酮洛芬冻干粉针剂的制作方法
专利名称：酮洛芬冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，同时还涉及该冻干粉针剂的制备方法及其在制药中的用途。
背景技术：
酮洛芬为芳香基丙酸衍生物，属非甾体抗炎镇痛药，除了抑制环氧合酶外，尚有抑制脂氧酶及减少缓激肽的作用，从而减轻炎症损伤部位疼痛感觉。因缓激肽与前列腺素一起可引起疼痛，缓激肽还可引起子宫收缩，故酮洛芬用于痛经，主要是通过抑制缓激肽，从而抑制子宫收缩和镇痛而产生疗效，同时酮洛芬还有一定的中枢性镇痛作用。
目前临床上应用的非甾体抗炎药产品众多，酮洛芬是其中疗效较好、副作用较低、临床应用较广的一种。但是由于酮洛芬在水中的溶解性不好，注射用药副作用较大，在药剂配制方面和机体顺应性方面，要通过注射途径用药仍有许多问题。
众所周知，芳香基丙酸类非甾体抗炎药的一个明显的缺点是这类药物在注射用药时，会产生注射部位局部疼痛，因此多数已上市或文献报道的酮洛芬注射剂产品在处方中使用止痛剂，如苯甲醇，从而提高患者对药物的耐受性。
然而，令人遗憾的是，我们在研究中发现，在制备酮洛芬注射剂时，如果在处方中加入了苯甲醇，注射液在热压灭菌过程中，以及常规条件下长时间放置过程中，颜色会加深，从无色变为微黄色。还有一点令人不安的是，经典的以苯甲醇、精氨酸作为主要辅料的酮洛芬注射液在灭菌后及稀释时有产生乳光的倾向。
文献[安国红，等，注射用酮洛芬的制备及质量控制，中国药业，2003，12(7)47-48]报道了一种用甘露醇为支持剂、用磷酸盐缓冲液为pH值稳定剂的酮洛芬冷冻干燥粉针剂，但并没有对产品的机体顺应性和产品的疗效进行研究，也没有对产品的稳定性进行研究，这一点是尤其重要的，因为有关物质含量是作为酮洛芬注射剂通常需要控制的指标，其稳定性的好坏通常反映在有关物质的变化上。
以碱性氨基酸为增溶剂的酮洛芬氨基酸盐有较多的文献报道。据报道，氨基酸在提高酮洛芬注射剂的疗效方面具有有益的效果。文献[陈琰，等，酮洛芬的制剂研究，药学进展，2001，25(4)219-223]报道，用枸橼酸缓冲液配制的pH7.0～7.5的酮洛芬赖氨酸盐注射液，其生物利用度高，动物实验显示，其抗炎活性比钠盐高，并可显著降低酮洛芬对局部肌肉的刺激。但是很明显，这种制剂首先需要制备酮洛芬赖氨酸盐，然后再制备注射液，工艺过程复杂。
美国专利US4593044公开了可用于风湿性炎症的酮洛芬赖氨酸盐制备的注射液，即含有等摩尔的酮洛芬和氢氧化钠、盐酸赖氨酸、苯甲醇、利多卡因和注射用水，但遗憾的是，该专利并未对产品的物理和化学稳定性进行考察。
专利WO2004037242记载了一种pH值为8～9的酮洛芬赖氨酸盐的注射药剂，虽然据认为这种制剂在降低药物的刺激性方面具有有益的效果，但是该专利公开的技术方案在保持产品的稳定性方面并没有完全公开。
专利CN1376670A公开了一种酮洛芬精氨酸盐及其制备方法，即将酮洛芬与精氨酸成盐后用冷冻干燥法除去除去溶剂，制成结晶。很明显，用这种方法制备的酮洛芬精氨酸盐是不能直接用于注射用药的，不单是因为要保证这种盐的无菌度需要更高的技术要求和成本，更重要的是，它的碱度比较高，在中性或偏酸性注射溶媒(如葡萄糖注射液或氯化钠注射液)中，很容易析出结晶。
概略地说，上述的文献或专利均没有对酮洛芬制剂中的稳定性，特别是有关物质变化情况加以充分地公开。
本发明人在研究中惊喜地发现，以氢氧化钠为酮洛芬的助溶剂，以枸椽酸为pH值调节剂，以甘氨酸为支持剂，以水为溶媒，配制酮洛芬溶液，再采用通用的冷冻干燥法除去水份，得到的酮洛芬冻干粉针剂不但具有良好制剂学特征和良好的稳定性，而且具有良好的机体耐受性；镇痛作用和抗炎作用与市售的酮洛芬肌肉注射液相当或稍强；同时，可以用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后直接静脉注射或静脉滴注，还可以用苯甲醇注射液溶解后通过肌肉注射。
为此，本发明的目的是提供一种制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性好、有效的酮洛芬的冷冻干燥粉针剂。
发明内容
本发明提供一种用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，这种粉针剂制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、有效，以及该粉针剂的制备方法。
用于制备本发明粉针剂的药理活性物质酮洛芬，其英文名为Ketoprofen，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，分子式为C16H14O3，分子量为254.29。
由于酮洛芬有左旋酮洛芬和右旋酮洛芬两种异构体，它们之间在溶解性、稳定性等与制剂有关的主要理化性质方面并无明显的差别。因此作为本发明的一部分，本发明所指的酮洛芬，可以是消旋酮洛芬、或右旋酮洛芬、或左旋酮洛芬、或右旋酮洛芬和左旋酮洛芬以任意比例的混合物，在本发明中均称为酮洛芬。也就是说，尽管本发明使用的是消旋酮洛芬实现的，但由于各异构体间具有上述共性，因此，本发明统称作“酮洛芬”，其含义包括两种异构体及它们以任意比例的混合物。
本发明的技术方案是，研制一种酮洛芬的粉针剂，其特征在于，该粉针剂含有治疗药物酮洛芬，还含有助溶剂、pH调节剂和支持剂等药用辅料。本粉针剂用冷冻干燥法进行制备，根据公知的冷冻干燥技术，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(注射用水)允许在本粉针剂中有少量残留，制备的粉针剂无菌。
上述的助溶剂、pH调节剂和支持剂的药剂作用有时是相通的，如以甘氨酸为支持剂时它兼有pH调节剂等作用，以枸椽酸为pH调节剂时它兼有助溶剂的作用，同时它兼有增加药物稳定性的作用，这是本领域的技术人员所公知的，在概念上并不与本发明矛盾。
本发明提供一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，其特征在于，其中还含有助溶剂、支持剂和pH调节剂，以及在注射剂配制过程中用作溶剂，并在冷冻干燥过程中除去的注射用溶媒。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中的助溶剂为氢氧化钠，支持剂为甘氨酸，制备过程中使用的溶媒为注射用水，pH调节剂为枸椽酸。
