大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法

专利名称：：大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
技术领域：
：本发明涉及新型构象确定的大环化合物，该大环化合物结合于生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体和/或是生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体的功能调节剂，所述受体包括GHS-Rla及其亚型、同种型和/或变体。本发明还涉及这些化合物的中间体、含有这些化合物的药物组合物以及使用该化合物的方法。这些新型的大环化合物用作一系列疾病适应证的治疗。具体地说，这些化合物用于治疗和预防胃肠病症，包括但不限于术后肠梗阻、胃轻瘫(包括糖尿病性胃轻瘫)、类阿片肠功能障碍(叩ioidboweldysfunction)、慢性肠假性梗阻、短肠综合征和功能性胃肠病症。此外，该化合物具有治疗和预防代谢和/或内分泌病症、心血管病症、肥胖症和肥胖症相关病症、中枢神经系统病症、骨病、遗传病症、过度增殖病症和炎性病症的应用。
背景技术：
：通过在基因组学和蛋白质组学方面的研究工作所促进的对各种生理调节途径的理解的提高已经开始影响新型药剂的开发。具体地说，对关键受体和它们的内源配体的鉴别已经为开发这些受体/配体对作为治疗把创造了新的机遇。例如，生长素释放肽是最近表征的28个氨基酸肽类激素，其最初从大鼠的胃中分离，与随后在人中鉴别的具有直系同源性(Kojima,M.;Hosoda,H.等人A^誠1999,柳,656-660。)在许多其他物种中存在这种肽表明其在正常身体功能中起保守且重要的作用。这种肽已经证明是先前的孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)，主要发现于脑(下丘脑、海马体和黑质中的弓状核和腹内侧核)和垂体的1型生长激素促分泌素(secretatogue)受体(hGHS-Rla)(Howard,A.D.;Feighner,S.D.;等人Sc/e"ce1996，273，974-977)的内源配体。(美国专利第6，242，199号；国际专利申请号WO97/21730和WO97/22004)认识到hGHS-Rla的内源配体，最近已经将其重新分类为生长素释放肽受体(GHRN)(Dave叩ort，A.P.等人尸//.尺ev.2005，57，541-546)。还在中枢神经系统(CNS)的其他区域和外周组织(例如肾上腺和甲状腺、心脏、肺、肾和骨骼肌)中检测到该受体。该受体在分离和表征内源肽配体之前被鉴别并克隆，并且它与涉及调节生长激素(GH)分泌的其他受体，特别是生长激素-释放激素(GHRH)受体不同。大鼠和人的肽的独有特征是在Se—上存在正辛酰(Oct)部分。然而，在循环中去酰基形式占优势，约90%的激素是这一形式。这一基团衍生自翻译后修饰，并且表现出与生物活性相关，并且可能还与运输至CNS相关(Banks,W.A.;Tsch6p,M.;Robinson,S.M.;Hdman，ML./.尸/wtavw"co/.77"2002,822-827。)。在GH-释放测定中，去辛酰形式的激素的效力比母体肽低至少100倍，尽管已表明去酰基物种可能是引起与生长素释放肽相关的其他生物效应中的一些的原因。这种去酰基形式已经被假设为是主要引起归因于生长素释放肽的心血管和细胞增殖效应的原因，而酰化形式参与维持能量平衡和生长激素释放。(Baldanzi,G.;Filighenddu,N.;C咖pi,S.等人/Ce諸o/.2002,1029-1037。)相似地，去Gln14-生长素释放肽及其辛酰化的衍生物已经以激素的内源形式被分离，所述激素由生长素释放肽基因的可变剪接产生，但发现两者在体内刺激GH释放方面无;舌'性。(Hosoda，H.;Kojima,M.;Matsuo,H.;Kangawa，K..CTew.2000，275，21995-2120。)在血浆中已经观察到由翻译后加工所产生的生长素释放肽的其他次要形式，尽管没有归因于它们的特别的活性。(Hosoda,H.;Kojima，M.等人肠/.C/缀2003,64-70。)甚至在分离这一受体和其内源肽配体之前，大量研究已致力于寻找可刺激GH分泌的药剂。对人GH的合适调节不但对适当的身体生长，而且对一系列其他的重要生理效应具有重要性。因为GH和其他GH刺激肽，诸如GHRH和生长激素释放因子(GRF)，以及它们的衍生物和类似物是经由注射来施用，为了更好地利用这些积极效应，已将注意力集中于开发可以增加GH分泌的口服活性治疗剂，称为GH促分泌素(GHS)。此外，预期这些口服药剂的使用更加接近地模拟GH的脉沖式生理释放。从20世纪70年代末期生长激素释放肽(GHRP)的鉴别开始(Bowers,C.Y.Cw/r5""of簡力o/.D^自2000,7,168-174;Camanni，F.;Ghigo:E.;Arvat，E.vVewmyc/.1998,/9,47-72;Locatelli,V.;Torsello,A.,尸/^mwco/.尺"1997,36,415-423)，已研究大量药剂作为GHS的潜力。除了它们对GH释放的刺激和在此方面伴随的积极效应，已估计GHS在治疗多种其他病症中具有效用，所述病症包括在HIV/AIDS患者中观察到的消耗性疾患(wastingcondition)(恶病质)和癌症引起的厌食、老年人的肌骨骼脆弱以及生长激素缺乏疾病。过去25年里的许多努力已经产生了许多有效的可口服的GHS。(Rocha-Sousa,A.;Henriques-Coelho，T.;Leite—Moreira，A.F.￡"早(9丰7te尸她他2007,〃，909-926;lsidro，M丄.；Cordido,F.C7缀〃妙77ra一声2006,9,178-180;Smith,R.G.;Sun,Y.X.;Beatancourt，L.;Asnicar，M.尸ra".尺e义C7/".E"docr/wo/.緣威2004，/S，333-347;Fehrentz，J.-A.;Martinez,丄；Boeglin，D.;Guerlavais,V.;Deghenghi,R./Drwgs2002,5,804-814;Svensson，J.<9—.7te2000,/0,1071-1080;Nargund，R,P.;Patchett,A.A.等人。MedC/em.1998,W，3103-3127;Ghigo,E;Arvat,E.;Camanni，F.她t/.1998，风159-168;Smith,R.G.;VanderPloeg，L.H.T.;Howard,A.D.;Feighner，S.D.等人￡""c/oct:"ev.1997,/S,621-645。)这些包括小的肽(诸如海沙瑞林(Zentaris)和伊帕瑞林(NovoNordisk)),和腺普类似物，以及小分子诸如卡普瑞林(Pfizer)、L-252，564(Merck)、MK-0677(Merck)、画703(他莫瑞林，NovoNordisk)、G-7203(Genentech)、S-37435(Kaken)和SM-130868(Sumitomo)、BMS-604992(Bristol-MyersSquibb)和RC-1291(anamorelin，Sapphire),它们被设计93为具有刺激生长激素的口服活性。然而，这些药剂的临床试验提供了令人失望的结果，这是由于除了其他方面，其缺乏在延长的治疗期间内的效力或有非期望的副作用，所述副作用包括不可逆地抑制细胞色素P450酶(ZdravkovicM.;Olse，A.K.;Christiansen,T.等人/.C7/w.尸/wrwaco/.2003，5S,683-688。)。因此，仍然需要能够为治疗作用而有效地靶向生长素释放肽受体的药剂。虽然生长素释放肽涉及GH的调节，但它主要在胃的泌酸腺中合成，尽管它还以较少量产自包括肾、胰腺和下丘脑的其他器官(Kojima,M.;Hsoda,H.;Kangawa，K.〃omi.尺"2001，56(增刊1)，93-97;Ariyasu，H.;Takaya，K.;Tagami,T.等人Stomachisamajorsourceofcirculatingghrelin，andfeedingstatedeterminesplasmaghrelin-likeimmunoreactivitylevelsinhumans(胃是循环生长素释放肽的主要来源，并且摄食状态决定人的血浆生长素释放肽样免疫反应性水平)。《/.C7/'w.Em/oc77'"o/.MeraA.2001，4753-4758。)。除了其在刺激GH释放中的作用外，该激素具有多种其他的内分泌和非内分泌功能(Brogho,F.;Gottero,C.;Arvat,E.;Ghigo，E.〃輕2003,",09-17)，并且已表现出在维持适当的能量平衡中与许多其他生理系统相互作用。(Horvath,T丄.；Diano，S.;Sotonyi,P.;Heiman,M.;Tsch6p,M.E油cr,'"o/ogy2001,"2,4163-4169;Casanueva,F.F.;Dieguez，C,尺ev.E油cr/wo/.Me她D/,c/.2002，3，325-338)。特别地，生长素释放肽在控制摄食中起开胃信号(orexigenicsignal)的作用，其中它用于抵消瘦蛋白的影响。事实上，它是^L证明具有这种开胃性质的第一种肠肽。(Kojima,M.;Kangawa，K,CWtO//".P/aw^co/ogy2002,二665-668。)该激素还牵涉到下丘脑调节许多涉及食欲和摄食行为的其他神经肽的合成和分泌。响应禁食或持久的食物限制，生长素释放肽的水平升高(Nakazato,M.;Murakami,N.;Date,Y.;Kojima,M.等人Mm^e2001,4W，194-198.)。例如，患有厌食或贪食症的受治疗者表现出生长素释放肽水平升高。已发现该激素的循环水平在进食前升高，并在进食后降低。此外，饮食诱导的重量减轻导致生长素释放肽水平的升高，尽管进行胃改道手术的肥胖的受治疗者不会同样地经受这种升高。(Cummings,D.E.;Weigle，D.S.;Frayo,R.S.等人WJ"g/.A/ed2002,风1623-1630)生长素释放肽与控制食物摄取和食欲的密切关系使之成为肥胖症研究的有吸引力的目标。(Spanswick,D.;Lee,K.￡jc/7.￡>werg/wgDn/gj2003，S，217-237;Horvath,TL.;Castafteda,T.;Tang曙Christensen,M.;Pagotto，U.;Tsch。p,M.H.Cwat:尸/cr^w,Dewgw2003,9，1383-1395;Crowley,V.E.F.;Yeo,G.S.H.;O-Rahilly,S.//饥尺ev.DrwgD&c.2002，/，276-286。)事实上，少数其他天然物质已被证明参与GH分泌和食物摄取的调节。相似地，生长素释放肽在调节胰岛素释放和糖血中起作用，并且因此生长素释放肽受体的调节剂具有治疗糖尿病和代谢综合征的应用(Yada，T.;Dezaki，K.Sone，H.等人C匿￡)威尺ev.2008，《18-23)此外，如先前提及的关于GHS，已证明生长素释放肽和生长素释放肽激动剂在消耗性综合征和恶病质中具有积极效应。已启动临床试验来利用这些效应。(Strasser,R;Lutz,T.A.;Maeder，M.T.&2008，卵，300-308;Garcia,丄M.;Polvino，W.J.77^(9"co/ogW2007,/2，594-600。)迄今还没有开发的用于治疗目的的生长素释放肽的另外效应是调节胃运动和胃酸分泌。促动力活性(pro-kineticactivity)表现出与GH分泌作用无关，并且可能由迷走-胆碱能毒覃石成途径(vagal-cholinergicmuscarinicpathway)介导(mediate),所需的剂量水平等于激素的GH和食欲剌激作用所需的水平。值得注意地是，与去Gin14肽对生长素释;^文肽的其他作用无活性相比，已证明去Gln"肽也促进运动。(Chen,C.-Y.;Inui,A.;Asakawa，A.;Fujino,K.;Kato，I.;Chen,C.-C.;Ueno，N.;Fujimiya，M.Ga^rae"&ra/ogy2005，"9，8-25;Chen，C,Y.;Chao，Y.;Chang,F,Y.;Chien,E.J.;Lee，S,D.;Doong，M,L./W.丄Mo/.Met/.2005,/6，695-699;Trudel,L.;Bouin，M.;Tomasetto，C.;Eberling,P.;St-Pierre，S.;Bannon，P.;L，Heureux,MC.;Poitras,P.2003，24，531-534;Trudel,L.;Tomasetto,C.;Rio,M.C.;Bouin，M.;Plourde，V.;Eberling,P.;Poitras，P.爿w.尸/ywo/,2002,G948-G952;Peeters,T丄.《/.尸/yw'o/.尸/zwwaco/.2003,54(增刊4)，95-103。)越来越多的证据已证实生长素释放肽是炎症和免疫功能的调节剂。(Taub，D.D.,脂ma"d〃o画"^2007，77,325-346;Vixit，V.D.;Taub，D.D.Geramo/.2005，W，900-910。)生长素释放肽特别地抑制人单核细胞和T细胞中的促炎细胞因子(诸如IL-lB、IL-6和TNF-a)的表达(Dixit,V.D.;Schaffer,E.M.等人/wve"2004，/"，57-66)。生长素释放肽通过NF-kB途径的失活在人内皮细胞中表现出新的抗炎作用。(Li,W.G.;Gawila,D.;Liu，X.等人C/7rw/a"ow2004，/W,2221-2226;Zhao,D.;Zhan，Y.;Zeng,H.等人丄Ce〃.Aoc/2e/w.2006,97，1317-1327。)。生长素释放肽对通过前列腺素部分介导的胃黏膜施加保护效应。(Konturek，P.C.;Brzozowski，T.;Pajdo,R.等人《/.尸/^/。/.尸/j"mmco/.2004，"，325-336。)在IBD(Peracehi,M.;Bardella,M.T.等人Gw2006，55,432-433;K雄iris，K.;Koutroubakis,I.E.等人/"y/"w附.Sowe/Z^s.2006,"，100-105)、结肠炎(Gonzalez-Rey,E.;Chorny,A.;Delgado,M.Gas加e她ra/ogv2006,1707-1720)、消化性溃疡病(Suzuki，H.;Masaoka，T.;Nomoto，Y.等人屈画r尸/zw/.7toS戸/.Sw2006,2，120-126)、十二指肠溃疡(Fukuhara,S.;Suzuki,H.;Masaoka,T.等人叙J.尸—o/.2004，风G138-G145)和术后腹内脓毒症(M誦a，P.;Gtirlich,R.;Frasko，R.;Rosicka,M.Si^g.M.2005,37,354-359)的患者中，生长素释放肽水平升高，但在类风湿性关节炎(Otero,M.;Nogueiras,R.等人W/zewwato/.2004,",306-310)中生长素释放肽水平降低。在大鼠模型中，生长素释放肽防止或改善缺血-再灌注损伤(Konturek,P.C.;Brzozowski，T.等人尸/wm^fco/.2006，536，17卜181)、胰腺和肝的损伤(Kasimay,O.;Iseri,S.O.;Barlas，A.等人//e/afo/.尺"2006,M，11-19)、急性胰腺炎(Dembinski,A.;Warzecha,Z.等人j.尸Z/戸o/.尸jW,co/.2003,54,561-573)、脓毒症和败血症性休克(Wu,R.;Dong,W.;Cui,X.等人Swrg.2007,风480-486;Chang,L.;Lu,J,B.等人」"a尸to匿o/.S/".2003,2《45-49)、由某些药物引起的胃损伤(Iseri，S.;Sener，G.等人丄￡""^c〃'"o/.2005，399-406)、应激性(stress-induced)胃损伤(Brzozowski:96T.;Konturek，P.C.;Konturek,S丄等人尺egw/.尸e;.2004,"0，39-51)、幽门螺杆菌(〃.)引起的胃损伤(Isomoto,H.;Ueno,H.等人D/g.版2005,50,833-838)和炎性痛(Sibilia,V.;Lattuada，N.等人A^ra/7/^/77mco/ogy2006,5/,497-505)。生长素释放肽还与慢性肾病相关(Stenvinkel,P.;Pecoits-Filho,R.;Lindholm,B./Uv.iewa/尺e//aceweWT7^k2003,/《332-3450)。此外，已证实肽激动剂在动物模型中有效，包括在大鼠中GHRP-2对关节炎(Granado,M.;Priego，T.等人月m.尸w'o/.2005,2朋，E486-E492;/.尸/^/'o/.2005,2S9，E1007),以及在狗中GHRP-6对急性缺血。(Shen,Y,T.;Lynch,J丄；Hargreaves,R丄；Gould，R丄《/.尸/w^aco/.Ex:;.772"2003,M6，815-820。)因此，生长素释放肽和生长素释放肽激动剂可用于治疗和预防炎性病症。有趣地是，生长素释放肽拮抗剂已经被描述用于治疗肠炎(美国专利申请公布2007/0025991)。生长素释放肽还牵涉到生殖和新生儿发育的各个方面。(Arvat，E.;Gianotti,L.;Giordano,R.等人五w/ocr/"e2001,/《35-43。)生长素释放肽的心血管效应也是重要的，因为该肽是强力的血管舒张剂。就这点而论，生长素释放肽激动剂具有治疗慢性心力衰竭的潜力。(Nagaya，N.;Kangawa,K./egw/.尸e/,.2003,//4，71-77;Nagaya,N.;Kangawa,K.Cw/r(9pm.尸/wrmaco/.2003,3，146-151;Bedendi，I.;Alloatti，G.;Marcantoni,A.;Malan，D.;Catapano，F.;Gh《C.等人五w</.尸/wmiaco/.2003,476,87-95;Isgaard,丄；Johansson,I.J.E"c/固力o/./證W.2005,2S,838-842。)国际专利申请公布WO2004/014412描述了生长素释放肽激动剂在心肌细胞中防护细胞死亡以及作为心脏保护剂治疗导致心力衰竭的疾患的用途。生长素释放肽还牵涉到骨代谢的调节。(vanderVelde,M.;Delhanty,P.等人Wtom;mam///ormo"w2008,77，239-258)。生长素释放肽及其受体GHS-Rla在成骨细胞中被鉴别，并且生长素释放肽促进增殖和分化。此外，在大鼠中，生长素幹放肽增加骨矿物质密度，并直接影响骨形成。(Fukushima,N.;Hanada,R.;Teranishi，H.等人J.5o"eM/"era//^s.2005,风790-798)。97另外，已证明生长素释放肽具有在体外和体内对血管发生的有效抑制效应。(Baiguera,S.;Conconi,M.T.;Guidolin，D.等人胁/.2004,",849-854;Conconi,M.T.;Nico,B.;Guidolin,D.等人尸e/7"cfey2004,Z5,2179-2185。)此外，还获得了生长素释放肽可能牵涉焦虑和其他CNS病症以及改善记忆的"i正l居。(Carhni，V.P.，Monzon,ME.，Varas，MM.,Cragnolini,A.B.,Schioth,H.B.，Scimonelli，T.N.,deBarioglio,S,R.B/o由/w.S/o/一.to.Cowww仏2002，"9，739-743;Diano，S.;Fan,S.A.;Benoit,S.C.等人淑,W醇固'.2006，9,38"388;McNay，E.C.Cwm泡膽co/.2007，7，628-632。)最后，还证明生长素释放肽具有调节睡眠的作用。(Szentirmai,E.;KapSs,L.;Krueger,丄M.」w.J.尸/ywo/.尺egw/./megKCowp.尸;w/0/.2007,292,R575—R585;Szentirmai,E.;Hajdu，I.;Obal,Jr,F.;Krueger,丄M.Sra/"尺"2006，/0SS,131-140;Yannielli，P.C.;Molyneux,P.C.;Harrington,M.E.;Golombek，D.A.■/jVewrasc/.2007,2890-2895;Tolle,V.;Bassant,M,H.;Zizzari,P.五m/ocn'"o/ogy2002,"3,1353-1361。)然而，已报道生长素释放肽敲除小鼠的醒睡周期是正常的，表明调节状况可能更加复杂。(Szentirmai,E.;Kap&,L.等人爿w.丄尸/^Wo/.尺egw/./",egrCow/.尸A;wo/.2007,"J，R510-R517。)因此，生长素释》文肽激动剂作为治疗用于预防或改善涉及CNS的疾患，包括焦虑、紧张、认知增强和睡眠调节。WO2005/097174和WO2006/045314分别讨论了GHS、生长素释放肽和其他肽或其组合在治疗恶病质和慢性阻塞性肺疾病中的用途。WO2005/09726报道了GHS用于治疗由C-反应蛋白引起的疾病。WO2006/045319描述了GHS在治疗肾和/或肝衰竭及其并发症中的用途。更一般地，WO2005/097173表明GHS在治疗生长素释放肽缺乏，包括广泛的治疗适应证中的用途。在人中生长素释放肽的大量影响已说明存在其受体的亚型，尽管还没有鉴别出来。(丁orsello，A.;Locatelli，Y.;Melis,M.R.;Succu，S.;Spano，M.S.;Deghenghi，R.;Muller,E.E.;Argiolas,A.;Torsello,A.;Locatelli,V.等人A^wrae"cfocr,力o/ogy2000,72，327-332。)然而在初始表征的同时分离并鉴别出截短的无活性形式的GHS-Rla,称为GHS-Rlb。另外的受体亚型可能存在于不同的组织来解释由内源肽和合成GHS表现出的不同影响的证椐正在增加。例如，还已经在乳癌细胞系、心肌细胞和豚鼠心脏中发现了生长素释放肽和去酰基生长素释放肽的高亲和结合位点，它们涉及介导肽的抗增殖、心脏保护和负性心脏变力性效应。相似地，在前列腺癌细胞中还已发现GHS-Rla和GHS-Rlb之外的特定的GHS结合位点。此外，生长素释放肽和去酰基生长素释放肽对前列腺癌细胞系中的细胞增殖施加不同的影响。(Cassoni，P.;Gh6，C.;Marrocco，T.等人E五wk/.5""^cr/"o/.2004，"0,173-184。)然后，这些不同的受体亚型可独立地牵涉到由内源肽和合成GHS表现出的广泛的生物活性。事实上，最近，受体亚型的存在被提供来解释生长素释放肽促进脂肪积累，尽管其有效地刺激脂解激素、生长激素。(Thompson,N.M.;Gill,D.A.S，;Davies，R.;Loveridge，N.;Houston,P.A.;Robinson,I.C.A.F.;Wells,T.E"cfoc〃力o/ogy2004,/45，234-242。)此外，这项工作表明生长素释放肽生成和去酰基生长素释放肽生成的比例可以响应营养状态辅助调节脂肪生成和脂解之间的平衡。成功产生肽类生长素释放肽类似物为其他受体亚型的存在和生理相关性提供了强力的证据，所述类似物将生长素释放肽的GH调节效应与对重量增加和食欲的效应分离。(Halem,H.A.;Taylor,丄E.;Dong，丄Z.;Shen:Y.;Datta,R.;Abizaid,A,;Diano，S.;Horvath,T丄.；Culler,MD.A^wrae〃(3tocn力o/.2005，S/，339-349;Halem,H.A.;Taylor,丄E.;Dong,丄Z.;Shen,Y.;Datta，R.;Abizaid，A.;Diano,S.;Horvath，T.;Zizzari，P.;Bluet-Pajot，M.-T.;Epelbaum,丄；Culler,M,D.￡""c/ocn'"o/.2004,"/，S71-S75。)BIM-28163起GHS-Rla受体拮抗剂的作用，并且抑制通过天然生长素释放肽的受体活化。然而，这一同样的分子是关于刺激重量增加和食物摄取的完全激动剂。此外，根据在显示出肽类GHS和非肽GHS之间的差异的不同组织中的结合研究，已提出了仍有未表征的受体亚型存在。(Ong,H.;Menicoll，N.;Escher，F.;Collu,R.;Deghenghi,R.;Locatelli,V.;Ghigo，E.;Muccioli，G.;Boghen,M.;Nilsson,M.￡>^ocn'"o/ogy1998,432-435。)已报道了在大鼠睾丸中，总GHS-R表达和GHS-Rla亚型的表达之间的差异。(Barreiro，M.L.;Suominen,丄S.;Gaytan,F.;Pinilla，L.;Chopin，L.K.;Casanueva，F.F.;Dieguez，C.;Aguilar，E.;Toppari,J.;Tena-Sempere,M.S/o/.尺e/7ndwc"0n2003,1631-1640。)将胆碱能神经上的GHS-R亚型假定为对在促胃动素受体的结合研究期间观察到的生长素释放肽和肽类GHS对神经收缩反应的不同作用的解释。(Depoortere,I.;Thijs，T.;Thielemans，L.;Robberecht，P.;Peeters,T丄.尸/am^co/.￡xp.772e/:2003，M5，660-667。)最后，WO物模型中将GI效应与GH释放效应分离，还表明不同的亚型涉及这些生理效应。与生长素释放肽受体相关的多种活性还可能是由于不同的激动剂活化不同的信号传导途径，如生长素释放肽和腺苷所示，它们两者都作为GHS-Rla的激动剂相互作用。(Carreira,M.C.;Camina，J.P.;Sm他，R.G;Casanueva,F.F.yVewraewtfocn力o/ogy2004，79,13-25。)已显示GPCR的功能活性经常需要与其自身或其他蛋白质形成二聚体或其他的多聚体复合体。(Prinster,S.C.;Hague,C.;Hall，R.A.尸/7,歸/.尺ev.2005,57,289-298;Park,PS.;Filipek，S.;Wells，J.W.;Palczewski,K.2004,"，15643-15656;Rios,CD.;Jordan,B,A.;Gomes,I.;Devi，L.A.G-protein-coupledreceptordimerization:modulationofreceptorftmction.(G蛋白偶联受体的二聚作用受体功能的调节)尸/w蘭co/.T7e/:2001，"，71-87;Devi,L.A.7>ewA尸//.2001，22，532-537。)同样地，生长素释放肽受体的活性也可能至少部分地由这些复合体控制。例如，某些报道表明GHS-Rla与GHRH的相互作用(Cunha,S.R.;Mayo，K.E.E"otocr/"o/ogy2002，"3，4570-4582;Malag6n,M.M.;Luque,R.M.;Ruiz-Guerrero,E.;Rodriguez-Pacheco，F.;Garcia-Navarro,S.;Casanueva,F.F,;Gracia-Navarro,F.;Castafio，丄P.￡""dom'"o/ogy2003,"4，5372-5380)或受体亚型之间的相互作用(Chan，C.B.;Cheng，C.H.K.淑CW/.￡"tfoc〃"o/.2004，2",81-95)可能涉及调节该受体的功能。100此外，已将生长素释放肽的食欲调节效应归因于该受体的组成型活性。(Hoist,B.Schwartz,T.C7/",/騰"2006，637-641;Hoist,B.;Schwartz,T.W.7>e"^尸/a/7wao/.Sc/.2004,",113-117;Hoist,B.;Holliday,N.D.;Bach,A.;Elling，C.E.;Cox,H.M.;Schwartz,T.W./历o/.CTem.2004,279,53806-53817;Hoist,B.;Cygankiewicz,A.;Jensen,T.H.;Ankersen,M.;Schwartz,T.W.A^o/.5""c/oc""o/.2003，〃,2201-221。)最近观察到的具有损害了组成型活性的生长素释放肽受体突变的人是身材矮小的表明，组成型活性对该受体的体内正常功能的重要性。(Pantel,丄；Legendre，M.Cabrol，S.等人C7/"./"ve"2006，//6，760-768。)已报道的开发生长素释放肽受体用于治疗目的的方法中的绝大多数集中于调节代谢功能。相似地，关于GHS的文献中的绝大多数集中于可经由其GH促进作用治疗的疾患。特别地，本文描述的本发明的一些实施方案利用生长素释放肽受体的选择性激活，为治疗以GI运动障碍为特征的疾病提供了途径。