纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用的制作方法
专利名称：纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及纳米碳管输液剂、其制备方法及其在制备治疗癌症等疾病中的应用。更确切地说，本发明涉及供静脉输液用的纳米碳管输液液、其制备方法及其在治疗癌症、心脑血管疾病、感染疾病中的应用。
背景技术：
自1991年碳纳米管被发现以来，碳纳米管由于其独有的结构和奇特的物理、化学特性以及其潜在的应用前景而受到人们的关注。碳纳米管是由石墨中的的碳原子卷曲而成的管状的材料，管的直径一般为几纳米(最小为1纳米左右)到几十纳米，管的厚度仅为几纳米。实际上，碳纳米管可以形象地看成是类似于极细的铁丝网卷成的一个空心园柱状的长“笼0子”。碳纳米管的直径十分微小，十几万个碳管排起来才有人的一根头发丝宽；而碳纳米管的长度却可到达一百微米，从某种意义上看，它是一种很好的、最细的纤维。在国家项目的支持下，1995年，我国终于制备出大面积、高密度、离散分布的定向碳纳米管。管径均匀为20纳米，管间距为100纳米，管长约为100微米。
纳米碳管已经被广泛的用于热学、电学、光学、化学等领域，但具体在制药领域，对纳米碳管的研究和应用还极少，尤其是在输液剂中，迄今为止，还没有将纳米碳管作为输液剂及载体使用的先例。
本发明研究表明从理化性质、结构上看，纳米碳管与活性炭等一系列载体材料有着本质的区别，同时它具有良好的生物体兼容性，因此本发明通过研究制造出纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。纳米碳管输液剂，将纳米碳管微粒加入传统的静脉输液剂中，再输入人体血液中或输入到腹腔、胸腔中，对多种癌症、血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓、感染性疾病、氮质血症、急性有机和无机毒物中毒等均有较好的疗效。
发明内容
本发明目的是提供一种纳米碳管输液剂，它是供静脉输液用的纳米碳管输液液。
本发明另一个目的是提供该纳米碳管输液剂的制备方法。
本发明还有一个目的是提供该纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用。活化纳米碳管微粒针剂、吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药活性纳米碳管针剂。
本发明的纳米碳管输液剂，包括(1)供静脉输液用的纯炭纳米碳管微粒针剂，(2)活化纳米碳管微粒针剂，(3)吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂。
上述的吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂，包括(1)包被或吸附抗癌药物针剂；(2)包被或吸附抗凝和降胆固醇药物针剂；(3)包被或吸附抗生素药物针剂；(4)包被或吸附抗病毒药物针剂；(5)包被或吸附生长因子药物针剂。
其中的纳米碳管符合如下质量要求重金属含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亚甲兰吸附值＞6-30，该纳米碳管输液剂中所含纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％，直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。
经大量的动物试验证明，该纳米碳管微粒输入血液后，与组织相容性极好，无毒副作用，无不良刺激性，无免疫原性，在使用剂量范围以内(即单次输入血液的有效治疗剂量为0.1-5mg/kg体重，每周输入1-7次，成人平均累计总储积量为10g以下)，在制剂质量标准范围以内，不会发生重要器官的栓塞。掌握好治疗量、总储积量，可以多次、反复静脉输入，未发现有中毒及重要脏器损伤；经动物解剖证实，静脉输入纳米碳管微粒，对心、肝、肾、脾、肺、骨髓、大脑不会产生病理性损害。
本发明的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)制备成纳米碳管(纳米碳管直径35μm-2nm，纳米碳管长31μm-2nm，孔径31μm-1nm。)；(2)用剪切机制成所需粒径的纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。
(3)使该纳米碳管粗颗粒吸附活化剂以使纳米碳管活化，所述活化剂浓度为0.01-10％，在高压容器中加热到70-190℃，反应时间为5-20分钟，生成氧化型或还原型活化纳米碳管；冷却减压，排除残余气体，再在压力下分别通入60-100℃水蒸气、氨气，生成含有炭-羟基、炭-亚氨基或炭-氢的活化的纳米碳管；(4)进行纳米碳管载药处理；(5)使该纳米碳管微粒浸渍吸附生物导向剂，然后进行短时间、快速低温干燥，然后制成不同用途的药物输液剂。
在上述步骤(3)中，所述的活化剂分为氧化剂和还原剂，氧化剂选自环氧醚类、酰氯类、酸酐类、醛类氧化剂，还原剂选自LiAlH4、NaBH4。
在上述步骤(4)中，载药处理可选用下列两种方法(1)选择相关药物用物理(或化学)的方法与纯纳米碳管进行液相饱和吸附，然后低温干燥；(2)根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成能特异装入(或称包被)这些药物的纳米碳管；然后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物输液剂。
步骤(5)中所述的选择的相关药物包括①传统的抗癌药物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素类、顺/卡铂、砷剂类、紫杉醇等；②免疫激活、调节细胞因子类如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特异性半抗体等；③催化剂类如主金属有机化合物苄基/丁基锂等，过渡金属铜氨剂、铂、钯剂、硒、锗化合物等，这些结合物具有催化和杀肿瘤双重功能；④吸附生物酶类如氧化还原酶类、转氨酶类、水解酶类、异构酶类等。
在上述步骤(6)中，所述的生物导向剂包括卟啉铁，或胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质，如5-氟尿嘧啶、氢氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤以及肿瘤细胞粘附因子(如VCAM-1)、肿瘤细胞生长因子(如VEGF)等。
