新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
专利名称：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了作为AMPA受体调节剂的特定的苯并噻二嗪化合物。
本发明描述令人惊奇地，本发明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示杂环基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢或卤原子，杂环基团应理解为是指单环或二环，芳族或非芳族基团，其包含1至4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
在所述可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在所述可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
基团 优选位于携带它的苯基的b位。
优选R1为单环杂环基。
更优选地，R1表示含有1-4个杂原子的芳族单环杂环基团，所述杂原子选自氮、硫和氧，尤其是氮和氧，例如，四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噁唑基和噁二唑基。
同样优选R1表示含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环杂环基团，尤其是氧杂噻二唑基、二氢噁二唑基和吗啉基。
有利地是，R1表示被直链或支链(C1-C6)烷基如甲基或被氧代或硫代基团取代或未被取代。
R1基团优选在携带它的苯氧基环结构的间位或对位。
优选R2为氢原子。
本发明优选的化合物为其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
本发明优选的化合物为7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物、7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物和7-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪。
本发明优选化合物的对映异构体、非对映异构体和其与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的整体。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl(III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化，获得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原，获得式(VI)的化合物
其中，R′1、R′2和m如前所定义，将式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼处理，获得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●或者采用金属氢化物还原，获得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原，获得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体情况
其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)和(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
其中A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理，获得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，
在碱性介质中，使其进行重排，获得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化，获得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解，获得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，根据所需的基团R3的性质，将其氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)-环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后，获得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--或者进行催化还原，获得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，其羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--或者进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/b)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种惰性、无毒、可药用的赋形剂或载体。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变，其范围为1-500mg/天，单次或分多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构式按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例实施例17-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚将68.75mmol BBr3的25ml二氯甲烷溶液滴加至冷却至0℃的27.50mmol 7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物的350ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰和水的混合物中，将悬浮液搅拌30分钟。滤出沉淀物，用水冲洗几次，抽滤并真空干燥获得目的产物。
熔点＞300℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值50.41 4.2311.7613.46实测值50.00 4.1911.2813.41
步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苄腈将包含7.06mmol上述步骤所述产物、11.02mmol 3-氰基苯基硼酸、11.02mmol醋酸铜(II)、22mmol吡啶和约500mg 4分子筛在200ml二氯甲烷中的悬浮液搅拌24小时。加入100ml二氯甲烷将反应混合物稀释，将悬浮液过滤。将滤液浓缩，然后直接置于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇95/5体系洗脱。合并包含目的产物的级分并蒸发，将残余物加入少量乙醚中。滤除固体后，回收目的产物，为白色粉末。
熔点229-233℃元素微量分析C％ H％N％S％计算值60.17 3.86 12.389.45实测值59.42 3.96 12.299.63步骤C7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物将0.35mmol二-正丁基氧化锡加至包含3.53mmol上述步骤获得的产物和7.07mmol叠氮基三甲基硅烷在50ml二噁烷中的溶液中，将混合物回流24小时。将混合物降至室温，蒸出二噁烷，将残余物再溶解于甲醇中，将混合物再次浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中并用10％碳酸氢钠溶液萃取。合并碱性水相，用乙酸乙酯洗涤一次，用1N HCl酸化。滤出形成的白色沉淀物，获得目的产物。
熔点155℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 53.40 3.69 21.98 8.39实测值 53.17 3.67 22.19 7.81
步骤D7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将10ml 乙醇和0.52mmol上述步骤获得的产物在1.58mmol NaBH4存在下回流30分钟。将混合物降至室温并加入10ml 1N HCl。搅拌悬浮液，然后过滤获得目的产物，为白色粉末，将其用乙醇进行重结晶，获得标题化合物。
熔点266-272℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 53.12 4.20 21.86 8.34实测值 53.14 4.36 21.93 8.56实施例27-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将200μl(0.39mmol)双(三正丁基)锡氧化物加至实施例1获得的产物(300mg，0.78mmol)的20ml无水乙醇悬浮液中，将溶液回流10分钟。蒸出乙醇，加入1ml甲基碘，在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，获得1-和2-甲基-2H-四唑异构体的混合物，将其纯化获得标题化合物。