观察到的用生长素释放肽改善的GI运动证明生长素释放肽激动剂可用于修正与运动减少或受限相关的疾患。(Murray,C.D.R.;Kamm,M.A.;Bloom,S.R.;Emmanuel,A.V.Ga^rae她ra/ow2003,1492-1502;Fujino，K.;Inui,A.;Asak画,A.;Kihara，N.;Fujimura,M.;Fujimiya，M.P/j^/o/.2003，"《227-240;Edholm，T.;Levin,F.;Hellst咖,P.M.;Schmidt,P.T.尺egw/.尸，2004,25-30;Locatelli,V.;Bresciani,E.;Bulgarelli,I.;Rapetti，D.;Torsello,A.;Rindi,G.;Sibilia,V.Netti,C.丄五"t/oc〃力o/./"ve"2005,2S，843-848;Peeters，T丄.Gw,2005,5《1638-1649;Fruhwald,S.;Holzer,P.;Metzler,H.附e".『oc/e""/^2008,/20,6-17。)这些疾患包括术后肠梗阻。(P01,Luckey，A.;Livingston,E.;Tach6,Y.Swrg.2003,/M,206-214;Baig,M.K.;Wexner,S.D.Co/o"2004,47,516-526;Greewood-VanMeerveld,B.￡!x/.O;/".^werg/"gDn^y2007,/2,619-627;Senagore,A.丄//ea/A尸/zamr2007,64,S3-S7;M細,D丄;Fry,R.D.」m.J.7te2008,"，59-65。)POI定义为通常发生在腹部手术、肠道手术、妇科手术和盆腔手术后的GI运动的损伤。仅在美国，每年210万手术引起PO1，导致超过10亿美元的经济影响。认为POI是具有一般持续72小时的可变持续时间的手术操作的有害响应。其特征为疼痛、腹部膨隆或肿胀、恶心和呕吐、气体和流体在肠中积聚以及延迟通便。患者即不能忍受口服进食，也没有排便，直到肠功能恢复。POI引起许多不期望的后果，包括患者发病率的增加，昂贵的住院期延长以及，此外，其为再次入院的主要原因。另外，手术后作为镇痛剂提供的鸦片制剂药物加重了这一疾患，这是由于它们公认的抑制肠功能的副作用。胃或肠的手术操作引起肠-脑信号传导途径的解体，损害了GI活性并触发了POI。生长素释放肽在胃中局部作用以刺激并协调迷走传入神经元(vagalafferentneurons)放电，并因此调节肠运动。因此，生长素释放肽加速人的胃排空(Peeters,T丄.Cw^Op/'",/^a/vwaco/.2006,6，553-558;Tack,丄；Depoortere，I.;Bisschops,R.;Delporte，C.;Coulie，B.;Meulemans,A.;Janssens,丄；Peeters,T.Gw2006，55，327-333;Inui,A.;Asakawa，A.;Bowers,C.Y.;Mantovani,G.;Laviano,A,;Meguid，MM.;Fujimiya，M.2004,/S，439-456;Peeters,T丄.J.尸w'o/.2003，54(增刊4),95-103。),并且其在动物模型中已证明是治疗POI的有效药剂。(Trudel,L.;Tomasetto,C.;Rio，M.C.;Bouin,M.;Plourde,V.;Eberling,P.;Poitras,P.J.尸/2;^/0/.2002,2S2，G948-G952;Tmdel，L.;Bouin,M.;Tomasetto,C.;Eberling,P.;St-Pierre，S.;Ban議，P.;L，Heureux,M.C.;Poitras，P.尸，血2003，24，531-534;DeWinter,B.Y.;DeMan,丄G.;Seerden,T.C.;Depoortere,I.;Herman,A.G.;Peeters,T.L.;Pelckmans,P.A.脸wrag。Wraew〖ew/.Mo"7.2004,/6,439-446。)生长素释放肽激动剂使生长素释放肽的效应加倍，因此直接靶向POI的根本病因以促进肠功能的正常化，并能够更快的出院。(Kitazawa,T.;DeSmet,B.;Verbeke,K.;Depoortere,I.;Peeters,TL.2005，1078-1084;Poitras，P.;Polvino，W丄；Rocheleau,B.尸e/"c^y2005,2(5,1598-1601。)已报道的生长素释放肽的抗炎作用也可在改善这一疾患中起作用。(Granado,M.;Priego,T.;Martin,A丄；Villanua，M.A.;Lopez-Calderon,A./Jw.尸/;as7'o/.￡>(iocr/>7o/.A/eto6.2005,2SS，102G.;Yuksel，M.;Contuk，G.;Cetinel，S.;Gedik,N.;Yegen,B.C.五wotoc〃"o/.2005,/S7,399-406。)静脉内施用经常是治疗POI的优选途径，这是由于这些患者的受损害的GI运动阻碍了口服治疗。目前没有美国FDA批准专门用于治疗POI的药剂。另一个主要的运动病症是胃轻瘫，I型和II型糖尿病的特有问题。(Camilleri,M.Advancesindiabeticgastroparesis(糖尿病性胃轻瘫的进展)。尺ev,Ga^rae"^w/.ZXsoraf.2002,2,47-56;Abell，T丄.；Bernstein,R.K.;Cutts，T.A^wragoy^e"〖ew/.Mo"7.2006，/S，263-283;Camilleri，M,Wew5""g../.2007，"6,820-829。)胃轻瘫("胃瘫")是以在没有任何机械性梗阻下延迟的胃排空为特征的综合征。其不定地表征为腹痛、恶心、呕吐、重量减轻、厌食、早饱(earlysatiety)、营养不良、脱水、胃食管反流、痉享和肿胀。这一慢性疾患可导致频繁的住院治疗、残疾的增加和生活质量的下降。(Wang,Y.R.;Fisher，R.S.;Parkman,HP.叙丄2007,/0，1-10。)严重的、症状性胃轻瘫(symptomaticgastroparesis)在患有糖尿病的个体中是常见的，仅在美国，1百万糖尿病患者总人口中，就有5-10%受其影响。神经病是糖尿病的常见的令人虛弱的并发症。内脏神经病导致GI功能障碍(特别涉及胃)，并导致受损害的胃运动。生长素释放肽通过刺激迷走神经并经由对胃縣膜的直接促动作用来促进胃排空。此外，最新临床研究表明，静脉内施用天然生长素释放肽有效地急性治疗糖尿病性胃轻瘫患者(Binn,M.;Albert,C.;Gougeon,A.;Maerki，H.;Coulie,B.;Lemoyne，M.;RabasaLhoret,R.;Tomasetto,C.;Poitras，P.尸e/"(ies2006，27,1603-1606;Murray,C.D.R.;Martin，N.M.;Patterson,M.;Taylor,S.;Ghatei,M.A.;Kamm，M.A.;Johnston,C.;Bloom，S.R.;Emmanuel,A.V.GW2005,5《1693-1698;Tack,J.;Depoortere,I.;Bisschops,R.;Verbeke,K.;Janssens，J.;Peeters,T./}/,we/7Z.尸/a^w歸/.TT/w2005,22,847-853。)因此，生长素释放肽激动剂将十分有效地克服胃轻瘫患者所面对的基本的运动障碍，并修正这一疾患。与POI—样，没有获得对糖尿病性胃轻瘫的公认的或有效的治疗，并且大多数当前治疗旨在仅提供症状緩解。此外，许多开发中的治疗具有与在这一适应证中已经失败的早期产品相似的作用机制。手术操作可緩解疾病过程，但提供不了治愈的可能性。术后胃轻瘫综合征是手术引起的并发症，其特征为延迟的胃排空、餐后恶心和呕吐、以及腹痛。(Eckhauser,F.E.等人力w.Sw《.1998,"，711-717;Tanaka，M.7bc/a>/2005，W，345-350。)这些手术包括在胰腺癌和胃手术患者以及肝硬化患者中的胃切除术、胰十二指肠切除术、胃空肠吻合术。(Dobemeck,R.C.;Berndt，G.A.爿at/z.Sw②1987，827-829;Bar-Natan，M.;Larson，G.M.;t印hens，G.;Massey,T.爿w.丄Sw《.1996,〃2,24—28;Cohen,A.M.;Ottinger,L.W.Sw②1976，/S《689-696;Isobe，H.;Sakai，H.;Satoh，M.;Sakamoto,S.;Nawata,H.Z)/g.D/j.1994，"，983-987。)显示对这一综合征有用的唯一报道药剂是西沙必利和红霉素。(Takeda,T.;Yoshida,丄；Tanaka,M,;Matsunaga，H.;Yamaguchi,K.;Chijiiwa,K.Swrg.1999,2",223-229;Heidenreich,A.;Wille,S.;Hofmann,R.J."ro/ogy2000，旭，545。)然而，西沙必利已经下市，这至少部分是由于危及生命的心律不齐(cardiacarythmia)副作用的出现。此外，红霉素不是理想的治疗，这是由于可能产生耐受性的抗菌活性，其应该用于非传染目的。术语类阿片诱导的肠功能障碍(OBD,Kurz,A.;Sessler,D丄Drwgs2003,63，649-671。)用于包括由类阿片镇痛剂治疗引起的GI运动减少的症状的汇集。服用类阿片用于疼痛控制的患者的约40-50%经受OBD。其特征为硬干便、排尿费力(straining)、不完全排泄、肿胀、腹胀和增加的胃反流。除了明显的短期痛苦之外，这一疾患在经受长期类阿片治疗的患者中产生身体和心理伤害。此外，功能障碍可能如此严重以致成为剂量限制性副作用，其实际上阻止了足够的疼痛控制。与POI—样，可预期生长素释放肽激动剂抵消由类阿片使用产生的运动障碍。通过生长素释放肽和生长素释放肽激动剂的GI运动刺激效应也可帮助两种不常见的综合征。短肠综合征是小肠的实质部分(substantialportion)的切除术后出现的疾患，并且以营养不良为特征。观察到患者具有由肠的产生生长素释放肽的神经内分泌细胞的损失引起的降低的生长素释放肽水平。短肠对激素释放的反馈是可能的。(Krsek，M.;Rosicka，M.;Haluzik，M.等人2002,2S,27-33。)慢性肠假性梗阻是由在缺少机械性梗阻或炎症下存在慢性肠膨胀和运动障碍所定义的综合征。产生这一病症的遗传原因和后天性原因是已知的，所述疾患每年在世界范围内影响许多个体。(Hirano,I.;Pandolfino,J.D/g.2000，/S，83-92。)可通过刺激生长素释放肽受体处理的其他疾患和病症是诸如与肠易激惹综合征(IBS)的运动不足阶段相关的便秘、与消耗性疾患相关的延迟的胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡(Sibilia,V.;Muccioli,G.;Deghenghi,R.;Pagani,F.;DeLuca,V.;Rapetti,D.;Locatelli，V.;Netti,C.丄；Vewrae油cr/"o/.2006，/S,122-128;Sibilia,V.;Rindi,G.;Pagani,F.;Rapetti,D.;Locatelli，V.;Torsello，A.;Campanini,N.;Degenghi,R.;Netti,C.￡>Kfoc〃"o/ogv2003，744，353-359。)和克隆病。生长素释》文肽和生长素释放肽激动剂还被描述为治疗恶心、呕吐或其症状。(美国专利申请公布第2005/277677号；Rudd,丄A.;Ngan,MP.;Wai,M.K.;King,A.G.;Witherington,丄；Andrews,P.LR.;Sanger,G丄iVewros".Le".2006,392，79-83。)此外，GI运动障碍在其他哺乳动物中也是重要问题。例如，称为肠梗阻或绞痛的运动功能障碍是马死亡的第一原因。此外，肠梗阻是马的肠道手术的最常见的并发症之一，也称为术后肠梗阻。这一疾患可能还有非手术的病因。根据它们消化道的解剖学和功能，一些马可能易患肠梗阻。实际上，任何马都易患绞痛，根据年龄、性别和品种仅有微小的差别。此外，肠梗阻可能影响其他的动物，例如犬。(Roussel,A.J.，Jr.;Cohen，N.D.;Hooper,R.N.;Rakestraw，P.C./』wA^ed爿moc.2001，"9,72-78;VanHoogmoed,L.M.;Nieto,J.E.;Snyder，丄R.;Harmon,F.A.2004,279-285。)药物诱导的不良反应是所有类型的药物疗法的公知的并发症。胃肠副作用是使用药物所经受的最常见的并发症之一，在所有病例的20%-40%中出现。(Lewis,J.H.颠.乂G齡o論ra/.1986,S/,819-834;Henry,D.A.;Ostapowicz,G.;Robertson,J.C//w.Go^rae^era/.1994,27〗-300。)更力口严重地，在住院患者中，预计25%的药物诱导的反应涉及胃肠道，在小比例病例中具有可能地致命结果。(Stewart,R.B，;Cluff，L.E.川w.丄Z)/'g.1974,/9，1-7。)副作用可影响胃肠道的所有部分。(Gore，R,M.;Levine，M.S.;Ghahremani,G.G./^ofow./wag/"g1999，2《9-16;Neitlich,J.D.;Burrell,M.I.爿/c/ow./wag/"g1999,24,17-22;Neitlich,丄D.;Burrell，M丄」Mow./wflg/"g1999，24,23-38。)这种副作用通常仅能够通过减少剂量来处理，因此经常降低药物的效力。此外，由于经受这些副作用，患者经常地简单地停止服用他们的药物。GI副作用在许多确定的药物类型中;i常见的，所述药物类型包括抗胆碱能药(例如阿托品、苯扎托品(benzotropine)、东莨菪碱、丙胺太林、茛菪胺、苯海索)、三环抗抑郁药(例如吩噻溱、阿米替林、去甲阿米替林)、单胺摄取阻断剂抗抑郁药(例如地昔帕明、氟西汀、西酞普兰、诺米芬辛)、其他的精神药物、癌症化疗剂(例如长春新碱)、用于高血压的肾上腺素能激动剂，特别是(3-激动剂和(X2-激动剂(例如异丙肾上腺素、舒喘灵、利达脒、可乐定)、多巴胺能药(例如左旋多巴、溴隐亭、阿朴吗啡)、抗疾药(例如氯会、米帕林)、解痉药(例如帕伐特林(pavatrine))和许多其他的药剂(例如唑尼沙胺、培高利特、异丁司特、美西律、阿卡波糖、丙戊酸钠、六甲铵、阿伦膦酸盐)。此外，许多较新的药物，尽管有希望改善一系列疾病的治疗，也经受GI副作用。胰高血糖素样肽l(GLP-1)、糊精和肽YY(PYY)受体的激动剂属于这类药物，它们对治疗糖尿病和/或其他代谢病症非常有用。表现出GI副作用的其他药物类型是用于癌症的蛋白酶体抑制剂(一种新化疗药，经常作为辅助治疗)、用于详喘和其他炎性疾病的白三烯受体拮抗剂(例:i口普仑司对争，Garcia，M.;Nakabayashi，T.;Mochiki，E.;Naga，N.;Pacheco,I.;Suzuki,T.;Kuwano,H.D/g.ZXy.Sc.2004,W，1228-1235)、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂(例如西地那非:Dishy,V.;Pour,M.C.;Feldman,L.C//".尸/arw.7Tw2004,76,281-286)和烟石成乙酰胆石成受体调节剂(Mandl,P.;Kiss，丄P.肠/"to.滅2007,72,194-200)。106许多用于代谢病症的新药物治疗已经碎皮采用或正在开发中。不幸地，这些药物治疗中的许多表现出胃肠(GI)副作用，其可导致功效降低、较差的患者顺应性以及甚至使患者停药。例如，诸如艾塞那肽(exenatide)的GLP-1激动剂，属于用于治疗糖尿病的最有效的新药剂。然而，此作用机制也导致胃排空的显著降低。(Nauck，M.A.;Niedereichholz，U.;Ettler，R.;Holst，丄J,;Orskov，C.;Ritzel,R.;Schmiegel,W.H./1w.尸/ywo/.1997，273,E981-E988;Tolessa，T.;Gutniak，M.;Holst,丄J.;Efendic，S.;Hellstr6m,P.M.C//"./"veW.1998，764-774;Little,T丄；Pilichiewicz,A.N.;Russo,A.;Phillips,L.;Jones,K丄.；Nauck，M.A.;Wishart，J.;Horowitz,M.;Feinle-Bisset,C.J.C7/rt.五"ofocn"o/.A^"a6.2006,9/，1916-1923;Barnett,A.O//".尸/aAvwaa^w2007，S,2593-2608。)由于延迟的胃排空，或胃轻瘫已经是糖尿病患者的公知问题，这一副作用加重了已经很困难的情况。类似地，已将普兰林肽作为糊精激动剂引入，它还用于治疗糖尿病。不幸地，其作用机制的本质降低胃排空。(Young,A.她尸/,歸/.2005,52，99-121。)肽YY激动剂同样地具有治疗代谢病症的潜在用途，但是也降低胃排空。(Chelikani，P.K.;Haver,A.C.;Reidelberger，R,D:Jw.J.尸/ywo/.2004，R1064-R1070。)相似地，已将蛋白酶体抑制剂作为有用的治疗、单独或与其他化疗剂组合引入，用于治疗许多过度增殖病症，包括许多不同类型的癌症。然而，这些药物之---硼替佐米(bortezomib)也引起延迟的胃肠运输。(Perfetti，V.;Palladini,G.;Brunetti，L.;Sgarella,A.;Brugnatelli，S.;GobbiP,G.;Corazza，G.R.J.GtmraeWera/.〃e/ato/.2007,599-601。)生长素释放肽激动剂(作为生长激素促分泌素，GHS),但不是本发明描述的那些，已经与多种其他治疗剂组合使用，尽管没有明确地抵消药物诱导的GI副作用。已报道GHS与选择性雌激素受体调节剂(SERM)组合用于治疗肌骨骼脆弱(muscoskeletalfrailty)(WO99/65486、WO99/65488、GB2324726)。EP1149583讨论了GHS与促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂一起作为药物用于治疗骨质疏松症和诸如充血性心力衰竭的心血管疾病。已描述GHS与抗抑郁药组合用于改善生活质量(WO01/089570)。药剂与GHS的许多组合已经被讨论用于治疗阿尔茨海默病，包括与磷酸二酯酶-4抑制剂(WO2004/087157)、与13-淀粉状改性剂(WO2004/110443)以及p38激酶抑制剂(WO2005/058308)组合。US6,657,063报道了GHS与83-肾上腺素能激动剂组合用于治疗II型糖尿病。GHS已与GH组合用于恶病质、食欲降低和增加食物摄取(WO2005/097173;WO2005/097174)。WO2006/092106描迷了一种代表性的GHS,GHRP-6与表皮生长因子(EGF)用于自身免疫和CNS疾病。已描述其他药剂的组合用于多种GI病症。这些包括乙酰胆碱酯酶抑制剂与抗胆碱能药一起作为用于慢性肠假性梗阻的治疗(US2004/082644)。WO2006/005613公开了二肽基肽酶IV抑制剂与5-H丁3和5-H丁4调节剂組合用于GI病症。具体针对GI运动病症的药物组合的报道是已知的，包括5-H丁3激动剂和第二种化合物一起治疗以运动不足为特征的疾病(WO2007/005780)。5-H丁3拮抗剂和5-HTV激动剂与第二种药剂描迷于WO01/041748和US2004/092511。已报道质子泵抑制剂(PPI)与促动剂的组合(WO2005/065664)和与GI运动药剂的组合(WO2004/105795)。还已报道PPI与改善胃肠运动的化合物组合作为治疗胃食管反流疾病(GERD，美国专利申请公布第2006/0241134号)的方法。促动剂诺西沙比利(薩isapride)已经与PPI和H2-拮抗剂(诸如小檗碱)组合使用(WO00/051583;WO00/051584)。然而，仍然需要另外的组合，诸如本发明的药物组合物，其可处理诸如先前概述的来自某些药物的药物诱导的GI副作用。重要地是，对于以上疾患的大多数，不存在特定的已批准的疗法，且大多数疗法只不过从事症状的緩解。然而，生长素释放肽受体的特定调节提供了直接靶向病理生理紊乱的位点以更好地治疗潜在疾患并改善临床108结果的机会。此外，在动物模型中，已显示大环生长素释放肽激动剂不同时刺激GH分泌。(Venkova,K.;Fraser,G.;Hoveyda，H.R.;Greenwood-VanMeerveld,B.￡>/g.D,'义Sc/.2007,52，2241-2248。)以前没有报道生长素释放肽受体的任何调节剂的这种胃肠和GH效应的分离。然而，如已经提到的，最近已报道了存在类似物，其分离了与生长素释放肽相关的食欲控制和GH调节效应(Halem，H.A.;Taylor,J.E.;Dong,J.Z.等人五wk5"必c""o/.2004，S71-S75)。WO01/00830讨论了分泌生长激素并且还促进GI运动的短胃肠肽(shortgastrointestinalp印tides,SGIP)，但是未显示这些是因为作用于生长素释放肽受体。相似地，WO2007/041278描述了剌激GI运动的生长素释放肽的肽类似物。美国专利第6,548,501和6,852,722号讨论了用于刺激GI运动的具体的非肽GHS化合物。相似地，WO2006/010629、WO2006/020930和WO2006/023608描迷了用于GI病症的生长素释放肽激动剂(生长激素促分泌素)。此外，已知其他的内源因子刺激GH的分泌，但没有促进GI运动。事实上，许多内源因子实际上抑制这一生理功能。诸如本发明的化合物的具体的受体激动剂，具有更大的潜力成为选择性和有效的治疗剂。国际专利申请WO2006/009645和WO2006/009674描迷了大环化合物作为生长素释放肽调节剂在用于治疗GI病症中的用途。在POI大鼠模型中，已报道了这些化合物中的一种的活性。(Venkova,K.;Fraser,G,;Hoveyda,H.R.;Greenwood-VanMeerveld,B.D/g.S".2007,52，2241-2248。)这些大环化合物与已发现的作为激动剂与生长素释放肽受体相互作用的其他化合物在结构上是不同的。例如，主要的工作是致力于用大量小分子衍生物开发强力的和选择性的GHS,所述小分子衍生物目前已知为最近总结的。(Carpino,P.Exp.77^尸a&w"2002,/2,1599-1618。)具体GHS在以下专利中描迷国际专利申请7>布号WO89/07110;WO89/07川；WO92/07578;WO93/04081;WO94/11012;WO94/13696;WO94/19367;WO95/11029;WO95/13069;WO95/14666;WO95/17422;WO95/17423;WO95/34311;WO96/02530;WO96/15148;WO96/229%;WO96/22997;WO96/24580;WO96/24587;WO96/32943;WO96/33189;WO96/35713;WO96/38471;WO97/00894;WO97/06803;WO97/07117;WO97/09060;WO97/11697;WO97/15191;WO97/15573;WO97/21730;WO97/22004;WO97/22367;WO97/22620;WO97/23508;WO97/24369;WO97/34604;WO97/36873;WO97/38709;WO97/40023;WO97/40071;WO97腦78;WO97/41879;WO97/43278;WO97/44042;WO97/46252;WO98/03473;WO98/10653;WO98/18815;WO98/22124;WO98/46569;WO98/51687;WO98/58947;WO98/58948;WO98/58949;WO98/58950;WO99/08697;WO99/08699;WO99/09991;WO99/36431;WO99/39730;WO99/45029;WO99/58501;WO99/64456;WO99/65486,WO99/65488;WO00/01726;WO00/10975;WO00/48623;WO00/54729;WO01/47558;WO01/92292;WO01/96300;WO01/97831;WO2004/021984;WO2005/039625;WO2005/046682;WO2005/070884;WO2006/044359;美国专利第3,239,345号；美国专利第4,036,979号；美国专利第4,411,890号；美国专利笫5，492，916号；美国专利第5,494,919号；美国专利第5,559,128号；美国专利第5，663,171号；美国专利第5,721,250号；美国专利第5，721，251号；美国专利第5,723,616号；美国专利第5,726,319号；美国专利第5,767,124号；美国专利第5,798,337号；美国专利第5，830，433号；美国专利第5,919,777号；美国专利第6，034，216号；美国专利第6,548,501号；美国专利第6，559，150号；美国专利第6,576,686号；美国专利第6,639,076号；美国专利第6,686,359号；美国专利第6，828,331号；美国专利第6,861,409号；美国专利第6,919,315号；美国专利第7,034,050号和美国专利申请号2002/0168343;2003/100494;2003/130284;2003/186844;2005/187237;2005/233981。尽管如此大量的工作，极少发现环化合物作用于生长素释;^肽受体。当它们$^现时，拮抗剂活性已更占优势。例如，已证明14-氨基酸化合物伐普肽，一种SRIH-14激动剂和促生长素抑制素模拟物，是生长素释放肽拮抗剂。(DeghenghiR,PapottiM，GhigoE,等人/^为、泌2001,/4,29-33。)已报道皮质醇稳定蛋白(cortistatin)的类似物(一种已知的非选择性地结合于促生长素抑制素受体的环状神经肽)对生长激素促分泌素受体的结合和拮抗剂活性(国际专利申请WO03/004518)。(DeghenghiR，BroglioF，P叩ottiM等人5""doo7"e2003,22,13-18;Sibilia,V.;Muccioli,G.;Deghenghi,R.;Pagani，F.;DeLuca,V.;Rapetti,D.;Locatelli,V.;Netti，C」肠rae油cn'"o/.2006，/S,122-128。)特别地，这些类似物之一，EP-01492(皮质醇稳定蛋白-8)已经作为生长素释放肽拮抗剂进入了治疗肥胖症的临床前研究，虽然最近的研究模型质疑其效力。(Prodam，F.;Benso,A.;Gramaglia,E.神经肽2008,42,89-93。)这些化合物表现出24-33nM的IC5o。此外，已描述这些环状化合物和它们的衍生物，加上它们与金属结合剂一起使用能够用于在肿瘤和肢端肥大症治疗中的放射诊断或放射治疗应用。已研究生长激素177-191的环状和线性类似物作为肥胖症的治疗(WO99/12969),且一种特别的化合物AOD9604已经进入临床用于这一适应证。已经研究的与本发明的分子最相似的化合物是GHS，G-7203(EC5o=0.43nM)，生长激素释放肽GHRP-2的环状肽类似物。(Elias，K.A.;Ingle,GS.;Burnier,J.P.;Hammonds,G.;McDowell,R.S.;Rawson，T.E.;Somers,T.C.;Stanley,M.S.;Cronin,M.J.f油crmo/.1995，"6,5694-5699。)然而，这一环状衍生物的简化仍然产生强力的线性化合物，而对于本发明的化合物，已发现线性类似物没有生长素释放肽受体活性。已显示本发明的大环化合物拥有生长素释放肽调节活性，并且在特别的实施方案中，其为激动剂。先前已经描述大环肽模拟物(peptidomimetics)作为生长素释放肽受体的调节剂，以及它们在治疗多种归纳的GI和代谢病症中的用途(国际专利申请公布号WO2006/009645;2006/009674;WO2006/046977;2006/137974美国专利申请公布号2006/025566;2007/0021331;美国专利申请号11/774,85)。这些化合物之一已经进入临床。(Lasseter,K.C.;Shaughnessy，L.;Cummings，D.等人J.C7/".尸/wmmco/.2008,4S，193-202)。