌给积雪草酸、羟基积雪草酸后，各组心率均略有所减慢。结扎和再灌后对照组心脏心率变慢(表2)。积雪草酸、羟基积雪草酸均可使心率加快或保持正常。
表2积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心率变化的影响组别 剂量心率(次/min)mg/k平衡期给 药 L30min R15min R30min R60ming 10min对照组 - 246±42224±40 184±54 181±25 191±34 173±52积雪草酸 5 233±19220±32 222±35*223±40*225±76 210±27羟基积雪草酸 5 230±38224±42 235±62*232±77*249±53*228±82注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L结扎；R再灌积雪草酸、羟基积雪草酸均能使心肌梗死面积缩小(表3)。
表3积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心肌梗塞面积的影响组别 剂量(mg/kg) 全心湿重(mg) 梗死区湿重(mg) 心肌梗死面积％对照组 - 720.3±68.2 247.8±84.9 33.7±9.3积雪草酸 5 663.1±26.0 98.7±45.8**10.1±4.1***羟基积雪草酸 5 621.6±37.3 69.1±44.6***11.3±3.7***注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实施例7 积雪草酸衍生物对结扎大鼠冠状动脉引起急性心肌梗塞的影响Wistar清洁大鼠，雄性，体重200～240g。积雪草酸和羟基积雪草酸购自广西昌洲天然产物开发有限公司，纯度大于95％。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，戊巴比妥钠，上海化学试剂公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。实验仪器HXQ-1人工呼吸机，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪，IEC离心机。
取200～240g大鼠，分组模型对照组；积雪草酸20mg/kg组；羟基积雪草酸20mg/kg组。用1％羧甲基纤维素钠混匀灌服给药，1小时后，戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射浅麻醉，背位固定。用大半个橡皮球(大小正好套住大鼠头颈部)连接到人工呼吸机，进行人工呼吸。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎前降支后，把心脏放回胸腔。迅速关闭胸腔，停止人工呼吸，用食指和拇指轻轻挤压胸部，使心脏跳动恢复正常，放置动物笼内进行观察。使用心电图仪分别记录结扎前，结扎后2h、4h、6h心电图，用于观察S-T段变化。结扎6小时，用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔浅麻醉后，打开腹腔，从下腔静脉抽取5ml静脉血，用离心机以3000转/分，离心20分钟，取血清，利用全自动生化仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)的含量。实验结束后，将大鼠心脏取出放置在心肌切片模具内，切成0.1cm厚的5片放入1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定，拍摄心肌梗塞影相。用电子天平称取全心重、左心重，再剪取未着色区(心肌梗死区)称重，计算心肌梗塞面积。
全心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心肌重(mg)×100％左心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/左心肌重(mg)×100％结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸对心脏结扎冠脉大鼠S-T段均有下降作用，其中在结扎2h和4h较为明显(表4)。
表4积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致S-T段变化的影响组别 剂量 动物数 S-T段抬高(mm)mg/kg(只) 结扎前 结扎2h结扎4h 结扎6h对照组 - 6 03.1±1.5 1.2±0.7 1.2±1.0积雪草酸 20 6 01.3±0.5***0.3±0.1***0.4±0.2**羟基积雪草酸 20 6 01.2±1.6**0.4±0.2**0.5±0.2**注与对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001。
积雪草酸、羟基积雪草酸可使得大鼠血清中CK、LDH值降低(表5)。
表5积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致CK、LDH值变化的影响组别 剂 量动物数 LDH(U/L) CK(U/L)(mg/kg)对照组 - 6 1727.3±205.7 4216.6±443.5积雪草酸20 6 1212.6±134.5*2153.2±1127.8*羟基积雪草酸20 6 1101.3±224.2*2082.5±786.8*注与对照组比，*P＜0.05。
积雪草酸和羟基积雪草酸对心脏结扎冠脉大鼠模型心肌梗塞面积有明显的缩小作用(表6)。