实现本发明的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法包括以下三步(1)按规定的比例和浓度，配制无菌、无热原的酮洛芬溶液，并调节溶液的pH值到规定范围；(2)无菌条件下将以上溶液按酮洛芬计每瓶0.01g～2.0g，分装到适当大小的棕色玻璃瓶中(由于酮洛芬见光不稳定，因此用棕色瓶装是必要的)，加通气胶塞；(3)将以上分装的药液按常规的程序进行冷冻干燥，至冻干粉剂的干燥失重在8％以下，压塞，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
以上三步作为制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的一般性步骤，但并不仅局限于它所描述的细节，虽然这种制备方法是本领域的说通技术人员所共知的，但对于本发明所指的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法仍然是不能从现有技术中导出的，因此上述的制备方法也可以作为本发明的一部分。
以上所述的三步制备方法可以按以下方式进一步阐述，但并不是进行限制性的阐述将酮洛芬和氢氧化钠在规定量(全量或部分)注射用水中溶解后，加入甘氨酸溶解，用枸椽酸调节溶液的pH值至规定范围，再按溶液体积计算加入约0.1％(w/v)的针剂用活性炭，处理，补加注射用水规定量，测定溶液的pH值和主药的含量，必要时调节主药含量，并控制溶液的pH值在规定范围，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤除菌并使溶液澄清，再在无菌条件下，滤液按酮洛芬计每瓶分装0.01g～2.0g，灌装在大小适当的棕色西林瓶中，加通气胶塞，移至冷冻干燥机中，预冻至约-35℃以下后，保持深冻适当时间，抽真空，并在适当时间内升华，干燥，至酮洛芬冻干粉针剂的水分在8％以下，压塞，加铝盖，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
上述的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法为制药工业中冻干粉针剂的常规的制备方法，其中各步骤的参数是可以作适当调整的。比如溶解主药和辅料的注射用水可以在规定量的50％、80％、100％等都是允许的；活性炭的用量和吸附过程等参数也是允许改变的；冷冻干燥的程序也是可以改变的；滤液灌装的规定量也是可以根据分装的酮洛芬的量进行变化的，如每瓶中灌装0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml等。这些参数的改变都是本领域的普通技术人员根据现在技术可以很容易理解和掌握的，作为实现本发明的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法，这些参数的改变都相应地作为本发明的一部分。
有一点应当清楚地理解的是，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂，在成品中并没有配制过程中的注射用水，或者说在成品中只有少量的注射用水残余，因为根据本发明的制备方法的特殊性，溶媒(注射用水)在冷冻干燥过程中除去了。但是，在制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的过程中，必须使用溶媒(注射用水)，而且制备过程、终产品等均与溶媒及其用量有密切的关系。因此在描述本发明的酮洛芬冻干粉针剂时，应当对在制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水及其用量加以限定，虽然这些溶媒在本发明的酮洛芬冻干粉针剂中的量或比例会出现检测不到、或仅有少量残余、或与实际加入量不符等情况。
根据上面的理解，还有一点应当清楚的是，在制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的过程中，冷冻干燥前的溶液的pH值是本发明的一个重要参数，由于注射用水在冷冻干燥过程中除去，因此成品并不能直接反映冷冻干燥前的溶液的pH值。虽然这一点不能直接对本发明的酮洛芬冻干粉针剂进行描述，但本领域的普通技术人员都是容易理解的，只有在终产品中加入与配制过程中使用同样量的注射用水，溶解后测得的pH值才与冷冻干燥前的测定值一致或接近。因此在描述本发明的酮洛芬冻干粉针剂时，应当对在制备过程中用枸椽酸调节冷冻干燥前溶液的pH值加以限定，虽然冷冻干燥前溶液的pH值与终产品在用注射用水溶解后的pH值方面可能存在差异。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为16～24份，甘氨酸为10～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至生理可接受的范围。
进一步地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为10～250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为50份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为2500份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为10份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者进一步地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为大于250～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为大于5000～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为350份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为10000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