尽管结合能力和靶亲和力是药物发现和开发的因素，对可行的药剂的开发也重要的是药物动力学(PK)和药效学(PD)参数的优化。制药工业中，研究的焦点区域是更好地理解决定以这种方式的分子适用性的潜在因素，通常通俗地称其为"类药性"。(Lipinski，C.A.;Lombardo，F.;Dominy,B.W.;Feeney,P丄/Uv.Z>wgZ)e/,'ve/7Wev.1997，2J,3-25;Muegge，I.A/ed尺".尺ev.2003,Z5，302-321;Veber，D.F.;Johnson,S.R.;Cheng,H.-Y.;Smith,B.R.;Ward,K.W.;Kopple,K，D.Mec/.C/e/n.2002,45，2615-2623。)例如，分子量、logP、膜渗透性、氢鍵给体和受体的数量、总极性表面积(TPSA)和可旋转键的数量都与在药物开发中已经成功的化合物相关。此外，在制药工业中，血浆蛋白结合、与细胞色素P450酶的相互作用和药物动力学参数的实验测量被用于选择并发展新的药物候选物。然而，在大环结构类型中，这些参数没有被广泛研究或报道。这种信息的缺乏在这类分子的药物开发中产生挑战。已发现本发明的大环化合物拥有期望的药理学特征，同时维持对生长素释放肽受体足够的结合亲和力和选择性，如本文提供的实施例所说明的。这些组合的特征使得本发明的化合物通常比先前已报道的大环更加适合于开发成药剂，特别适于用作口服施用药剂或长期使用。发明概述本发明提供了新型构象确定的大环化合物。这些化合物可以起生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体(GHS-Rla)的调节剂，特别是激动剂的作用。根据本发明的各方面，本发明涉及根据式I的化合物及其药学上可接受的盐112h:;、产o其中R，选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的組；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R^、R5a、R5b、116和R"/独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Rsa和Rsb独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中1193和11%独立地选自由氬和4氐级烷基組成的组；Z选自(A)-Lj(Y)(A)——Lj(Y),A、,(Y)■^1，其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CR5aRsb和Y的键；L,、L2和L3独立地选自由O和CR,oaR鹏组成的组；其中R^和R飾独立地选自由氬和低级烷基组成的组；、WJ-/3、々M、M,、M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是最多M"M2、M3和M4中的一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、X6和X独立地选自由氢、卣素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是1或2。本发明的各方面还提供式II的化合物，或其光学异构体、对映体或非对映体其中R18、R19a、R19b、R加和R^独立地选自由氩、低级烷基和取代的低级烷基組成的组；R22选自由氢、烷基、酰基、磺酰基和羟基官能团的标准保护基组成的组；R23选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、磺酰基和胺官能团的标准保护基组成的组；R24选自由氩和烷基组成的組；B是CR25aR25b;其中R^和R25b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；W选自由以下组成的組114X9XyjX"Xu和，其中(D)和(B)分别表示W到式II的CR,9aR)9b和B的键；L4、Ls和U独立地选自由O和CR26aR26b组成的组；其中R26a和R26b独立地选自由氩和低级烷基组成的组；M5、M6、M7和Ms独立地选自由C和N组成的组，条件是最多M5、M6、M7和Mg中的一个是氮；X8、X9、X10、X，,、X12、Xn和Xw独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氣基和低级烷基组成的组；p是0或1;且q是l或2。本发明的进一步方面提供包括J构件结构(buildingblockstructure);和W>>式II的化合物的大环化合物，或其衍生物，以及使用式II的化合物合成式I的化合物的方法。本发明的各方面进一步提供药物组合物，其包括式I或式II的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的。在一些实施方案中，该药物组合物包括生长素释放肽受体激动剂，以及GLP-1受体激动剂、糊精受体激动剂、肽YY(PYY)受体激动剂和蛋白酶体抑制剂中的至少一种，连同药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。本发明的各方面提供治疗胃肠病症、代谢或内分泌病症、心血管病症、中枢神经系统病症、炎性病症、骨病或过度增殖病症的方法，包括向需要其的受治疗者施用有效量的式I的化合物。本发明的另外方面提供试剂盒，其包含一个或多个容器并用可选的其使用说明书包装，所述容器包含药物剂量单位，该药物剂量单位含有有效量的本发明的一种或多种化合物。本发明的各方面进一步提供刺激胃肠运动、调节哺乳动物的GHS-Rla受体活性和/或治疗胃肠病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的调节剂，该调节剂调节哺乳动物的GHS-Rla受体。在另外的实施方案中，该调节剂是式I的化合物。本发明的另外方面提供诊断和治疗肿瘤和/或肢端肥大症的方法，诊断方法包括施用本发明的化合物和放射性标记的金属结合剂，并检测该组合物与生物靶的结合，治疗方法包括施用治疗有效量的包含本发明化合物的组合物。本发明的其他方面提供了施用本发明的化合物，诸如式I的那些，以治疗患有由特定药剂(诸如药品、药物或药物组合物)引起的降低的或功能障碍的胃肠运动的受治疗者。在一些实施方案中，该特定药剂已用于治疗受治疗者的代谢、过度增殖或其他病症。此外，本发明的化合物可用于防治可由特定药剂引起的降低的或功能障碍的胃肠运动。本发明的进一步方面涉及制备式I或式II的化合物的方法。本发明的各方面进一步涉及预防和/或治疗本文所述病症的方法，所述病症特别是胃肠病症，包括术后肠梗阻、胃轻瘫(诸如糖尿病性和术后胃轻瘫)、类阿片诱导的肠功能障碍、慢性肠假性梗阻、短肠综合征、诸如由癌症化学治疗引起的呕吐，诸如与肠易激惹综合征(IBS)的运动不足阶段相关的便秘、与消耗性疾患相关的延迟的胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡、克隆病、以运动障碍为特征的胃肠病症和胃肠道的其4也疾病和病症。在特定的实施方案中，胃肠病症是术后肠梗阻、胃轻瘫、类阿片诱导的肠功能障碍、慢性肠假性梗阻、急性结肠假性梗阻(Ogilvie综合征)、短肠综合征、呕吐、便秘为主的肠易激惹综合征(IBS)、慢性便秘、癌症相关的消化不良综合征、延迟的胃排空、帕金森氏症患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、强直性肌营养不良症中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、硬皮病(scerloderma)患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡或克隆病。本发明还涉及用于制备用来预防和/或治疗本文所述病症的药物的式I和/或式n的化合物。本发明的上述和其他方面在下面陈述的说明书中更加详细地解释。附图简述闺i表示用本发明的示例性化合物活化生长素释放肽受体介导的信号传导途径的浓度响应图。图3表示描述具体在口服施用8mg/kg化合物802(图A)后和口服施用8mg/kg化合物807(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。困4表示描述具体在口服施用8mg/kg化合物810(图A)后和口服施用8mg/kg化合物819(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。图5表示描述具体在口服施用2mg/kg化合物822(图A)后和口服施用8mg/kg化合物825(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。闺6表示描述具体在口服施用8mg/kg化合物831(图A)后和口服施用8mg/kg化合物854(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。图7表示描述具体在口服施用8mg/kg化合物877(图A)后和口服施用8mg/kg化合物968(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。图8表示描述具体在口服施用8mg/kg化合物1011(图A)后和口服施用8mg/kg化合物1069(图B)后，本发明的示例性化合物的药物动力学参数的图。详迷现将根据本文所述的其他实施方案更加详细地描迷本发明的上述和其他方面。应理解，本发明可以以不同的形式具体化，并且不应该被解释为限制本文所陈述的实施方案。相反，提供这些实施方案，以致本公开内容将是详尽并完全的，并将将本发明的范围完整地传达至本领域的技术人贝。本发明的说明书中所用的术语仅为了描述特定的实施方案的目的，并且无意限制本发明。如在本发明的说明书和所附的权利要求中所用，单数形式"一(a)"、"一(an)"和"该(the)"还意指包含复数形式，除非上下文中明确地另外指出。此外如本文所用，术语"和/或"包括相关的所列术语中的一个或多个的任何和所有的组合，并且可以缩写为T，。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的任何普通技术人员所通常理解的含义相同。所有的出版物、美国专利申请、美国专利和本文引用的其他参考文献通过引用整体并入。术语"烷基"指直链或支链的饱和或部分不饱和的烃基，其具有从1至20个碳原子，在一些实例中是至8个碳原子。术语"低级坑基"指含有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、3-己烯基和2-丁炔基。"不饱和"指存在l、2或3个双键或三键或两者的组合。如下文所述，这类烷基还可被任选地取代。当关于本文所定义的烷基或其他烃基使用下标时，该下标指基团可含有的碳原子的数量。例如，CrC4烷基指具有2、3或4个碳原子的烷基。术语"环烷基"指饱和或部分不饱和的环烃基，其具有环中的从3至15个碳原子，在一些实例中是3至7个碳原子，还指含有所述环烃基的垸基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丙基甲基、环戊基、2-(环己基)乙基、环庚基和环己烯基。如本文所定义的环烷基还包括具有多个碳环的基团，每个碳环可以是饱和的或部分不饱和的，例如十氬萘基、[2.2.1]-二环庚烷基或金刚烷基。如下文所述，所有这些环烷基还可被任选地取代。术语"芳香族化合物"指具有含有4n+2个电子的共轭7i电子系统的不饱和的环烃基，其中n是大于或等于1的整数。芳香族分子通常是稳定环，例如苯或萘。术语"芳基"指单个的或稠合碳环系统的芳香基，其具有从6至15个环原子，在一些实例中为6至10个环原子，还指含有所述芳香基的烷基。芳基的实例包括但不限于苯基、l-萘基、2-萘基和苄基。如本文所定义的芳基还包括具有多个芳环的基团，该多个芳环可以是稠合的，如在萘基和蒽基中，或是非稠合的，如在联苯和三联苯中。芳基还指双环的或三环的碳环，其中一个环是芳香的，并且其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，例如茚满基或四氢化萘基(萘满基)。如下文所述，所有这些芳基还可被任选地取代。术语"杂环"或"杂环的"指在至少一个环中具有至少一个杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，其具有从3至15个原子，在一些实例中为3至7个，所述杂原子选自O、S或N。杂环基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数是四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。完成双环的或三环的杂环基的稠环可仅含有碳原子，且可以是饱和的或部分不饱和的。N和S原子可任选地被氧化，且N原子可任选地被季铵化。杂环还指含有所述单环的、双环的或三环的杂环基的烷基。杂环基的实例包括但不限于，2-或3-哌咬基、2-或3-哌口秦基、2-或3-吗啉基。如下文所述，所有这些杂环基还可被任选地取代。术语"杂芳基"指在单环或稠环系统中的芳香基，其具有从5至15个环原子，在一些实例中为5至10个环原子，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，所述杂原子选自O、S或N。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数是四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。完成双环的或三环的基团的稠环可仅含有碳原子，且可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的。在其中氮原子的孤对电子没有参与完成芳香Tl电子系统的结构中，N原子可任选地被季铵化或氧化为N-氧化物。杂芳基还指含有所述环基团的烷基。单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡咬基、吡溱基、嘧p定基、哒嗪基和三溱基。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻嗯基(benzothienyl)、咬啉基、四氢异喻啉基、异咬啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、会喔啉基、吲唑基、噪呤基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基(ftiropyridinyl)、噢。分并吡"定基、二氢异吲哚基和四氩唤啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲咬基和卩占吨基。如下文所述，所有这些杂芳基还可被任选地取代。术语"羟基"指基团-OH。术语"烷氧基"指基团-ORa,其中Ra是烷基、环烷基或杂环。实例包括但不限于曱氡基、乙氧基、叔丁氧基、环己氡基和四氢吡喃氧基。术语"芳氧基"指基团-ORb，其中Rb是芳基或杂芳基。实例包括但不限于苯氧基、千氧基和2-萘氧基。术语"酰基，，指基团-C(=0)-Rc,其中Rc是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。实例包括但不限于乙酰基、苯曱酰基和糠酰。术语"氨酰基"表示衍生自氨基酸的酰基。术语"氨基"指-NR^Re基团，其中R^和Re独立地选自由氩、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基组成的组。可选地，Rd和Re—起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自o、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"酰氨基"指基团-C(=0)-NRfRg，其中Rf和Rg独立地选自由氬、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基组成的组。可选地，Rf和Rg—起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"脒基"指基团-C(=NRh)NRiRj，其中Rh选自由氢、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基组成的组；且Ri和Rj独立地选自由氢、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基组成的组。可选地，Ri和Rj—起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚硫跣基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"羧基"指基团-C02H。术语"羧基烷基"指基团-C02Rk,其中Rk是烷基、环烷基或杂环。术语"羧基芳基"指基团-C02Rm，其中Rm是芳基或杂芳基。术语"氰基"指基团-CN。术语"甲酰基"指基团-C(=0)H，也被表示为-CHO。术语"卤代"、"卣素"或"卣化物"分别指氟代、氟或氟化物，氯代、氯或氯化物，溴代、溴或溴化物，以及碘代、碘或碘化物。术语"氧代"指二价基团-O，其在同一个碳上取代两个氢原子以形成羰基。术语"疏基"指基团-SRn，其中Rn是氬、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。术语"硝基"指基团-N02。术语"三氟甲基"指基团-CF3。术语"亚硫酰基"指基团-S(=0)Rp，其中Rp是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。术语"磺酰基"指基团-S(-0)2-Rq"其中Rq,是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。术语"氨基磺酰基"指基团-NRq2-S(-0)2-Rq3,其中Rq2是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基；且Rq3是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。术语"亚磺酰氨基"指基团-S(-0)2-NRrRs，其中Rr和Rs独立地选自由氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基组成的组。可选地，Rr和Rs一起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、琉基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"氨基甲酰基"指式-N(Rt)-C(=0)-ORu的基团，其中Rt选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基；且Ru选自烷基、环烷基、杂环(heterocylic)、芳基或杂芳基。术语"胍基"指式-N(Rv)-C(=NRW)-NRxRy的基团，其中Rv、Rw、Rx和Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。可选地，Rx和Ry—起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"脲基"指式-N(Rz)-C(=0)-NR助Rbb的基团，其中Rz、R助和Rbb独立地选自氬、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。可选地，Raa和Rbb—起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚疏酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基曱酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。术语"任选地取代"意在明确地表示具体的基团是未取代的，或被一个或多个合适的取代基取代，除非任选的取代基被明确地指出，在这种情况下该术语表示该基团是未取代的，或用具体的取代基取代。如上所定义，各种基团可以是未取代的或取代的(即它们被任选地取代)，除非本文另外指出(例如通过指出具体的基团是未取代的)。当与术语烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基一起使用时，术语"取代的"指基团的氢原子中的一个或多个被取代基取代的烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、卤代、氧代、巯基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基、脲基和式-NRccC(=0)Rdd、-NR^C(=NRff)Rgg、-OC(-O)NRhhR"、-OC(=0)Rjj、-OC(-O)ORkk、-服咖30211加或-肌}^021^^1^的基团，其中Rcc、Rdd、Re"Rff、Rgg、Rhh、R"、Rjj、R咖、Rpp、Rqq和.Rrr独立地选自氬、未取代烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基或未取代的杂芳基；且其中Rkk和Rnn独立地选自未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基或未取代的杂芳基。可选地，Rgg和Rhh、Rjj和Rkk或Rpp和Rqq一起形成3元至8元杂环，其用未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基任选地取代，且任选地含有选自O、S或N的一至三个另外的杂原子。此外，对于芳基和杂芳基，术语"取代的"包括基团的一个氢原子被氰基、硝基或三氟甲基取代的选择。进行取代的条件是不超过任何原子的正常化合价，且取代产生稳定的化合物。一般来说，当存在取代形式的基团时，优选不进一步取代该取代的基团，或如果取代，则取代基仅包含有限数量的取代的基团，在一些实例中为l、2、3或4个这种取代基。当任何变量在本文的任何成分或任何结构式中出现超过一次时，其每次出现时的定义与其他每次出现时的定义无关。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物。"稳定的化合物"或"稳定的结构"指足够坚固以经受住分离至有用的纯度和配制成有效治疗剂的化合物。术语"氨基酸"指本领域技术人员已知的常见的天然(基因编码的)或合成氨基酸及其常见的衍生物。当被应用于氩基酸时，"标准"或"蛋白原的"指天然构型的基因编码的20个M酸。相似地，当被应用于氨基酸时，"非天然的"或"罕见的"指非天然的、稀少的或合成的氨基酸的广泛选择，i者:i口由Hunt,S.在C7ew/'j^ycr"dS/oc/2e/m'WA70/Ae」w/'"o(氨基酸的化学和生物化学)，Barrett,G.C.编辑，ChapmanandHall:NewYork,1985中描述的那些氨基酸。关于氩基酸或氛基酸衍生物，术语"残基"指下式的基团其中raa是氨基酸侧链，且在这一实例中11=0、l或2。关于二肽、三肽或更高数量的肽衍生物，术语"片段"表示分别含有两个、三个或更多个氨基酸残基的基团。术语"氨基酸側链"指来自标准或非天然的氨基酸的任何侧链，并且被表示为Raa。例如，丙氨酸的侧链是甲基，缬氨酸的侧链是异丙基，并且色氨酸的侧链是3-^哚基甲基。术语"激动剂"指使蛋白质、受体、酶或类似物质的内源配体的至少一些效应加倍的化合物。术语"拮抗剂，，指抑制蛋白质、受体、酶或类似物质的内源配体的至少一些效应的化合物。术语"生长激素促分泌素，，(GHS)指在动物，特别是在人中，直接或间接刺激或增加生长激素、生长激素-释放激素或促生长素抑制素的内源释放的任何外源性施用的化合物和药剂。GHS的性质可以是肽的或非肽的，在一些实例中，其连同可口服施用的药剂。在一些实例中，该药剂可诱导脉冲响应。术语"调节剂"指对生物或化学过程或机制赋予影响的化合物。例如，调节剂可增加、促进、上调、激活、抑制、减少、阻断、防止、延迟、脱敏、灭活、下调或类似地影响生物或化学过程或机制。因此，调节剂可以是"激动剂"或"拮抗剂"。由调节剂影响的示例性生物过程或机制包括但不限于受体结合以及激素释放或分泌。由调节剂影响的示例性化学过程或机制包括但不限于催化和水解。当被应用于受体时，术语"变体"意指包括含有多种成分的二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和其他生物复合体。这些成分可以是相同的或不同的。术语"肽"指主要由共价鍵合到一起的两个或更多个氨基酸组成的化合物。术语"肽模拟物"指设计为模拟肽的化合物，但其通过添加或取代肽的多个官能团之一而含有结构差异，从而调节其活性或其他性质，诸如溶解性、代谢稳定性、口服生物利用度、亲油性、渗透性等等。这可包括取代肽键、侧链修饰、截断、添加官能团等等。当化学结构不是衍生自肽，而是模拟肽的活性，其通常被称为"非肽的肽模拟物"。术语"肽键"指酰胺[-C(=0)-NH-]官能性，具有它，单个氨基酸通常在肽中相互共价键合。术语"保护基，，指可用于在化学变化发生于分子中的其他地方时，防止分子上的潜在的反应性官能团(诸如胺、羟基或羧基)进行化学反应的任何化合物。本领域技术人员知道许多这类保护基，并且其实例可参见"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，，,TheodoraW.Greene和PeterG.Wuts编辑，JohnWiley&Sons,NewYork,第三版，1999[ISBN0471160199]。氨基保护基的实例包括但不限于苯二甲酰亚氨基、三氟乙酰基、千氣羰基、叔丁氧羰基和金刚烷氧羰基。在一些实施方案中，氨基保护基是M甲酸酯氨基保护基，其定义为当与M结合时形成氨基曱酸酯的氨基保护基。在其他的实施方案中，氨基的氨基曱酸酯保护基是烯丙氧羰基(Alloc)、节氧叛基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)和a,a-二曱基-3,5-二甲氧基苄氧羰基(Ddz)。对于较新的氮保护基的最新讨论Theodoridis，G.7^ra/ie古o"2000,5<5,2339-2358。羟基保护基的实例包括但不限于乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、三苯甲基(Trt)、叔丁基和四氩吡喃基(THP)。羧基保护基的实例包括但不限于甲酯、叔丁酯、千基酯、三甲基硅烷基乙酯和2，2，2-三氯乙酯。术语"固体化学"指化学反应的实施方法，其中反应的一种成分与聚合物材料(如下文定义的固体栽体)共价键合。固相上进行化学作用的反应方法已经逐渐地广为知晓，并且在肽和寡核苷酸化学的常规领域之外被确立。术语"固体栽体"、"固相"或"树脂"指用于进行固体化学的机械和化学稳定的聚合物基质。其由"树脂"、"P-"或以下符号表示合适的聚合物材料的实例包括但不限于聚苯乙烯、聚乙烯、聚乙二醇、聚乙二醇接枝的聚苯乙烯或与聚乙二醇共价键合的聚苯乙烯(还称为PEG-聚苯乙烯，TentaGelTM,Rapp,W.;Zhang,L.;Bayer，E.在/"wovcr"'ww0//go"wc/eo"t^、(固相合成中的革新与展望。肽、多肽和寡核苷酸)中；Epton,R.编辑；SPCCLtd.:Birmingham,UK;第205页)、聚丙烯酸酯(CLEAR),聚丙烯酰胺、聚氨酯、PEGA聚乙二醇聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)共聚物，Meldal，M.胁aWra"ert.1992,33,3077-3080]、纤维素等等这些材料可任选地含有额外的化学剂以形成交联的鍵来机械地稳定该结构，例如，用二乙烯基苯(DVB，通常是0.卜5%,优选0.5-2%)交联的聚苯乙烯。作为非限制性实例，该固体栽体可包括氨甲基聚苯乙烯、羟甲基聚苯乙烯、二苯甲胺聚苯乙烯(BHA)、甲基二苯甲胺(MBHA)聚苯乙烯和含有游离化学官能团(最常见为-NH2或-OH)用于进一步衍生或反应的其他聚合物主链。该术语还意指包括具有高比例("栽入")的这些官能团的"超树脂(Ultraresins)"，诸如从聚乙烯亚胺和交联分子制备的那些(Barth，M.;Rademann,J.Co威C&w.2004,6，340-349)。在合成结束时，通常弃去树脂，尽管已显示它们能够被重新使用，如在Frechet，J.M丄;Haque，K.E.r"ra/^ra"1975，3055中。一般来说，用作树脂的材料是不溶的聚合物，但是某些聚合物根据溶剂具有不同的溶解性，并且也可用于固相化学。例如，聚乙二醇可以这种方式使用，因为它溶解于其中可进行化学反应的许多有机溶剂，但它不溶于诸如二乙醚的其他的溶剂。