步骤B7-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，以步骤A中获得的产物作为原料。
熔点202-204℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.26 4.5521.09 8.05实测值54.14 4.6320.30 7.88
实施例37-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将用4ml乙腈稀释的163μl甲基碘滴加至实施例1步骤C获得的产物(500mg)在4ml水和105mg NaOH的溶液中。将混合物回流2小时然后将反应混合物降至室温。滤出形成的沉淀物，其相应于标题化合物。
元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.54 4.0721.20 8.09实测值54.52 4.2420.72 8.18步骤B7-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，以步骤A获得的化合物作为原料。
熔点226℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 54.26 4.5521.09 8.05实测值 54.06 4.7820.01 8.19以下实施例4-12按照实施例1所述方法制备，在步骤B中采用适宜的硼酸，并将官能团转化成所需的杂芳基。
实施例47-[3-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c] [1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例57-[3-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例67-[3-(1H-咪唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例77-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例87-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例97-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例107-[3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例117-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例127-[3-(4H-1，2，4-三唑-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例133-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N′-羟基苯甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)将616μl(4.42mmol)三乙胺加至羟基胺盐酸盐(307mg，4.42mmol)的1.5ml DMSO溶液中，将悬浮液搅拌10分钟。滤出沉淀物并将滤液浓缩。然后向滤液中加入250mg(0.737mmol)实施例1步骤B获得的产物，将溶液在75℃下搅拌16小时。将反应混合物降至室温，用水进行沉淀。观察到树胶状白色糊状物，加入CH2Cl2使其变得更硬。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点165-169℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.83 4.3315.04 8.61实测值55.07 4.1814.66 8.95步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]-N′-[(乙氧羰基)氧基]苯甲亚胺酸酰胺将65μl(0.65mmol)氯甲酸乙酯滴加至冷却到0℃的步骤A获得的产物(244mg，0.65mmol)的1.5ml DMF和59μl(0.72mmol)吡啶溶液中。在0℃下搅拌30分钟并用水沉淀反应混合物。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点101-105℃步骤C3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮将上述步骤获得的产物(220mg，0.49mmol)在二甲苯(3ml)中回流搅拌2小时。将混合物降至室温，滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点＞250℃步骤D3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮按照实施例1步骤D的方法，以步骤C获得的产物为原料。
熔点241-244℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％计算值53.99 4.0313.99 8.01实测值54.28 4.0113.50 7.92实施例143-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮步骤A3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮向实施例13步骤A获得的产物(300mg，0.81mmol)的6ml CH3CN悬浮液中加入239mg(1.21mmol)硫羰基二咪唑，然后加入481μl(3.22mmol)DBU。将反应溶液在室温下搅拌1小时。蒸发至干并进行硅胶色谱处理(CH2Cl2/MeOH 95/5)。将包含所形成产物的级分蒸发后，将残余物在MeOH中研制，通过过滤回收标题化合物。
熔点228-230℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值52.163.4013.5215.47实测值54.273.7213.4315.76步骤B3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点231-235℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值51.913.8713.4515.40实测值51.683.9813.0715.49
实施例157-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物向冷却至0℃的实施例13步骤A获得的产物(250mg，0.67mmol)的15ml THF悬浮液中加入109μl(1.34mmol)吡啶，然后滴加溶解于3mlCH2Cl2中的72μl(1.01mmol)亚硫酰氯。在0℃下搅拌30分钟，将混合物升至室温，再搅拌1小时。蒸发至干，将残余物在水中研制而形成固体。滤出沉淀物获得标题化合物。
步骤B7-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点178-182℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值48.563.8413.3215.25实测值48.623.8413.2715.49实施例167-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-(3-溴苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤B的方法，采用(3-溴苯基)硼酸和实施例1步骤A获得的产物作为原料。
步骤B7-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将步骤A获得的产物(200mg，0.50mmol)、222μl(0.66mmol)2-(三丁基甲锡烷基)呋喃和30mg(0.025mmol)四-三苯基膦在4ml甲苯中的悬浮液回流45分钟。真空蒸出甲苯，将残余物进行硅胶色谱处理(CH2Cl2/丙酮96/4)，获得标题化合物。
熔点186-189℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值63.15 4.247.36 8.43实测值62.85 4.227.37 8.40步骤C7-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤B获得的产物作为原料。
熔点178-180℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值62.81 4.747.32 8.38实测值63.11 4.827.28 8.34实施例177-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物氮气氛下，将实施例16步骤A获得的产物(300mg，0.76mmol)、111mg(0.99mmol)3-呋喃硼酸、137mg(0.99mmol)K2CO3和45mg(0.038mmol)四-三苯基膦在6ml乙醇和1.8ml水的混合物中的悬浮液在80℃下加热3小时。真空蒸出乙醇并将残余物加入水和1N HCl中。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点128-132℃