根据上述的本发明的技术方案制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以给哺乳动物按体重计，每天使用1～6mg/kg，更优的每天使用2～4mg/kg，每天一次或分多次注射。
根据上述的本发明的技术方案制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以根据需要加用苯甲醇注射液溶解后，直接经肌肉注射，如每瓶100mg的酮洛芬冻干粉针剂用1％的苯甲醇注射液2ml溶解后直接给病人肌肉注射；也可以根据需要使用等渗注射液溶解后，经静脉注射，如每瓶100mg的酮洛芬冻干粉针剂用5％的葡萄糖注射液100～200ml或0.9％氯化钠注射液100～200ml溶解后，直接给病人静脉滴注。
这样，使用本发明的酮洛芬冻干粉针剂，可以有效地治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛，如关节炎(风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、周围关节炎等)、腰痛、神经痛、癌性疼痛、手术后疼痛等。
所述的哺乳动物可以是，但不局限于人、猪、牛、马、猫、狗。
按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以按以下方法考察产品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、有关物质和含量。
1.性状肉眼观察本品。
2.酸度按中国药典2000年版二部附录VI H，取样品适量，加双蒸水制成每1ml中含酮洛芬10mg的溶液测定。
3.干燥失重按中国药典2000年版二部附录VIII L，取样品粉末约1g，以五氧化二磷为干燥剂，在50℃下减压干燥至恒重，计算干燥失重。
4.溶液的颜色与澄清度取样品适量，用水溶解并稀释成含酮洛芬浓度约为20mg/ml的溶液，颜色按中国药典2000年版二部附录IX A所示方法进行检查，澄清度按中国药典2000年版二部附录IX B所示方法进行检查。
5.有关物质按高效液相色谱法，采用美国药典26版中检查酮洛芬原料药的有关物质的液相色谱条件，测定酮洛芬冻干粉针剂中的有关物质，并以主成份自身对照法计算最大杂质的相对量和总杂质的相对量。液相色谱条件应当要求3-苯甲酰基苯甲酸和酮洛芬的分离度应不小于4.0，理论板数按酮洛芬峰计算应不低于2250，供试品溶液色谱图记录至主成分峰保留时间的7倍。
6.含量测定采用文献[安国红，等，注射用酮洛芬的制备及质量控制，中国药业，2003，12(7)47-48]报道的方法进行，按平均装量计算每瓶中酮洛芬的量相当于标示含量的百分数。
将本发明的酮洛芬冻干粉针剂置于60℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，测定以上6项指标，考察样品的稳定性。
从产品的稳定性试验结果看，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂不但符合常规的注射剂的质量要求，而且具有良好的稳定性。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂的特殊安全性可参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P222～227]、文献[陈奇主编，中药药理研究方法学，北京，人民卫生出版社，2000P163～166，赵雅灵编写]和文献[徐叔云主编，药理实验方法学第二版，北京，人民卫生出版社，1991P178-179，P223-224]进行考察，主要从溶血性、过敏性、对血管和肌肉的刺激性方面进行。
标准管在加热同时加入5mM的1，1，3，3-四甲基丙烷1ml。
三、SOD的测定利用化学发光法进行测定，采用LKB公司LuminaterWallar 1250型发光光度计。
原理黄嘌呤氧化酶在有氧条件下，催化底物黄嘌呤和次黄嘌呤发生氧化反应，生成尿酸，与此同时产生氧气O2，O2进一步与化学发光剂Lumina-ter9-氨邻苯二甲酰反应，使之激发，当它返回Y态时，就向外发光，这种现象称为化学发光。SOD能清O2，所以抑制了Luminol的发光。我们通过测定发光值，求出酶的活力。
表1健神益智片对青年大鼠脑MAO-B的影响
表2健神益智片对老年大鼠脑MAO-B的影响
表3健神益智片对青年大鼠脑LPO的影响
冷冻干燥过程为分装好的样品予冻至-40℃±5℃并保持3h，抽真空至真空度为10Kpa，在8h内温度升至-10℃，再在10h内温度升至30℃，保持真空及温度2h，压塞，取出，扎铝盖，即得。
实施例2(1)制剂处方见表2。
表2 实施例2的制剂处方细目。
(2)制备方法与实施例1中的制备方法相同，分别按上表中的各处方，制得不同处方的样品S4、S5以及它们的不同规格。
稳定性实验例将本发明的酮洛芬冻干粉针剂样品S1(0.1g)、S2(0.1g)、S3(0.1g)、S4(0.05g)、S5(0.05g)，置于60℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，考察样品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质。结果见表3。
表3 样品的稳定性考察结果。
*注最大值指用主成份自身对照法计算，单个的最大杂质的相对百分数，总值指各杂质总和的相对百分数。
从表中的结果可以看出，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂具有良好的稳定性，最大的杂质均小于0.2％，总杂质量均小于1.0％，而且与0月的结果相比，60℃下放置6个月后各检查指标均无明显变化。