因此，可在溶液中均相地处理反应，然后通过加入二乙醚将聚合物上的产物沉淀出来，并处理成固体。这已被称为"液相"化学D当关于固相化学使用时，术语"连接体"指与固体栽体共价键合并连接栽体和底物，通常为了允许底物从固体栽体释放(切割)的化学基团。然而，其还可用于赋予键合到固体栽体的稳定性，或仅为间隔成分。许多固体栽体是商业上可获得的，且已经连接了连接体。用于氨基酸的缩写和肽的名称按照IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规则，参见丄Ao/.C/e肌1972，977-983。这一文件已经被更新Aoc/jew.1984,"9，345-373;￡wk5/oc/em.,1984，/3S,9-37;1985,/"，1;她層r.丄尸斷尸raf.to.,1984,2《followingp84;C/z缘,1985，260，14-42;尸w"」;7/7/.C/jew.，1984,56，595-624;尸e/"(^，1985，/6,387-410;并参见肠由w/o/iVowewc/af置cwd/eteafDocwwe""(生物化学命名及相关文献)，第二版，PortlandPress,1992，第39-67页。该规则的扩展出版于JCB薩C-IUBNewsletter1985，1986,名及相关文献)，第二版，PortlandPress,1992，第68-69页。术语"有效量"或"有效的"是用来表明引起通过临床试验和评价、患者观察，和/或类似方法所指出的疾病或病症的症状的緩解的剂量，和/或引起可检测的生物或化学活性变化的剂量。可检测的变化可以被由本领域技术人员检测和/或进一步定量用于相关的机制或过程。如本领域通常所理解的，剂量将根据施用途径、症状和患者的体重而变化，并且根据所施用的化合物而变化。"组合"施用两种或更多种化合物意指两种化合物在足够接近的时间处施用，一种化合物的存在改变另一种的生物效应。这两种化合物可同时地(同时进行地)或顺序地施用。可通过在施用前混合这些化合物，或者通过在相同的时间点上，但在不同的解剖部位或使用不同的施用途径来施用这些化合物，来进行同时的施用。如本文所用，短语"同时施用(concurrentadministration)"、"纟且合施用"、"同时施用(simultaneousadministration)"或"同时被施用"意指化合物在相同的时间点上施用或相互紧随着施用。在后一种情况中，两个化合物在足够接近的时间处施用，所观察的结果与当化合物在相同的时间点施用时所实现的结果没有什么区别。此外，本发明的化合物可与另一种化合物(诸如特定的药剂)以一种方式组合施用，该方式涵盖在开始治疗前施用本发明的化合物和特定的药剂，以便防止和/或处理特别药剂的影响。术语"药物活性代谢物"是用来意指通过具体化合物在体内代谢所产生的药理活性产物。术语"溶剂化物"是用来意指具体化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了该化合物的生物效力。溶剂化物的实例，包括且不限于本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。1.化合物本发明的新型的大环化合物包括包含构件结构的大环化合物，该构件结构包含系链(tether)成分，其经受环化以形成该大环化合物。构件结构可包括氨基酸(标准的和非天然的)、羟基酸、肼基酸、氮杂氨基酸、诸如在引入肽替代物和等排体中起作用的那些部分的特定部分，以及如本文所述的系链成分。本发明包括分离的化合物。分离的化合物指这样的化合物在一些实施方案中，包含混合物中的至少10%、至少25%、至少50%或至少7f)o/o的该化合物。在一些实施方案中，该化合物、其药学上可接受的盐或含有该化合物的药物组合物当在生物测定中被测试时，表现出对人生长素释放肽受体的统计上显著的结合和/或拮抗剂活性。在化合物、盐或溶剂化物是固体的情况下，本领域技术人员应理解，发明的化合物、盐和溶剂化物可以不同的晶体或多晶型存在，期望所有这些在本发明和具体结构式的范围内。本文公开的化合物可具有不对称中心。发明的化合物可作为单个的立体异构体、外消旋体，和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。期望所有这些单个的立体异构体、外消旋体和其混合物在本发明的范围内。然而，在特定的实施方案中，发明的化合物以光学纯的形式使用。如本文所用，术语"S"和"R"构型如由针对E章节，FundamentalsofStereochemistry(立体化学基础)的IUPAC1974推荐(尸訓柳/.C7ew.1976,化13-30)所定义的。除非另外描述为具体定向，本发明包括所有的立体异构形式。该化合物可制备为单一的立体异构体或立体异构体的混合物。非消旋形式可通过合成或拆分获得。例如，化合物可通过标准技术拆分为成分对映体，例如经盐的形成形成非对映体对。该化合物还可通过与手性部分共价鍵合来拆分。然后，非对映体可通过色谱分离和/或结晶分离来拆分。在手性助齐'j部分的实例中，其稍后可被除去。作为替代，该化合物可通过使用手性色语来拆分。在某些情况下，还可使用酶法拆分。如本领域技术人员通常所理解，"光学纯"化合物是仅含有单一对映体的化合物。如本文所用，术语"光学活性"是用来表示包含至少一种对映体对另一种对映体足够过量，使得混合物旋转平面偏振光的化合物。光学活性化合物具有旋转偏振光平面的能力。一种对映体对另一种对映体的过量通常表达为对映体过量(e.e.)。在描迷光学活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀"d"和T'或(+)和(-)用于表示化合物的旋光性(即通过光学活性化合物旋转偏振光平面的方向)。T，或(-)前缀表示化合物是左旋的(即向左或逆时针方向旋转偏振光平面)，而"d"或(+)前缀意指化合物是右旋的(即向右或顺时针方向旋转偏振光平面)。旋光性的符号(-)和(+)与分子的绝对构型R和S无关。具有期望的药理学性质的本发明的化合物将是有光学活性的，并且可主要由至少90%(80%e.e.)、至少95%(90%e.e.)、至少97.5%(95%e.e.)或至少99%(98%e.e.)的单一异构体组成。同样地，双键和类似物的许多几何异构体也可存在于本文公开的化合物中，且除非另外说明，所有这些稳定的异构体包含在本发明中。本发明还包括化合物的互变异构体和旋转异构体。使用右侧的以下符号指用确定的取代基R取代所f/^jRf(0》s.NH)指示的环的一个或多个氢原子。U^R使用以下符号表示单键或任选的双键=。本发明的实施方案进一步提供通过本文所述的合成方法形成的中间体以提供式I和/或式I1的化合物。该中间体可拥有作为用于本文所述的一系列适应证的治疗剂和/或用于进一步合成方法和反应的试剂的效用。2.合成方法两者之中，构建包括四个阶段第一，合成构件，其包含生物靶受体的识别元件加上主要用于控制和限定构象的一个系链部分。在第二阶段，使用标准化学转化，将这些构件通常以顺序的方式组装到一起。然后，来自组装的前体在第三阶段环化以提供大环结构。最后，包括除去保护基和任选的純化的环化后处理的第四阶段提供期望的最终化合物。这一一般类型的大环结构的合成方法描述于国际专利申请WO01/25257、WO2004/111077、WO2005/012331和WO2005/012332，包括純化过程描迷于WO2004/111077和WO2005/012331。还参见美国专利申请序列号11/149,512和11/149,731。在本发明的一些实施方案中，大环化合物可使用在先前定义的可溶或不溶的聚合物基质上的固相化学来合成。对于固相化学，必须进行预备阶段，其包括将第一构件连接，也称为"载入"到树脂。用于本发明的树脂优先地已将连接体部分L连接到它。通过本领域已知的标准反应方法，诸如开发用于形成酯或酰胺键的许多反应条件的任何一个，将这些连接体连接到基础树脂(baseresin)上的合适的游离化学官能性，通常是醇或胺，尽管其他物质也是可能的。设计本发明的一些连接体部分以使得其在一般称为"环化-释放"的过程中，在形成大环的同时从树脂上切割。(vanMaarseveen，丄H.Solidphasesynthesisofheterocyclesbycyclization/cleavagemethodologies(通过环化/切割方法固相合成杂环)。Cow6.CTew.7Tra一/7w,Scre饥1998，/，185-214;IanW.James,Linkersforsolidphaseorganicsynthesis(固相有机合成的连接体)。7^ra/Wra1999,55，4855-4946;Eggenweiler,H.-M.Linkersforsolid-phasesynthesisofsmallmolecules:couplingandcleavagetechniques(固相合成小分子的连4妾体偶联和切割技术)。Z>wgDwcove^yTb^ry1998,552-560;Backes，B丄；Ellman,J.A.Solidsupportlinkerstrategies(固体栽体连4妄体策略)。CwatOp/".CTew.S/o/.1997，86-93。关于本发明的化合物，3-硫代丙酸连接体是特别有用的。(Hojo,H.;Aimoto,S.城C7em.Soc.J/".1991,6《111-117;Zhang,L.;Tam,J.丄爿肌C/zem.Soc.1999，"/，3311-3320。)该过程提供较高纯度的材料，因为仅环状产品从固体栽体释放，且没有如在溶液相中会发生地出现线性前体杂质。在使用已知或标准反应化学将所有的构件和系链顺序组装成线性前体之后，通过合适的亲核官能性对连接到这一连接体的羰基的碱介导的分子内攻击使得形成酰胺或酯键，其完成所示(方案1)的环形结构，所述亲核官能性是系链构件的一部分。还可应用适合于溶液相的类似方法，因为其可能将更适合于较大规^莫的应用。方案1.环化-释放策略O,BB3-BBj-BB,、#)(Y=0,NH)HY-系链7尽管这一描述准确地表示了用于本发明方法之一的途径，硫酯策略，但本发明的另一个方法，即闭环歧化(RCM)通过改良的路线进行，该路线中系链成分实际上在环化步骤期间被组装。然而，同样在RCM方法中，按顺序进行构件的组装，随后环化(并且如果是固相的话，从树脂释放)。需要额外的环化后处理步骤以除去RCM反应的特定副产物，但剩下的随后处理以与用于硫酯策略或类似的碱介导的环化策略相同的方式进行。此外，应理解，包括本文提供的方法的各步骤可独立地进行，或至少两个步骤可被组合。此外，当独立地或组合地进行时，包括本文提供的方法的各步骤可在相同的温度或不同的温度下进行，且没有脱离本发明的教导。本发明的新型大环化合物包括由新方法形成的大环化合物，该方法包发明提供生产本发明的化合物的方法，其包括^组装构件结构，W,化学转化构件结构，环化包含系链成分的构件结构，W,从构件结构除去保护基，和",任选地純化从步骤"J获得的产物。在一些实施方案中，构件结构的组装可以是顺序的。在进一步的实施方案中，使用常规溶液合成技术或固相化学技术进行合成方法。A.氨基酸氨基酸、Boc-和Fmoc-保护的氨基酸和侧链保护的衍生物，包括那些N-甲基氨基酸和非天然的氨基酸，是从商业供应商[例如AdvancedChemTech(Louisville,KY,USA)、Astatech(Bristol,PA,USA)、Bachem(Bubendorf，Switzerland)、Chemlmpex(WoodDale,IL,USA)、Novabiochem(MerckKGaA的子^^司，Darmstadt,Germany)、PepTech(Burlington,MA,USA)、Synthetech(Albany,OR,USA)]获得的，或通过本领域技术人员已知的标准方法合成的。Ddz-氨基酸是从Orpegen(Heidelberg,Germany)或AdvancedChemTech(Louisville,KY,USA)商业获得的，或使用标准方法利用Ddz-OPh或Ddz-N3合成的。(Birr,C.;Lochinger,W.;Stahnke，G.;Lang,P.加toL/e6扭/1肌CTew.1972，763,162-172。)Bts-氨基酸通过已知方法合成。(Vedejs，E.;Lin,S.;Klapara，A.;Wang,丄/Iw.C7^w.Soc.1996,〃S,9796-9797。还有WO01/25257、WO2004/111077)N-烷基氨基酸，特别是N-甲基氨基酸是从多个供应商(Bachem、Novabiochem、AdvancedChemTech、Chemlmpex)商业获得的。此外，N-烷基氨基酸衍生物是经文献方法获得的。(Hansen,D.W.，Jr.;Pilipauskas，D.丄(>g.CAew.1985,50,945-950。)B.系链系链是从先前描述于国际专利申请WO01/25257、WO2004/111077、WO2005/012331和PCT/US2007/017905中的方法获得的。还参见美国专利申请序列号11/149,512和11/149,731。另外的系链的制备在实施例中提供。以下是用于合成本发明化合物的系链中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>T122al(R)-异构体)T122b(S》异构体1T123al(R)-异构体lT123bl(S)-异构糊T124aI(IIUR)"异构体JT124b1(1S^Sy异构体lT124cI(IWS)"异构体IT124d1(1S^R)-异构糊NHPGOHT125al(R)-异构体lT125bl(S)-异构iWNHPG■OHT126a'T126bT126cT12M(2R9R)-异构体1(2S")"异构糊(2R，S)-异构体)(2S，R)^异构体1NHPGOHT129a[(R》异构体1T129b1(S—异构体lNHPGOHT130al(取股)"异构伴lT130cK2R，9S)-异构体1T130d[(2S，R)-异构体INHPGT131al(R卜异构体IT131bl(Sh异构体lOHNHPGT132a1(R^异构体JT132bl(S')-异构体T133NHPGOHc.固相和溶液相技术用于合成本发明的大环化合物的具体的固相技术已描述于wo01/25257、WO2004/111077、WO2005/012331和WO2005/012332。溶液相合成路线，包括适合于较大规模生产的方法，描述于美国专利申请公布第2006/025566号和US2007/0021331。然而，在某些情况下，保护基的不稳定性妨碍了以上讨论的^L酯策略中用于环化的标准碱性介质的使用。在这些情况下，两种酸性方法之一被用于在酸性条件下提供大环化。一种方法使用HOAc，而另一种方法使用HOAt(方案2)。在执行对系链上的Ddz或Boc基团脱保护基之后，树脂用DCM(2x)，DCM—MeOH(l:l，2x)，DCM(2x)和DIPEA—DCM(3:7,lx)按顺序洗涤。将树脂在真空下干燥IO分钟，然后立即加入到HOAc的脱气DMF(5。/。v/v)溶液中。将反应混合物在50-70'C0/N下搅拌。过滤树脂，用THF洗涤，并且减压(水泵，然后油泵)蒸发合并的滤液和洗涂液以获得大环。方案2:可选的环化方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>下表提供了关于用于使用标准方法合成本发明的代表性化合物的构件的信息。这些可直接用于固相合成。对于溶液相合成，从所阐述的策略改良的保护策略通常用于允许使用汇聚方法(convergentapproach)。本发明的代表性大环化合物的溶液相构建的另外的合成细节在实施例中提供。<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>下表提供本发明的代表性化合物的分析数据本发明的代表性化合物的分析数据<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>*[(M+2+H)+1.分子式和分子量是经ActivityBase软件(IDBusinessSolutions,Ltd.,Guildford,Surrey,UK)从结构自动计算的。2.M+H使用标准方法，从LC-MS分析获得。3.所有的分析在制备纯化后的材料上进行。3.生物学方法评价本发明的化合物与人生长素释放肽受体相互作用的能力。可使用竟争性放射性配体结合测定、焚光测定或水母发光蛋白功能测定。这些方法可以高通量的方式进行以允许同时评价许多化合物。用于人(GHS-Rla)、猪和大鼠GHS-受体的具体测定方法(美国专利笫6,242,199号、国际专利申请号WO97/21730和97/22004)，以及犬GHS-受体的具体测定方法(美国专利第6,645,726),以及它们在一般鉴别其激动剂和拮抗剂中的用途是已知的。用于确定本发明的化合物与人生长素释放肽受体相互作用的功能活性和体内活性的合适方法也在下文中描述。此外，本领域中建立的方法可用于确定对作为药剂使用来说重要的其他参数，诸如药物动力学、Caco-2渗透性、血浆蛋白结合。A.竟争性放射性配体结合测定(生长素释放肽受体)对人生长激素促分泌素受体(hGHS-Rla)的竟争性结合测定可按文献中描述的测定类似地进行。(Bednarek,M.A.等人,MedC/柳.2000,43，4370-4376;Palucki,B丄.等人S/'oowMedCAew.2002，",1955-1957。)还参见美国专利申请序列号11/149,512和11/149,731。本发明的代表性化合物对生长素释放肽受体的结合活性在以下实施例中显示。B.水母发光蛋白功能测定(生长素^^放肽受体)所发现的与GHS-Rla受体结合的本发明化合物的功能活性可使用文献中描述的方法确定，其还可用作高通量方式的生长素释放肽受体活性的初筛。还参见美国专利申请序列号11/149,512和11/149,731。(LePoul,E.等人./.胁膨/.5"c證.2002，7,57-65;Bed画k,M,A.等人脸dC/i缀2000,W,4370-4376;Palucki，B丄.等人MedC/ew.Le".2001，〃,1955-1957。)本发明的代表性化合物对生长素释放肽受体的功能活性在实施例中提供。C.IP1功能测定(生长素释放肽受体)本发明的化合物作为生长素释放肽受体介导的信号传导途径的活化剂的体外功能效力还可使用稳定表达人GHS-Rla的HEK-293细胞确定。方法使用稳定表达人生长素释放肽受体的HEK-293细胞系测试本发明的代表性化合物。经由用在0.001-1000nM的范围内的多种浓度，通常7-8,在37。C下孵育细胞30分钟后，肌醇-l-磷酸酯(IP1),—种Gq-蛋白质/磷脂酶C途径的代谢物的形成来监测受体激活。通过加入裂解緩沖液终止孵育。在读取荧光前，允许裂解物在室温下用IPl-d2和抗IP1穴合物(Anti-IPl-cryptate)孵育1小时。每个数据点代表四个独立实验的平均值土SD。肌醇-l-磷酸酯(IP1)通过IP-OneHTRF⑧测定(CisBio，Bedford,MA，USA)定量。这一试验构建了基于使用穴合物标记的抗IP1MAb和d2标记的IP1作为指示试剂的竟争性免疫测定。在缺少内源IP1时，穴合物Mab与IP-d2相互作用，并产生可定量的FRET(荧光能量转移)信号。结果本发明的两种示例性化合物的这一测定的结果在图1中显示。D.本发明的代表性化合物的药物动力学分析法确定。(在Goodwaw&G〃,zi^7Te尸/wnwaco/og/ca/^w,'so/77era/ew""(治疗的药理学基础)，第10版，Hardman,丄G;Limbird,L.E.编辑，McGrawHU1,Columbus，OH,2001，第1章中的Wilkinson,G.R."Pharmacokinetics:TheDynamicsofDrugAbsorption,Distribution,andElimination(药物动力学药物吸收、分布和消除的动力学)"。)以下方法用于研究静脉内、皮下和口服施用本发明化合物的药物动力学参数(消除半衰期、总血浆清除率等等)。还参见美国专利申请序列号11/149,512和U/149,731,以及国际专利申请号PCT/US2007/017905。本发明的代表性化合物的口服生物利用度数据在以下的实施例中提供。E.禁食大鼠模型中的胃排空为了检查在模型中本发明的化合物对胃轻瘫的影响，评价化合物对禁食大鼠的胃排空的可能影响。这一模型用于确定本发明的化合物在禁食大鼠中促进运动的可能性。方法1.通过胃内灌服法向过夜禁食的大鼠(雄性，Wistar，200g,n=5/组)提供甲基纤维素(2%)的膳食(2mL)。膳食用酚红(0.05%)标记。2.喂食后，立即通过口服灌服(时间-O)施用测试物质(以不同的浓度给药，通常是l、3、10、30mg/kg)、媒介物和阳性对照(甲氧氯普胺，一种目前规定的用于治疗GI病症，包括胃轻瘫的5-HT配体和促动剂)。3.15分钟后处死动物；立即移出胃，并在O.lNNaOH中搅匀并离心。4.通过比色法在560nm处定量残留在胃中的总酚红。5.30%或更高的胃排空的增加(与媒介物对照对比)被认为是显著的。6.应用单因素方差分析，Dunnet事后统计检验(Dunnet，spost-hocstatisticaltest)。结果使用这一大鼠模型的本发明的代表性化合物对胃排空的影响在以下实施例中提供。F.术后肠梗阻的大鼠模型中的胃排空和肠运榆这一POI的临床相关模型是由Kalff的模型修改而成。(Kalff,J.C.;Schraut,W.H.;Simmons,R.L.;Bauer,A.J./Iw.Swrg.1998,22S，652-663。)其他已知的模型也可用于研究本发明的化合物的效应。(Trudel,L.;Bouin,M.;Tomasetto，C.;Eberhng,P.;St-Pierre,S.;Bannon，P.;L,Heureux，M.C.;Poitras,P.尸e;7〃We52003，2<531-534;(b)Trudel,L.;Tomasetto，C.;Rio,M.C.;Bouin，M.;Plourde，V.;Eberling,P.;Poitras,P.爿w.J.尸—o/.2002,风G948-G952。)动物1,大鼠，Sprague-Dawley,雄性，300g。2.研究前禁食O/N。术后肠梗阻(POI)的诱导1.无菌条件下异氟烷(isofl醒e)麻醉。2.中线腹部切开。3.取出肠和盲肠，并用盐水保湿。4.用湿巻棉子(cottonapplicator)沿着肠和盲肠的全长处理它们，类似于临床环境中"肠的运转"。这一过程的时间持续IO分钟。5.将肠轻轻地放回到腹部中，并在无菌条件下将腹部伤口缝合。给药1.使大鼠从异氟烷麻醉中恢复。2.经由先前植入的颈静脉导管静脉内施用测试化合物(或媒介物)。3.立即胃内灌服用放射性"mTc标记的甲基纤维素(2%),t-0。实验1.在t-15分钟处，用C02使动物安乐死。2.胃和沿小肠的10cm的各部分被立即结扎、切除并置于管中用于在y计数器中测量""c。3.胃排空和小肠运输通过计算几何平均数来测量。几何平均数=2:(。/。总放射性X部分数)/100(i生长激素对測试化合物的响应同样地，可在许多动物;漠型中测试本发明的化合物对GH释放的影响。例如，大鼠(Bowers,C.Y.;Momany,F.;Reynolds,G.A.;Chang,D.;Hong，A.;Chang,K.M,."o/ogy1980,觸,663-667)、狗(Hickey,G.;Jacks,T.;Judith，F.;Taylor,丄；Schoen，W.R.;Krupa，D.;Cunningham,P,;Clark,J.;Smith,R.G.5"油cT/w/ogy1994，"《695-701;Jacks,T.;Hickey,G.;Judith,F.;Taylor,丄；Chen，H.;Krupa,D.;Feeney,W.;Schoen,W.R.;Ok，D.;Fisher,M.;Wyvratt，M.;Smith,R./E"ctoav"o/ogy1994,"3，399-406;Hickey,G.J.;Jacks,T.M.;Schleim,K.D.;Frazier,E.;Chen,H.Y.;Krupa,D.;Feeney,W.;Nargund，R.P.;Patchett，A.A.;Smith,R.G.五"c/ocr/"o/.1997,"2183-192)和猪(Chang,C.H.;Rickes，E.L.;Marsilio，F,;McGuire,L.;Cosgrove，S.;Taylor,J.;Chen,H.Y.;Feighner,S.;Clark,丄N.;Devita，R.;Schoen，W.R.;Wyvratt,M.;Fisher，M.;Smith,R.G.;Hickey,G.E"doch"o/ogy1995,"<5，1065-1071;(b)Peschke，B.;Hanse，B.S.S/oorg.MW.CTew.Le".1999，9,1295-1298)都已成功地用于体内研究GHS的效应，并且同样地将应用于研究生长素释放肽激动剂对GH水平的影响。在适当地施用本发明的化合物后，血浆中生长素释放肽的GH水平的测量可使用放射免疫测定经本领域技术人员已知的标准方法来进行。(Deghenghi，R.等人1994，H1321-1328。)在用舍有放射活性标记的测试物质对动物给药后，可使用全身放射自显影术研究对组织的结合。(Ahnfelt-R0nne，I.;Nowak，J.;Olsen，U.B.Dogrowthhormone-releasingpeptidesactasghrelinsecretagogues(生长'激素释》欠肽能作为生长素释^t肽促分泌素？)M簡we2001，",133-135。)以下方法用于确定生长激素(GH)对全身或集中(centrally)施用的测试化合物的响应的时间模式和量值。类似的方法可用于其他合适的动物模型，诸如狗和食蟹猴。用于GH释放的体内研究的给药和取样程序成年雄性SpragueDawley大鼠(225—300g)从CharlesRiverCanada(St.Constant,Canada)购买，并单独养在处于12小时，12小时黑暗的循环(照亮时间0600-1800)的控制温度(22±TC)和湿度的室中。Purina大鼠饲料(RalstonPurinaCo.,St.Louis,MO)和自来水是可自由获得的。为了这些研究，使用已知技术在戊巴比妥钠(50mg/kg，ip)麻醉下，植入长期脑室内的(icv)和心内的静脉插管。icv插管的放置通过对手术后当日的icv卡巴胆碱(100ng/10pl)注射的正吸收响应(drinkingresponse)和处死时的亚甲基蓝染色来证实。手术后，将大鼠直接放置到具有自由供应食物和水的隔离的测试室中，直到体重恢复到手术前的水平(通常在5-7天内)。在这段时间中，每天处理大鼠以使与实验当日的处理相关的任何应激最小化。在测试当日，在取样开始前1.5小时移除食物，并在结束时归还食物。在6小时的取样周期中，不同剂量水平的测试样品或生理盐水在两个不同的时间点上静脉内或口服施用。选择时间U00和1300，因为如先前所记栽，它们反映GH分泌的典型的峰和谷时期。人生长素释放肽(5Mg,PhoenixPharmaceuticals,Inc.,Belmont,CA)在实验中用作阳性对照，并仅在使用前在生理盐水中稀释。为了评价测试化合物对脉沖GH释放的重要作用，在相同的时间点1100和1300,icv施用低10倍剂量的测试样品或生理盐水。在6小时的取样周期(时间1000-1600)中，每15分钟从所有的动物取出血液样品(0.35mL)。为了证明GH响应测试化合物的快度，每次注射后5分钟，获取额外的血液样品。将所有的血液样品立即离心，并将血浆分离且在-20。C储存用于随后的GH测定。为了避免血液动力学干扰，将红细胞再次悬浮于生理盐水中，并在取出下次血液样品后返回至动物。所有的动物研究都在动物关怀监督委员会批准的规程下进行。GH测定方法<吏用由NIDDKHormoneDistributionProgram(Bethesda,MD)才是供的材料，通过双抗体RIA—式两份地测量血浆GH浓度。每组5-6只大鼠的平均血浆GH值依据大鼠GH参比制剂来报道。所有具有高于感兴趣范围的值的样品在从1:2至1:10的范围内稀释后重新测定。结果静脉内和口服施用后，在食蟹猴中本发明的示例性化合物对生长激素的分泌的影响在图2中提供。H.癌症恶病质的小鼠模型肿瘤恶病质被认为是死亡率、生活质量的迅速下降和晚期肿瘤患者的治疗限制的主要原因。由于生长素释放肽受体的拮抗作用与食物摄取的增加和正总能量平衡(positiveoverallenergybalance)的产生有关，因此本发明的化合物应用于治疗这一病症。设计以下方法以在BALB/c"m/"m小鼠中在作为皮下异种移植物生长的G361黑素瘤模型中研究测试化合物与生长素释放肽对比，对肿瘤恶病质的影响。(MoriM，YamaguchiK,HondaS等人Ca"cer尺"1991,5/，6656-6659。)其它的才莫型在本领域是已知的。(Emery,P.W.淑〃力.o"1999,",600-603。)对于该方法，60只长瘤的小鼠在接种后12天随机分为2批，各5组，每组6只动物。