步骤B7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点186-189℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值62.81 4.747.32 8.38实测值62.43 4.777.33 8.43实施例187-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例17的方法，在步骤A中用1，3-噁唑-5-基硼酸代替3-呋喃硼酸。
熔点210℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值59.52 4.4710.96 8.36实测值59.47 4.5110.68 8.74实施例197-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例16步骤B的方法，采用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶作为原料。
熔点205-207℃步骤B7-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点129℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值64.104.8710.68 8.15实测值64.305.0710.55 7.71实施例207-[3-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将250mg(0.75mmol){3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}胺和137μl(1.06mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃加至2.5ml水、1.25ml AcOH和3.75ml 1，2-二氯乙烷的两相混合物中。在80℃下搅拌1小时；将混合物降至室温并用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥。将标题化合物进行硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/庚烷70/30)。
熔点169-170℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值62.975.0211.02 8.41实测值63.145.1810.85 8.15实施例217-(3-吗啉-4-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将300mg(0.90mmol){3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}胺、192mg Na2CO3(1.81mmol)、5mg NaI、126μl 2-溴乙醚(0.905mmol)在6ml CH3CN中的混合物回流过夜。将悬浮液过滤；将滤液蒸发，加入CH2Cl2中，用饱和NaCl溶液洗涤。真空蒸发后，将目的产物通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/丙酮96/4)。
熔点199-202℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值59.835.7710.47 7.99实测值59.386.0510.31 8.03实施例227-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苄腈按照实施例1步骤B的方法，用4-氰基苯基硼酸代替3-氰基苯基硼酸作为原料。
熔点239-242℃步骤B7-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤C的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
步骤C7-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤B获得的产物作为原料。
熔点215-219℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值53.12 4.2021.86 8.34实测值53.98 4.1121.32 8.68
实施例235-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯按照实施例1步骤B的方法，用[3-(甲氧羰基)苯基]硼酸代替3-氰基苯基硼酸。
熔点239-242℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值58.06 4.337.52 8.61实测值52.53 4.017.84 9.00步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯甲酰肼将500mg(1.34mmol)步骤A获得的产物和978μl(20.13mmol)肼一水合物在MeOH(30ml)和DMF(6ml)的混合物中的悬浮液回流24小时。蒸出MeOH，向反应混合物中加入水，滤出沉淀物，其相应于标题化合物。
熔点197-201℃步骤C5-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮将150mg(0.40mmol)步骤B获得的产物、85mg(0.52mmol)1，1′-羰基二咪唑和95μl(0.68mmol)Et3N在THF(3.7ml)和DMF(3.7ml)混合物中的悬浮液回流3小时。将混合物降至室温，用1N HCl酸化。形成白色沉淀物，将其过滤，获得标题化合物。
步骤D5-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮按照实施例1步骤D的方法，采用步骤C获得的产物作为原料。
熔点254-258℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值53.99 4.0313.99 8.01实测值54.31 4.2713.24 7.72本发明产物的药理学研究在非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的小脑皮层制备，采用硫氰酸胍盐/苯酚/氯仿法。通过在低-dT纤维素上进行色谱处理而分离出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母细胞的水平注射。在18℃下将卵母细胞培养2-3天以使受体表达，然后在8-10℃下贮藏。
通过使用双电极的“电压钳(voltage-clamp)”法，第三电极置于用作参比的浴中，在20-24℃下于OR2介质中在Plexiglass室中对电生理学进行记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)。
经培养介质应用所有化合物，在应用结束时测量电流。AMPA的使用浓度为10μM。对于每一个研究的化合物，测定产生两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
b-结果本发明的化合物在很大程度上加强了AMPA的兴奋性作用，它们的活性明显优于对比的化合物。实施例1化合物的EC2X为0.2μM，EC5X为0.8μM，实施例17的化合物的EC2X为4.5μM，EC5X为11.5μM，实施例18的化合物的EC2X为0.66μM，EC5X为4μM。
药物组合物制备1000片片剂的配方，每片包含100mg的7-[3-(3-呋喃基)-苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物(实施例17)7-[3-(3-呋喃基)-苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物(实施例17) 100g羟基丙基纤维素 2g小麦淀粉10g乳糖100g硬脂酸镁3g滑石3g
权利要求
1.式(I)的化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示杂环基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢或卤原子，杂环基团应理解为是指单环或二环，芳族或非芳族基团，其包含1至4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氢原子。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中，基团 是在携带它的苯基的b位。
4.权利要求1、2和3任一项的式(I)化合物，其中，R1是单环杂环基。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中，R1是芳族单环杂环基。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中，R1是四唑基、呋喃基或噁唑基。
7.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中，R1是在携带它的苯氧基环结构的间位。
8.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中，R1是在携带它的苯氧基环结构的对位。