另外，各批样品0月的数据表明，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂符合一般的注射用粉针剂的质量要求。
特殊安全性实验例参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P222～227]、文献[陈奇主编，中药药理研究方法学，北京，人民卫生出版社，2000P163～166]和文献[徐叔云主编，药理实验方法学第二版，北京，人民卫生出版社，1991P178-179，P223-224]，考察酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]的溶血性、过敏性、对血管和肌肉的刺激性。受试药每瓶用2ml无菌注射用水或2ml无菌氯化钠注射液溶解后试验。试验结果见表4。
表4 样品的特殊安全性试验结果。
从表中结果可见，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂具有良好的机体耐受性，适于肌肉或静脉给药。
疗效试验例参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P50]，采用扭体法比较本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]和Orudis酮洛芬肌肉注射液的镇痛效果，试验药物用0.9％氯化钠注射液稀释后经皮下注射，剂量按每10g体重计分别为0.1mg、0.2mg、0.3mg。结果见表5。
表5 样品的止痛作用试验结果。
参考文献[徐叔云，等主编，药理实验方法学，人民卫生出版社，北京，2002911]，采用鼠耳肿胀法比较本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]和Orudis酮洛芬肌肉注射液的抗炎效果，以二甲苯为致炎剂(同时作为溶媒)，第一组为溶媒对照组，第二组为本发明的酮洛芬冻干粉针剂组，第三组为Orudis酮洛芬肌肉注射液，将药物溶于溶媒中，再按试验剂量涂在20g左右的雄性小鼠耳前后两面，4小时后处死小鼠，剪下双耳，用打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，每鼠右耳片重减去左耳片重即为肿胀度，每剂量组10只小鼠。剂量按每10g体重计分别为0.1mg、0.2mg、0.3mg进行试验。结果见6表。
表6 样品的抗炎作用试验结果。
**与溶媒对照比较，p＜0.01。
由此可见，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂与市售的Orudis酮洛芬肌肉注射液相比，其止痛和抗炎效果基本相近，甚至稍优。
产业适用性从上述说明书，特别是实施例和实验例的描述可以看出，根据本发明，可提供一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物疼痛或炎症的酮洛芬或其相应异构体的冻干粉针剂，该粉针剂的制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、疗效确切。
权利要求
1.治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，其特征在于，其中还含有氢氧化钠、甘氨酸和枸椽酸，以及在制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水。
2.按权利要求1所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为16～24份，甘氨酸为10～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至生理可接受的范围。
3.按权利要求1或2所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为10～250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
4.按权利要求1或2所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为大于250～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为大于5000～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
5.权利要求1～4任意一项所述的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法，其中含有以下步骤(1)按规定的比例和浓度，配制无菌、无热原的酮洛芬溶液，并调节溶液的pH值到规定范围；(2)在无菌条件下，将以上溶液按酮洛芬计每瓶0.01g～2.0g，分装到适当大小的棕色玻璃瓶中，加通气胶塞；(3)将以上分装的药液按常规的程序进行冷冻干燥，至冻干粉针剂的干燥失重在8％以下，压塞，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
6.权利要求1～5任意一项所述的酮洛芬冻干粉针剂在制备治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的药物中的用途，其特征在于，按动物体重kg计，每天一次或多次注射使用酮洛芬1～6mg/kg。
7.按权利要求6所述的用途，其特征在于，按动物体重kg计，每天一次或多次，经过肌肉或静脉注射使用酮洛芬2～4mg/kg。
全文摘要
本发明提供了一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物疼痛或炎症的酮洛芬冻干粉针剂，该粉针剂的制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、疗效确切，适于肌肉或静脉注射用药。
文档编号A61K31/185GK1621034SQ200410048290