治疗开始时，确定批1和批2的动物相对于起始平均体重的平均体重损失。肿瘤接种后，分别在第12天和第16天开始批1和批2的动物的治疗。组1和组6—天2次单独地i.v.、s.c.或口服获得媒介物(根据测试化合物的施用模式)，而组5和组10则s.c.施用大鼠生长素释放肽(lmg/kg;—天2次，间隔6小时)作为阳性对照。三个剂量水平(例如3、10、30mg/kg)的测试化合物每天2次i.v.、s.c.或口服施用，间隔6小时，连续20-40天。研究期间，根据预定的标准剔除小鼠，标准包括〉15%起始体重损失和/或肿瘤体积超过2000mn^和/或表现出严重的临床症状。测量体重连同食物和水的消耗量。此外，确定在治疗疗程中，胆固醇、甘油三酯、非酯化脂肪酸和血糖的血浆水平，以进一步测量测试化合物对动物总体健康的影响。I.对大鼠胃底的离体效力的评价使用这一方法，通过在存在或缺少电场刺激(EFS)的离体器官浴槽(bath)中处理大鼠胃底带，使用生长素释放肽作为参考，评价本发明的化合物作为促动剂的效力。方法160从成年雄性Wistar大鼠的胃中，平行于环肌纤维切除底带(约0.4x1cm)。将它们放置在10ml组织浴槽中的两个间隔1cm的铂环电极(Radnoti，ADInstruments，USA)之间，并维持在37'C，所述组织浴槽含有用含5%C02的02鼓泡的Krebs溶液。组织在1.5g静息张力下悬浮。张力的变化用力传感器等轴"sometrically)测量，并用PowerLab8/30数据采集系统(ADInstruments,USA)记录。允许组织平衡60分钟，其间槽液每15分钟变化一次。通过应用0.5ms脉沖，5Hz频率，在最大有效电压70V下实现EFS。对于30分钟的起始时段，间隔3分钟应用EFS30秒。这一起始时段通过用槽液沖洗的5分钟间隔来隔断。然后，启动刺激的笫二时段。在获得一致的EFS-诱导的收缩后(三或四次30秒的刺激后)，在30分钟的时段内研究非积累性应用的生长素释放肽、不同浓度(例如0.01-10nM)的测试化合物、L-NAME(300^M，作为对照)或它们各自的媒介物对响应EFS的影响。测量对药剂的响应，并表达为对EFS药物响应前的三个或四个的平均值的％。所有的化合物溶解于1mM的蒸馏水或MeOH中，作为储备溶液。结果对于生长素释放肽，收缩性的ECso值为5nM,对于化合物801,收缩性的ECso值为300nM，以及对于化合物807,收缩性的ECso值为150nM,表明在分离的大鼠胃底系统中合成的大环生长素释放肽激动剂相对较低的效力。J.血浆蛋白结合药物的药物动力学和药效学性质在很大程度上是药物可逆结合血浆或血清蛋白，诸如白蛋白和a,-酸糖蛋白的功能。一般来说，只有未结合的药物可用于if争细胞膜的分散或运输，并用于与药理学靶相互作用。另一方面，具有低血浆蛋白结合的药物一般具有大量的分布和快速的清除率，因为只有未结合的药物对于肾小球过滤以及，在一些情况下的肝清除是有用161的。因此，血浆蛋白结合的程度可影响效力、分布和消除。对大多数药品来说血浆蛋白结合的理想范围是在87-98%的范围内。使用人血浆进行蛋白结合研究。简单地说，在37。C下使用96孔微板孵育不同浓度的测试物质60分钟。通过平衡透析分离结合和未结合的部分，其中残留在未结合部分的浓度通过LC-MS或LC-MS-MS分析来定量。具有已知血浆蛋白结合值的药物，诸如奎宁(-35%)、杀鼠灵(~98%)和萘普生(~99.7%)用作参考对照。本发明的代表性化合物的结果在实施例中总结。k.细胞色素p450抑制的測定细胞色素P450酶牵涉药物的第I阶段代谢。大部分药物-药物相互作用是基于代谢的，并且此外，这些相互作用通常包括抑制细胞色素P450。六个CYP450酶(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)似乎共同引起大多数药物的代谢和相关的药物-药物相互作用。确定本发明的化合物对细胞色素P450代谢酶的各种代谢上重要的同种型的结合的测定是商业上可获得的，例如NoAbBioDiscoveries(Mississaugua,ON，Canada)和AbsorptionSystems(Exton,PA,USA)。同样地，许多合适的方法已经在文献中描述或综述。(White,R.E.尸/wvwaco/.7b;c/co/.2000，133-157;Li，A.P.Z>wg.D/sc.7bday2001，6,357-366;Turpeinen,M.;Korhonen,L.e.Tolonen,A.等人紐J.尸/j,.Sc.2006,"，130-138。)实验方法的关鍵方面如下1.在由表达单个人CYP-450亚型的昆虫细胞制备的微粒体(S叩ersomes⑧，BDGentest，Becton-Dickinson)上进行测定，具体地一CYP亚型1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4一对于CYP-3A4通常测试的两个底物，因为这个酶表现出复杂的抑制动力学1622.经焚光检测，在测定中监测用具体CYP底物孵育微粒体后的荧光代谢物的形成。3.使用3倍连续稀释(浓度范围0.0457pM至100pM),在八个测试浓度下，在一式两份样品中测试本发明的化合物。4.对于每个CYP-450酶，在八个浓度下一式两^f分地测试具体抑制剂作为阳性对照。5.通过。/。抑制对log浓度(M)曲线的非线性回归分析，计算抑制剂或测试化合物抑制50%的代谢物形成的浓度(IC50)。本发明的代表性化合物的结果在实施例中总结。L.Caco-2渗透性的确定Caco-2细胞系衍生自人结肠癌，已经成为用于预测跨人肠的药物吸收的确定的体外冲莫型。(Sun，D.;Yu,L.X.;Hussain，M.A.;Wall,D.A.;Smith,R丄.；Amidon,GL.Cw/rOp/".Z>wgD&cov.Deve/.2004，7，75-85;Bergstrom,C.A.6鎖'cC//>.尸/(ar顯co/.7b乂/co/.2005,96，156-61;Balimane,P.V.;Han,Y.H.;Chong，S.A4AS"2006,S,El-13;Shah,P.;Jogani,V.;Bagchi，T.;Misra，A.肠,ec/mo/.尸rag.2006，22，186-198。)当在半透膜上培养时，Caco-2细胞分化为具有明显与小肠柱状上皮相似的形态学和生物化学的高度功能化的上皮屏障。完全分化的细胞单层可用于评价新型化合物的膜运输性质。此外，从Caco-2细胞运输研究获得的表观渗透系数(Papp)已经表现出与人肠吸收适度相关。使用Caco-2细胞确定本发明的化合物的渗透性的测定是商业上可获得的,例如NoAbBioDiscoveries(Mississaugua,ON,Canada)和AbsorptionSystems(Exton,PA,USA)。可选地，平行人工膜渗透性测定(PAMPA)可用于评价肠渗透性。(Avdeef,A.鄉eW一".D，她威7b;c/co/.2005,/，325-42。)方法通过使细胞在位于两个(给体和受体)室之间的膜上生长，来确定跨Caco-2细胞层的渗透性。药物候选物通常添加到细胞层的顶部(A)面，并且在孵育时间内测量它们在基底外侧(B)面的出现。这一方向的渗透性代表肠吸收。还可确定从Caco-2细胞的基底外侧面到顶部面的渗透性。与基底外侧到顶部的Papp对比，顶部到基底外侧的Papp较高，指示栽体介导的运输。当观察到相对于顶部到基底外侧的papp,基底外侧到顶部的papp较高时，表示p-gp介导的运输。部方向上的渗透性(10^M)。将在开始(0分钟)和在37'C下孵育60分钟后，从给体和受体室收集样品，并在-70'C下冰冻储存，直到生物分析。产自Caco-2渗透性测定的每个测试化合物的样品通过LC-MS-MS进一步分析。平行测定卩H]-甘露醇和卩H-普萘洛尔的渗透性作为对照。每个化合物和放射性标记的标准的渗透系数(Papp)使用以下等式确定Papp=4Qx1/C一l/AdT其中dQ/dT代表渗透速率，C,表示给体室(donorcompartment)中的初始浓度，且A代表过滤器的表面积。从添加到给体室前取得的重复的样品的平均浓度确定Ci。通过绘制在受体室(acceptorcompartment)中测量的化合物的积累量随着时间变化的图，并通过线性回归分析确定线的斜率来计算渗透速率。报道每个化合物和标准的重复的和平均的顶部到基底外侧的P叩p和基底外侧到顶部的Papp。本发明的代表性化合物的结果在实施例中总结。M.激活-脱敏特征已公知G蛋白偶联受体的激动剂可诱导脱敏或快速免疫，从而限制药剂作为用于长期使用的疗法作用于受体的潜力。(Luttrell,L.M.Me^oAMo/，S/o/.2006,332，3-49;Kenakin,T.Z朋.尺ev.尸/7amwc0/.7b;c,co/.2002,42，349-379;Kenakin,T,//饥尺ev.DgZXscov.2002，/,103-110;Ferguson,S.S.尸/wnw。co/.尺ev.2001，1-24。)这一方法使用稳定表达hGHS-Rla的HEK293细胞，用于评价相对于参考激动剂，本发明的化合物的受体激活-脱敏特征。方法1.生长素释放肽、GHRP-6和卡莫瑞林用作参考激动剂。2.在栽入Ca^指示剂Fluo-4-AM后，测量激动剂诱导的Ca+2通量。3.计算引起/GHS-Rla的50%最大刺激的激动剂浓度的负对数(pEC50)。4.计算将对生长素释放肽的最大响应减少至其对照值的50%的孵育前浓度的负对数(PDCso)。5.为了对比生长素释放肽激动剂的相对激活-脱敏特征，计算单个化合物的pECso和pDCso值的差，并且较高的正数预期具有较低的脱敏潜力，并且因此适合作为治疗长期应用。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>受体激活和脱敏之间的100至1000倍效力差异表明本发明的化合物当重复暴露时，应该相对较低地倾向于诱导生长素释放肽受体脱敏。4.药物组合物成不同剂型的药物组合物。为了制备本发明的药物组合物，作为活性成分的一个或多个化合物(包括其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物)或其药学上可接受的盐，根椐药物制剂领域的技术人员所知的技术与合适的栽体和添加剂紧密混合。药学上可接受的盐指本发明的化合物的盐形式，这是为了允许它们作为药物使用或配制，并且其保留了具体化合物的游离酸和^^的生物效力，并且其不是生物学上或其他方面所不期望的。这种盐的实例描述于//aw必ooAo/尸/2omacew"ccr/S。/":尸，W/化Se/ec"o",L^e(药物盐手册性质、选择和用途)，Wermuth,C.G和Stahl，P.H.(编辑)，Wiley-VerlagHelveticaActa,Zurich,2002[ISBN3-906390-26-8]。这种盐的实例包括碱金属盐以及游离酸和碱的加成盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氩盐、磷酸盐、磷酸一氬盐(monohydroge叩hosphate)、磷酸二氩盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯曱酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯曱酸盐、甲氧基苯曱酸盐、酞酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、，羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磧酸盐、曱苯磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。如果发明的化合物是碱，所期望的盐可通过本领域技术人员所知的任何合适的方法制备，所述方法包括用无机酸或用有机酸处理游离的碱，无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、氩碘酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸，有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、硬脂酸、抗坏血酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、a-羟酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、环己基-氨基磺酸)或类似的酸。如果发明的化合物是酸，所期望的盐可通过本领域所知的任何合适的方法制备，所述方法包括用无机或有机碱处理游离的酸，碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氬氧化物；或类似的碱。合适的盐的示例性实例包括从以下衍生的有机盐氨基酸，诸如甘氨酸、赖氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺，诸如乙二胺、N,N，-二苄基乙二胺、二乙醇胺、胆石成和普鲁卡因，以及环状胺，诸如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。用于这类药物组合物的栽体和添加剂可根据预期的施用模式采用不同的形式。因此，口服施用的组合物可以是，例如，固体制剂诸如片剂、糖衣片剂、硬胶囊、软胶嚢、粒剂、粉剂以及类似剂型，且合适的栽体和添加剂是淀粉、糖、黏合剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、崩解剂以及类似物质。由于它们容易使用以及较高的患者顺应性，片剂和胶囊剂代表许多医学疾病的最有利的口服剂型。相似地，液体制剂的组合物包括溶液、乳剂、分散体、悬浮液、糖浆、酏剂以及类似剂型，且合适的栽体和添加剂是水、醇、油、乙二醇、防腐剂、调味剂、着色剂、悬浮剂以及类似的物质。肠胃外施用的典型制剂包括活性成分和栽体，所述栽体诸如无菌水或肠胃外可接受的油，包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油，并且还可包括辅助溶解性或防腐作用的其他添加剂。在溶液的情况下，其可被冻千成粉剂，然后在使用前立即恢复原状。对于分散体和悬浮液，合适的载体和添加剂包括含水树胶(aqueousgUms)、纤维素、硅酸盐或油。根据本发明的实施方案的药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、吸入(例如通过气溶胶)、颊部(例如舌下)、阴道、局部(即皮肤和黏膜表面，包括气道表面)、透皮施用和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内、关节内、胸膜内、腹膜内、鞘内、大脑内、颅内、动脉内或静脉内)的药物组合物，尽管在任何给定的情况下，最合适的途径将依赖于所治疗的疾患的性质和严重性，并依赖于所使用的特定活性剂的性质。167用于注射的组合物将包括活性成分连同合适的载体，所述栽体包括丙二醇-乙醇-水、等渗水、用于注射的无菌水(USP)、emulPhorTM-醇-水、cremophor-ElJM或本领域技术人员已知的其他合适栽体。这些栽体可单独使用或与其他的常规增溶剂(诸如乙醇、丙二醇)或本领域技术人员已知的其他药剂组合使用。在本发明的大环化合物以溶液或注射液的形式应用的情况下，该化合物可通过溶解或悬浮于任何常规的稀释剂来使用，稀释剂可包括，例如，生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖水溶液、右旋糖水溶液、醇、脂肪酸酯、甘油、乙二醇、衍生自植物或动物源的油、石蜡以及类似的稀释剂。这些制剂可根据本领域技术人员所知的任何常规方法来制备。用于鼻腔施用的组合物可配制为气溶胶、滴剂(drops)、粉剂和凝胶。气溶胶制剂通常包括在生理学上可接受的水溶剂或非水溶剂中的活性成分的溶液或微悬浮液。这些制剂通常以单一剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器中。密封容器可以是筒，或可以再注满以与喷雾设备一起使用。可选地，密封容器可以是单一的分配设备，诸如单独使用的鼻吸入器、泵喷雾器或气溶胶分配器，其装有设置为传递治疗有效量的计量阀，该设备意在当内含物完全用完后，将其处理掉。当剂型包括气溶胶分配器时，其将含有推进剂，诸如压缩气体(例如空气)或包括氟氯烃或氟烃的有机推进剂。适合于颊部或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭和锭剂，其中活性成分与栽体(诸如糖和阿拉伯树胶、黄芪胶或明胶和甘油)一起配制。适合于直肠施用的组合物包括含有常规栓剂基质(诸如可可豆油)的栓剂。适合于透皮施用的组合物包括软骨、凝胶和贴片。本领域技术人员已知的其他组合物，诸如硬貪剂还可用于经皮或皮下施用。此外，在制备这种包含一种或多种活性成分与配制组合物所必需的成分混合的药物组合物中，可掺入其他常规的药理学上可接受的添加剂，例如，赋形剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、调味剂、等渗剂、緩沖剂、抗氧化剂以及类似添加剂。作为添加剂，可能提及的，例^t口，;定斗分、嚴糖、果津唐、右^走糖、吝'L津唐、葡萄津唐、甘露醇、山梨醇、沉淀碳酸钙、结晶纤维素、羧甲基纤维素、糊精、明胶、阿拉伯树胶、EDTA、硬脂酸镁、滑石、羟丙基甲基纤维素、焦亚硫酸钠以及类似的添加剂。在一些实施方案中，组合物以单位剂型(诸如片剂或胶嚢)提供。在进一步的实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器包含药物剂量单位，所述药物剂量单位含有有效量的本发明的一种或多种化合物。本发明进一步提供包含本文所迷化合物的前药。术语"前药"是用来化合物的化合物。"前药"可以是本发明的化合物，其已经被化学衍生以致，(i)其保留了其母体药物化合物的一些、全部生物活性或没有保留其母体药物化合物的生物活性，且(ii)其在受治疗者中代谢以产生母体药物化合物。本发明的前药还可以是"部分前药"，其中该化合物已经被化学衍生以致，(i)其保留了其母体药物化合物的一些、全部生物活性或没有保留其母体药物化合物的生物活性，且(ii)其在受治疗者中代谢以产生该化合物的生物活性衍生物。可使用用于衍生化合物以提供前药的已知技术。这种方法可利用与化合物的可水解偶联的形成。本发明进一步提供本发明的化合物可与用于预防和/或治疗以下病症的治疗剂组合施用代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和月巴胖症相关病症、中枢神经系统病症、骨病、遗传病症、过度增殖病症和炎性病症。示例性的药剂包括镇痛剂(包括类阿片镇痛剂)、麻醉剂、抗真菌剂、抗生素、抗炎剂(包括非甾体抗炎剂)、驱肠虫剂、止吐剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗精神病药、抗关节炎药、镇咳剂、抗病毒剂、作用于心脏的药物、泻剂、化疗剂(诸如DNA相互作用药剂(DNA-interactiveagents)、代谢拮抗剂、微管蛋白相互作用药剂(tubulin-interactiveagents)、激素药剂、以及诸如天冬酰胺酶或羟基脲的药剂)、肾上腺皮质激素(类固醇)、抗抑郁药、抑制剂、利尿剂、安眠药、矿物质、营养补剂、拟副交感神经剂、激素(诸如促肾上腺皮质素释放激素、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、生长激素、促甲状腺激素(thyiptr叩in)释放激素和促曱状腺激素)、镇静药、磺胺药物、兴奋剂、拟交感神经药、镇定剂、血管收缩剂、血管舒张剂、维生素和黄嘌呤衍生物。适于根据本发明治疗的受治疗者包括但不限于禽类和哺乳动物受治疗者，并且优选哺乳动物。本发明的哺乳动物包括但不限于狗、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类(例如大鼠和小鼠)、兔、灵长类、人以及类似的哺乳动物和子宫内的哺乳动物。需要根据本发明治疗的任何哺乳动物受治疗者都是合适的。优选人受治疗者。两个性别和任何发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成年)的人受治疗者可根据本发明治疗。根据本发明的示例性禽类包括鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、雉、平胸类鸟(例如鸵乌)和家养禽类(例如鹦鹬和金丝雀)和卵内禽类(birds/"ovo)。本发明主要关注治疗人受治疗者，但本发明也可在动物受治疗者上进行，所述动物受治疗者特别是用于兽医目的和用于药物筛选和药物开发目的的哺乳动物受治疗者，诸如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马。在治疗哺乳动物(即人或动物)的疾患的治疗应用中，且对于该疾患生长素释放肽受体的调节剂(诸如激动剂)是有效的，可施用有效量的本发明的化合物或其合适的药物組合物。由于化合物的活性和疗效的程度变化，所以所施用的实际剂量将根据一般已认可的因素诸如年龄、受治疗者的疾患、给药路线和受治疗者的体重来确定。剂量可以从约O.lmg/kg至约100mg/kg,每天口服施用1-4次。此外，可以每剂量约0.01-20mg/kg通过注射施用化合物，且每天施用卜4次。治疗可连续数周、数月或更长。对于具体情况，最佳剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。5.使用方法170本发明的化合物可用于预防和治疗一系列医学疾患，包括但不限于代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和肥胖症相关病症、中枢神经系统病症、骨病、遗传病症、过度增殖病症、炎性病症及其组合，其中病症可由多个潜在疾病引起的。在特定的实施方案中，该疾病或病症是肠易激惹综合征(IBS)、非溃疡性消化不良、克隆病、胃食管反流病、便秘、溃疡性结肠炎、胰腺炎、先天性肥厚性幽门狭窄、类癌综合征、吸收不良综合征、腹泻、糖尿病(包括糖尿病(diabetesmellitus)(II型糖尿病))、肥胖症、萎缩性结肠炎、胃炎、胃滞留、胃肠倾倒综合征、胃肠吻合术后综合征(postgastroenterectomysyndrome)、乳糜泻、进食障碍或肥胖症。在其他的实施方案中，该疾病或病症是充血性心力衰竭、缺血性心脏病或慢性心脏病。在另外其他的实施方案中，该疾病或病症是骨质疏松症和/或脆弱、充血性心力表竭、加速的骨折恢复、代谢综合征、减弱的蛋白质分解代谢响应、恶病质、蛋白质丢失、伤口愈合不良或不良的风险、烧伤恢复不良或不良的风险、手术恢复不良或不良的风险、肌力损伤或损伤的风险、运动损伤或损伤的风险、皮肤厚度改变或改变的风险、代谢平衡损伤或损伤的风险，或肾自身稳定损伤或损伤的风险。在其他的实施方案中，该疾病或病症包括促进新生儿发育、刺激人的生长激素释放、维持人的肌力和功能、逆转或预防人的脆弱、预防糖皮质激素的分解代谢副作用、治疗骨质疏松症、刺激并增加肌肉质量和肌力、刺激免疫系统、加速伤口愈合、加速骨折恢复、治疗肾衰竭或引起生长迟緩的功能不全、治疗身材矮小、治疗肥胖症和生长迟緩、加速烧伤患者的恢复并减少其住院时间、治疗宫内发育迟緩、治疗骨骼发育不良、治疗皮质醇增多症、治疗库欣综合征、诱导脉沖式生长激素释放、置换应激患者(stressedpatients)的生长激素、治疗骨软骨发育不良、治疗努南综合征、治疗精神分裂症、治疗抑郁症、治疗阿尔茨海默病、治疗呕吐、治疗记忆力丧失、治疗生殖病症、治疗延迟的伤口愈合、治疗心理社会丧失、治疗肺功能障碍、治疗呼吸机依赖；蛋白质分解代谢响应减弱、减弱的恶病质和蛋白质丟失、治疗高胰岛素血症、诱导排卯的辅助治疗、刺激胸腺发育、预防胸腺功能衰退、治疗免疫抑制患者、改善肌肉移动性、维持皮肤厚度、代谢平衡、肾自身稳定、刺激成骨细胞、刺激骨改建、刺激软骨生长、刺激伴侣动物的免疫系统、治疗伴侣动物的老龄化病症、家畜的生长促进、和/或刺激绵羊的羊毛生长。其他的实施方案提供治疗炎性病症的方法，包括溃疡性结肠炎、炎症性肠病、克隆病、胰腺炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、哞喘、脉管炎、牛皮癣、变应性鼻炎、消化性溃疡病、术后腹内脓毒病、缺血-再灌注损伤、胰和肝损伤、脓毒病和败血症性休克、由某些药物引起的胃损伤、应激诱导的胃损伤、由幽门螺杆菌引起的胃损伤、炎性痛、慢性肾病和肠炎。根据本发明的一个进一步的方面，提供了在遭受以下病症之苦的人和动物患者中治疗以下病症术后肠梗阻、恶病质(消耗性综合征)(诸如由癌症、AIDS、心脏病和肾病引起的恶病质)、胃轻瘫(诸如由I型或II型糖尿病引起的胃轻瘫)、其他胃肠病症、生长激素缺乏、骨丟失和其他年龄相关的病症的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的选自本文公开的化合物的至少一个成员，所述化合物具有调节生长素释放肽受体的能力。由本文公开的化合物所治疗的其他疾病和病症包括短肠综合征、胃肠倾倒综合征、胃肠吻合术后综合征、乳糜泻和过度增殖病症，诸如肿瘤、癌症和肿瘤性病症、以及恶化前的和非胂瘤性或非恶性过度增殖病症。特别的，可由本发明治疗的肿瘤、癌症和肿瘤组织包括但不限于恶性病症，诸如乳癌、骨肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤和其他肉瘤、白血病、淋巴瘤、窦瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌和其他泌尿生殖癌症、结肠癌、食管癌和胃癌及其他胃肠癌症、肺癌、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、内分泌癌症、皮肤癌和恶性或良性的脑肿瘤或中枢和外周神经(CNS)系统肿瘤，包括神经胶质瘤和神经母细胞瘤。在特定的实施方案中，本发明的大环化合物可用于治疗术后肠梗阻。在其他的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗胃轻瘫。在另外其他的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗糖尿病性胃轻瘫。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗类阿片诱导的肠功能障碍。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗慢性肠假性梗阻。在本发明特定的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗术后肠梗阻、胃轻瘫、类阿片诱导的肠功能障碍、慢性肠假性梗阻、急性结肠假性梗阻(Ogilvie综合征)、短肠综合征、呕吐、便秘为主的肠易激惹综合征(IBS)、慢性便秘、癌症相关的消化不良综合征、延迟的胃排空、帕金森氏症患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、强直性肌营养不良症中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、硬皮病患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡或克隆病。本发明进一步提供治疗马或犬的胃肠病症的方法，其包括施用治疗有效量的具有式I的结构的调节剂。在一些实施方案中，胃肠病症是肠梗阻或绞痛。如本文所用，"治疗"不必需意味着暗示治愈或完全消除病症或与病症相关的症状。本发明的化合物可进一步用于制备用于治疗一系列医学疾患的药物，所述疾患包括但不限于代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、中枢神经系统病症、肥胖症和肥胖症相关病症、遗传病症、骨病、过度增殖病症和炎性病症。现将参考以下的实施例来描述本发明的进一步的实施方案。应理解，这些实施例是为了阐释本发明的实施方案的目的，并且不限制本发明的范围。