一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法
专利名称：一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
背景技术：
盐酸曲美他嗪(化学名1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐)，具有下式 曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持缺血缺氧时心脏的能量代谢，还能缩小实验心肌梗死的范围，且在不产生任何直接血流动力学效果的情况下起这一作用。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可增加冠状动脉血流储备，因此从治疗的第15日起可延缓运动诱发的心肌缺血；此外可限制快速血压波动并不引起心率显著变化，显著减少心绞痛发作频率；也可使硝酸甘油的用量明显减少。
已经公开报道的制备该化合物的方法有以下几种在BSM(Special Medicament Patent)No.805M中，用2，3，4-三甲氧基苄基氯与1-哌嗪甲醛缩合，接着水解，向产物中通HCl气体，就可以得到二盐酸盐。但是，这种方法得到的产品需要几步纯化才能得到药品级的产品。
在法国专利No.1302958中介绍了几种合成该化合物方法，都需要多步反应，总收率不超过43％，且易形成副产物。
在法国专利No.2493316中介绍了另一种合成方法，首先将2，3，4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮在一种溶剂中生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用氢化物还原，得到目标产物。由于2-哌嗪酮不易获得，因此，该方法的必要环节是2-哌嗪酮的制备。
在日本专利JP48032889中，介绍了由用2，3，4-三甲氧基苯甲醛与六水哌嗪在甲酸的存在下，80～90℃反应10～18小时，生成目标化合物。但是总收率只有38％。
在美国专利US5142053中，介绍了由2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪在5％Pd-C的催化下还原胺化，得到目标产物。改方法收率较高，而且产品的纯度也比较满意。但是，该方法是在70℃、1Mpa的压力下进行催化氢化反应，对设备材质的要求较高、操作危险，且成本较高。
鉴于目标化合物的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。
发明目的本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，并且产品的质量也令人满意的曲美他嗪及其药用盐的制备方法。
发明内容
本发明以在市场上可以直接购买的2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪为原料，在硼氢化钠或硼氢化钾的存在下进行胺化还原反应，制备成曲美他嗪，视需要，再将其制备成药用盐的形式。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例实施例1在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入8.9克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.0克硼氢化钠，在该过程中，控制温度不超过5℃。还原剂加毕后，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物8.7克。
实施例2在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水乙醇，在室温(20.5℃)向其中加入9.8克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪。然后开始分批少量加入1.0克硼氢化钠。加毕后，降温，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后旋蒸除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物7.8克。
实施例3在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入250毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和38.7克无水哌嗪。然后升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入200毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.9克。
实施例4在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入500毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和77.4克无水哌嗪。然后迅速升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入300毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.3克。
实施例5在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入10.0克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和10.3克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.1克硼氢化钠，该过程中，控制温度不超过5℃。硼氢化钠加完后，待温度降至2℃时，缓慢加入20毫升纯净水终止反应。旋蒸除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物6.9克。
权利要求
1.一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法。该方法的特征为使式(I)的化合物与式(II)的化合物在硼氢化物还原剂的存在下，发生胺化还原反应，制备成曲美他嗪；视需要，可制备成其药用盐形式。
式(I) 式(II)
2.权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应在低级醇中进行，如甲醇、乙醇和异丙醇等。
3.权利要求2所述的方法，其中胺化还原反应在乙醇中进行。
4.权利要求1所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
5.权利要求4所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠。
6.权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应温度可以在0℃至80℃之间。
7.权利要求6所述的方法，其中胺化还原反应温度为70-78℃。
8.权利要求1所述的方法，其中化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶2至1∶6。
9.权利要求8所述的方法，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶3。
10.权利要求1所述的方法，其中所述药用盐为无机酸盐或有机酸盐，无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸等，有机酸包括乙酸、马来酸、酒石酸等。
全文摘要
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
文档编号A61P9/10GK1715275SQ20041004834
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者王玉生, 曲峰 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司