公开日2005年6月1日 申请日期2004年6月18日 优先权日2004年6月18日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，同时还涉及该冻干粉针剂的制备方法及其在制药中的用途。
背景技术：
酮洛芬为芳香基丙酸衍生物，属非甾体抗炎镇痛药，除了抑制环氧合酶外，尚有抑制脂氧酶及减少缓激肽的作用，从而减轻炎症损伤部位疼痛感觉。因缓激肽与前列腺素一起可引起疼痛，缓激肽还可引起子宫收缩，故酮洛芬用于痛经，主要是通过抑制缓激肽，从而抑制子宫收缩和镇痛而产生疗效，同时酮洛芬还有一定的中枢性镇痛作用。
目前临床上应用的非甾体抗炎药产品众多，酮洛芬是其中疗效较好、副作用较低、临床应用较广的一种。但是由于酮洛芬在水中的溶解性不好，注射用药副作用较大，在药剂配制方面和机体顺应性方面，要通过注射途径用药仍有许多问题。
众所周知，芳香基丙酸类非甾体抗炎药的一个明显的缺点是这类药物在注射用药时，会产生注射部位局部疼痛，因此多数已上市或文献报道的酮洛芬注射剂产品在处方中使用止痛剂，如苯甲醇，从而提高患者对药物的耐受性。
然而，令人遗憾的是，我们在研究中发现，在制备酮洛芬注射剂时，如果在处方中加入了苯甲醇，注射液在热压灭菌过程中，以及常规条件下长时间放置过程中，颜色会加深，从无色变为微黄色。还有一点令人不安的是，经典的以苯甲醇、精氨酸作为主要辅料的酮洛芬注射液在灭菌后及稀释时有产生乳光的倾向。
文献[安国红，等，注射用酮洛芬的制备及质量控制，中国药业，2003，12(7)47-48]报道了一种用甘露醇为支持剂、用磷酸盐缓冲液为pH值稳定剂的酮洛芬冷冻干燥粉针剂，但并没有对产品的机体顺应性和产品的疗效进行研究，也没有对产品的稳定性进行研究，这一点是尤其重要的，因为有关物质含量是作为酮洛芬注射剂通常需要控制的指标，其稳定性的好坏通常反映在有关物质的变化上。
以碱性氨基酸为增溶剂的酮洛芬氨基酸盐有较多的文献报道。据报道，氨基酸在提高酮洛芬注射剂的疗效方面具有有益的效果。文献[陈琰，等，酮洛芬的制剂研究，药学进展，2001，25(4)219-223]报道，用枸橼酸缓冲液配制的pH7.0～7.5的酮洛芬赖氨酸盐注射液，其生物利用度高，动物实验显示，其抗炎活性比钠盐高，并可显著降低酮洛芬对局部肌肉的刺激。但是很明显，这种制剂首先需要制备酮洛芬赖氨酸盐，然后再制备注射液，工艺过程复杂。
美国专利US4593044公开了可用于风湿性炎症的酮洛芬赖氨酸盐制备的注射液，即含有等摩尔的酮洛芬和氢氧化钠、盐酸赖氨酸、苯甲醇、利多卡因和注射用水，但遗憾的是，该专利并未对产品的物理和化学稳定性进行考察。
专利WO2004037242记载了一种pH值为8～9的酮洛芬赖氨酸盐的注射药剂，虽然据认为这种制剂在降低药物的刺激性方面具有有益的效果，但是该专利公开的技术方案在保持产品的稳定性方面并没有完全公开。
专利CN1376670A公开了一种酮洛芬精氨酸盐及其制备方法，即将酮洛芬与精氨酸成盐后用冷冻干燥法除去除去溶剂，制成结晶。很明显，用这种方法制备的酮洛芬精氨酸盐是不能直接用于注射用药的，不单是因为要保证这种盐的无菌度需要更高的技术要求和成本，更重要的是，它的碱度比较高，在中性或偏酸性注射溶媒(如葡萄糖注射液或氯化钠注射液)中，很容易析出结晶。
概略地说，上述的文献或专利均没有对酮洛芬制剂中的稳定性，特别是有关物质变化情况加以充分地公开。
本发明人在研究中惊喜地发现，以氢氧化钠为酮洛芬的助溶剂，以枸椽酸为pH值调节剂，以甘氨酸为支持剂，以水为溶媒，配制酮洛芬溶液，再采用通用的冷冻干燥法除去水份，得到的酮洛芬冻干粉针剂不但具有良好制剂学特征和良好的稳定性，而且具有良好的机体耐受性；镇痛作用和抗炎作用与市售的酮洛芬肌肉注射液相当或稍强；同时，可以用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后直接静脉注射或静脉滴注，还可以用苯甲醇注射液溶解后通过肌肉注射。
为此，本发明的目的是提供一种制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性好、有效的酮洛芬的冷冻干燥粉针剂。
发明内容
本发明提供一种用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，这种粉针剂制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、有效，以及该粉针剂的制备方法。
用于制备本发明粉针剂的药理活性物质酮洛芬，其英文名为Ketoprofen，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，分子式为C16H14O3，分子量为254.29。
由于酮洛芬有左旋酮洛芬和右旋酮洛芬两种异构体，它们之间在溶解性、稳定性等与制剂有关的主要理化性质方面并无明显的差别。因此作为本发明的一部分，本发明所指的酮洛芬，可以是消旋酮洛芬、或右旋酮洛芬、或左旋酮洛芬、或右旋酮洛芬和左旋酮洛芬以任意比例的混合物，在本发明中均称为酮洛芬。也就是说，尽管本发明使用的是消旋酮洛芬实现的，但由于各异构体间具有上述共性，因此，本发明统称作“酮洛芬”，其含义包括两种异构体及它们以任意比例的混合物。
本发明的技术方案是，研制一种酮洛芬的粉针剂，其特征在于，该粉针剂含有治疗药物酮洛芬，还含有助溶剂、pH调节剂和支持剂等药用辅料。本粉针剂用冷冻干燥法进行制备，根据公知的冷冻干燥技术，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(注射用水)允许在本粉针剂中有少量残留，制备的粉针剂无菌。
上述的助溶剂、pH调节剂和支持剂的药剂作用有时是相通的，如以甘氨酸为支持剂时它兼有pH调节剂等作用，以枸椽酸为pH调节剂时它兼有助溶剂的作用，同时它兼有增加药物稳定性的作用，这是本领域的技术人员所公知的，在概念上并不与本发明矛盾。
本发明提供一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，其特征在于，其中还含有助溶剂、支持剂和pH调节剂，以及在注射剂配制过程中用作溶剂，并在冷冻干燥过程中除去的注射用溶媒。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中的助溶剂为氢氧化钠，支持剂为甘氨酸，制备过程中使用的溶媒为注射用水，pH调节剂为枸椽酸。