在步骤(5)和(6)中选择不同的药物和生物导向剂可制备各种不同的载药纳米碳管制剂，例如吸附抗癌药物针剂，吸附抗凝、降胆固醇药物针剂，吸附抗生素药物针剂，吸附抗病毒药物针剂。
本发明还提供了该纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用，其特征在于单次输入血液的有效治疗剂量为0.01-5mg/kg体重，每周输入1-7次，成人平均累计总储积量为10g以下。
本发明纳米碳管注射剂的有益效果说明如下经长期的研究表明，直径在一定大小范围内的纳米-微米纳米碳管具有非常明显的缓解癌症疼痛、抑制肿瘤生长或杀死肿瘤细胞的作用，将该纳米碳管微粒通过静脉输入血液可用于治疗多种癌症，并能治疗血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓；该纳米碳管微粒输入血液后还具有类似免疫因子样的功能，如IgG\A\M、DC小肽分子、免疫球蛋白超家族分子样功能，可用于各种难治型、微生物及病毒感染的治疗。还发现该纳米碳管微粒通过静脉输入血液后具有促进机体组织修复的功能，对慢性不愈合性伤口、骨髓炎等疾病有奇特疗效，并能治疗急性有机、无机毒物中毒。
基于纯纳米碳管微粉颗粒本身具有抗癌作用外，还具有吸附、免疫调节、化学催化、药物载体的作用，对纯纳米碳管微粉颗粒进行进一步的化学活化处理、载药处理以及吸附生物导向剂处理，上述作用将得到正相强化，从而会得到超乎寻常的治疗效果，这是本发明纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中应用的机理。下面将作更详细说明1.对纯纳米碳管微粒进行进一步活化处理纳米碳管本身具有化学催化作用，同时还可以用不同的化学基团修饰，使纳米碳管结合多种化学催化基团，这些化学基团可以是含有羟基、羧基、氨基、羰基、芳环基的低分子有机化合物；与纳米碳管结合的化学活性催化基团可为酶类有机物，或选择在常温常压下，在溶液中能起催化作用的主金属有机化合物、过渡金属有机化合物或相应的无机化合物，以达到对氢、氧、烃、肽、脂的催化；经化学活化处理的纳米碳管吸附值将更明显提高，使其更有针对性地发挥催化治疗作用或增加载药作用。
2.对经活化处理的纳米碳管微粒再进一步进行载药处理以及吸附生物导向剂处理在纳米碳管微粒上结合生物导向材料，这是进一步提高纳米碳管微粒输液剂疗效的有效方法，这种导向材料选择原则是利用癌细胞生长旺盛的特点，选择癌细胞生长需求摄取量比正常细胞摄取量多的物质作为导向材料，即癌噬性强的物质为导向材料，这类材料必需是无免疫原性的物质，例如选择构成DNA或RNA所必需的碱基对物质(胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质)，癌细胞生长代谢摄入量比正常细胞多几百倍的物质(如血卟啉铁)，或选择肿瘤亲和物质，例如肿瘤细胞粘附因子(如VCAM-1)、肿瘤细胞生长因子(如VEGF)等作为导向材料，这些物质都具有促进肿瘤生长作用。非常有趣的现象是肿瘤细胞非常喜欢俘获这样的纳米碳管微粒，并大量吞噬这些纳米碳管微粒直到死亡或停止生长，而正常组织细胞几乎对这种纳米碳管微粒熟视无睹或者很少问津，这种具有癌噬性、肿瘤亲和性导向的纳米碳管微粒自动浓集在癌细胞周围，在癌组织内部的纳米碳管微粒浓度是其它正常组织的几百倍、甚至于达到上万倍，这一创造性导向材料与纳米碳管结合的应用，突破生物导向材料选择原则，并解决了长期以来肿瘤化疗药物选择性不强的问题及对导向材料产生抵抗性的问题。
研究表明，在新生血管非常丰富并且紊乱的肿瘤组织内，这种带有癌噬性、癌亲和性物质的纳米碳管微粒或者纯纳米碳管微粒，会在肿瘤组织微血管内或肿瘤新生微血管盲端内形成极高浓度的堆积，并被癌细胞大量吞噬；癌组织内聚积了大量纳米碳管微粒，这些纳米碳管微粒进行着抗癌药物释放、免疫调节、化学催化及吸附物质动态平衡来干扰肿瘤生长，完成综合杀瘤作用。
另一类抗病毒生物导向剂与载药组合选择原则为病毒亲和剂-病毒干扰剂组合，如DNA病毒选用胸腺嘧啶碱基、RNA病毒选用尿嘧啶碱基与干扰素、IL-1、病毒转录酶抑制剂、聚合酶抑制剂类组合。
这种具有生物导向的纳米碳管微粒，以其巨大的比表面积，可以吸附多种抗癌药物，药物随着纳米碳管微粒被导向并浓集于肿瘤细胞周围，所载药物可以选择不同的抗癌药，如化疗药物类、放射性核素类、免疫调节细胞因子类以及钯、铂、铜、锗、硒、钴等配位催化金属类物质，这些药物被导向肿瘤细胞，在肿瘤微血管内部和肿瘤细胞间质中，药物可以浓集到常规治疗方法的几百倍，甚至于上万倍，增强了抗肿瘤疗效，降低了化疗药物的毒副作用。挂载于纳米碳管上的化疗、放疗药物剂量，一般是传统治疗量的2--50％，就能够达到或超过传统治疗方案的效果，最大限度减少抗癌药物对机体正常细胞和免疫系统的损害。
本发明纳米碳管输液剂安全性动物实验如下1、大鼠毒性实验大鼠60只，135g±10g，雌雄各半，尾静脉注射法，观察28天分组 剂量 mg/Kg动物数量(只) 死亡数(只) LD50置信限 蓄积量mg/KgA0.1 3/W×7W 12 0 未找到 2.1B0.3 3/W×7W 12 0 --- 6.3C1.6 3/W×7W 12 0 --- 31.5D1.6 3/W×14W12 0 --- 72E30 1/W 12 0 --- 30因尾静脉连续注射困难，最多只扎3/W；D相当于最大耐受量实验，E相当于权宜性的限度实验，A、B、C相当于动物急毒实验高中低三组，但注射次数比急毒实验多，观察天数也多。
2、病理解剖结果随机抽样雌雄动物各6只进行病理解剖，结果如下分组 动物数(只) 心 肝 肺 脾 肾 脑 脊髓 肌肉 肋骨 髂前脊 肠淋巴结 胸腺A 6 -------------未见异常病理现象-----------------------B 6 -------------未见异常病理现象-----------------------C 6 -------------未见异常病理现象-----------------------D 6 -------------未见异常病理现象-----------------------E 6 -------------未见异常病理现象-----------------------说明以上动物实验资料是我们研究过程中的观察资料，未严格按照药典进行急性毒理实验或慢性毒理实验要求去作，给大鼠投药剂量大于标准实验要求，饲养观察时间也较标准要求时间长一些，而鼠的数量少于标准要求。