实施例实施例1结合活性下表显示本发明的代表性化合物对人生长素释放肽受体的结合活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>808C1014D809C1015D810C1016C813B1017aC816B1017bD818B1018C819B1019aD820C1019bE822C1020aC825B1020bC826C1021E828A1022D829A1023C831A1024C832A1025D833B1026C851C1027C853C1028C854C1029B855C1030C856D1031C857D1032D858D1033C859D1034C860B1035C862B1036E863C1038C864B1039C865C1040C174<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>969aC1083C969bC1084C972C1085aC973aC108SbC973bE1086C974C1087aD975C1087bC976C1088D977D1089aC978C1089bD979CIO卯D981B1098aD982A1098bC986E1099A987D1100B988C1101D989C1103E991C1104C992C1105A993C1106C994C1107C995C1108A996aB1109B996bD1110C997D1111C998C1112A999aE1113A999bD1114A1000D1115D176<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>b使用标准方法B确定功能活性，ECso值表达为如下AS50nM、BSlOOnM、C￡400nM、D〉400nM。实施例3口服药物动力学下表显示在大鼠中本发明的代表性化合物的口服生物利用度和消除半衰期的数椐。口服施用8mg/kg剂量的化合物后，通过HPLC-MS确定参数，除了化合物822，其使用2mg/kg剂量。<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>9354211968103269793411989138了999122910112682210274661061234106912832此外，代表性化合物802、807、810、819、822、825、831、854、877、968、1011和1069的血浆浓度与时间的关系曲线在图3-8中提供。实施例4与细胞色素P450酶亚型的相互作用特征本发明的代表性化合物对CYPP450同工酶的抑制。化合物lCso(pM)3A4(BQ)3A4(BFC)1A22A62B62C82C92C192D62E180311.5—>100〉10053.654.6>100>100>訓>1008076.123.3>100>100>100>100>100〉100〉100>1008091.536.61>100>100>100>100>100>100>100>訓8101.087.4269>100102>00>100>100〉100〉1008161.365.85>100>100>100〉100>100>100>100>10082013.847.4>100>100〉100>100>100>100〉100>1008224.1514.2〉100>訓>100>100>100〉100〉100>1008256.793.4>100>100〉100>100>100>100>100>1008264.547.5〉100>100>100〉100〉100>100>訓>1008288.918.7>00〉100〉100〉100〉100>100>100〉謂179实施例5渗透性测定下表显示本发明的代表性化合物的Caco-2渗透性测定数椐。化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>nd=未确定实施例7胃排空模型在标准方法E中描述的大鼠胃排空模型中的本发明的代表性化合物的效应在下表中提供。在进行了多次实验的情况下，显示各个结果的平均值。口服施用后胃排空的百分比增加<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>-表示未确定如实施例3所示，这些化合物中的一些显示出相对长的半衰期，可以预期它们对胃排空的效应可以被延长。事实上，化合物807已证实了这一点，其中胃排空速率保持增加(18-23%)可达给药后24小时。还应注意化合物801的促进胃排空的效力，尽管其口服生物利用度仅为4%(实施例3)。这表明，本发明的化合物和某些其他物质在GI系统中拥有局部促动活性，而限制全身暴露(systemicexposure)。这种性质可导致它们作为药剂使用时副作用降低。实施例8术后肠梗阻代表性化合物在治疗大鼠术后肠梗阻中的效应。方法1.从Kalff等人(1998),AnnSurg228:652-63修改的模型。2.将颈静脉导管植入大鼠(雄性，Sprague-Dawley，250-300g)以适于测试物质给药。3.使大鼠禁食0/N，用异氟烷麻醉，并经受腹部手术。4.腹部切开后，15分钟的时间内取出小肠盲肠和大肠，并用盐水保湿。1825.进行"肠的运转"，一种肠的临床相关处理，其特征为首先挤压小肠上端，并继续这一操作向下通过大肠。6.异氟烷麻醉的任何效应消失后，允许大鼠开始15分钟的恢复。7.大鼠用合适剂量水平(例如30、100或300g/kg,i.v.,NN6/gp)的媒介物或测试化合物给药，随后胃内灌服"m丁c甲基纤维素(2%)餐。8.15分钟后，使大鼠安乐死，并分离胃、以及肠的连续10cm的部分。测量每个组织分离物中的放射性(99mTc)作为测量餐食运输的方法。实施例9类阿片延迟的胃排空在类阿片延迟的胃排空模型中，代表性化合物对胃排空和胃肠运输的影响。已公知诸如吗啡的类阿片镇痛剂延迟胃肠运输，这是这类药物的主要的副作用。这一综合征的临床术语是类阿片肠功能障碍(OBD)。重要地，从腹部手术恢复的患者经受的术后肠梗阻经由用于术后疼痛的伴随的类阿片治疗而进一步加重。本程序的目的是确定本发明的化合物在治疗OBD中是否可能具有治疗效力。方法1.将颈静脉导管植入大鼠(雄性，Sprague-Dawley，250-300g)以适于测试物质给药。2.向过夜禁食的大鼠施用吗啡(3mg/kgs.c,)。3.30分钟后，大鼠用合适剂量水平(例如300或1000pg/kg，i.v.，n-4/gp至6/印)的媒介物或测试化合物给药，随后胃内灌服99mTc曱基纤维素(2%)餐。4.15分钟后，使大鼠安乐死，并分离胃、以及肠的连续10cm的部分。测量每个组织分离物中的放射性(99mTc)作为测量餐食运输的方法。实施例10胃轻瘫动物模型已公知高热量餐妨碍胃排空。最近，这一经验被Megens，A.A.等人(未出版)利用以发展用于延迟的胃排空的大鼠模型，所述延迟的胃排空如在胃轻瘫中所经受的。材料1.Wistar大鼠，雄性，200-250g2.巧克力试验餐2mLC"nutrenISO(1.0kcal/mL,NestleSA,VeveySwitzerland)方法试验餐通过口服管饲法在时间=0处供给受治疗者。60分钟后，处死受治疗者，切除胃，并将内含物称重。时间^处，以三个剂量水平(0.08mg/kg;0.30-0.31mg/kg;1.25mg/kg)静脉内施用测试化合物的水溶液或生理盐水溶液。必要时，加入环糊精(CD)以增溶材料。在时间=-30分钟时，施用使用皮下注射检验的测试化合物。每組试验四至五(4-5)只大鼠，除了在环糊精对照的情况下，在该情况下十(10)只大鼠组成一组。结果报道为相对于仅注射溶剂作为对照的胃重量的百分比，从而阐释本发明的化合物的胃排空能力。实施例11系链的合成A.合成系链T85的标准过程Br2tBuNH2,甲苯，-7B。C至RT,O/N,N272%B5-2,OHTBDMSOK20O3,Kl,DMF,5TC,0/N,N285>4TBAF'OTBDMSTHF,78%,2步从2,3-二氟苯酚(85-1，20g，154mmol)开始构建系链Boc-T85,5步总收率21%。TLC:Rf:0.13(25/75AcOEt/己烷)，检测UV,茚三酮'HNMR(CDC13):6.84(m,2H),4.19(m，2H),3.97(m，2H)，3.08(m，2H)，2.95(m，2H),2.16(s,1H),1'74(m,2H),1.44(m,9H)LC-MS(GradA4)tR:6.31分钟B.合成系链T86的标准过程OH86-1B'2旧unh2,甲苯■-78°C至RT,ON,n265%OHBrTBDMSO86-2KjC03,KI,DMF,550C.O/N,N2OTBDMSBr864■^^NHBock2c03,nBu4NI,NEt3/MeCN5:1,600C,O/N,Ar(62%经回收的起始材料修正)T糾Pd/C,EtOH95%,O/N69%NHBoc诉-795%诉<6、OH肪-7'NHBoc^^NHBocCul,PdCl2(PhCN)2,P(旧u)310W/I己烷，/'-Pr2NH,二氣六环，60°C,O/N,At49%、OHBrH185从2-氟苯斷86-1,33.8g，302mmol)开始，使用5步过程制备Boc-T86，显示收率26%(步骤3中经回收的起始材料修正)。TLC:Rt':0.33(50/50AcOEt/己烷)，检测UV,茚三酮'HNMR(CDC13):6.94(m,2H)，5.09(m，lH),4.15(m，2H):3.94(m,2H)，3.08(m,2H)，2.70(m，2H)，1.78(m，lH),1.61(m:2H)，1.44(s,9H)LC-MS(GradA4)tR:6.81分钟C.合成系链T87的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>86%NHBoc(2x1.5当凿)PdCI2(PPh3>2(5—%)Et3N.CH3CN,50*C,40hH2,Pd/C.EtOHTBAF,THF使用显示的反应顺序，从3-氟-2-碘茴香醚(87-2,23.4g，92.7mmol，Grunewald,G.L等人丄MW.C/2亂1986,"，1972-1982。)合成Boc-T87,总收率65%。TLC,Rf=0.3(AcOEt/己烷,1/1)D.合成系链T100的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula>歩-骤TlOO-l。3-溴-2-羟基-苯甲醛100-1:室温下，将MgCl2(2.85g，30mmol)和三乙胺(10.45mL,75mmol)加入到搅拌的在100mL无水乙腈中的2-溴苯酚(100-0,3.5g,20mmol)和低聚曱醛(8.1g,270mmol)悬浮液中。剧烈搅拌该反应体系，回流过夜。将混合物冷却至室温，然后加入30mL的5%HC1,并用Et20萃取产物以获得4g(95%)的100-1。步骤T100-2。2-溴-6-乙烯基苯酚2:室温下，在5分钟内将在THF(50mL)中的tBuOK(4.1g，0.03mol)加入到CH3PPh3Br(72g,0.033mol)的搅拌溶液中。将混合物冷却至-78。C，并在15分钟内滴加100-1(3g,0.015mol)。室温下，将反应混合物搅拌24小时。这一时间后，真空下除去溶剂，并通过快速柱色谱，使用Et20作为洗脱液纯化残留物以获得无色油状物100-2(2.2g，75%)。步骤T100-3。甲苯-4-磺酸2-(2-溴-6-乙烯基-苯氧基)-丁-3-烯酯3。室温下，将偶氮二羧酸二乙酯(3.5mL,18mmol)緩慢加入到110-2(2.5g，12mmol)、Ph3P(4.6g，18mmol)和甲苯-4-磺酸2-羟基-丁-3-烯酯(100-A，4.3g,18mmo1)的150mLTHF溶液中。混合物在室温下搅拌6小时，直到TLC显示反应完成。在高真空下除去溶剂，并通过快速柱色语纯化残留物以获得淡椋色液体100-3(4.6g，68%)。187歩骤T100-4。甲苯-4-磺酸8-溴-2H-色烯-2-基曱酯4。用在50mLDCM中的第二代Grubbs催化剂(0.02%)处理100-3(3.4g，8mmol)。混合物在室温下搅拌6小时，直到根据TLC分析反应完成。在高真空下除去溶剂，并通过快速柱色镨纯化残留物以获得淡棕色液体100-4(2.15g,70%)。歩-骤T100-5。醋酸8-決-2H-色烯-2-基甲酯5。氩气下，将醋酸铯(2,09g,10.9mmol)加入到100-4(1.43g,23mmol)的无水DMF(50mL)溶液中。将溶液在5(TC下搅拌12小时。这一时间后，在高真空下除去溶剂，并通过快速柱色谱纯化残留物以获得淡棕色液体100-5(0.7g，70%),歩骤T100-6。(8-溴-2H-色烯-2-基)-曱醇6。氩气下，将催化量的金属钠加入到100-5(5.5g，23mmol)的无水MeOH(150mL)溶液中。溶液在室温下搅拌30分钟。这一时间后，加入AmberliteIRA-120(H+)树脂，并将混合物剧烈搅拌10分钟。通过过滤除去树脂，并蒸发溶剂。回收无色油状物纯化合物100-6(4.5g,90%)。歩-骤T100-7。[3-(2-羟甲基-2H.色烯-8-基)-丙-2-炔基]-M甲酸3,5-二甲氧基节酯7。将100-6(4.5g，18mmol)和Ddz画炔丙胺(IOO-B，15.2g,55.8mmol)溶解于二氧六环(150mL)和二异丙胺(27mL),并通过在溶液中鼓泡氩气来使反应混合物脱气。加入PdCl2(PhCN)2(430mg,1.11mmol，0.06当量)、Cul(220mg,l.Ummol，0.06当量)和10%三丁基膦的己烷溶液(4.4mL，2.23mmol)，并将混合物加热至70°C，并搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，并通过快速柱色语純化残留物以获得淡棕色液体100-7(3.2g，80%)。步骤T100-8。[3-(2-羟甲基-色满-8-基)-丙基-#^甲酸3,5-二甲氧基千酯8。将100-7(4.5g，0.2mol)溶解于EtOH(150mL),并用氮气吹扫溶液10分钟。然后加入Pt02(10mol%，450mg),并将混合物装入用氢气沖洗(简单地在60psi下填充氢气，并在真空下释放，然后再次填充，重复这种填充-释放-填充循环三次)的Parr装置中，并在室温下在60psi下与氢气反应过夜。将反应混合物通过Celite⑧垫过滤(使用曱醇沖洗残留物)，并浓缩滤液以获得实际上纯的(根据NMR)，但有颜色的Ddz-TlOO样品，定量的收率。可通过使这一材料经受快速色语实现进一页步的純化。应注意，产物与起始材料具有相同的Rf，因此需要NMR来区分它们。HNMR(300MHz,CDC13):56.82-6.98(m,2H);6.80-6.75(m,1H);6.53(s,2H);6.35(t，lH,2Hz);5.23(b，lH);4.08(m，1H);3.90-3.68(m,8H);3.20-2.97(m，2H);2.95-53(m,4H);2.0-1.63(m，10H)。13CNMR(75.5MHz,CDC13):§160.85;155.56;152.55;149.56;128.13;127.77;120.28;103.22;98.43;80.72;76.80;65.76;55.46;40.23;30.45;29.34;29.22;27.10;24.97;23.94。E.合成系链T100a和T100b的标准过程9,Br1MH;CO,MgCI3TEA,CH3CN回沐，o/n52%Br100.2CHfPhaBr卜日uOK,THF,-78。C至RT,0/n84%100-3OHOO(M)DIAD,PPh》THFN2,RT,o/n90%9C，00-5..、、Ph'pcyiGrubbs第二代)DCM,RT,N2,5h92%^Y^^Cs。Acfl^T^l"^S;)人zOTsDMF,55。C,o/n^X^^o人zOAcMeOH,RT8r瓶Br100《10O>7K2CQ3100%，D0<8_(10O9)Cul,Pd(PhCN)2CbP(Bu》3.,Pr)2,二飘六环.7CTC,Wn76%a加)，PtQ2、0、力HEtOH.RT,o/n100%NH8oc100"1090,'NHBocBoc-T100a由3-溴-2-轻基-苯甲醛(100-2，Hofslokken等人勿a.C7^w,c",乂1999，53，258)和甲苯-4-磺酸2-羟基-丁-3-烯酯(100-4,Buono等人Og.C&w.1999，1671)，使用关键的闭环歧化步骤(Grubbs,R.Og.CTew.1998,W，864-866;Gross，丄！T"ra/ie^ra"Le"e^，2003,8563-8565;Hoveyda，A.J.颠.C/e肌Soc.1998,"0，2343-2351)进行单个立体异构体的构建，如为(R)-异构体Boc-TlOOa所阐释的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>歩骤T101-1:合成醛101-1(Meyer，S.D,和S丄.Schreiber/.(>g.C/ew1994，59,7549-7552):将戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(100g，236mmol，1.4当量)加入到Boc-tJ^丙醇(alaninol)(29.5g，168mmol，1.0当量)的DCM(1L)溶液中。IBX和pyr-S03可以可选地用于氧化。在剧烈搅拌下，用滴液漏斗在0.5小时内加入&0(4.25mL，1.4当量)。加入Et20，且溶液被过滤，然后通过旋转蒸发器浓缩。将残留物溶解于Et20，并按顺序用饱和NaHC03:10。/。硫代硫酸钠(1:1)、水、盐水来洗涤溶液。有时，需要额外洗涤第一混合物以除去由DMP试剂形成的醋酸。合并的水相用Et20反萃取一次，且合并的有机相用MgS04千燥、过滤并通过旋转蒸发器浓缩以获得29g(100%)白色固体101-1，其用甲苯(3x)温和地共沸。这一材料通常在制备后立即使用。TLC:Rf=0.3(己烷/EtOAc'1/4)'HNMR(CDC13，300MHz):59.56(s，lH),5.07(brs,1H)4.29-4.17(m，lH),1.45(s,9H),1.34(d,3H,J=7.4Hz)。步骤T101-2:合成二溴化物101-2:(TC下，将PPh3(83.9g，320mmol,2.0当量)加入到在DCM(IL)中的活化[用0.5NHC1(3x)、H20(3x)、MeOH(3x)、Et20(3x)洗涤，并在真空泵下干燥)Zn粉(20.9g,320mmol,2.0当量)和CBr4(106g，320mmol,2.0当量)中，所述PPh3分三部分在5分钟内加入以控制放热反应。溶液在室温下搅拌24小时，在这段时间内，颜色从黄色转变为粉色。将刚制备的101-1(27.7g,160mmol,1.0当量)加入到DCM(100mL)中。在此后的24小时内，溶液转变为深紫色。通过旋转蒸发器浓缩溶液，然后通过快速柱色谱在硅胶(己烷/EtOAc，10/1)上纯化以获得25.5g(48%)的白色固体101-2。TLC:Rf=0.67(EtOAc/己烷，3/7))HNMR(CDC13,300MHz):56.34(d,IH,J-8,2Hz),4.53(brs，1H)，4.341-4.27(m，lH)，1.45(s,州)，1.24(d，SH'J-6.8Hz)。歩骤T101-3:合成炔101-3:-78'(:下，向101-2(25.5g,77.5mmol,1.0当量)的无水THF(1.2L)溶液滴加刚滴定过的n-BuLi的己烷(2.0M,1〗6mL，232.5mmol，3.0当量)溶液。溶液在-78'C下搅拌1.0小时。然后加入0.01NNaOH溶液(300mL)，并将混合物加热至室温。水相用Et20(2x300mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x300mL)冼涂，用MgS04干燥，通过旋转蒸发器浓缩，然后通过快速柱色语在硅胶(己烷/EtOAc，4/1)上纯化以获得11.1g(85%)白色固体101-3。TLC:Rr=0.57(扮20/己烷，2/3)'HNMR(CDC13,300MHz):54.68(brs，H),4.55-4.41(m,1H)，2.24(d,lH，^2.3Hz)，1.45(s,9H)，1.40(d,3H,/=6.9Hz)。歩骤T101-4:合成炔101-4:对101-3(10.0g，62.1mmol,1.0当量)和碘-醇[101-A,22.5g，80.7mmol,1.3当量，按照先前对T33(WO2004/111077;WO2005/012331;WO2006/009674)的描迷制备]的CH3CN(460mL)的溶液用氩气鼓泡20分钟。加入刚蒸馏的Et3N(在CaH2上回流4小时，然后蒸馏，31mL,224mmol,3.6当量)，并用氩气鼓泡10分钟。然后加入重结晶的Cul(355mg，1.9mmo1，0,03当量)和PdCl2(PPh3)2(1.33g，1.9mmol，0.03当量)。室温下，反应体系在氩气氛下搅拌过夜，并用TCL监测。通过旋转蒸发器除去挥发物，并通过快速柱色语在硅胶(DCM/EtOAc，4/1)上纯化残留物以获得18,6g(94o/o)的橙色固体101-4。TLC:Rf=0.13(Et20/己烷，1/4)'HNMR(CDC13,300画z):S7.37(dd,1H,J=1.8,7.8Hz),7.28-7.23(m,1H),6.94(dtd，2H,J=1.1，3.5，4.6Hz)，4.87(brs,1H)，1924.78-4.65(m，1H),4.52-4.41(m，lH),3.74(dd，2H,/=2.2,5.0Hz),1.49(d,3H，J-6.8Hz)，1.46(s，9H)，1.32(d,3H，/=6.2Hz)从Boc-D-氛基丙醇开始类似地制备101-4的相应的(2R,9R)-立体异构体，收率相似。'HNMR(CDC13，300MHz):57.37(dd,1H，J=1.7,7.8Hz)，7.26(dd，IH，J-1.7，15.8Hz)，6.98-6.92(m，2H),4,98(brs,1H),4.79-4.64(m,1H),4.47(dp,lH乂-3.5，6.3Hz),3.73(dq,5.0，11.8Hz),1.48(d,3H,^6.9Hz)，1.46(s,9H)，1.31(d,3H,/=6.2Hz)歩骤T101-5:氬化向炔101-4(1.87g，5.86mmol,.0当量)加入10%Pd/C(280mg,按重量计15%)和95%EtOH(150mL)。将混合物放入氬化设似例如Parr)，在400psi的氩压下持续24小时。可通过LC-MS进行监测。混合物通过0^^@垫过滤，然后通过旋转蒸发器浓缩以获得1.7g(90%)无色油状物Boc-T101c。'HNMR(CDC13,300固z):S7.18-7.10(m,2H)，6.90-6.82(m,2H),4.58-4.46(m,2H)，3.79(d,2H,J=5.2Hz)，3.74-3.60(m，1H)，2.61(dtd，2H，J=5.4，12.9，23.5Hz),1.92-1.85(m,2H),1.44(s，9H)，1.26U,3H，J=6.2Hz),1.16(d，3H,h6.5Hz)LC-MS(GradB4)tR:12.62分钟从101-4的(2R,9R)-异构体相似地制备Boc-TlOla。'HNMR(CDC3,300MHz):57.19-7.U(m，2H)，6.91-6.84(m,2H):4.58-4.48(m，2H),3.87-3.79(m，lH)，3,74(dd,6.3,11.8Hz)，3.69-3.55(m，lH)，2.64(t,2H,7=7.4Hz),1.85-1.61(m，2H),1.45(s,9H),1.29(d,3H乂-6.2Hz),1.15(d,3H,■/=6.6Hz)。LC-MS(GradB4)tR:12.57分钟从对映体起始材料Boc-D-氨基丙醇和Boc-(R)-甲基炔丙胺(101-3)中的一个或两个开始的类似合成可应用于提供其他可能的立体异构体。G.合成系链T102的标准过程按照先前所述(WO2004/1U077;WO2005/012331)获得前体Boc-T33a。将Boc-T33a(39mmol)、三辛胺(1,2mL，3,28mmol)和RuCl3(0.936mmol，195mg)溶解于59mLMeOH-H20(70:30,v/v),并在750psiH2和室温下搅拌24小时。混合物被过滤，然后减压下浓缩。残留物通过快速柱色语(3/7,AcOEt/己烷)純化以获得Boc-T102a,收率80-90%。可从Boc-T33b类似地合成Boc-T102b。LC-MS(GradB4)tR:7.62和8.12分钟(环C原子周围的非对映体混合物)；MS:315H,合成系链T103的标准过程N103-1HOOTBS103.2Ph3P,DIADTHF，0oC-RT定漏TBSCI,DIPEADCM,RT.N2oh80%HOH103>0'OTBSNHBoc_(io:m)Pda2(PPh3)2.Cul曰3N-MecN(12.5)500C,Af.oh定麗TBAF汀HFRT,1h%H2(1atm)/PcycEWEtOH(1:50)RT,o/n定置103*6从103-1和103-2(如所示的由S-(+)画l,2-丙二醇(103-0)制备)开始的四(4)步反应顺序提供Boc-T103a,总收率非常好，为85%。使用相同的过程制备可选地被保护的类似物Ddz-T103a,总收率55%[从lg(5.8mmol)的103-1起始，获得1.4gDdz(2RMe)opyl8]。相似地进行Boc-T103b立体异构体的合成，但从R-(-)-1，2-丙二醇开始。194TLC:Rf:0,3(100%EtOAc)1.合成系链T104的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>以与已经描述用于Boc-Tl02的方式类似的方式由Boc-T9制备这个系链，收率80-90%。J.合成系链T105的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>从2-溴苯盼(105-1,45g,260mmol)开始，完成Boc-Tl05的构建，总收率~10%。K.合成系链T108的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>从2-氟苯酚(109-1，11.2g,100mmol)开始，这一系链需要五(5)步过程，从而以总收率34%制备Ddz-T109。可类似地构建相应的(S)-异构体，Boc-T109b,但在第二步中使用(R)-乳酸曱酯代替(S)-乳酸曱酯(109-3)。TLC:Rf:0.25[Et20:己烷，(1:1)]类似地合成Boc-T109，总收率15-25%。HNMR(CDC13,300MHz):56.94(m,3H)，4.45(m，lH),3.85(dd,J=12,3.2,1H),3.72(m,1H),3.05(m,2H),2.72(m，2H),2.52(s,br，1H)，1.76(m,2H)，1.45(s,9H),1.24(dd,J=6.5，1.1,3H)。13CNMR(CDCl3，75MHz):5136.97,125.26，125.22，123,81，123.70,122.78,114.62,114.36，79.82，79.75，66.31,39.55，30.58，28.41,26.66,16.08。MS:328(M+H)+M.合成系链T110的标准过程由3-氟苯曱醚(110-1，12.6g，00mmol)经六(6)步合成Boc-TU0a，总收率19%。)HNMR(CDC13,300MHz):S7.09(m,1H),6.65(m,2H),4.54(m，lH),3.79(m，2H),3.13(m,2H)，2.98(s，br,1H),2.71(m,2H)，1.76(m，2H)，1.44(s，9H),1.26(d,/=6.5，3H)MS:328(M+H)+:使用这一路线，在第三步中用(R)-乳酸曱酯替换可制备链THOb。以下提供了与先前描迷用于T109的路线类似的可选的合成路线，其可分别使用(S)-乳酸甲酯或(R)-乳酸甲酯，以应用于T110a或T110b。T110的可选的合成路线0Men-BuLi(1.1当a')^02当釁■)THF/響70。C.OMe■30-0*C1104丁1THF/R170N^^NHBoc(1.25当豫)Cul(3.5mol,A)EtaN/CHsCN/RTONUBH4/MeOHTHF'OMeHa/PtQz旧OH,NHBoc~~~~~Boc-T1怖N.合成系链Tlll的标准过程"V2'OMeD旧AL-H一DCM/-78->0oCPd(PhCN)2C(2二赋六环Cul,P(n-Bu)310%己d/-Pr^lH600C.O/N,NHD也111-6以与先前描述用于T75(WO2006/009674)的方式相似的方式，从2-溴-5-氯苯酚(Ul-l)和(S)-乳酸甲酯(111-2)开始，构建Ddz-T川a。使用Boc代替炔111-5上的Ddz保护，制备相应的Boc保护的系链。用(R)-乳酸甲酯代替111-2开始，合成对映体系链Tlllb。O.合成系链T112的标准过程198<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>使用所示路线，由4，5-二氟-2-溴苯酚(112-1，5.0g，23.92mmol，1.0当量)和(S)-甲基-(-)-乳酸酯(2.39g，28.7mmol，1.2当量)合成系链Boc-T112a，总收率47%。使用Boc代替炔112-0上的Ddz保护，制备相应的Ddz保护的T112。在第一步中从(R)-乳酸甲酯开始，合成对映体系链T112b。'