表6积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致心肌梗塞面积的影响组别 给药剂量动物数心肌梗塞面积(％)(mg/kg) (只) 占左心室面积 占左心室面积对照组 -636.5±3.5 31.4±2.2积雪草酸 20 616.8±6.4**14.5±4.1**羟基积雪草酸 20 613.7±4.5**13.1±3.5**注与对照组相比，**P＜0.05，**P＜0.01，实施例8 积雪草酸衍生物对犬急性心肌梗死的影响造择健康成年家犬36只，雌雄兼用，禁食过夜，随机分为6组，每组6只。分组及给药剂量见表。灌服给药3小时后将家犬用乌拉坦麻醉并固定于手术台，行气管插管术，连接人工呼吸机，然后于左侧第4肋间开胸暴露心脏，剪开心包膜并结扎冠状动脉左前降支中段。6小时后，取血测定LDH和CK的活性；再取出全心称重并横切成若干薄块，放进1％氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液作大体标本染色10min，正常心肌被染为深红色，梗死区不着色。仔细剪下不着色的心肌并称重，计算心肌梗死部分占全心重量的百分比，见表1。结果表明，积雪草酸和羟基积雪草酸能明显缩小结扎冠脉造成的心肌梗死范围，同时使反映心肌缺血损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降(表7)。
表7积雪草酸衍生物对冠脉结扎所致犬心肌梗死的影响组别 剂量 梗死区重量百分比 LDH(U/L) CK(U/L)生理盐水 - 20.1±4.3 387.3±23.2 121.2±23.1积雪草酸10mg/kg 9.2±3.5**245.9±31.5*80.4±17.2**羟基积雪草酸10mg/kg 7.1±3.6**210.2±27.4**66.5±20.3**复方丹参片 1.5片/kg 13.1±3.8*289.0±21.9*82.1±17.9*注与生理盐水对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01实施例9 积雪草酸衍生物对大鼠急性局灶性脑缺血的影响Wistar大鼠，雄性，体重210±20克。二级。分为2批进行。试剂氯代三苯基四氮唑(TTC)北京化工厂生产。每批动物按体重随机分正常对照组、模型对照组、积雪草酸20mg/kg组、羟基积雪草酸20mg/kg组。每组12只。按体重灌胃给予各药液0.5ml/100g体重，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水水，均连续给药3天。于第2天药后1h，戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉。按文献方法，暴露大鼠右侧大脑中动脉，将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大脑中动脉上，用解剖显微镜观察血栓形成后取下滤纸，缝合创口。对照组除不敷盖三氯化铁滤纸外，其余手术步骤同模型组。造模后23h再灌胃给药1次。于造模后24h，断头取脑。脑梗塞面积的测定大鼠断头后迅速取出全脑，除去嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1mol/L K2HPO40.1ml)，37℃避光温孵30min，取出后置于10％甲醛溶液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细分离称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞面积。脑含水量的测定大鼠断头后迅速取出全脑，取右半脑球，称湿重，110℃烘干24h，称干重，计算脑含水量。
结果发现，积雪草酸和羟基积雪草酸均能明显缩小脑梗死面积，羟基积雪草酸还能明显降低大脑中动脉栓塞大鼠脑的含水量。
表8积雪草酸衍生物对大鼠急性局灶性脑缺血的影响组 别 剂量(mg/kg)动物脑梗塞面积(％)脑含水量(％)正常对照 - 10 0.01++0.00277.1++0.4模型对照 - 10 5.12++1.34#80.1++1.4#积雪草酸 20 10 2.19++1.76**79.6++1.3羟基积雪草酸 20 10 2.43++1.23*77.2++2.1*注与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1 积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途。
2 根据权利要求1所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物在制备防治心血管疾病的药物中的用途。
3 根据权利要求1所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物在制备防治脑血管疾病的药物中的用途。
4 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其中所述积雪草酸衍生物用下式I表示 式I其中，R1、R2和R3分别选自氢，C1-C12直链或去链烷烃，C1-C12直链或支链烷酰基，取代芳烃烷烃或取代芳烃烷酰基；R4分别选自氢、羟基、胺基，C1-C12直链或支链烷氧基；X选自氧、硫、氮；R5选自氢，C1-C12直链或支链烷基或环状烃基，取代芳烃烷基，单糖或多糖苷。
5 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝R4＝H，R5＝H或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