临床试验例如下病例一女性，45岁，诊断乳腺右侧单纯癌根治术后，3年后复发并肺、淋巴结、肋骨转移癌，NVB+DDP化疗无效，并出现咳嗽、呼吸困难，胸腔积液，左肋骨疼痛，给予上氧、镇咳、止痛治疗效果不好，症状日渐加重，病情垂危。纳米碳管20mg/天+DDP+5-Fu联合化疗。24小时后咳嗽、呼吸困难、疼痛症状缓解，3天后停上氧，10后可下床行走。1月后复查肺部CT显示肺转移灶、淋巴结、胸腔积液消失。由此可见加用纳米碳管治疗的效果是极好的。
病例二男性，68岁，诊断为前列腺癌肺、骨转移，未进行任何治疗，咳嗽呼吸困难、给以上氧、3腰椎、第6、7右肋骨疼痛难忍，服用强痛定、吗啡缓释片效果不佳，不能翻身及行走、夜不能入睡，给予纯纳米碳管20mg经静脉注射一次，8小时后疼痛明显缓解，咳嗽症状明显好转，24小时后可以自由行走，3个月后复查，肺部转移灶明显缩小，体重增加3公斤，并能从事一般性家务劳动。可见纳米碳管不但有治疗作用，还有止痛功能。
病例三吴某女性，54岁，因阴道流血，下腹痛三个月就诊，诊断为子宫颈癌，病检低分化鳞癌，腹部CT盆腔发现6×7cm大小肿块及数个3×3、3×4cm肿块妇科会诊意见因肿瘤与盆腔广泛粘连形成冰冻盆腔，失去手术机会。先给于全身化疗，5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天 DDP30mg×3天ADM30mg×2天治疗一周期。病情无好转，仍阴道流血，下腹痛，复查腹部CT肿瘤无缩小。改用纳米碳管20mg吸附DDP30mg静脉注射×3天吸附5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天，吸附ADM30mg×2天，同时在吸附导向材料-血卟啉治疗一周期。20小时后腹痛消失，阴道流血减少；3天后阴道流血停止，15天后复查腹部CT盆腔可见1×1cm肿块1个。目前病情稳定，未进行任何其他治疗。说明吸附药物的纳米碳管输液剂有较好的治疗效果。
病例四陈某男性65岁因咳嗽胸痛两月就诊，胸片、肺部CT示右上肺占位性病变，肺癌可能性大。2004年4月行手术切除术，肿块病检低分化腺癌，术后行辅助化疗DDP+NVB治疗一周期2004年6月发现左腋窝淋巴结肿大3×2cm大小，肺CT肺多个转移灶并肺门淋巴结肿大证明NP方案失去疗效，此时加用包被有DDP的纳米碳管30mg静脉输注×3天。一周后腋窝淋巴结消失，15天后复查肺CT肺内转移灶缩小75％，肺门淋巴结消失。且在治疗过程中无明显的消化道反应。可见经过包被药物的纳米碳管治疗效果极好，且没有明显的毒副反应。
病例五刘某男性53岁反复胸闷、心悸4年加重一周入院。入院检查血脂增高、心电图ST-T下移，T波倒置，心脏B超动脉弹性减退，左室壁呈矛盾运动。诊断为冠心病，心绞痛，给予扩冠、抗凝、护心肌改善微循环治疗效果不明显。静脉输注纳米碳管30mg，17个小时后胸闷、心悸症状缓解，一周后复查心电图，心脏B超正常。一年来病情稳定，正常每天工作。
病例六何某男性51岁左背部部反复出现脓肿5年多次手术及抗感染治疗仍无效，静脉输注纯纳米碳管30mg，两天后左背部脓肿消失，睡觉翻身自如，已有5个月来未复发。
具体实施例方式
下面实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1制备纯纳米碳管微粒针剂取纳米碳管0.5公斤，其中直径2nm，纳米碳管长100μm，孔径1nm。然后输入空气切割机进行切割，控制主要粒度分布范围为直径2nm，管长3μm-1nm，孔径1nm占99％。用上纳米碳管微粉作溶质，用二甲基亚砜(DMSO)作悬溶剂，配制1％纳米碳管5000ml，在强磁力搅拌下，分装成每瓶1ml或2ml的输液剂。
实施例2制备活化纳米碳管微粒针剂纳米碳管100g，加入-10℃ 1％亚硫酰氯/氯仿溶液300ml，搅拌吸附反应2小时，以2万转高速离心，取沉淀；然后把沉淀物容器放入压力容器内，加热到80℃，5分钟后放气减压，生成氧化型纳米碳管；然后再向压力容器中分别通入活化剂，以生成几种带有不同活性基的活化纳米碳管若制备羟基化纳米碳管，则通入90℃水蒸汽2小时，然后减压排气，生成羟基化纳米碳管；若制备亚氨基化纳米碳管，则通入90℃℃纯氨蒸汽2小时，生成亚氨基化纳米碳管；若制备羟基、氨基纳米碳管，则通入90℃10-40％氨-水蒸汽，生成同时含有羟基、氨基的纳米碳管；若制备炭-氢纳米碳管，则取纳米碳管100克，加入乙醚溶解的LiALH4，配制成1％的溶液300ml，搅拌吸附2小时，离心取沉淀；在压力容器内加热至95℃5分钟，冷却减压，制得结合有炭-氢和锂的纳米碳管；将上述活化的纳米碳管，输入剪切机进行制备，控制粒径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％。纳米碳管直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。分别分装成每瓶含纳米碳管10mg或20mg的输液剂。
实施例3制备载药纳米碳管针剂①吸附抗癌药输液剂在无药物拮抗情况，可任意选取药物进行吸附，例如，顺铂6g、5-FU 0.4g，或取顺铂6g、6-MP 0.8g溶于100ml水中，加入10g 120目纳米碳管或活化的羟基-氨基纳米碳管，搅拌下充分吸附；高速离心取沉淀，丙酮脱水，离心取沉淀，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍沉淀5分钟，用丙酮脱水，干燥；用空气粉碎机粉碎，控制粒径为35μm-2nm，主要粒度分布范围为6μm-2nm，其中3μm-2nm占99％，6μm-3μm颗粒不超过1％，；将经过粉碎暴露出新断面的载药纳米碳管微粒，浸入20％卟啉铁丙酮溶液10分钟，高速离心取沉淀，干燥；分别分装成每瓶含相当活化纳米碳管10mg或20mg的输液剂。
②吸附抗凝、降胆固醇药物输液剂例如，取r-tPA 100mg或胆固醇乙酰转移酶80mg或烟酸220mg，加入经空气粉碎机粉碎成粒度为0.5μm以下的羟基纳米碳管微粒1g，进行充分水相吸附，高速离心取沉淀，丙酮脱水，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍5分钟，高速离心取沉淀，用丙酮脱水，干燥，分装成10mg/瓶输液剂，用于治疗心、脑栓塞溶栓治疗和治疗血管硬化、高血压等。
③吸附抗生素药物输液剂例如，取异烟肼500mg或利福平200mg，用空气粉碎机粉碎成粒度为0.7μm以下的羟基、氨基纳米碳管微粒1g，水相吸附20分钟，高速离心取沉淀，丙酮脱水，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍5分钟，高速离心取沉淀，用丙酮脱水，干燥，分装成20mg/瓶的输液剂，用于治疗难治性骨结核、粟粒性肺结核等。