9.权利要求1-8任一项的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
10.式(I)的化合物，其是7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物。
11.式(I)的化合物，其是7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物。
12.式(I)的化合物，其是7-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪。
13.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化，获得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原，获得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼处理，获得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●或者采用金属氢化物还原，获得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原，获得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)和(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
14.其中A表示CR4R5基团的权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理，获得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，在碱性介质中，使其进行重排，获得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化，获得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解，获得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，根据所需的基团R3的性质，将其氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)-环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后，获得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--或者进行催化还原，获得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，其羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--或者进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R5和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/b)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
15.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物作为活性成分，并包含一种或多种惰性、无毒、可药用的赋形剂或载体。
16.用作作为AMPA调节剂的药物的权利要求15的药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物作为活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物、其异构体和其加成盐其中R
文档编号A61K31/542GK1572790SQ20041004827
公开日2005年2月2日 申请日期2004年6月14日 优先权日2003年6月13日
发明者P·德索, A·科尔迪, P·莱塔热 申请人:瑟维尔实验室
技术领域：
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了作为AMPA受体调节剂的特定的苯并噻二嗪化合物。
本发明描述令人惊奇地，本发明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示杂环基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢或卤原子，杂环基团应理解为是指单环或二环，芳族或非芳族基团，其包含1至4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
在所述可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在所述可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
基团 优选位于携带它的苯基的b位。
优选R1为单环杂环基。
更优选地，R1表示含有1-4个杂原子的芳族单环杂环基团，所述杂原子选自氮、硫和氧，尤其是氮和氧，例如，四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噁唑基和噁二唑基。
同样优选R1表示含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环杂环基团，尤其是氧杂噻二唑基、二氢噁二唑基和吗啉基。
有利地是，R1表示被直链或支链(C1-C6)烷基如甲基或被氧代或硫代基团取代或未被取代。
R1基团优选在携带它的苯氧基环结构的间位或对位。
优选R2为氢原子。
本发明优选的化合物为其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
本发明优选的化合物为7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物、7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物和7-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪。
本发明优选化合物的对映异构体、非对映异构体和其与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的整体。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl(III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化，获得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原，获得式(VI)的化合物
其中，R′1、R′2和m如前所定义，将式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼处理，获得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●或者采用金属氢化物还原，获得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，
●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原，获得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体情况
其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)和(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
其中A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理，获得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，
在碱性介质中，使其进行重排，获得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化，获得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解，获得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，根据所需的基团R3的性质，将其氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)-环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后，获得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--或者进行催化还原，获得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，其羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--或者进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，