6 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝H，R4＝OH，R5＝H，或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
7 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于将积雪草酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体混合，制成药物组合物，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、注射剂。
8 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体以10-90∶90-10的重量比例混合。
9 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于可制成适于胃肠道途径给药的剂型对患者给药。
10 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于可制成适于胃肠道外途径给药的剂型对患者给药。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体是将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病药物中的新用途。本发明所述的积雪草酸衍生物加入辅料可制成胶囊、片剂、颗粒剂和针剂等剂型。
文档编号A61K31/56GK1582946SQ200410046490
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月9日 优先权日2004年6月9日
发明者崔福贵 申请人:崔福贵
技术领域：
本发明是关于将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病药物中的用途。
背景技术：
积雪草Centella asiatica(L.)Urban为伞形科积雪草属植物，广泛分布于长江流域以南各地。全草入药。在我国积雪草外用及内服治病已有两千多年历史。其具有清热利湿，解毒消肿之功能。适用于湿热黄疸，中暑腹泻，砂淋血淋，痈肿疮毒，跌扑损伤。
积雪草的化学成分以三萜类为主，如积雪草苷(asiaticoside)、羟基积雪草苷(madecassoside)、波热模苷(brahmoside)、波热米苷(brahminoside)、参枯尼苷(thankuni-side)、异参枯尼苷(isothankuniside)、centelloside等五环三萜型酯苷。积雪草中还含有一些三萜酸类，如积雪草酸(asiatic acid)、羟基积雪草酸(madecassic acid)、波热米酸(brahmic acid)、马达积雪草酸(madasiatic acid)、centicacid，centoic acid，cenellic acid，indocentic acid等。此外，积雪草中还有少量的多炔烯类、挥发油类、beta-谷甾醇、香草酸等。
文献报道，积雪草酸及其衍生物具有体内外活性(Res Commun Mol Pathol Pharmacol，2000，108(1-2)75-86)。
现有技术中，积雪草酸衍生物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、治疗乳腺增生症、抗肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等活性和用途。但未见积雪草酸衍生物用于防治心绞痛、心肌梗死、脑血栓形成、脑栓塞等冠心病和脑血管病的报道。
冠心病是由于供应心脏营养物质的血管-冠状动脉发生了粥样硬化所致。冠状动脉的粥样硬化斑块可使冠状动脉管腔严重狭窄甚至闭塞，导致心肌的血流量减少，供氧不足，表现胸闷，憋气，心绞痛，心肌梗死甚至猝死等。冠心病在国内平均患病率约为6.49％，且患病率随着年龄增长而增高，因而冠心病是老年人最常见的一种心血管疾病。目前冠心病的发病趋向低龄化，已成为中老年人的常见病。目前冠心病的治疗药物有硝酸酯制剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物和溶血栓药物等，还有一些中成药如复方丹参片、通心络胶囊、地奥心血康与心脑舒通等，有一定的疗效。但总体而言，有我国自主知识产权、疗效确切和无明显毒副作用的防治冠心病药物不多。
随着人口老龄化，脑血管病发病率不断增高，成为危害人类健康最重要的疾病之一。在联合国世界卫生组织调查的57个国家中死于脑血管病者占11.3％，其中40个国家脑血管病占死因前三位。世界平均发病率为150～200万/(10万人口/年)，患病率为500～600万/(10万人口/年)，全世界按50亿人口算，大约有2500～3000万病人。在我国死于脑血管病者多于心脏病及癌症，居三大死因首位。我国标化的发病率为120～180万/(10万人口/年)，患病率为429万/(10万人口/年)，大约有500～600万病人，其中缺血性脑血管病占多数，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗塞和短暂性脑缺血发作。脑血栓形成、脑栓塞具有高发病率、高致残率及高复发率的特点，造成大量的残疾人群，带来了沉重的社会及经济负担。治疗药物方法包括扩血管、抗凝、抗血小板聚集和溶栓治疗。但是缺血性脑病的治疗效果还不理想，仍然迫切需要研究新的治疗药物。
发明内容
本发明目的在于提供积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途。