④吸附抗病毒药物输液剂例如，取IFN-γ100mg，加入空气粉碎机粉碎成粒度为0.3μm以下的羟基-氨基纳米碳管微粒1g，进行充分水相吸附；高速离心取沉淀，对沉淀物进行丙酮脱水，低温干燥；在丝胺酸、特异型病毒半抗体导向剂中浸渍5分钟，高速离心取沉淀，丙酮脱水，低温干燥，分装成10mg/瓶或20mg/瓶的输液剂；用于治疗各种病毒性感染的难治疗性疾病，如EB病毒性格林巴利氏综合症、病毒脑等，也可用于HIV的治疗。
本实施例还可以根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成能特异装(或称包被)这些药物的纳米碳管；而后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物输液剂。
权利要求
1.一种纳米碳管输液剂，其特征在于包括(1)供静脉输液用的纯纳米碳管微粒针剂，(2)活化纳米碳管微粒针剂，(3)吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂。
2.如权利要求1所述的纳米碳管输液剂，其特征在于其中的吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂，包括(1)包被或吸附抗癌药物针剂；(2)包被或吸附抗凝和降胆固醇药物针剂；(3)包被或吸附抗生素药物针剂；(4)包被或吸附抗病毒药物针剂；(5)包被或吸附生长因子药物针剂。
3.如权利要求1或2所述的纳米碳管输液剂，其特征在于其中的纳米碳管符合如下质量要求重金属含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亚甲兰吸附值＞6-30，该纳米碳管输液剂中所含纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％，直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。
4.如权利要求1-3任意一项所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)制备成纳米碳管(纳米碳管直径35μm-2nm，纳米碳管长31μm-2nm，孔径31μm-1nm。)；(2)用剪切机制成所需粒径的纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。(3)使该纳米碳管粗颗粒吸附活化剂以使纳米碳管活化，所述活化剂浓度为0.01-10％，在高压容器中加热到70-190℃，反应时间为5-20分钟，生成氧化型或还原型活化纳米碳管；冷却减压，排除残余气体，再在压力下分别通入60-100℃水蒸气、氨气，生成含有炭-羟基、炭-亚氨基或炭-氢的活化的纳米碳管；(4)进行纳米碳管载药处理；(5)使该纳米碳管微粒浸渍吸附生物导向剂，然后进行短时间、快速低温干燥，然后制成不同用途的药物输液剂。
5 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于载药处理可以选用下列方法根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成特异装入(或称包被)这些药物的纳米碳管；然后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物针剂。
6 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于选择的相关药物包括①传统的抗癌药物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素类、顺/卡铂、砷剂类、紫杉醇；②免疫激活、调节细胞因子类如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特异性半抗体③催化剂类如主金属有机化合物苄基/丁基锂，过渡金属铜氨剂、铂、钯剂、硒、锗化合物，这些结合物具有催化和杀肿瘤双重功能；④吸附生物酶类如氧化还原酶类、转氨酶类、水解酶类、异构酶类。
7 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于所述的生物导向剂包括卟啉铁，或胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌岭、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质，如5-氟尿嘧啶、氢氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤、肿瘤细胞粘附因子如VCAM-1以及肿瘤细胞生长因子如VEGF。
8 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用。
9 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗心脑血管疾病的应用
10 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗在抗感染方面的应用。
全文摘要
纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用。本发明涉及纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用，该纳米碳管输液剂包括供静脉输液用的纯纳米碳管微粒针剂、活化纳米碳管微粒针剂、吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及各种载药纳米碳管针剂，其特征在于所用重金属含量≤0.1－10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1－10ppm,灰份＜2％,0.15％亚甲兰吸附值＞6－30，该纳米碳管液剂中所含纳米碳管微粒直径35μm－0.5nm，纳米碳管长31μm－0.5nm，孔径31μm－0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm－0.5nm,管长3μm－0.5nm,孔径2μm－0.1nm占99％。直径35μm－7μm，管长4－－－35μm 3－－30μm纳米碳管颗粒不超过1％。纳米碳管微粒经静脉输入血液后，与组织相容性极好，无毒副作用，无不良刺激性，无免疫原性，安全有疗效，对癌症、血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓、感染性疾病、氮质血症、急性有机和无机毒物中毒等均有超乎寻常的治疗效果。