技术领域：
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
背景技术：
盐酸曲美他嗪(化学名1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐)，具有下式 曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持缺血缺氧时心脏的能量代谢，还能缩小实验心肌梗死的范围，且在不产生任何直接血流动力学效果的情况下起这一作用。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可增加冠状动脉血流储备，因此从治疗的第15日起可延缓运动诱发的心肌缺血；此外可限制快速血压波动并不引起心率显著变化，显著减少心绞痛发作频率；也可使硝酸甘油的用量明显减少。
已经公开报道的制备该化合物的方法有以下几种在BSM(Special Medicament Patent)No.805M中，用2，3，4-三甲氧基苄基氯与1-哌嗪甲醛缩合，接着水解，向产物中通HCl气体，就可以得到二盐酸盐。但是，这种方法得到的产品需要几步纯化才能得到药品级的产品。
在法国专利No.1302958中介绍了几种合成该化合物方法，都需要多步反应，总收率不超过43％，且易形成副产物。
在法国专利No.2493316中介绍了另一种合成方法，首先将2，3，4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮在一种溶剂中生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用氢化物还原，得到目标产物。由于2-哌嗪酮不易获得，因此，该方法的必要环节是2-哌嗪酮的制备。
在日本专利JP48032889中，介绍了由用2，3，4-三甲氧基苯甲醛与六水哌嗪在甲酸的存在下，80～90℃反应10～18小时，生成目标化合物。但是总收率只有38％。
在美国专利US5142053中，介绍了由2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪在5％Pd-C的催化下还原胺化，得到目标产物。改方法收率较高，而且产品的纯度也比较满意。但是，该方法是在70℃、1Mpa的压力下进行催化氢化反应，对设备材质的要求较高、操作危险，且成本较高。
鉴于目标化合物的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。
发明目的本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，并且产品的质量也令人满意的曲美他嗪及其药用盐的制备方法。
发明内容
本发明以在市场上可以直接购买的2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪为原料，在硼氢化钠或硼氢化钾的存在下进行胺化还原反应，制备成曲美他嗪，视需要，再将其制备成药用盐的形式。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例实施例1在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入8.9克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.0克硼氢化钠，在该过程中，控制温度不超过5℃。还原剂加毕后，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物8.7克。
实施例2在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水乙醇，在室温(20.5℃)向其中加入9.8克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪。然后开始分批少量加入1.0克硼氢化钠。加毕后，降温，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后旋蒸除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物7.8克。
实施例3在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入250毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和38.7克无水哌嗪。然后升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入200毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.9克。
实施例4在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入500毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和77.4克无水哌嗪。然后迅速升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入300毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.3克。
实施例5在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入10.0克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和10.3克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.1克硼氢化钠，该过程中，控制温度不超过5℃。硼氢化钠加完后，待温度降至2℃时，缓慢加入20毫升纯净水终止反应。旋蒸除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物6.9克。
权利要求
1.一种简单的曲美他嗪及其药用盐的制备方法。该方法的特征为使式(I)的化合物与式(II)的化合物在硼氢化物还原剂的存在下，发生胺化还原反应，制备成曲美他嗪；视需要，可制备成其药用盐形式。
式(I) 式(II)
2.权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应在低级醇中进行，如甲醇、乙醇和异丙醇等。
3.权利要求2所述的方法，其中胺化还原反应在乙醇中进行。
4.权利要求1所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
5.权利要求4所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠。
6.权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应温度可以在0℃至80℃之间。
7.权利要求6所述的方法，其中胺化还原反应温度为70-78℃。
8.权利要求1所述的方法，其中化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶2至1∶6。
9.权利要求8所述的方法，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶3。
10.权利要求1所述的方法，其中所述药用盐为无机酸盐或有机酸盐，无机酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸等，有机酸包括乙酸、马来酸、酒石酸等。
全文摘要
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
文档编号A61P9/10GK1715275SQ20041004834
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者王玉生, 曲峰 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司
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