申请人在筛选治疗心、脑血管疾病药物的过程，出人意料地发现积雪草酸衍生物具有显著的抗心肌梗死活性，对用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血栓形成、脑栓塞等心、脑血管疾病有特效，进一步研究发现其对大鼠脑缺血性损伤有治疗作用。因此，可将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病的药物。其是将积雪草总酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体按照常规的制剂工艺，以10-90∶90-10的重量比例制成适于胃肠道途径给药或胃肠道外途径给药的各种剂型对患者给药，如加入常规的赋形剂、调味剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅剂，制成任何一种适合于临床使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、注射剂等。
由于本发明首次公开了积雪草酸衍生物在防治心、脑血管的药用作用，因此，将积雪草酸衍生物单独或与其它活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗心、脑血管疾病，均属于本发明的保护范围。本发明的积雪草酸衍生物在制成任何一种剂型时，均具有防治心脑血管的作用。
本发明所述的积雪草酸衍生物，包括积雪草酸和羟基积雪草酸。实施例中所用积雪草酸或羟基积雪草酸可采用现有的工艺方法制备，或采用市购商品，如可采用广西昌洲天然产物开发有限公司的产品，其纯度均达到95％以上。
积雪草酸衍生物的药效学试验方案和结果如下(1)利用离体大鼠心脏缺氧/再灌损伤模型，积雪草甙、羟基积雪草甙、积雪草酸、羟基积雪草酸各5mg/kg，使冠脉流量明显增加，心率保持不变或减慢，心脏跳动规则，梗塞面积明显缩小，效果极为显著。
(2)利用结扎大鼠冠脉引起急性心肌梗塞病理模型，观察积雪草酸、羟基积雪草酸的抗心肌梗死作用。结果发现，结扎前1h灌服积雪草酸、羟基积雪草酸各20mg/kg，能使冠脉结扎后大鼠比结扎前心率均有所减慢，大鼠心电图像S-T段、T波下降，大鼠血清中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)值均比对照组降低，对心肌梗塞面积有明显的缩小作用，效果非常显著。
(3)利用结扎犬冠状动脉左前降支中段引起犬心肌梗死模型，观察积雪草酸、羟基积雪草酸的心肌保护作用。结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸能明显减少结扎冠脉造成的心肌梗死区重量，同时使反映心肌损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降。
(4)利用大鼠急性局灶性脑缺血模型观察积雪草酸和羟基积雪草酸的疗效。将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大鼠大脑中动脉上制备脑血栓形成模型。造模前连续给药3天，实验动物分成正常对照组、模型对照组、积雪草酸20mg/kg组、羟基积雪草酸20mg/kg组。结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸均能明显缩小脑梗死面积，羟基积雪草酸能明显降低大脑中动脉栓塞大鼠脑的含水量。
在本发明中，若非特指，所有的量、份和百分比均为重量单位，所有的设备和原材料等均可从市场购得或是本行业常用的。
以下结合实施例详述本发明，但实施例仅用于说明并不能限制本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 胶囊剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料500克，药用淀粉1000克，搅拌均匀，装入0号胶囊，每粒0.3克，每次口服2粒，每日三次。
实施例2 片剂制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料500克，药用淀粉500克，搅拌均匀，用适量乙醇制粒，经整粒，压片，每片0.2克，口服，每次2片，每日三次。
实施例3 颗粒剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料200克，药用淀粉4000克，蔗糖800克，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥，整粒，分装即得，每袋5克，每次1袋，每日三次。
实施例4 滴丸的制备称取300克聚乙醇4000为基质，在水浴上溶化，加入积雪草酸或羟基积雪草酸原料100克，搅拌均匀，倾入保温管中，用恒温装置保温，使含积雪草酸衍生物的聚乙醇液体在80-90℃条件下滴入预冷的液体石蜡中(4-10℃)，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，再加入少量滑石粉，混匀，得积雪草酸或羟基积雪草酸滴丸1000粒。口服，1次2粒，1日3次。
实施例5 注射剂的制备取积雪草酸或羟基积雪草酸原料30克，丙二醇40ml，聚乙二醇-400 100ml，混合，水浴加热30min，加注射用水至600ml，超声波中处理20min，再在水浴中加热，调节pH值7.0-7.2。过滤，灌封，灭菌即得。每支2ml，肌肉注射，1次2ml，每日3次，或与生理盐水，5％葡萄糖液500ml，混匀后，静脉滴注，每日1次，每次3支。