文档编号A61K45/00GK1751741SQ20041004682
公开日2006年3月29日 申请日期2004年9月22日 优先权日2004年9月22日
发明者陈小川 申请人:陈小川
技术领域：
本发明涉及纳米碳管输液剂、其制备方法及其在制备治疗癌症等疾病中的应用。更确切地说，本发明涉及供静脉输液用的纳米碳管输液液、其制备方法及其在治疗癌症、心脑血管疾病、感染疾病中的应用。
背景技术：
自1991年碳纳米管被发现以来，碳纳米管由于其独有的结构和奇特的物理、化学特性以及其潜在的应用前景而受到人们的关注。碳纳米管是由石墨中的的碳原子卷曲而成的管状的材料，管的直径一般为几纳米(最小为1纳米左右)到几十纳米，管的厚度仅为几纳米。实际上，碳纳米管可以形象地看成是类似于极细的铁丝网卷成的一个空心园柱状的长“笼0子”。碳纳米管的直径十分微小，十几万个碳管排起来才有人的一根头发丝宽；而碳纳米管的长度却可到达一百微米，从某种意义上看，它是一种很好的、最细的纤维。在国家项目的支持下，1995年，我国终于制备出大面积、高密度、离散分布的定向碳纳米管。管径均匀为20纳米，管间距为100纳米，管长约为100微米。
纳米碳管已经被广泛的用于热学、电学、光学、化学等领域，但具体在制药领域，对纳米碳管的研究和应用还极少，尤其是在输液剂中，迄今为止，还没有将纳米碳管作为输液剂及载体使用的先例。
本发明研究表明从理化性质、结构上看，纳米碳管与活性炭等一系列载体材料有着本质的区别，同时它具有良好的生物体兼容性，因此本发明通过研究制造出纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。纳米碳管输液剂，将纳米碳管微粒加入传统的静脉输液剂中，再输入人体血液中或输入到腹腔、胸腔中，对多种癌症、血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓、感染性疾病、氮质血症、急性有机和无机毒物中毒等均有较好的疗效。
发明内容
本发明目的是提供一种纳米碳管输液剂，它是供静脉输液用的纳米碳管输液液。
本发明另一个目的是提供该纳米碳管输液剂的制备方法。
本发明还有一个目的是提供该纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用。活化纳米碳管微粒针剂、吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药活性纳米碳管针剂。
本发明的纳米碳管输液剂，包括(1)供静脉输液用的纯炭纳米碳管微粒针剂，(2)活化纳米碳管微粒针剂，(3)吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂。
上述的吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂，包括(1)包被或吸附抗癌药物针剂；(2)包被或吸附抗凝和降胆固醇药物针剂；(3)包被或吸附抗生素药物针剂；(4)包被或吸附抗病毒药物针剂；(5)包被或吸附生长因子药物针剂。
其中的纳米碳管符合如下质量要求重金属含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亚甲兰吸附值＞6-30，该纳米碳管输液剂中所含纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％，直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。
经大量的动物试验证明，该纳米碳管微粒输入血液后，与组织相容性极好，无毒副作用，无不良刺激性，无免疫原性，在使用剂量范围以内(即单次输入血液的有效治疗剂量为0.1-5mg/kg体重，每周输入1-7次，成人平均累计总储积量为10g以下)，在制剂质量标准范围以内，不会发生重要器官的栓塞。掌握好治疗量、总储积量，可以多次、反复静脉输入，未发现有中毒及重要脏器损伤；经动物解剖证实，静脉输入纳米碳管微粒，对心、肝、肾、脾、肺、骨髓、大脑不会产生病理性损害。
本发明的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)制备成纳米碳管(纳米碳管直径35μm-2nm，纳米碳管长31μm-2nm，孔径31μm-1nm。)；(2)用剪切机制成所需粒径的纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。
(3)使该纳米碳管粗颗粒吸附活化剂以使纳米碳管活化，所述活化剂浓度为0.01-10％，在高压容器中加热到70-190℃，反应时间为5-20分钟，生成氧化型或还原型活化纳米碳管；冷却减压，排除残余气体，再在压力下分别通入60-100℃水蒸气、氨气，生成含有炭-羟基、炭-亚氨基或炭-氢的活化的纳米碳管；(4)进行纳米碳管载药处理；(5)使该纳米碳管微粒浸渍吸附生物导向剂，然后进行短时间、快速低温干燥，然后制成不同用途的药物输液剂。
在上述步骤(3)中，所述的活化剂分为氧化剂和还原剂，氧化剂选自环氧醚类、酰氯类、酸酐类、醛类氧化剂，还原剂选自LiAlH4、NaBH4。
在上述步骤(4)中，载药处理可选用下列两种方法(1)选择相关药物用物理(或化学)的方法与纯纳米碳管进行液相饱和吸附，然后低温干燥；(2)根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成能特异装入(或称包被)这些药物的纳米碳管；然后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物输液剂。
步骤(5)中所述的选择的相关药物包括①传统的抗癌药物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素类、顺/卡铂、砷剂类、紫杉醇等；②免疫激活、调节细胞因子类如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特异性半抗体等；③催化剂类如主金属有机化合物苄基/丁基锂等，过渡金属铜氨剂、铂、钯剂、硒、锗化合物等，这些结合物具有催化和杀肿瘤双重功能；④吸附生物酶类如氧化还原酶类、转氨酶类、水解酶类、异构酶类等。
在上述步骤(6)中，所述的生物导向剂包括卟啉铁，或胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质，如5-氟尿嘧啶、氢氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤以及肿瘤细胞粘附因子(如VCAM-1)、肿瘤细胞生长因子(如VEGF)等。