--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/b)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种惰性、无毒、可药用的赋形剂或载体。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变，其范围为1-500mg/天，单次或分多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构式按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例实施例17-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚将68.75mmol BBr3的25ml二氯甲烷溶液滴加至冷却至0℃的27.50mmol 7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物的350ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰和水的混合物中，将悬浮液搅拌30分钟。滤出沉淀物，用水冲洗几次，抽滤并真空干燥获得目的产物。
熔点＞300℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值50.41 4.2311.7613.46实测值50.00 4.1911.2813.41
步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苄腈将包含7.06mmol上述步骤所述产物、11.02mmol 3-氰基苯基硼酸、11.02mmol醋酸铜(II)、22mmol吡啶和约500mg 4分子筛在200ml二氯甲烷中的悬浮液搅拌24小时。加入100ml二氯甲烷将反应混合物稀释，将悬浮液过滤。将滤液浓缩，然后直接置于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇95/5体系洗脱。合并包含目的产物的级分并蒸发，将残余物加入少量乙醚中。滤除固体后，回收目的产物，为白色粉末。
熔点229-233℃元素微量分析C％ H％N％S％计算值60.17 3.86 12.389.45实测值59.42 3.96 12.299.63步骤C7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物将0.35mmol二-正丁基氧化锡加至包含3.53mmol上述步骤获得的产物和7.07mmol叠氮基三甲基硅烷在50ml二噁烷中的溶液中，将混合物回流24小时。将混合物降至室温，蒸出二噁烷，将残余物再溶解于甲醇中，将混合物再次浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中并用10％碳酸氢钠溶液萃取。合并碱性水相，用乙酸乙酯洗涤一次，用1N HCl酸化。滤出形成的白色沉淀物，获得目的产物。
熔点155℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 53.40 3.69 21.98 8.39实测值 53.17 3.67 22.19 7.81
步骤D7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将10ml 乙醇和0.52mmol上述步骤获得的产物在1.58mmol NaBH4存在下回流30分钟。将混合物降至室温并加入10ml 1N HCl。搅拌悬浮液，然后过滤获得目的产物，为白色粉末，将其用乙醇进行重结晶，获得标题化合物。
熔点266-272℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 53.12 4.20 21.86 8.34实测值 53.14 4.36 21.93 8.56实施例27-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将200μl(0.39mmol)双(三正丁基)锡氧化物加至实施例1获得的产物(300mg，0.78mmol)的20ml无水乙醇悬浮液中，将溶液回流10分钟。蒸出乙醇，加入1ml甲基碘，在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，获得1-和2-甲基-2H-四唑异构体的混合物，将其纯化获得标题化合物。
步骤B7-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，以步骤A中获得的产物作为原料。
熔点202-204℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.26 4.5521.09 8.05实测值54.14 4.6320.30 7.88
实施例37-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将用4ml乙腈稀释的163μl甲基碘滴加至实施例1步骤C获得的产物(500mg)在4ml水和105mg NaOH的溶液中。将混合物回流2小时然后将反应混合物降至室温。滤出形成的沉淀物，其相应于标题化合物。
元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.54 4.0721.20 8.09实测值54.52 4.2420.72 8.18步骤B7-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，以步骤A获得的化合物作为原料。
熔点226℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 54.26 4.5521.09 8.05实测值 54.06 4.7820.01 8.19以下实施例4-12按照实施例1所述方法制备，在步骤B中采用适宜的硼酸，并将官能团转化成所需的杂芳基。
实施例47-[3-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c] [1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例57-[3-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例67-[3-(1H-咪唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例77-[3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例87-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例97-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例107-[3-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例117-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例127-[3-(4H-1，2，4-三唑-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物实施例133-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N′-羟基苯甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)将616μl(4.42mmol)三乙胺加至羟基胺盐酸盐(307mg，4.42mmol)的1.5ml DMSO溶液中，将悬浮液搅拌10分钟。滤出沉淀物并将滤液浓缩。然后向滤液中加入250mg(0.737mmol)实施例1步骤B获得的产物，将溶液在75℃下搅拌16小时。将反应混合物降至室温，用水进行沉淀。观察到树胶状白色糊状物，加入CH2Cl2使其变得更硬。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点165-169℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值54.83 4.3315.04 8.61实测值55.07 4.1814.66 8.95步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]-N′-[(乙氧羰基)氧基]苯甲亚胺酸酰胺将65μl(0.65mmol)氯甲酸乙酯滴加至冷却到0℃的步骤A获得的产物(244mg，0.65mmol)的1.5ml DMF和59μl(0.72mmol)吡啶溶液中。在0℃下搅拌30分钟并用水沉淀反应混合物。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点101-105℃步骤C3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮将上述步骤获得的产物(220mg，0.49mmol)在二甲苯(3ml)中回流搅拌2小时。将混合物降至室温，滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点＞250℃步骤D3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮按照实施例1步骤D的方法，以步骤C获得的产物为原料。