实施例6 积雪草酸衍生物对离体大鼠心脏缺氧/再灌注损伤的影响Wistar清洁大鼠，雄性，体重200-240g。动物实验用积雪草酸(纯度大于95％)和羟基积雪草酸(纯度大于95％)购自广西昌洲天然产物开发有限公司。积雪草酸和羟基积雪草酸用生理盐水溶解，再用生理盐水稀释，乙醇终浓度为0.1％(V/V)。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，肝素钠注射液，上海第一生化药业公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。Langendorff灌流装置，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪。
取体重为200-240g的大鼠，腹腔注射500U/kg肝素抗凝，15min后注射异戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，迅速在打开胸腔，暴露心脏，剪破心包膜，分离出心脏后轻轻提起，于主动脉根部5-7mm处用弯头组织剪迅速剪断上下腔静脉，肺动脉，主动脉及心脏周围组织，摘出心脏，置于预冷(4℃)的K-H液中，用手指轻轻挤压心脏，使心脏内剩余血液排出，以防止凝血块形成而堵塞血管，将主动脉用丝线固定于灌流装置的套管上。以37.5℃的灌流液恒压(压力高度为75cm水柱)进行逆行灌流。Krebs-Henseleit(K-H)平衡营养液，组成成分为(mmol/L)NaCl 118，KCl 4.63，MgCl21.2，CaCl24.8，NaHCO325，KH2PO41.17，葡萄糖11.0，实验前先将营养液通入95％O2和5％CO2的混合气10min进行充分饱和，气流量为1.0L/min，pH7.4。在实验过程中，心脏放在玻璃小室中以保持在38±1℃的外环境中。剪去心脏周围的附着组织，在肺动脉起始部和右室圆锥部位剪开一小口，有利于冠脉回流液的排出，用刻度量杯测量流出液即冠脉流量。定时收集冠脉流出液，记录1min冠脉流量(CF)，用全自动生化仪测定流出液的乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)含量。分别在左心室部和右心房部插入铂金电极，描记心电图II导联，用于观察心率(HR)、S-T段、T波、R波、Q-T间期的变化。心脏逆行灌流10min为平衡时间，利用恒流泵将5ml生理盐水或药液(1mg药量)以0.5ml/min的速度同灌流液灌入心脏内，给药10min后于冠状动脉前降支根部穿一根000号丝线，连同1mm直径塑料棒一起结扎，缺血时间30min后取出塑料棒，使冠状动脉前降支支配的心肌再通60min。实验结束后，将心脏取下切成0.1cm厚的5片，将心肌片放在1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定。用电子天平称取全心重，再剪取未着色区(梗死区心肌)称重，计算心肌梗塞面积。心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心重(mg)×100％。
结果发现，积雪草酸衍生物能使冠脉流量增加，均比对照组高，表明积雪草酸衍生物抗心肌梗死的活性(表1)。
表1积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致冠脉血流量变化的影响组别剂量 冠脉血流量(ml/min)mg/kg 平衡期 给药期5min 给药期10min L15min L30minR15min R30min对照组 -10.1±1.6-8.6±1.8 6.6±1.4 5.9±1.0 7.3±1.8 6.4±2.0积雪草酸510.0±1.910.9±2.210.5±2.3*9.6±1.7*9.3±1.3**9.3±2.1*8.4±1.8*羟基积雪草酸511.4±1.410.0±1.810.7±1.2*9.2±1.2*9.0±2.1*9.1±2.1*8.0±1.6*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L结扎；R再灌给积雪草酸、羟基积雪草酸后，各组心率均略有所减慢。结扎和再灌后对照组心脏心率变慢(表2)。积雪草酸、羟基积雪草酸均可使心率加快或保持正常。
表2积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心率变化的影响组别 剂量心率(次/min)mg/k平衡期给 药 L30min R15min R30min R60ming 10min对照组 - 246±42224±40 184±54 181±25 191±34 173±52积雪草酸 5 233±19220±32 222±35*223±40*225±76 210±27羟基积雪草酸 5 230±38224±42 235±62*232±77*249±53*228±82注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。L结扎；R再灌积雪草酸、羟基积雪草酸均能使心肌梗死面积缩小(表3)。
表3积雪草酸衍生物对大鼠离体心脏缺氧再灌注所致心肌梗塞面积的影响组别 剂量(mg/kg) 全心湿重(mg) 梗死区湿重(mg) 心肌梗死面积％对照组 - 720.3±68.2 247.8±84.9 33.7±9.3积雪草酸 5 663.1±26.0 98.7±45.8**10.1±4.1***羟基积雪草酸 5 621.6±37.3 69.1±44.6***11.3±3.7***注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实施例7 积雪草酸衍生物对结扎大鼠冠状动脉引起急性心肌梗塞的影响Wistar清洁大鼠，雄性，体重200～240g。积雪草酸和羟基积雪草酸购自广西昌洲天然产物开发有限公司，纯度大于95％。红四氮唑(TTC)由上海试剂三厂生产，磷酸钾盐缓冲液(pH7.8)自配，戊巴比妥钠，上海化学试剂公司，乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒、磷酸肌酸激酶(CK)试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产。实验仪器HXQ-1人工呼吸机，日本光电心电图仪，SABA-18全自动生化分析仪，IEC离心机。