在步骤(5)和(6)中选择不同的药物和生物导向剂可制备各种不同的载药纳米碳管制剂，例如吸附抗癌药物针剂，吸附抗凝、降胆固醇药物针剂，吸附抗生素药物针剂，吸附抗病毒药物针剂。
本发明还提供了该纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用，其特征在于单次输入血液的有效治疗剂量为0.01-5mg/kg体重，每周输入1-7次，成人平均累计总储积量为10g以下。
本发明纳米碳管注射剂的有益效果说明如下经长期的研究表明，直径在一定大小范围内的纳米-微米纳米碳管具有非常明显的缓解癌症疼痛、抑制肿瘤生长或杀死肿瘤细胞的作用，将该纳米碳管微粒通过静脉输入血液可用于治疗多种癌症，并能治疗血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓；该纳米碳管微粒输入血液后还具有类似免疫因子样的功能，如IgG\A\M、DC小肽分子、免疫球蛋白超家族分子样功能，可用于各种难治型、微生物及病毒感染的治疗。还发现该纳米碳管微粒通过静脉输入血液后具有促进机体组织修复的功能，对慢性不愈合性伤口、骨髓炎等疾病有奇特疗效，并能治疗急性有机、无机毒物中毒。
基于纯纳米碳管微粉颗粒本身具有抗癌作用外，还具有吸附、免疫调节、化学催化、药物载体的作用，对纯纳米碳管微粉颗粒进行进一步的化学活化处理、载药处理以及吸附生物导向剂处理，上述作用将得到正相强化，从而会得到超乎寻常的治疗效果，这是本发明纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中应用的机理。下面将作更详细说明1.对纯纳米碳管微粒进行进一步活化处理纳米碳管本身具有化学催化作用，同时还可以用不同的化学基团修饰，使纳米碳管结合多种化学催化基团，这些化学基团可以是含有羟基、羧基、氨基、羰基、芳环基的低分子有机化合物；与纳米碳管结合的化学活性催化基团可为酶类有机物，或选择在常温常压下，在溶液中能起催化作用的主金属有机化合物、过渡金属有机化合物或相应的无机化合物，以达到对氢、氧、烃、肽、脂的催化；经化学活化处理的纳米碳管吸附值将更明显提高，使其更有针对性地发挥催化治疗作用或增加载药作用。
2.对经活化处理的纳米碳管微粒再进一步进行载药处理以及吸附生物导向剂处理在纳米碳管微粒上结合生物导向材料，这是进一步提高纳米碳管微粒输液剂疗效的有效方法，这种导向材料选择原则是利用癌细胞生长旺盛的特点，选择癌细胞生长需求摄取量比正常细胞摄取量多的物质作为导向材料，即癌噬性强的物质为导向材料，这类材料必需是无免疫原性的物质，例如选择构成DNA或RNA所必需的碱基对物质(胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌呤、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质)，癌细胞生长代谢摄入量比正常细胞多几百倍的物质(如血卟啉铁)，或选择肿瘤亲和物质，例如肿瘤细胞粘附因子(如VCAM-1)、肿瘤细胞生长因子(如VEGF)等作为导向材料，这些物质都具有促进肿瘤生长作用。非常有趣的现象是肿瘤细胞非常喜欢俘获这样的纳米碳管微粒，并大量吞噬这些纳米碳管微粒直到死亡或停止生长，而正常组织细胞几乎对这种纳米碳管微粒熟视无睹或者很少问津，这种具有癌噬性、肿瘤亲和性导向的纳米碳管微粒自动浓集在癌细胞周围，在癌组织内部的纳米碳管微粒浓度是其它正常组织的几百倍、甚至于达到上万倍，这一创造性导向材料与纳米碳管结合的应用，突破生物导向材料选择原则，并解决了长期以来肿瘤化疗药物选择性不强的问题及对导向材料产生抵抗性的问题。
研究表明，在新生血管非常丰富并且紊乱的肿瘤组织内，这种带有癌噬性、癌亲和性物质的纳米碳管微粒或者纯纳米碳管微粒，会在肿瘤组织微血管内或肿瘤新生微血管盲端内形成极高浓度的堆积，并被癌细胞大量吞噬；癌组织内聚积了大量纳米碳管微粒，这些纳米碳管微粒进行着抗癌药物释放、免疫调节、化学催化及吸附物质动态平衡来干扰肿瘤生长，完成综合杀瘤作用。
另一类抗病毒生物导向剂与载药组合选择原则为病毒亲和剂-病毒干扰剂组合，如DNA病毒选用胸腺嘧啶碱基、RNA病毒选用尿嘧啶碱基与干扰素、IL-1、病毒转录酶抑制剂、聚合酶抑制剂类组合。
这种具有生物导向的纳米碳管微粒，以其巨大的比表面积，可以吸附多种抗癌药物，药物随着纳米碳管微粒被导向并浓集于肿瘤细胞周围，所载药物可以选择不同的抗癌药，如化疗药物类、放射性核素类、免疫调节细胞因子类以及钯、铂、铜、锗、硒、钴等配位催化金属类物质，这些药物被导向肿瘤细胞，在肿瘤微血管内部和肿瘤细胞间质中，药物可以浓集到常规治疗方法的几百倍，甚至于上万倍，增强了抗肿瘤疗效，降低了化疗药物的毒副作用。挂载于纳米碳管上的化疗、放疗药物剂量，一般是传统治疗量的2--50％，就能够达到或超过传统治疗方案的效果，最大限度减少抗癌药物对机体正常细胞和免疫系统的损害。
本发明纳米碳管输液剂安全性动物实验如下1、大鼠毒性实验大鼠60只，135g±10g，雌雄各半，尾静脉注射法，观察28天分组 剂量 mg/Kg动物数量(只) 死亡数(只) LD50置信限 蓄积量mg/KgA0.1 3/W×7W 12 0 未找到 2.1B0.3 3/W×7W 12 0 --- 6.3C1.6 3/W×7W 12 0 --- 31.5D1.6 3/W×14W12 0 --- 72E30 1/W 12 0 --- 30因尾静脉连续注射困难，最多只扎3/W；D相当于最大耐受量实验，E相当于权宜性的限度实验，A、B、C相当于动物急毒实验高中低三组，但注射次数比急毒实验多，观察天数也多。
2、病理解剖结果随机抽样雌雄动物各6只进行病理解剖，结果如下分组 动物数(只) 心 肝 肺 脾 肾 脑 脊髓 肌肉 肋骨 髂前脊 肠淋巴结 胸腺A 6 -------------未见异常病理现象-----------------------B 6 -------------未见异常病理现象-----------------------C 6 -------------未见异常病理现象-----------------------D 6 -------------未见异常病理现象-----------------------E 6 -------------未见异常病理现象-----------------------说明以上动物实验资料是我们研究过程中的观察资料，未严格按照药典进行急性毒理实验或慢性毒理实验要求去作，给大鼠投药剂量大于标准实验要求，饲养观察时间也较标准要求时间长一些，而鼠的数量少于标准要求。