熔点241-244℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％计算值53.99 4.0313.99 8.01实测值54.28 4.0113.50 7.92实施例143-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮步骤A3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮向实施例13步骤A获得的产物(300mg，0.81mmol)的6ml CH3CN悬浮液中加入239mg(1.21mmol)硫羰基二咪唑，然后加入481μl(3.22mmol)DBU。将反应溶液在室温下搅拌1小时。蒸发至干并进行硅胶色谱处理(CH2Cl2/MeOH 95/5)。将包含所形成产物的级分蒸发后，将残余物在MeOH中研制，通过过滤回收标题化合物。
熔点228-230℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值52.163.4013.5215.47实测值54.273.7213.4315.76步骤B3-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点231-235℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值51.913.8713.4515.40实测值51.683.9813.0715.49
实施例157-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物向冷却至0℃的实施例13步骤A获得的产物(250mg，0.67mmol)的15ml THF悬浮液中加入109μl(1.34mmol)吡啶，然后滴加溶解于3mlCH2Cl2中的72μl(1.01mmol)亚硫酰氯。在0℃下搅拌30分钟，将混合物升至室温，再搅拌1小时。蒸发至干，将残余物在水中研制而形成固体。滤出沉淀物获得标题化合物。
步骤B7-[3-(2-氧化物-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点178-182℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值48.563.8413.3215.25实测值48.623.8413.2715.49实施例167-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-(3-溴苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤B的方法，采用(3-溴苯基)硼酸和实施例1步骤A获得的产物作为原料。
步骤B7-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将步骤A获得的产物(200mg，0.50mmol)、222μl(0.66mmol)2-(三丁基甲锡烷基)呋喃和30mg(0.025mmol)四-三苯基膦在4ml甲苯中的悬浮液回流45分钟。真空蒸出甲苯，将残余物进行硅胶色谱处理(CH2Cl2/丙酮96/4)，获得标题化合物。
熔点186-189℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值63.15 4.247.36 8.43实测值62.85 4.227.37 8.40步骤C7-[3-(2-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤B获得的产物作为原料。
熔点178-180℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值62.81 4.747.32 8.38实测值63.11 4.827.28 8.34实施例177-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物氮气氛下，将实施例16步骤A获得的产物(300mg，0.76mmol)、111mg(0.99mmol)3-呋喃硼酸、137mg(0.99mmol)K2CO3和45mg(0.038mmol)四-三苯基膦在6ml乙醇和1.8ml水的混合物中的悬浮液在80℃下加热3小时。真空蒸出乙醇并将残余物加入水和1N HCl中。滤出沉淀物获得标题化合物。
熔点128-132℃
步骤B7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点186-189℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值62.81 4.747.32 8.38实测值62.43 4.777.33 8.43实施例187-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例17的方法，在步骤A中用1，3-噁唑-5-基硼酸代替3-呋喃硼酸。
熔点210℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值59.52 4.4710.96 8.36实测值59.47 4.5110.68 8.74实施例197-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A7-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例16步骤B的方法，采用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶作为原料。
熔点205-207℃步骤B7-(3-吡啶-2-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
熔点129℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值64.104.8710.68 8.15实测值64.305.0710.55 7.71实施例207-[3-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将250mg(0.75mmol){3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}胺和137μl(1.06mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃加至2.5ml水、1.25ml AcOH和3.75ml 1，2-二氯乙烷的两相混合物中。在80℃下搅拌1小时；将混合物降至室温并用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥。将标题化合物进行硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/庚烷70/30)。
熔点169-170℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值62.975.0211.02 8.41实测值63.145.1810.85 8.15实施例217-(3-吗啉-4-基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物将300mg(0.90mmol){3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}胺、192mg Na2CO3(1.81mmol)、5mg NaI、126μl 2-溴乙醚(0.905mmol)在6ml CH3CN中的混合物回流过夜。将悬浮液过滤；将滤液蒸发，加入CH2Cl2中，用饱和NaCl溶液洗涤。真空蒸发后，将目的产物通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/丙酮96/4)。
熔点199-202℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值59.835.7710.47 7.99实测值59.386.0510.31 8.03实施例227-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤A4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苄腈按照实施例1步骤B的方法，用4-氰基苯基硼酸代替3-氰基苯基硼酸作为原料。
熔点239-242℃步骤B7-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤C的方法，采用步骤A获得的产物作为原料。
步骤C7-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1步骤D的方法，采用步骤B获得的产物作为原料。
熔点215-219℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值53.12 4.2021.86 8.34实测值53.98 4.1121.32 8.68
实施例235-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮步骤A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯按照实施例1步骤B的方法，用[3-(甲氧羰基)苯基]硼酸代替3-氰基苯基硼酸。