HNMR(CDC13,300應z):56.92(m,1H),6,71(m，lH),4.39(m,lH),3.77(m,2H),3.07(m,2H),2.56(m，3H)，1.72(m，2H),1.44(s,9H),1.25(d，j=6.2，3H)MS:246(M+H-Boc)+P.合成系链T114的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>从2-曱氧基苯甲醛(114-1)开始合成Boc-T114需要所示的较长顺序。关键步骤是使用PSAmano脂酶动力学拆分中间体U4-4。(Nordin，O.;Nguyen,B.-V.;Vdrde,C.;ErikHedenstr6m，E.;H0gberg，H.-E./.C7i匿Soc.,尸曲"7V離/2000,367-376。)这提供了游离醇114-5a，其可在后续反应中分别与(S)-乳酸甲酯(114-0)和(R)-乳酸甲酯形成114-8而转化为T114a和T114d。相似地，使用也在拆分过程中产生的中间体114-5b与(S)-乳酸曱酯(114-0)和(R).乳酸甲酯可分别提供T114b和T114c。以这种方式，可获得这一系链的所有四个非对映体。根据需要，在最终步骤中可使用标准方法引入可选的保护基，诸如Ddz或Fmoc。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>R.合成系链T116的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>TMSa(0,1缝)、OMeMeOH(1糊)27%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>T116的路线开始于(S)-(+)-2-羟基-3-甲基丁酸(116-1,Spur,B.W.等人旨由d簡Le".1998,39，8563-8566)的甲酯(116-3)与5-氟-2-溴苯酚(116-4)的Mitsunobu反应。随后的Sonagashim偶联、氢化和酯还原提供Boc-T116a,从116-3起的总收率18%。'HNMR(CDC13,300MHz):37.04(m，1H),6.63(dd,J=2.3,11.4,1H),6.56(dt，J=2.3,8.2，1H),4.13(m,1H)，3.85(d,J=4.7，2H)，3.09(m，2H)，2.74(m，lH),2.52(m,lH),2.12(m，2H)，1.77(m，2H),1.43(s，9H),1.02(d，J=7.0,3H),0.97(d，J-6.7,3H)MS:256(M+H-Boc)+可使用相似的方法由合适的起始材料提供其他的烷基化衍生物(116C)。使用116-1的对映体(R)-酯产生Boc-T116b。同样地，其他的保护基只要与本领域技术人员所知的氢化和硼氢化物还原步骤相适应，就可用在炔(116-0)上以提供具有可选的保护的系链。具有可选的R基的TU6类似物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>S.合成系链T117的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>这一系链的构建与Tll6的构建类似，但起始于2-溴苯朌和(S)-(+)-2-羟基-3-甲基丁酸(1176-1,Spur,B.W.等人r"m/e^W71998，",8563-8566)的甲酯(U7-3)。同样地，关于对T116所描述的立体异构体、保护策略和可选的R基的相同讨论也适用于TU7。T.合成系链T118的标准过程'oh2)AICIj/C^V回JI/1,5h92%1)LiAIH/THF/回壤/24h2)Boc2O/Na2CO3/RT/ON*OMe,NHBocPh3P掘D跳从(±)-3-苯基丁酸(118-1)开始并使用概述的方案，制备系链T118，其为关于(*)碳原子的立体异构体的混合物，尽管关于其他手性中心的立体异构体是由乳酸酯的立体异构体控制。用亚硫酰氯处理118-1，随后分子内Freidel-Crafts酰化获得118-2(Smonou,I.;Orfanopoulos，M.办"仇Cow麵.1990,20,1387-1397;Stephan,E.等人r"油如",勿.1994，5,41-44)。进行118-2与脲过氧化氢(UHP)的Baeyer-Villager反应以获得外消旋的118-3(Caron,S.;Do,N,D.;Sieser,J.E,7^ra/e^o"Le".2000，4/，2299-2302)。用氨打开内酯，LAH还原酰胺，并保护所得到的胺，获得118-5。与(S)-乳酸甲酯的Mitsunobu反应和对产物的硼氢化锂还原完成Boc-T118的构建。'HNMR(300MHz,CDC13):57.16(m，2H)，6.92(m,2H),4.54(m,1H),3.68(m，2H),3.30(m,2H),2.78(m，lH)，2.67(s,br，1H)，1.67(m，2H),1.44，1.43(s,9H),1.27(m，6H)MS:324(M+H)+在第二步中使用(R)-乳酸甲酯提供非对映体系链T118b/d。为了获得关于*碳原子的一个异构体，需要使用对应于118-3的对映体香豆素。这可使用用于合成118-10的所示方法来获得(Arp，F.O.;Fu,G.C.爿肌C&w.2005，/27,10482-10483)。o5NBS(1.2当蜀过fl化苯甲tt(5mo，，A)A旧N(催化的>rC6H6/回滩/3,5h"B.7Br(W)-(/*Pf)Pybox(13mo，％>N旧Q二甘醉二甲瞎(10molVo〕MeZnl(1.6eq)15eC/4aW肇气UHP-TFAART/4.0h(S)，(/，Pr>Pybox118-10118-9注意到，在第一步中使用催化的AIBN以获得高收率的(±)-3-溴-1-茚满酮(Minuti，L.等人r咖W簡1995,5/，8953-8958)。在(R)-(/-Pr)Pybox的存在下不对称烷基化118-8获得光学活性产物118-9,其为(R)-异构体。随后的Baeyer-Villager反应提供(R)-118-10,总收率31%。'HNMR(300固z，CDC13):57.25(m，lH)，7.13(dt,/=1.2,7.3,1H),7.06(m,lH)，3.18(m,〗H)，2.85(dd,/=5.6,15.8,1H),2.58(dd,h7.3,15.8,1H),1.34(d乂-7.0,3H)通过使用(S)-(i-Pr)Pybox可获得118-9的(S)-对映体，单独的收率58%，其可相似地转化为(S)-118-10。U.合成系链T119的标准过程OH"9-1tBuOK/THF-DMF80%O119-2、0'BuLi,l2TXF,-78'C68%oo1-TFA/DCM,94%2-PdCl2(PPh3)2,Cul,CH3CN/Et3NBoc炔丙肢79%NHBocOHH2,Pd/C95%EtOHNH出c1幼4BrNaHDMSO,100°C39%NHBoc205使用所示的反应顺序，由3-羟基吡啶(119-1,14g,0.147mmol)制备Boc-T119,总收率10-15%。V.合成系链T122的标准过程Boc-(2RMe，NMe)ol8r系链的合成如在方案中所概述的，从不同的系链Cbz-T33a开始，经五步合成Boc-T122a,总收率47%。TLC:Rt'=0.50[己烷/EtOAc(1:1)]，检测UV+Mo/CeMS:323(lvf)W.合成系链T123的标准过程'OH1)PhCHO,NaBH3CNMeOH,AcOH,TMO國F2>(CHzO)n,NaBH3CN'Pd/C,H2(30psl)AcOH/MeOH(1:9>206从苯酚和丙烯酸甲酯起，经四步进行合成以产生被保护的苯酚123-5。这一中间体然后与(S)-乳酸甲酯在Mitsunobu条件下反应，随后还原以产生被保护的系链Boc-T123a，总收率约5%。相似地构建对映体T124a,^旦使用(R)-乳酸甲酯。X.合成系链T-124的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage207</formula>炔丙肢，PdCl2(PPh3)2,Cul,NH4OH,THF(100%)NHBocSOCI2C5H5N,DCM(96%)12"O/S、124'2H7Pd/C,EtOH(100%>笨甲酸，DIAD,PPha,THF(89%)-械苯断，CS2C03,DMF80。C(67%)12"7HF:H20(84%,3步)12"'OPhK2C03NHBoc123-7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage207</formula>可获得T124的非对映体中的两个，其开始于用2-碘苯盼打开(2S，3S)-丁二醇(124-1)的环状亚硫酸酯以获得124-3。随后Sonagashira偶联、氢化和Boc保护提供Boc-T124d。)H-NMR(CDC13,300MHz):57.19-7.11(m，2H)，6.92-6.83(m,2H),4.88(brs,1H),4.38(dq，1H，/=3.1&/=6.3Hz),4.07(brs，lH),3.16-3.04(m，2H)，2.73-2.57(m,2H)，2.27(brs，1H)，1.83-1.72(m,2H),1.45(s,9H),U8(d，3H,/=4.2Hz),1.26(d，3H，《/-4.0Hz)LC-MS(GradB4)tR:12.57分钟在Mitsunobu条件下，反转T124d的手性醇中心，随后水解，产生Boc-T124a。TLC:Rf=0.5(EtOAc:己烷，1:1),检测UV,CMA'H-NMR(CDCb,300MHz):57.19-7.12(m，2H)，6.93-6.86(m,2H),4.86(brs,1H),4.23(p,1H，J=3.1&6.3Hz),3.95-3.87(m,IH)，3."(dd，2H,/=6.2&12.7Hz),2.66(t，2H,h7.3Hz),2.56(brs，lH),1.82-1.71(m，2H)，.45(s，9H),1.28(d,3H，6.4Hz)，1.25(d,3H,7=6,1Hz)LC-MS(GradA4)tR:7.59分钟如所示的，用基本相同的策略，从(2R,3R)-丁二醇(124-8)的环状亚硫酸酯获得T124的其他两个非对映体。a.SOCI2.C5H5N,DCM(91%);b.z-W苯粉,Cs2C03,DMF,80°C(71%);c.炔丙胺，PdCI2(PPh3)2,Cul,NH4OH,THF;d.H2,Pd/C,EtOH;a.(BocfeO,Na2C03,THF:H20(58。X！,3步>;f.苯甲酸，DIAD,PPh3THF(61%);g.K2C03,MeOH,H20(88%)Boc-T124bY.合成系链T125的标准过程Br八—,nHTBSCI,味性DMF,rtO/N12WBrOHW,K2C03(125<2)广OTBSOHDMF,55。C,O/N1253NHBoc12S<6O12WTBAFTHF,rt,2h99%(2步DMP,H;OCH2CI2,rt,1hNHBoc12WMePPh3BrVBuOKfTHF,-780C->rt,O/N(70%,2步)NHBoc》12W126>5PPE'Mf(5.H2,Pd/CNHBoc95%EtOH,O/NNHBocMeBoc-T125aMe125>9从2-溴乙醇(125-1)、2-碘苯酚(125-3)和Boc-(R)-氨基丙醇(125-6)开始，获得系链(Boc-T125a),总收率50-60%。从Boc-(S)-氨基丙醇开始，类似地合成(S)异构体Boc-T125b。Z.合成系链T126的标准过程BocHN、126-1OTBS(126-0)Cul,Et3NPdCI2(PPh3)2CH3CN,RT,O/N95%OTBSNHBocjHfr98°/。126-2126-3H2400psi,Pd/C95%EtOH,24h89%OHNHBocBoc-T126a2o.51N=5-.isy流209由溴吡。定(126-0,2.54g,15.0mmol，1.0当量，制备参见实施例H)和炔(126-1，6.73g，19.5mmol，1.3当量，按照实施例F所描迷的来制备)合成系链，总收率83%。'HNMR(CDC13，300MHz):58.10-8.05(m,1H)，7.19-7.03(m,2H),4.68-4.56(m,1H),4.55-4.45(m，1H),3.87-3.70(m，2H),3.68-3.53(m，1H)，3.4卜3.22(m,1H),3.01-2.68(m，2H),2.0"1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.27(dd,3H,J=4.5&6.2Hz)，1.15(d,3H，《/=6.6Hz)LC掘(GradB4)tR:6.12分钟相同的过程已应用于从126-1的对映体开始合成Boc-T126b，收率相似。AA.合成系链T129的标准过程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage210</formula>使用显示的反应顺序，由5-氟-2-溴苯酚(129-1)、TBDMS-保护的2-溴-乙醇(129-2)和Boc-(R)-甲基炔丙胺(129-4)制备Boc-T129a,总收率48%。'HNMR(CDC13，300MHz):57.07-7.00(m，1H,芳基)，6.62-6.52(m,2H,芳基)，4.60(bs,1H,NHBoc),4.08-3.90(m,4H,OCIiCil2OH)),3.70-3.55(m,1H,Cii3CHNHBoc),3.18-3.32(bs,1H,OH),2.75-2.42(m，2H，芳基Qi)，1.92-1.50(m，2H,CH2C]iCH),1.45(s，9H,C(CH3)3)，l.M(d,J-6.6，3H,CHCIi3)MS:327(Nf)同样地，可使用相同的顺序，由Boc-(S)-甲基炔丙胺制备对映体系链Boc-T129b。BB.合成系链T130的标准过程Boc-T101cBoc-T130c以与由T33合成系链T102类似的方式，可由相应的芳族化合物通过催化氬化获得系链T130,收率80-90%。不同于所示那些的其他侧链立体异构体可由它们相应的前体相似地获得。CC.合成手性T102、T104和T130系链的标准过程为了提供获得光学活性形式的这些系链，需要可选的方法以在环己烷环上引入中心。为了这一目的，使用Enders不对称腙烷基化方法证明是有用的。(Job,A.;CarstenF.Janeck,C.F.;Bettray,W.;Peters,R.Enders，D.7Wra/7e金o"2002，5S，2253-2329。)如所示，在标准条件下制备手性环己酮衍生物(CC-1)，然后用合适的第一亲电子试剂(R-X)烷基化。随后，腙水解产生手性环己酮CC-3。根据还原步骤中所使用的试剂，可获得顺式(CC-4)或反式(CC-5)异构体。L-Selectride专有地产生顺式，而硼氬化钠产生CC-4:CC-5约1:1的混合物，从中可通过快速色语(梯度，10/1至7/1至5/1，己烷/乙酸乙酯)分离所期望的产物。如对本领域技术人员将是清楚的，手性醇可用第二亲电子试剂烷基化以制备所期望的系链。例如，对于T104,第一亲电子试剂(R-X)可以是ICH2CH2CH2NHBoc，而第二亲电子试剂(R，-X)可以是Br-CH2CH20TBDMS。显示的收率是T102的。使用相反手性的肼(SAMP),提供关于羰基a位的中心的其他立体异构体为。以这种方式，可制备这些系链的所有立体异构体。DD.合成系链T131的标准过程212OMOMtfa/DCM131.1鄉131.2M%131>3ffl，CHaPPh^Br-78.>o。c78%I人—OTi&32%6r131*131-7rt/Sh74%(2歩.)131"692%K2CQ3MeOWrt/30min&Cul(3.5mol%>13W550C/16h84%rt/ON"73%从已知中间体131-3(Schlosser，M.等人7Wra/ec/row2005,(5/,717-725)经所示的多步过程进行T131的合成。对于关鍵的RCM步骤，可使用Grubb，s第二代催化剂(Ru-1)或Grubbs-Hoveyda催化剂(Ru-2)。合成131-8的收率由于同时的消除副反应而复杂化。为了避免这种情况，可使用在置换反应前进行RCM的可选的合成路线。HNMR(CDC13，300MHz):57.97(d，/=4.7,1H),6.84=5.0,IH)，5.02(s，br，1H),4.14(m,1H),3.83(m,2H)，3.13(m,2H),2.80(m,5H),1.90(m，4H),1.44(s,9H)13CNMR(CDCl3，75MHz):5156.14,150.12,149.36,140.12,129.59,122.20，79.19,77.20，65.19,40.13,29.42，28.42，28.24,24.06,22.94MS:323(M+H)+:EE.合成系链T132的标准过程OHH2.n-Oct3NNHBocBoc-T100aRuCI3MeOH-H20h,rtOH'NHBocBoc-T132a以类似于由T33合成系链Tl02的方式，从相应的芳族化合物Boc-Tl00通过催化氢化获得系链T132，收率80-90%。同样地，还原Boc-T100b提供Boc-T132b。FF.合成含有系链T133的大环的标准过程如所示的，由合适的前体分两部分(intwopieces)引入这一系链。使用可应用于制备本发明的化合物的RCM的详细讨论显示于WO2006/009674中。所需前体，133-4通过所示的过程获得，然后通常经由Mitsubobu反应连接到AA,氨基酸。使用标准方法制备连接到AA3氨基酸的烯丙基酰胺，其提供该系链的其他部分。133-1OH'CHO1)Ph3P*MeBr'2)f-BuOKTHF/R職72%(2步)133.2HO^C02B(2.0当量')DIAD-PPh3(2.0'当置)THF/RT/ONOHD旧AL1.0MCH2Cl2,-78->-10°C85%1334133-3'HNMR(CDCl3，300MHz):S7.53(dd,J-7.6,2.1，1H)，7.11(m,4H),5.70(dd，h17.9，1.5,1H)，5.27(dd，/=11，1.5,1H)，3.63(s,2H),2.18(s，br，1H)，1.29(s,6H)21413CNMR(CDC13,75MHz):S152.36，132.54，132,45,128.30，126.18，123.60,123.24,114.53,81.88,70.51,23.34MS:121(M+H-72)+实施例12大环的合成A.合成化合物801的标准过程步骤A-l:将PPh3(29.4g,112mmol，U当量)加入到Boc-T100a(35.04g，112mmol,1.1当量)和Ml(37.46g，102mmol，1.0当量)的THF(205mL)溶液中。将溶液冷却至0'C,并在5分钟的时间内加入DIAD(22mL，112mmol,1.1当量)。将水浴留在原处，并将反应搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并在干燥填充柱色i普(drypackcolumnchromatography)(5%丙酮/曱苯)上纯化残留物以获得M2(73g，96%)。歩骤A-2:将琉基丙酸(47mL，545mmo1，5当量)和正丙胺(45mL，545mmo1，5当量)加入到Ml(73.0g，109mmol,1.0当量)的DMF(550mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(1000mL)，并用Et20(4x500mL)萃取混合物。合并的有机层用NaHCO;的饱和溶液(2x500mL)和盐水(500mL)洗涤，用MgS04千燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过干燥填充柱色镨(25%AcOEt/己烷)纯化以获得M3(52.2g，>99%)。步骤A-3:将LiOH(22.9g，545mmol，5当量)加入到M3的THF/MeOH/7jc(1:1:1)(1050mL)溶液中。将反应体系在室温下搅拌过夜。然后加入另一部分LiOH(22.9g，545mmo1，5当量)，并将溶液搅拌另外的5小时。真空下蒸发掉挥发物，在介质多孔玻璃滤器上过滤产生的残留物，并用水(3x100mL)和MTBE(2x100mL)洗涤。剩余白色固体，在空气中千燥4天，获得M4(50g)。为了从滤液中回收额外的材料，加入MTBE(100mL)，并分离各相。水相用MTBE(100mL)萃取，用LiCl饱和，并用AcOEt(5x300mL)再次萃取。合并的有机相用MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发以获得额外的M4(3g)。合并M4的样品，并用曱苯(3x)共沸。产物在高真空(油泵)下干燥以获得M4(46.6g,92%)。步骤A-4:将DIPEA(83mL,476mmol,5当量)和HATU(39.9g，105mmo1，1.1当量)加入到M4(46.6g,99.9mmo1，1.05当量)和二肽M5(32.6g，951mmol,1.0当量)的THF/CH2CI2(1:1)(1000mL)溶液中。悬浮液变得十分粘稠，并且很难搅拌，因此加入THF/CH2C12(1:1)(1000mL)。将反应体系搅拌过夜。然后，蒸发溶剂，并将残留物溶解于AcOEt(2000mL)和1M柠檬酸盐緩沖液(300mL)中。分离各相，并按顺序用1M柠檬酸盐緩沖液(300mL)、饱和NaHC03(2x300mL)和盐水(500mL)洗涤有机相。有机相用MgS04干燥，过滤并蒸发以获得残留物，残留物在干燥填充柱色谱(25%-〉50%->75%AcOEt/己烷)上纯化以获得M6(71.1g,74.6%)。歩骤A-5:M6(53.2g，71mmol，1.0当量)的95%EtOH(1400mL)溶液用氮气吹扫。然后加入钯催化剂(在碳上10%w/w，50%湿度，3.02g，页1.42mmol，0.02当量)，并将Fb鼓泡进入反应体系过夜.反应混合物用氮气吹扫，加入另一部分催化剂(12g，5.6mmol,0.08当量)，并将H2鼓泡通过混合物另外5小时。然后，将反应体系在Celite⑧垫上过滤，并用95%EtOH和AcOEt沖洗。真空下蒸发溶剂，并用甲苯共沸残留物。由此获得的粗产物溶解于CH2C12(500mL)和TES(25mL)，然后加入TFA(250mL)。将溶液搅拌30分钟，真空下蒸发，并用甲苯(3x500mL)共沸。在氮气下将残留物溶解于THF(1400mL),并加入DIPEA(62mL,355mmo1,5当量)。将溶液搅拌5分钟，然后加入DEPBT(27.6g,92.3mmol，1.3当量)。将反应体系搅拌过夜，并在真空下蒸发。加入1MNa2C03(1000mL)的溶液，将混合物搅拌5分钟，然后加入AcOEt(400mL)。分离各层，并用AcOEt(3x500mL)萃取水相。合并的有机相用1MNa2C03(250mL)溶液，然后用盐水(2x250mL)洗涤，用MgS04千燥，过滤并在真空下蒸发以提供801(17.5g，45.5%,总收率30%)。B,合成化合物807的标准过程217使用与所描述的用于化合物801的相似的反应顺序，由T101c、被保护的环丙基甘氨酸衍生物(M7)和被保护的二肽(M10)组合化合物807，总收率45%。HNMR(CD3CN,300MHz):50.24-0.46(m)，0.88(d,J=6.1Hz),0.93(d,J=6.3Hz),0.91-1.00(m)，1.06(d，J=6.6Hz),1.16(d，J=6.0Hz),1.47(d，J=7.5Hz)，1.4W.52(m)，1.52-1.61(m),1.68-1.87(m),2.16(dt,J=4.2,12.5Hz),2.61-2.78(ddd，J=5.6,U.2,19.7Hz)，2.89(dt，J=4.4，12.6Hz)，3.M(s),3.55(d,J-6.4Hz)，4.00(m),4.08-4.19(m)，4.25(q,J=7.5Hz)，4.51-4.62(m),6.36(d，J=7.4Hz),6.83(dt，J-l.O,7.4Hz)，6.91(d，J=8.0Hz),7.09-7.16(m),7.29(d，J=8.9Hz)13CNMR(CD3CN，75MHz):51.3,2.7,14.4,14.9，17.7,21.5，22.0，23.4,25.6，29.4，33.5,39.2,41.3，46.7,53.8，55.9,59.0，60.1，73.4,113.2,121.3:127.9,31.4，132.8,155.8,172.3，172.5，177.7下表显示使用所描述的用于801和807的一般方法制备的本发明的其他代表性的化合物的总收率。另外的代表性大环的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table>101152.6%101735.3%101838.5%103325.0%10349.6%105519.9%10699.9%107210.5%108428.9%108738.1%108817.2%108924.4%109820.3%110649.1%110765.5%111833.0%C.合成化合物877的标准过程219<formula>formulaseeoriginaldocumentpage220</formula>还可使用对所描述的用于化合物801和807的顺序稍作修改的反应顺序来组合大环框架。在这一方法中，初始的烷基化是经由SN2置换而不是Mitsunobu反应来进行。这由从衍生自系链Boc-T75a(M13)的溴化物、环丙基甘氨酸甲酯(M14)和被保护的二肽(M20)合成化合物877来阐明，总收率35%。D.合成化合物934的标准过程应用与所描述的用于化合物877的顺序相似的反应顺序，从Cbz-T9的甲苯磺酸酯、H-Ile-OMe、Cbz陽N-MeSer(OAc)-OH(Hughes,A.B.等人./.C&w.2003，68,2652-2667)和H-(D)Phe-OMe开始，提供化合物934，总收率5-10%。E.合成化合物1114的标准过程应用与所描述的用于化合物877的顺序相似的反应顺序，从Cbz-T9的甲苯磺酸酯、H-Cpg-OMe、Boc-(D)薩eAla-OH和H-Tle-OBn开始，提供化合物1114,总收率16%。以上描述例证本发明，且不应解释为对其限制。本发明通过以下的相^利要求来定义，且本文将包括与权利要求等同的内容。权利要求1.一种下式I的化合物及其药学上可接受的盐其中R1选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；R8a和R8b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b；其中R9a和R9b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L1、L2和L3独立地选自由O和CR10aR10b组成的组；其中R10a和R10b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；M1、M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M1、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1；且n是1或2。2.所述式I的化合物，其中Ri是环丙基、环己基、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-CH(OCH3)CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3;R2是甲基、氟甲基或羟甲基；R3是-CH2CH(CHb)2、-C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-羟基苯基、-C(ORl4)R15R16,其中R14、R)s和1116独立地选自氢和低级烷基；以及-CR^RnbR,2，其中Rlla和Rub独立地是氢或甲基，并且Ru选自由以下基团组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和其中Rn选自氢、低级烷基和酰基或-(CH2)pC02R,3，其中p是0或1且R,3是氢或低级烷基；R8a是曱基且R8b是氢；且Z选自由以下基团组成的组其中(A)和(Y)分别表示所述Z到式I的CRsaRsb和Y的鍵。3.所迷式I的化合物，或其光学异构体、对映体或非对映体，所述式I化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>4.