取200～240g大鼠，分组模型对照组；积雪草酸20mg/kg组；羟基积雪草酸20mg/kg组。用1％羧甲基纤维素钠混匀灌服给药，1小时后，戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射浅麻醉，背位固定。用大半个橡皮球(大小正好套住大鼠头颈部)连接到人工呼吸机，进行人工呼吸。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎前降支后，把心脏放回胸腔。迅速关闭胸腔，停止人工呼吸，用食指和拇指轻轻挤压胸部，使心脏跳动恢复正常，放置动物笼内进行观察。使用心电图仪分别记录结扎前，结扎后2h、4h、6h心电图，用于观察S-T段变化。结扎6小时，用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔浅麻醉后，打开腹腔，从下腔静脉抽取5ml静脉血，用离心机以3000转/分，离心20分钟，取血清，利用全自动生化仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸肌酶(CK)的含量。实验结束后，将大鼠心脏取出放置在心肌切片模具内，切成0.1cm厚的5片放入1％的TTC磷酸缓冲溶液中，pH7.8，在37℃温孵15min，正常心肌染为红色，梗死区的心肌不着色或浅着色，染色后将心肌片放入10％甲醛溶液中固定，拍摄心肌梗塞影相。用电子天平称取全心重、左心重，再剪取未着色区(心肌梗死区)称重，计算心肌梗塞面积。
全心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/全心肌重(mg)×100％左心肌梗塞面积(％)＝梗塞重(mg)/左心肌重(mg)×100％结果发现，积雪草酸、羟基积雪草酸对心脏结扎冠脉大鼠S-T段均有下降作用，其中在结扎2h和4h较为明显(表4)。
表4积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致S-T段变化的影响组别 剂量 动物数 S-T段抬高(mm)mg/kg(只) 结扎前 结扎2h结扎4h 结扎6h对照组 - 6 03.1±1.5 1.2±0.7 1.2±1.0积雪草酸 20 6 01.3±0.5***0.3±0.1***0.4±0.2**羟基积雪草酸 20 6 01.2±1.6**0.4±0.2**0.5±0.2**注与对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001。
积雪草酸、羟基积雪草酸可使得大鼠血清中CK、LDH值降低(表5)。
表5积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致CK、LDH值变化的影响组别 剂 量动物数 LDH(U/L) CK(U/L)(mg/kg)对照组 - 6 1727.3±205.7 4216.6±443.5积雪草酸20 6 1212.6±134.5*2153.2±1127.8*羟基积雪草酸20 6 1101.3±224.2*2082.5±786.8*注与对照组比，*P＜0.05。
积雪草酸和羟基积雪草酸对心脏结扎冠脉大鼠模型心肌梗塞面积有明显的缩小作用(表6)。
表6积雪草酸衍生物对大鼠心脏结扎冠脉所致心肌梗塞面积的影响组别 给药剂量动物数心肌梗塞面积(％)(mg/kg) (只) 占左心室面积 占左心室面积对照组 -636.5±3.5 31.4±2.2积雪草酸 20 616.8±6.4**14.5±4.1**羟基积雪草酸 20 613.7±4.5**13.1±3.5**注与对照组相比，**P＜0.05，**P＜0.01，实施例8 积雪草酸衍生物对犬急性心肌梗死的影响造择健康成年家犬36只，雌雄兼用，禁食过夜，随机分为6组，每组6只。分组及给药剂量见表。灌服给药3小时后将家犬用乌拉坦麻醉并固定于手术台，行气管插管术，连接人工呼吸机，然后于左侧第4肋间开胸暴露心脏，剪开心包膜并结扎冠状动脉左前降支中段。6小时后，取血测定LDH和CK的活性；再取出全心称重并横切成若干薄块，放进1％氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液作大体标本染色10min，正常心肌被染为深红色，梗死区不着色。仔细剪下不着色的心肌并称重，计算心肌梗死部分占全心重量的百分比，见表1。结果表明，积雪草酸和羟基积雪草酸能明显缩小结扎冠脉造成的心肌梗死范围，同时使反映心肌缺血损害范围的生化代谢指标LDH及CK活性明显下降(表7)。