临床试验例如下病例一女性，45岁，诊断乳腺右侧单纯癌根治术后，3年后复发并肺、淋巴结、肋骨转移癌，NVB+DDP化疗无效，并出现咳嗽、呼吸困难，胸腔积液，左肋骨疼痛，给予上氧、镇咳、止痛治疗效果不好，症状日渐加重，病情垂危。纳米碳管20mg/天+DDP+5-Fu联合化疗。24小时后咳嗽、呼吸困难、疼痛症状缓解，3天后停上氧，10后可下床行走。1月后复查肺部CT显示肺转移灶、淋巴结、胸腔积液消失。由此可见加用纳米碳管治疗的效果是极好的。
病例二男性，68岁，诊断为前列腺癌肺、骨转移，未进行任何治疗，咳嗽呼吸困难、给以上氧、3腰椎、第6、7右肋骨疼痛难忍，服用强痛定、吗啡缓释片效果不佳，不能翻身及行走、夜不能入睡，给予纯纳米碳管20mg经静脉注射一次，8小时后疼痛明显缓解，咳嗽症状明显好转，24小时后可以自由行走，3个月后复查，肺部转移灶明显缩小，体重增加3公斤，并能从事一般性家务劳动。可见纳米碳管不但有治疗作用，还有止痛功能。
病例三吴某女性，54岁，因阴道流血，下腹痛三个月就诊，诊断为子宫颈癌，病检低分化鳞癌，腹部CT盆腔发现6×7cm大小肿块及数个3×3、3×4cm肿块妇科会诊意见因肿瘤与盆腔广泛粘连形成冰冻盆腔，失去手术机会。先给于全身化疗，5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天 DDP30mg×3天ADM30mg×2天治疗一周期。病情无好转，仍阴道流血，下腹痛，复查腹部CT肿瘤无缩小。改用纳米碳管20mg吸附DDP30mg静脉注射×3天吸附5-Fu 0.5×5天+CF0.1×5天，吸附ADM30mg×2天，同时在吸附导向材料-血卟啉治疗一周期。20小时后腹痛消失，阴道流血减少；3天后阴道流血停止，15天后复查腹部CT盆腔可见1×1cm肿块1个。目前病情稳定，未进行任何其他治疗。说明吸附药物的纳米碳管输液剂有较好的治疗效果。
病例四陈某男性65岁因咳嗽胸痛两月就诊，胸片、肺部CT示右上肺占位性病变，肺癌可能性大。2004年4月行手术切除术，肿块病检低分化腺癌，术后行辅助化疗DDP+NVB治疗一周期2004年6月发现左腋窝淋巴结肿大3×2cm大小，肺CT肺多个转移灶并肺门淋巴结肿大证明NP方案失去疗效，此时加用包被有DDP的纳米碳管30mg静脉输注×3天。一周后腋窝淋巴结消失，15天后复查肺CT肺内转移灶缩小75％，肺门淋巴结消失。且在治疗过程中无明显的消化道反应。可见经过包被药物的纳米碳管治疗效果极好，且没有明显的毒副反应。
病例五刘某男性53岁反复胸闷、心悸4年加重一周入院。入院检查血脂增高、心电图ST-T下移，T波倒置，心脏B超动脉弹性减退，左室壁呈矛盾运动。诊断为冠心病，心绞痛，给予扩冠、抗凝、护心肌改善微循环治疗效果不明显。静脉输注纳米碳管30mg，17个小时后胸闷、心悸症状缓解，一周后复查心电图，心脏B超正常。一年来病情稳定，正常每天工作。
病例六何某男性51岁左背部部反复出现脓肿5年多次手术及抗感染治疗仍无效，静脉输注纯纳米碳管30mg，两天后左背部脓肿消失，睡觉翻身自如，已有5个月来未复发。
具体实施例方式
下面实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1制备纯纳米碳管微粒针剂取纳米碳管0.5公斤，其中直径2nm，纳米碳管长100μm，孔径1nm。然后输入空气切割机进行切割，控制主要粒度分布范围为直径2nm，管长3μm-1nm，孔径1nm占99％。用上纳米碳管微粉作溶质，用二甲基亚砜(DMSO)作悬溶剂，配制1％纳米碳管5000ml，在强磁力搅拌下，分装成每瓶1ml或2ml的输液剂。
实施例2制备活化纳米碳管微粒针剂纳米碳管100g，加入-10℃ 1％亚硫酰氯/氯仿溶液300ml，搅拌吸附反应2小时，以2万转高速离心，取沉淀；然后把沉淀物容器放入压力容器内，加热到80℃，5分钟后放气减压，生成氧化型纳米碳管；然后再向压力容器中分别通入活化剂，以生成几种带有不同活性基的活化纳米碳管若制备羟基化纳米碳管，则通入90℃水蒸汽2小时，然后减压排气，生成羟基化纳米碳管；若制备亚氨基化纳米碳管，则通入90℃℃纯氨蒸汽2小时，生成亚氨基化纳米碳管；若制备羟基、氨基纳米碳管，则通入90℃10-40％氨-水蒸汽，生成同时含有羟基、氨基的纳米碳管；若制备炭-氢纳米碳管，则取纳米碳管100克，加入乙醚溶解的LiALH4，配制成1％的溶液300ml，搅拌吸附2小时，离心取沉淀；在压力容器内加热至95℃5分钟，冷却减压，制得结合有炭-氢和锂的纳米碳管；将上述活化的纳米碳管，输入剪切机进行制备，控制粒径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％。纳米碳管直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。分别分装成每瓶含纳米碳管10mg或20mg的输液剂。
实施例3制备载药纳米碳管针剂①吸附抗癌药输液剂在无药物拮抗情况，可任意选取药物进行吸附，例如，顺铂6g、5-FU 0.4g，或取顺铂6g、6-MP 0.8g溶于100ml水中，加入10g 120目纳米碳管或活化的羟基-氨基纳米碳管，搅拌下充分吸附；高速离心取沉淀，丙酮脱水，离心取沉淀，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍沉淀5分钟，用丙酮脱水，干燥；用空气粉碎机粉碎，控制粒径为35μm-2nm，主要粒度分布范围为6μm-2nm，其中3μm-2nm占99％，6μm-3μm颗粒不超过1％，；将经过粉碎暴露出新断面的载药纳米碳管微粒，浸入20％卟啉铁丙酮溶液10分钟，高速离心取沉淀，干燥；分别分装成每瓶含相当活化纳米碳管10mg或20mg的输液剂。
②吸附抗凝、降胆固醇药物输液剂例如，取r-tPA 100mg或胆固醇乙酰转移酶80mg或烟酸220mg，加入经空气粉碎机粉碎成粒度为0.5μm以下的羟基纳米碳管微粒1g，进行充分水相吸附，高速离心取沉淀，丙酮脱水，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍5分钟，高速离心取沉淀，用丙酮脱水，干燥，分装成10mg/瓶输液剂，用于治疗心、脑栓塞溶栓治疗和治疗血管硬化、高血压等。
③吸附抗生素药物输液剂例如，取异烟肼500mg或利福平200mg，用空气粉碎机粉碎成粒度为0.7μm以下的羟基、氨基纳米碳管微粒1g，水相吸附20分钟，高速离心取沉淀，丙酮脱水，干燥；然后用0.1％几丁聚糖水溶液浸渍5分钟，高速离心取沉淀，用丙酮脱水，干燥，分装成20mg/瓶的输液剂，用于治疗难治性骨结核、粟粒性肺结核等。