实现本发明的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法包括以下三步(1)按规定的比例和浓度，配制无菌、无热原的酮洛芬溶液，并调节溶液的pH值到规定范围；(2)无菌条件下将以上溶液按酮洛芬计每瓶0.01g～2.0g，分装到适当大小的棕色玻璃瓶中(由于酮洛芬见光不稳定，因此用棕色瓶装是必要的)，加通气胶塞；(3)将以上分装的药液按常规的程序进行冷冻干燥，至冻干粉剂的干燥失重在8％以下，压塞，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
以上三步作为制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的一般性步骤，但并不仅局限于它所描述的细节，虽然这种制备方法是本领域的说通技术人员所共知的，但对于本发明所指的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法仍然是不能从现有技术中导出的，因此上述的制备方法也可以作为本发明的一部分。
以上所述的三步制备方法可以按以下方式进一步阐述，但并不是进行限制性的阐述将酮洛芬和氢氧化钠在规定量(全量或部分)注射用水中溶解后，加入甘氨酸溶解，用枸椽酸调节溶液的pH值至规定范围，再按溶液体积计算加入约0.1％(w/v)的针剂用活性炭，处理，补加注射用水规定量，测定溶液的pH值和主药的含量，必要时调节主药含量，并控制溶液的pH值在规定范围，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤除菌并使溶液澄清，再在无菌条件下，滤液按酮洛芬计每瓶分装0.01g～2.0g，灌装在大小适当的棕色西林瓶中，加通气胶塞，移至冷冻干燥机中，预冻至约-35℃以下后，保持深冻适当时间，抽真空，并在适当时间内升华，干燥，至酮洛芬冻干粉针剂的水分在8％以下，压塞，加铝盖，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
上述的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法为制药工业中冻干粉针剂的常规的制备方法，其中各步骤的参数是可以作适当调整的。比如溶解主药和辅料的注射用水可以在规定量的50％、80％、100％等都是允许的；活性炭的用量和吸附过程等参数也是允许改变的；冷冻干燥的程序也是可以改变的；滤液灌装的规定量也是可以根据分装的酮洛芬的量进行变化的，如每瓶中灌装0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml等。这些参数的改变都是本领域的普通技术人员根据现在技术可以很容易理解和掌握的，作为实现本发明的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法，这些参数的改变都相应地作为本发明的一部分。
有一点应当清楚地理解的是，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂，在成品中并没有配制过程中的注射用水，或者说在成品中只有少量的注射用水残余，因为根据本发明的制备方法的特殊性，溶媒(注射用水)在冷冻干燥过程中除去了。但是，在制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的过程中，必须使用溶媒(注射用水)，而且制备过程、终产品等均与溶媒及其用量有密切的关系。因此在描述本发明的酮洛芬冻干粉针剂时，应当对在制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水及其用量加以限定，虽然这些溶媒在本发明的酮洛芬冻干粉针剂中的量或比例会出现检测不到、或仅有少量残余、或与实际加入量不符等情况。
根据上面的理解，还有一点应当清楚的是，在制备本发明的酮洛芬冻干粉针剂的过程中，冷冻干燥前的溶液的pH值是本发明的一个重要参数，由于注射用水在冷冻干燥过程中除去，因此成品并不能直接反映冷冻干燥前的溶液的pH值。虽然这一点不能直接对本发明的酮洛芬冻干粉针剂进行描述，但本领域的普通技术人员都是容易理解的，只有在终产品中加入与配制过程中使用同样量的注射用水，溶解后测得的pH值才与冷冻干燥前的测定值一致或接近。因此在描述本发明的酮洛芬冻干粉针剂时，应当对在制备过程中用枸椽酸调节冷冻干燥前溶液的pH值加以限定，虽然冷冻干燥前溶液的pH值与终产品在用注射用水溶解后的pH值方面可能存在差异。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为16～24份，甘氨酸为10～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至生理可接受的范围。
进一步地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为10～250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为50份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为2500份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为10份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者进一步地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为大于250～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为大于5000～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为350份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为10000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