熔点239-242℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值58.06 4.337.52 8.61实测值52.53 4.017.84 9.00步骤B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯甲酰肼将500mg(1.34mmol)步骤A获得的产物和978μl(20.13mmol)肼一水合物在MeOH(30ml)和DMF(6ml)的混合物中的悬浮液回流24小时。蒸出MeOH，向反应混合物中加入水，滤出沉淀物，其相应于标题化合物。
熔点197-201℃步骤C5-{3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮将150mg(0.40mmol)步骤B获得的产物、85mg(0.52mmol)1，1′-羰基二咪唑和95μl(0.68mmol)Et3N在THF(3.7ml)和DMF(3.7ml)混合物中的悬浮液回流3小时。将混合物降至室温，用1N HCl酸化。形成白色沉淀物，将其过滤，获得标题化合物。
步骤D5-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮按照实施例1步骤D的方法，采用步骤C获得的产物作为原料。
熔点254-258℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值53.99 4.0313.99 8.01实测值54.31 4.2713.24 7.72本发明产物的药理学研究在非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的小脑皮层制备，采用硫氰酸胍盐/苯酚/氯仿法。通过在低-dT纤维素上进行色谱处理而分离出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母细胞的水平注射。在18℃下将卵母细胞培养2-3天以使受体表达，然后在8-10℃下贮藏。
通过使用双电极的“电压钳(voltage-clamp)”法，第三电极置于用作参比的浴中，在20-24℃下于OR2介质中在Plexiglass室中对电生理学进行记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)。
经培养介质应用所有化合物，在应用结束时测量电流。AMPA的使用浓度为10μM。对于每一个研究的化合物，测定产生两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
b-结果本发明的化合物在很大程度上加强了AMPA的兴奋性作用，它们的活性明显优于对比的化合物。实施例1化合物的EC2X为0.2μM，EC5X为0.8μM，实施例17的化合物的EC2X为4.5μM，EC5X为11.5μM，实施例18的化合物的EC2X为0.66μM，EC5X为4μM。
药物组合物制备1000片片剂的配方，每片包含100mg的7-[3-(3-呋喃基)-苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物(实施例17)7-[3-(3-呋喃基)-苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物(实施例17) 100g羟基丙基纤维素 2g小麦淀粉10g乳糖100g硬脂酸镁3g滑石3g
权利要求
1.式(I)的化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示杂环基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢或卤原子，杂环基团应理解为是指单环或二环，芳族或非芳族基团，其包含1至4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氢原子。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中，基团 是在携带它的苯基的b位。
4.权利要求1、2和3任一项的式(I)化合物，其中，R1是单环杂环基。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中，R1是芳族单环杂环基。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中，R1是四唑基、呋喃基或噁唑基。
7.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中，R1是在携带它的苯氧基环结构的间位。
8.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，其中，R1是在携带它的苯氧基环结构的对位。
9.权利要求1-8任一项的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
10.式(I)的化合物，其是7-[3-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物。
11.式(I)的化合物，其是7-[3-(3-呋喃基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物。
12.式(I)的化合物，其是7-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪。
13.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化，获得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原，获得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼处理，获得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●或者采用金属氢化物还原，获得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原，获得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)和(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
14.其中A表示CR4R5基团的权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理，获得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，在碱性介质中，使其进行重排，获得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化，获得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解，获得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，根据所需的基团R3的性质，将其氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)-环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后，获得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--或者进行催化还原，获得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，其羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--或者进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1，以及，当基团R′2表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，基团R′2转化成羟基，获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R5和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应 其中，R″1表示氰基或杂环基，(当其表示氰基时，在任选地将基团R″1转化成相应的四唑基后)，获得式(I/b)的化合物，其是式(I)化合物的具体情况 其中，R1、R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/b)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
15.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物作为活性成分，并包含一种或多种惰性、无毒、可药用的赋形剂或载体。
16.用作作为AMPA调节剂的药物的权利要求15的药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物作为活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物、其异构体和其加成盐其中R
文档编号A61K31/542GK1572790SQ20041004827
公开日2005年2月2日 申请日期2004年6月14日 优先权日2003年6月13日
发明者P·德索, A·科尔迪, P·莱塔热 申请人:瑟维尔实验室
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