④吸附抗病毒药物输液剂例如，取IFN-γ100mg，加入空气粉碎机粉碎成粒度为0.3μm以下的羟基-氨基纳米碳管微粒1g，进行充分水相吸附；高速离心取沉淀，对沉淀物进行丙酮脱水，低温干燥；在丝胺酸、特异型病毒半抗体导向剂中浸渍5分钟，高速离心取沉淀，丙酮脱水，低温干燥，分装成10mg/瓶或20mg/瓶的输液剂；用于治疗各种病毒性感染的难治疗性疾病，如EB病毒性格林巴利氏综合症、病毒脑等，也可用于HIV的治疗。
本实施例还可以根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成能特异装(或称包被)这些药物的纳米碳管；而后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物输液剂。
权利要求
1.一种纳米碳管输液剂，其特征在于包括(1)供静脉输液用的纯纳米碳管微粒针剂，(2)活化纳米碳管微粒针剂，(3)吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂。
2.如权利要求1所述的纳米碳管输液剂，其特征在于其中的吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及载药纳米碳管针剂，包括(1)包被或吸附抗癌药物针剂；(2)包被或吸附抗凝和降胆固醇药物针剂；(3)包被或吸附抗生素药物针剂；(4)包被或吸附抗病毒药物针剂；(5)包被或吸附生长因子药物针剂。
3.如权利要求1或2所述的纳米碳管输液剂，其特征在于其中的纳米碳管符合如下质量要求重金属含量≤0.1-10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1-10ppm，灰份＜2％，0.15％亚甲兰吸附值＞6-30，该纳米碳管输液剂中所含纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm-0.5nm，管长3μm-0.5nm孔径2μm-0.1nm占99％，直径35μm-7μm，管长4---35μm 3--30μm颗粒不超过1％。
4.如权利要求1-3任意一项所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)制备成纳米碳管(纳米碳管直径35μm-2nm，纳米碳管长31μm-2nm，孔径31μm-1nm。)；(2)用剪切机制成所需粒径的纳米碳管直径35μm-0.5nm，纳米碳管长31μm-0.5nm，孔径31μm-0.1nm。(3)使该纳米碳管粗颗粒吸附活化剂以使纳米碳管活化，所述活化剂浓度为0.01-10％，在高压容器中加热到70-190℃，反应时间为5-20分钟，生成氧化型或还原型活化纳米碳管；冷却减压，排除残余气体，再在压力下分别通入60-100℃水蒸气、氨气，生成含有炭-羟基、炭-亚氨基或炭-氢的活化的纳米碳管；(4)进行纳米碳管载药处理；(5)使该纳米碳管微粒浸渍吸附生物导向剂，然后进行短时间、快速低温干燥，然后制成不同用途的药物输液剂。
5 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于载药处理可以选用下列方法根据抗癌药、抗凝药、降胆固醇、抗生素、抗病毒药物及生长因子药物的分子大小及形态做成特异装入(或称包被)这些药物的纳米碳管；然后分别将抗癌药、抗凝药、降胆固醇药、抗生素、抗病毒药物及生长因子装入这种特异性纳米碳管空隙内，制成不同用途的药物针剂。
6 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于选择的相关药物包括①传统的抗癌药物如5-FU、CTX、MTX、Ara-C/A、6-MP、抗癌抗生素类、顺/卡铂、砷剂类、紫杉醇；②免疫激活、调节细胞因子类如IL-2、4、6、GM、G-CSF、γ-IFN、TNF、FCF-B、VECF、4-IBB/4-IBBL、B7-1B7-2、蟾毒蛋白、特异性半抗体③催化剂类如主金属有机化合物苄基/丁基锂，过渡金属铜氨剂、铂、钯剂、硒、锗化合物，这些结合物具有催化和杀肿瘤双重功能；④吸附生物酶类如氧化还原酶类、转氨酶类、水解酶类、异构酶类。
7 如权利要求4所述的纳米碳管输液剂的制备方法，其特征在于所述的生物导向剂包括卟啉铁，或胸腺嘧啶、鸟嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘌岭、鸟嘌呤及其衍生物一大类物质，如5-氟尿嘧啶、氢氘胸腺嘧啶、甲氨喋呤、肿瘤细胞粘附因子如VCAM-1以及肿瘤细胞生长因子如VEGF。
8 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗癌症药物中的应用。
9 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗心脑血管疾病的应用
10 如权利要求1所述的纳米碳管输液剂在制备治疗在抗感染方面的应用。
全文摘要
纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用。本发明涉及纳米碳管输液剂、其制备方法及其在治疗癌症、心血管疾病、感染疾病中的应用，该纳米碳管输液剂包括供静脉输液用的纯纳米碳管微粒针剂、活化纳米碳管微粒针剂、吸附有催化剂的纳米碳管针剂以及各种载药纳米碳管针剂，其特征在于所用重金属含量≤0.1－10ppm，其它可溶性金属离子≤0.1－10ppm,灰份＜2％,0.15％亚甲兰吸附值＞6－30，该纳米碳管液剂中所含纳米碳管微粒直径35μm－0.5nm，纳米碳管长31μm－0.5nm，孔径31μm－0.1nm。主要粒度分布范围为直径6μm－0.5nm,管长3μm－0.5nm,孔径2μm－0.1nm占99％。直径35μm－7μm，管长4－－－35μm 3－－30μm纳米碳管颗粒不超过1％。纳米碳管微粒经静脉输入血液后，与组织相容性极好，无毒副作用，无不良刺激性，无免疫原性，安全有疗效，对癌症、血管动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓、感染性疾病、氮质血症、急性有机和无机毒物中毒等均有超乎寻常的治疗效果。
文档编号A61K45/00GK1751741SQ20041004682
公开日2006年3月29日 申请日期2004年9月22日 优先权日2004年9月22日
发明者陈小川 申请人:陈小川
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