或者优选地，本发明的酮洛芬冻干粉针剂，其中以酮洛芬为100重量份计，氢氧化钠为20份，甘氨酸为1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
根据上述的本发明的技术方案制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以给哺乳动物按体重计，每天使用1～6mg/kg，更优的每天使用2～4mg/kg，每天一次或分多次注射。
根据上述的本发明的技术方案制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以根据需要加用苯甲醇注射液溶解后，直接经肌肉注射，如每瓶100mg的酮洛芬冻干粉针剂用1％的苯甲醇注射液2ml溶解后直接给病人肌肉注射；也可以根据需要使用等渗注射液溶解后，经静脉注射，如每瓶100mg的酮洛芬冻干粉针剂用5％的葡萄糖注射液100～200ml或0.9％氯化钠注射液100～200ml溶解后，直接给病人静脉滴注。
这样，使用本发明的酮洛芬冻干粉针剂，可以有效地治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛，如关节炎(风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、周围关节炎等)、腰痛、神经痛、癌性疼痛、手术后疼痛等。
所述的哺乳动物可以是，但不局限于人、猪、牛、马、猫、狗。
按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂，可以按以下方法考察产品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、有关物质和含量。
1.性状肉眼观察本品。
2.酸度按中国药典2000年版二部附录VI H，取样品适量，加双蒸水制成每1ml中含酮洛芬10mg的溶液测定。
3.干燥失重按中国药典2000年版二部附录VIII L，取样品粉末约1g，以五氧化二磷为干燥剂，在50℃下减压干燥至恒重，计算干燥失重。
4.溶液的颜色与澄清度取样品适量，用水溶解并稀释成含酮洛芬浓度约为20mg/ml的溶液，颜色按中国药典2000年版二部附录IX A所示方法进行检查，澄清度按中国药典2000年版二部附录IX B所示方法进行检查。
5.有关物质按高效液相色谱法，采用美国药典26版中检查酮洛芬原料药的有关物质的液相色谱条件，测定酮洛芬冻干粉针剂中的有关物质，并以主成份自身对照法计算最大杂质的相对量和总杂质的相对量。液相色谱条件应当要求3-苯甲酰基苯甲酸和酮洛芬的分离度应不小于4.0，理论板数按酮洛芬峰计算应不低于2250，供试品溶液色谱图记录至主成分峰保留时间的7倍。
6.含量测定采用文献[安国红，等，注射用酮洛芬的制备及质量控制，中国药业，2003，12(7)47-48]报道的方法进行，按平均装量计算每瓶中酮洛芬的量相当于标示含量的百分数。
将本发明的酮洛芬冻干粉针剂置于60℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，测定以上6项指标，考察样品的稳定性。
从产品的稳定性试验结果看，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂不但符合常规的注射剂的质量要求，而且具有良好的稳定性。
本发明的酮洛芬冻干粉针剂的特殊安全性可参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P222～227]、文献[陈奇主编，中药药理研究方法学，北京，人民卫生出版社，2000P163～166，赵雅灵编写]和文献[徐叔云主编，药理实验方法学第二版，北京，人民卫生出版社，1991P178-179，P223-224]进行考察，主要从溶血性、过敏性、对血管和肌肉的刺激性方面进行。
标准管在加热同时加入5mM的1，1，3，3-四甲基丙烷1ml。
三、SOD的测定利用化学发光法进行测定，采用LKB公司LuminaterWallar 1250型发光光度计。
原理黄嘌呤氧化酶在有氧条件下，催化底物黄嘌呤和次黄嘌呤发生氧化反应，生成尿酸，与此同时产生氧气O2，O2进一步与化学发光剂Lumina-ter9-氨邻苯二甲酰反应，使之激发，当它返回Y态时，就向外发光，这种现象称为化学发光。SOD能清O2，所以抑制了Luminol的发光。我们通过测定发光值，求出酶的活力。
表1健神益智片对青年大鼠脑MAO-B的影响
表2健神益智片对老年大鼠脑MAO-B的影响
表3健神益智片对青年大鼠脑LPO的影响
冷冻干燥过程为分装好的样品予冻至-40℃±5℃并保持3h，抽真空至真空度为10Kpa，在8h内温度升至-10℃，再在10h内温度升至30℃，保持真空及温度2h，压塞，取出，扎铝盖，即得。
实施例2(1)制剂处方见表2。
表2 实施例2的制剂处方细目。
(2)制备方法与实施例1中的制备方法相同，分别按上表中的各处方，制得不同处方的样品S4、S5以及它们的不同规格。
稳定性实验例将本发明的酮洛芬冻干粉针剂样品S1(0.1g)、S2(0.1g)、S3(0.1g)、S4(0.05g)、S5(0.05g)，置于60℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，考察样品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质。结果见表3。
表3 样品的稳定性考察结果。
*注最大值指用主成份自身对照法计算，单个的最大杂质的相对百分数，总值指各杂质总和的相对百分数。
从表中的结果可以看出，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂具有良好的稳定性，最大的杂质均小于0.2％，总杂质量均小于1.0％，而且与0月的结果相比，60℃下放置6个月后各检查指标均无明显变化。