一种下式II的化合物，或其光学异构体、对映体或非对映体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Rl8、Rl9a、Rl9b、R20和R21独立地选自由氢、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R22选自由氢、烷基、酰基、磧酰基和羟基官能团的标准保护基组成的组；R23选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、磺酰基和胺官能团的标准保护基组成的组；R24选自由氢和烷基组成的组；B是CR25aR25b;其中11253和R25b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；W选自由以下基团组成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中(D)和(B)分别表示W到式II的CRmR柳和B的键；L4、Ls和U独立地选自由O和CR26aR26b组成的组；其中R26a和R26b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；M5、M6、M7和Mg独立地选自由C和N组成的组，条件是Ms、M6、M7和M8中不超过一个是氮；X8、X9、X10,Xu、X12、Xu和Xw独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；p是O或1;且q是l或2。5.所述式II的化合物，或其光学异构体、对映体或非对映体，所述化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>T119T122al(R)-异构体lT123al(R)-异构体T122b1(S》异构体lTlMb[(S)-异构糊T132al(R吓异构体lT133T132bl(S，异构体l或其中PG选自由氢和胺官能团的保护基組成的组。6.—种大环化合物，其包括)构件结构；和0」式II的化合物，或其衍生物。7.—种药物組合物，其包括②权利要求1的式I的化合物；和T125al(R)-异构体lT124a1(1队2R)"异构体1T125bl(S)-异构体T124b1(1S^S)"异构体ITlMc1(1R^S》异构体IT124d(1S^2R)-异构体1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(2民9R)-异构体1(2S^S)"异构W(2R，S)-异构体1(2S，R)-异构体1(b)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。8.—种药物组合物，其包括(a)权利要求10的化合物；和(b)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。9.一种治疗胃肠病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的R4、R5a、Rsb、Re和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Rsa和R能独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中Rw和R9b独立地选自由氢和低级烷基组成的组;Z选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的鍵；L!、U和L3独立地选自由O和CRiOaRn)b组成的组；其中R!0a和Ri独立地选自由氢和低级烷基组成的组；M，、M2、M3和M)独立地选自由C和N组成的组，条件是M，、M2M3和M4中不超过一个是氮；Xi、X2、X3、X4、X5、X6和X独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是l或2。10.如权利要求9所迷的方法，其中所迷化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>111BU"19或；或其光学异构体、对映体或非对映体。11.如权利要求9所述的方法，其中所述胃肠病症是以胃肠运动障碍为特征。12.如权利要求9所述的方法，其中所述胃肠病症是术后肠梗阻、胃轻瘫、类阿片诱导的肠功能障碍、慢性肠假性梗阻、急性结肠假性梗阻(Ogilvie综合征)、短肠综合征、呕吐、便秘为主的肠易激惹综合征(IBS)、慢性便秘、癌症相关的消化不良综合征、延迟的胃排空、帕金森氏症患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、强直性肌营养不良症中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、硬皮病患者中的胃肠功能障碍或延迟的胃排空、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡或克隆病。13.如权利要求12所述的方法，其中所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫或术后胃轻瘫综合征。14.如权利要求9所迷的方法，其中所述化合物是口服施用的。15.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物是肠胃外施用的。16.如权利要求9所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。17.如权利要求9所述的方法，其中所述受治疗者是人。18.如权利要求9所述的方法，其中所述受治疗者是马。19.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物与用于刺激胃肠运动的其他药剂共同施用。20.—种试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器包含药物剂量单位，所述药物剂量单位含有有效量的如权利要求1、10、II或12所述的一种或多种化合物。21.—种治疗代谢或内分泌病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(I)其中R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基組成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、Rsb、R6和R7独立地选自由氢和^氐级烷基组成的组；R8a和Rgb独立地选自由氢和低级烷基組成的组；Y是CR9aR9b;其中R9a和R兆独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；Lj、U和L3独立地选自由O和CR,0aR0b组成的组；其中Rioa和Riob独立地选自由氢和低级烷基组成的组；MPM2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M。M2M3和M4中不超过一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、X6和X独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是O或1;且n是1或2。22.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>或；或其光学异构体、对映体或非对映体。23.如权利要求21所述的方法，其中所述代谢或内分泌病症以食欲不振、食物摄取的降低、降低的能量消耗或肌肉萎缩为特征。24.如权利要求23所述的方法，其中所迷代谢或内分泌病症是恶病质。25.—种治疗心血管疾病的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中&选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Rsa和R能独立地选自由氢和^(氐级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中R化和R兆独立地选自由氬和低级烷基组成的组;Z选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L,、L2和L3独立地选自由O和CR0aRu)b组成的组；其中Rl0a和R舰独立地选自由氬和低级烷基组成的组；M,、M2、M3和Mt独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、Xe和X独立地选自由氢、面素、三氟曱基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或l;且n是l或2。26.如权利要求25所述的方法，其中所述化合物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>或或其光学异构体、对映体或非对映体。27.如权利要求25所述的方法，其中所述心血管疾病是慢性心力表竭。28.—种治疗中枢神经系统病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；R&和Rsb独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中R化和R9b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L。L2和U独立地选自由O和CR)oaR化b组成的組；其中R他和R,ob独立地选自由氢和低级烷基组成的组；M,、M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X卜X2、X3、X4、X5、Xs和X独立地选自由氢、卣素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基組成的组；m是0或1;且n是l或2。29.如权利要求28所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是阿尔茨海默病、帕金森氏症、焦虑、紧张、失眠，或以认知功能降低或以破坏正常睡眠方式为特征。30.—种治疗炎性病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基組成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、Rsb、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的組；R8a和R8b独立地选自由氢和低級烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中R9a和R兆独立地选自由氢和^f氐级烷基组成的组；Z选自或，其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的鍵；L,、L2和L3独立地选自由O和CR他Ru)b组成的组；其中R^和R10b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Mi、M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、X6和X独立地选自由氢、卣素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是l或2。31.如权利要求30所迷的方法，其中所述炎性病症是溃疡性结肠炎、炎症性肠病、克隆病、胰腺炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、哞喘、脉管炎、牛皮癬、变应性鼻炎、消化性溃疡病、术后腹内脓毒病、缺血-再灌注损伤、胰和肝损伤、脓毒病和败血症性休克、由某些药物引起的胃损伤、应激诱导的胃损伤、由幽门螺杆菌引起的胃损伤、炎性痛、慢性肾病或肠炎。32.—种治疗过度增殖病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的R4、R5a、R5b、Re和R"z独立地选自由氬和低级烷基组成的组；R&和Rsb独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中R^和R兆独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键;L,、L;j和L3独立地选自由O和CRi0aRi0b组成的组；其中Rl0a和Rl0b独立地选自由氬和低级烷基组成的组；M"M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X〗、X2、X3、X4、X5、Xs和X独立地选自由氢、卤素、三氟曱基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是1或2。33.如权利要求32所述的方法，其中所述过度增殖病症是癌症。34.—种治疗骨病的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和^f氐级烷基组成的组；Rsa和Rsb独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中Rm和R外独立地选自由氢和j氐级烷基组成的组；Z选自:或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L、U和U独立地选自由O和CR,oaR肌组成的组；其中R他和R10b独立地选自由氬和低级烷基组成的组；!Vh、M2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M卜M2、M3和M4中不超过一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、乂6和X独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是O或1;且n是l或2。35.如权利要求34所述的方法，其中所述骨病是骨质疏松症。36.—种治疗患有由药剂引起的降低的或功能障碍的胃肠运动的患者的方法，所述方法包括施用下式I的化合物，及其药学上可接受的盐其中R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的组；R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Rsa和Rsb独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中R9a和R9b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L,、U和L]独立地选自由O和CR!0aRK)b组成的组；其中Rl0a和Rl0b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；MhM2、M3和M4独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；X,、X2、X3、X4、X5、乂6和X独立地选自由氢、卤素、三氟曱基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是l或2。37.如权利要求36所述的方法，其中所述代谢病症选自1型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征。38.如权利要求36所述的方法，其中所述过度增殖病症选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、神经内分泌癌、肝细胞癌、非小细胞癌、血液肿瘤、实体肿瘤、前列腺或结肠的肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌或乳癌。39.如权利要求36所述的方法，其所述药剂选自GLP-1受体激动剂、糊精受体激动剂、肽YY(PYY)受体激动剂、蛋白酶体抑制剂、抗胆碱能药、三环抗抑郁药、单胺摄取阻断剂抗抑郁药、癌症化疗剂、肾上腺素能激动剂、多巴胺能药、抗疟药和解痉药。40.如权利要求36所述的方法，其中所述药剂选自GLP-1、GLP-1(7-36)酰胺、艾塞那肽(exendin-4)、利拉鲁肽(NN2211)、gilatide、阿必鲁泰(GSK-716155,albugon)、GLPl-I.N.T.、AC2592、AC2993LAR、ARI-2255、ARI-2651、BRX-0585(GLP-l-Tf)、CJC-1131、PC-DACTM:Exendin-4、CS-872、AVE-0010(ZP-10)、BIM-51077(R-1583)、BIM-51182、ITM-077、SUNE7001、TH-0318、TH-0396、TTP-854、LY-315902、LY-307161、糊精、普兰林肽、MBP-0250、PX8U016、肽YY、肽YY3-36(AC-162352)、硼替佐米、carfilzomib(PR-171)、MLN-273、MLN-519(LDP-519)、NPI-0052、(salinosporamideA)、MG-132、MG-162、PR39、CEP-18770、阿托品、苯扎托品、东莨菪碱、丙胺太林、茛菪胺、苯海索、吩，塞唤、阿米替林、去甲阿米替林、地昔帕明、氟西汀、西酞普兰、诺米芬辛，其他的精神药物，长春新石成、异丙肾上腺素、舒喘灵、利达脒、可乐定、左旋多巴、溴隐亭、阿朴吗啡、氯会或米帕林。41.如权利要求36所迷的方法，其中所迷化合物与引起降低的或功能障碍的胃肠运动的药剂同时施用。42.如权利要求36所述的方法，其中所述化合物在引起降低的或功能障碍的胃肠运动的药剂之后施用。43.如权利要求36所述的方法，其中所述化合物在施用引起降低的或功能障碍的胃肠运动的药剂之前施用。44.一种药物组合物，其包括(a)生长素释放肽受体激动剂；(b)GLP-1受体激动剂；和(c)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述生长素释放肽受体激动剂是下式I的化合物，及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>组；组；其中R,选自由环烷基、取代的环烷基、低级烷基和取代的低级烷基组成的R2选自由低级烷基和取代的低级烷基组成的组；R3选自由烷基、用羟基或羧基取代的烷基和用芳基取代的烷基组成的R4、R5a、R5b、R6和R7独立地选自由氢和低级烷基组成的组；R8a和R8b独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Y是CR9aR9b;其中1193和R兆独立地选自由氢和低级烷基组成的组；Z选自(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>或其中(A)和(Y)分别表示Z到式I的CRaRb和Y的键；L,、U和L]独立地选自由O和CR他R)ob组成的组；其中R)oa和Ru)b独立地选自由氪和低级烷基组成的组；M,、M2、M3和M(独立地选自由C和N组成的组，条件是M,、M2、M3和M4中不超过一个是氮；Xj、X2、X3、X4、X5、Xs和X独立地选自由氢、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基和低级烷基组成的组；m是0或1;且n是l或2。46.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述生长素释放肽受体激动剂选自生长素释放肽、海沙瑞林、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、替莫瑞林、MK-0677、NN703、卡莫瑞林、G7039、G7134、G7203、G7502、SM-130686、BMS-604992、RC-U41、RC-1239、RC-1291、EX-1314、GTP-200、SUN11031、L-692429、L-692587、L-739943、L-l63255、L-l63540、L-163833、L-166446、CP-424391、EP-51389、LY-444711、NNC-26-0235、NNC-26-0323、NNC-26-0610、NNC-26-0722、NNC-26-1089、NNC-26-1136、NNC-26-1137、NNC-26-簡或NNC-26-1291。47.如权利要求44所迷的药物組合物，其中所述GUM受体激动剂选自GUM、GLP-1(7-36)酰胺、艾塞那肽(exendin-4)、利拉鲁肽(NN2211)、gilatide、阿必鲁泰(GSK-716155，albugon)、GLPl-INT.、AC2592、AC2993LAR、ARI-2255、ARI-2651、BRX-0585(GLP曙l-Tf)、CJC-1131、PC-DACTM:Exendin-4、CS-872、AVE-0010(ZP-10)、BIM-51077(R-1583)、BIM-51182、ITM-077、SUNE7001、TH-0318、TH-0396、TTP-854、LY-315902或LY-307161。48.—种药物組合物，其包括(a)生长素释放肽受体激动剂；(b)糊精受体激动剂；和(c)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。49.如权利要求48所述的药物組合物，其中所迷生长素释放肽受体激动剂选自生长素释放肽、海沙瑞林、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、替莫瑞林、MK-0677、NN703、卡莫瑞林、G7039、G7134、G7203、G7502、SM-130686、BMS-604992、RC-1141、RC-1239、RC-1291、EX-1314、GTP-200、SUN11031、L-692429、L-692587、L-739943、L-163255、L曙163540、L-l63833、L-166446、CP-424391、EP-5簡、LY-444711、NNC-26-0235、NNC-26-0323、NNC-26掘0、NNC-26-0722、NNC-26-1089、NNC-26-1136、NNC-26-1137、NNC-26-1187或NNC-26-1291。50.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述糊精受体激动剂选自糊精、普兰林肽、MBP-0250或PX8U016。51.—种药物组合物，其包括(a)生长素释放肽受体激动剂；(b)肽YY(PYY)受体激动剂；和(b)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。52.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述生长素释放肽受体激动剂选自生长素释放肽、海沙瑞林、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、替莫瑞林、MK-0677、NN703、卡莫瑞林、G7039、G7134、G7203、G7502、SM-130686、BMS-604992、RC-1141、RC-1239、RC-1291、EX-1314、GTP-200、SUN11031、L-692429、L曙692587、L-739943、L-163255、L-163540、L-163833、L-166446、CP-424391、EP-51389、LY-444711、NNC-26-0235、丽C-26-0323、丽C-26掘0、NNC-26-0722、NNC-26-1089、NNC-26-1136、NNC-26-1137、NNC-26-1187或NNC-26-1291。53.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述肽YY受体激动剂选自肽YY或肽YY3-36(AC-162352)。54.—种药物组合物，其包括(a)生长素释放肽受体激动剂；(b)蛋白酶体抑制剂；和(b)药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释剂。55.如权利要求54所述的药物组合物，其中所述生长素释放肽受体激动剂选自生长素释放肽、海沙瑞林、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、替莫瑞林、MK-0677、NN703、卡莫瑞林、G7039、G7134、G7203、G7502、SM-130686、BMS-604992、RC-1141、RC-1239、RC-1291、EX-1314、GTP-200、SUNl薩、L-692429、L-692587、L-739943、L-163255、L-163540、L-163833、L-166446、CP-424391、EP-5脂、LY-444711、NNC-26-0235、NNC-26-0323、NNC-26-0610、NNC-26-0722、NNC-26掘9、NNC-26-1136、NNC-26-1137、NNC-26-1187或NNC-26-1291。56.如权利要求54所述的药物组合物，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、carfilzomib(PR-171)、MLN-273、MLN-519(LDP-519)、NPI-0052、(salinosporamideA)、MG-132、MG-162、PR39或CEP-18770。57.—种治疗代谢病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的如权利要求44、48或51所述的药物组合物。58.如权利要求57所述的方法，其中所述代谢病症是1型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征，其以高胰岛素血症为特征，或并发GI运动障碍。59.如权利要求57所述的方法，其中所述药物组合物是口服施用的。60.如权利要求57所述的方法，其中所述药物组合物是肠胃外施用的。61.如权利要求57所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。62.如权利要求57所述的方法，其中所述受治疗者是人。63.—种试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器包含药物剂量单位，所迷药物剂量单位含有有效量的如权利要求44、48或51所述的药物组合物。64.—种治疗过度增殖病症的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的如权利要求54所述的药物组合物。65.如权利要求64所述的方法，其中所述过度增殖病症选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、神经内分泌癌、肝细胞癌、非小细胞癌、血液肿瘤、实体肿瘤、前列腺或结肠的肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌或乳癌。66.如权利要求64所述的方法，其中所述过度增殖病症并发GI运动障碍。67.如权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物是口服施用的。68.如权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物是肠胃外施用的。69.如权利要求64所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。70.如权利要求64所述的方法，其中所述受治疗者是人。71.—种试剂盒，其包括一个或多个容器，所迷容器包含药物剂量单位，所述药物剂量单位含有有效量的如权利要求54所述的药物组合物。全文摘要本发明提供新型的构象确定的大环化合物，该大环化合物可以起生长素释放肽受体(生长激素促分泌素受体、GHS-R1a及其亚型、同种型和变体)的选择性调节剂的作用。本发明还描述了合成该新型化合物的方法。这些化合物用作生长素释放肽受体的激动剂并且用作治疗和预防一系列医学疾患的药物，所述医学疾患包括但不限于代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和肥胖症相关病症、中枢神经系统病症、骨病、遗传病症、过度增殖病症和炎性病症。文档编号C07D273/00GK101657436SQ200880010587公开日2010年2月24日申请日期2008年2月8日优先权日2007年2月9日发明者D·德鲁茨,E·马索尔特,G·弗拉泽,H·霍维达,K·贝纳克利,L·厄勒特,M·L·彼得森,M·布拉萨,S·博歇明,Z·王申请人:特兰齐姆制药公司