表7积雪草酸衍生物对冠脉结扎所致犬心肌梗死的影响组别 剂量 梗死区重量百分比 LDH(U/L) CK(U/L)生理盐水 - 20.1±4.3 387.3±23.2 121.2±23.1积雪草酸10mg/kg 9.2±3.5**245.9±31.5*80.4±17.2**羟基积雪草酸10mg/kg 7.1±3.6**210.2±27.4**66.5±20.3**复方丹参片 1.5片/kg 13.1±3.8*289.0±21.9*82.1±17.9*注与生理盐水对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01实施例9 积雪草酸衍生物对大鼠急性局灶性脑缺血的影响Wistar大鼠，雄性，体重210±20克。二级。分为2批进行。试剂氯代三苯基四氮唑(TTC)北京化工厂生产。每批动物按体重随机分正常对照组、模型对照组、积雪草酸20mg/kg组、羟基积雪草酸20mg/kg组。每组12只。按体重灌胃给予各药液0.5ml/100g体重，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水水，均连续给药3天。于第2天药后1h，戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉。按文献方法，暴露大鼠右侧大脑中动脉，将吸有50％三氯化铁溶液(1mol/L盐酸)的小片定量滤纸敷于大脑中动脉上，用解剖显微镜观察血栓形成后取下滤纸，缝合创口。对照组除不敷盖三氯化铁滤纸外，其余手术步骤同模型组。造模后23h再灌胃给药1次。于造模后24h，断头取脑。脑梗塞面积的测定大鼠断头后迅速取出全脑，除去嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在4℃下冠状切成5片。迅速将脑片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC 1.5ml，1mol/L K2HPO40.1ml)，37℃避光温孵30min，取出后置于10％甲醛溶液中避光保存。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细分离称重，以梗塞组织重量占总脑重量的百分比作为脑梗塞面积。脑含水量的测定大鼠断头后迅速取出全脑，取右半脑球，称湿重，110℃烘干24h，称干重，计算脑含水量。
结果发现，积雪草酸和羟基积雪草酸均能明显缩小脑梗死面积，羟基积雪草酸还能明显降低大脑中动脉栓塞大鼠脑的含水量。
表8积雪草酸衍生物对大鼠急性局灶性脑缺血的影响组 别 剂量(mg/kg)动物脑梗塞面积(％)脑含水量(％)正常对照 - 10 0.01++0.00277.1++0.4模型对照 - 10 5.12++1.34#80.1++1.4#积雪草酸 20 10 2.19++1.76**79.6++1.3羟基积雪草酸 20 10 2.43++1.23*77.2++2.1*注与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.0权利要求
1 积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途。
2 根据权利要求1所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物在制备防治心血管疾病的药物中的用途。
3 根据权利要求1所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物在制备防治脑血管疾病的药物中的用途。
4 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其中所述积雪草酸衍生物用下式I表示 式I其中，R1、R2和R3分别选自氢，C1-C12直链或去链烷烃，C1-C12直链或支链烷酰基，取代芳烃烷烃或取代芳烃烷酰基；R4分别选自氢、羟基、胺基，C1-C12直链或支链烷氧基；X选自氧、硫、氮；R5选自氢，C1-C12直链或支链烷基或环状烃基，取代芳烃烷基，单糖或多糖苷。
5 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝R4＝H，R5＝H或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
6 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征是化合物(I)中的取代基是R1＝R2＝R3＝H，R4＝OH，R5＝H，或葡萄糖基-葡萄糖基-鼠李糖基，X＝O。
7 根据权利要求1-3之一所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于将积雪草酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体混合，制成药物组合物，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、注射剂。
8 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于积雪草酸衍生物和医学上可接受的赋形剂或载体以10-90∶90-10的重量比例混合。
9 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于可制成适于胃肠道途径给药的剂型对患者给药。
10 根据权利要求7所述的积雪草酸衍生物的用途，其特征在于可制成适于胃肠道外途径给药的剂型对患者给药。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体是将积雪草酸衍生物用于制备防治心、脑血管疾病药物中的新用途。本发明所述的积雪草酸衍生物加入辅料可制成胶囊、片剂、颗粒剂和针剂等剂型。
文档编号A61K31/56GK1582946SQ200410046490
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月9日 优先权日2004年6月9日
发明者崔福贵 申请人:崔福贵
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