另外，各批样品0月的数据表明，按本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂符合一般的注射用粉针剂的质量要求。
特殊安全性实验例参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P222～227]、文献[陈奇主编，中药药理研究方法学，北京，人民卫生出版社，2000P163～166]和文献[徐叔云主编，药理实验方法学第二版，北京，人民卫生出版社，1991P178-179，P223-224]，考察酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]的溶血性、过敏性、对血管和肌肉的刺激性。受试药每瓶用2ml无菌注射用水或2ml无菌氯化钠注射液溶解后试验。试验结果见表4。
表4 样品的特殊安全性试验结果。
从表中结果可见，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂具有良好的机体耐受性，适于肌肉或静脉给药。
疗效试验例参考文献[章元沛主编，药理学实验，北京，人民卫生出版社，1996P50]，采用扭体法比较本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]和Orudis酮洛芬肌肉注射液的镇痛效果，试验药物用0.9％氯化钠注射液稀释后经皮下注射，剂量按每10g体重计分别为0.1mg、0.2mg、0.3mg。结果见表5。
表5 样品的止痛作用试验结果。
参考文献[徐叔云，等主编，药理实验方法学，人民卫生出版社，北京，2002911]，采用鼠耳肿胀法比较本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂[S1(0.1g)]和Orudis酮洛芬肌肉注射液的抗炎效果，以二甲苯为致炎剂(同时作为溶媒)，第一组为溶媒对照组，第二组为本发明的酮洛芬冻干粉针剂组，第三组为Orudis酮洛芬肌肉注射液，将药物溶于溶媒中，再按试验剂量涂在20g左右的雄性小鼠耳前后两面，4小时后处死小鼠，剪下双耳，用打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，每鼠右耳片重减去左耳片重即为肿胀度，每剂量组10只小鼠。剂量按每10g体重计分别为0.1mg、0.2mg、0.3mg进行试验。结果见6表。
表6 样品的抗炎作用试验结果。
**与溶媒对照比较，p＜0.01。
由此可见，本发明制备的酮洛芬冻干粉针剂与市售的Orudis酮洛芬肌肉注射液相比，其止痛和抗炎效果基本相近，甚至稍优。
产业适用性从上述说明书，特别是实施例和实验例的描述可以看出，根据本发明，可提供一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物疼痛或炎症的酮洛芬或其相应异构体的冻干粉针剂，该粉针剂的制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、疗效确切。
权利要求
1.治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的酮洛芬冻干粉针剂，其特征在于，其中还含有氢氧化钠、甘氨酸和枸椽酸，以及在制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水。
2.按权利要求1所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为16～24份，甘氨酸为10～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至生理可接受的范围。
3.按权利要求1或2所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为10～250份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为500～5000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
4.按权利要求1或2所述的酮洛芬冻干粉针剂，其中相对于酮洛芬100重量份计，含有氢氧化钠为18～22份，甘氨酸为大于250～1000份，制备过程中用作溶剂并最终除去的注射用水为大于5000～20000份，枸椽酸适量调节冷冻干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。
5.权利要求1～4任意一项所述的酮洛芬冻干粉针剂的制备方法，其中含有以下步骤(1)按规定的比例和浓度，配制无菌、无热原的酮洛芬溶液，并调节溶液的pH值到规定范围；(2)在无菌条件下，将以上溶液按酮洛芬计每瓶0.01g～2.0g，分装到适当大小的棕色玻璃瓶中，加通气胶塞；(3)将以上分装的药液按常规的程序进行冷冻干燥，至冻干粉针剂的干燥失重在8％以下，压塞，轧铝盖，即得酮洛芬冻干粉针剂。
6.权利要求1～5任意一项所述的酮洛芬冻干粉针剂在制备治疗或减轻哺乳动物炎症或疼痛的药物中的用途，其特征在于，按动物体重kg计，每天一次或多次注射使用酮洛芬1～6mg/kg。
7.按权利要求6所述的用途，其特征在于，按动物体重kg计，每天一次或多次，经过肌肉或静脉注射使用酮洛芬2～4mg/kg。
全文摘要
本发明提供了一种治疗上有效剂量的用于治疗或减轻哺乳动物疼痛或炎症的酮洛芬冻干粉针剂，该粉针剂的制备方法简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全、机体顺应性良好、疗效确切，适于肌肉或静脉注射用药。
文档编号A61K31/185GK1621034SQ200410048290
公开日2005年6月1日 申请日期2004年6月18日 优先权日2004年6月18日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平
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