取代吡唑化合物的制作方法
专利名称：取代吡唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氨基吡唑衍生物或其盐，更详细地说是涉及用式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐。
式中R1表示以下的i)～viii)中的任何一个基团，i)-CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Yi)-CH＝C(R4)-(A)n-Yiii)-CH2-CH(R4)-(A)n-Yiv)-CO-B1-A-Yv)-A-B2-CH(R4)-Yvi)-A-CH(R4)-B2-Yvii)-CH(OH)-CH＝C(R4)-Y 其中，A表示低级亚烷基，Y表示芳基(该芳基有时可以用卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基取代)、环烷基或杂芳基，R4表示氢原子或低级烷基，B1表示-CH(R4)-或-N(R4)-，B2表示-CH(OH)-、-CO-或-O-，n表示0或1；R2表示氢原子、低级烷基(该低级烷基有时可以用羟基、氨基或一或二(低级烷基)氨基取代)或芳烷基；R3表示苯基(该苯基有时可以用卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基取代)或吡啶基；Q表示吡啶基或喹啉基。
背景技术：
TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II主要是从巨噬细胞、中性粒细胞等具有免疫功能的细胞产生的蛋白质，是与例如免疫调节功能或炎症症状等有关的重要因子之一。另外，已知TNF-α等是与造血系统、内分泌系统、神经系统等中的多种生物体反应有关的因子。因此，可以认为TNF-α等过剩或不受控制地在生物体内的产生是与TNF-α等有关疾病的发生或恶化有很大的关系。
另一方面，已知存在于生物体内的各种细胞内的p38MAP激酶是可特异地活化某种转录因子。即，NF-κB、AP-1、CREB等的转录因子可结合于TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等共有序列的DNA并促进转录，通过细胞核内的p38MAP激酶的作用使这些转录因子被活化，其结果，可从被转录的mRNA合成TNF-α等的蛋白。另外，在钙离子存在下，输送到核外的mRNA通过与具有特定序列的蛋白结合成为失活状态并很快被分解，但存在通过磷酸化而被活化的p38MAP激酶时，mRNA从该蛋白解离并成为活化的状态，其结果可认为，在此途径中也促进了TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等蛋白合成。
因此可以认为，通过抑制此p38MAP激酶，可抑制TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等的生成。按照此思路，提出了几种具有p38MAP激酶抑制作用及基于该作用的TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等生成抑制作用的化合物(例如，参照Bioorganic &MedicinalChemistry，Vol.5，No.1，pp49-64，1997及PCT国际公开WO93/14081说明书)。
期待着这些TNF-α生成抑制剂、IL-1生成抑制剂、IL-6生成抑制剂或COX-II生成抑制剂在治疗或预防TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病或COX-II相关疾病方面是有效的，这些疾病，例如慢性关节风温病、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾病、再狭窄病(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收病(bornresorptiondisease)、慢性肺炎(chronicpulmonaryinflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管再生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰腺炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、麻疯病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remissionswelling)、腰痛病、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特异反应性皮炎等。
另一方面，最近提出了具有p38MAP激酶抑制作用的某种吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940及WO98/52941说明书)。
本发明者们发现，在吡唑环的5-或3-位用苯基或吡啶基取代，且4-位用吡啶基或喹啉基取代的一系列的吡唑化合物中，进一步在该吡唑环的3-或5-位上通过由至少2个以上碳、氧或氮原子构成的主链而结合芳基、环烷基或杂芳基，从而具有特定取代基的化合物具有优良的p38MAP激酶抑制作用，并在此基础具有TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的生成抑制作用。
因而，本发明提供上述式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐。
发明内容
在本说明书中，所谓的“低级”是指带有此词语的基团或化合物的碳原子数是6个以下，优选的是4个以下。
作为“低级烷基”，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为“低级烷氧基”，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正己氧基等。另外，作为“低级亚烷基”，例如可举出-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-(CH2)4-、-(CH2)6-等，作为“低级亚烷基二氧基”，例如可举出亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。
“芳基”是单环或多环的芳香族烃基，例如可举出苯基、茚基、萘基等，“芳烷基”是被如上述定义的芳基取代的烷基，优选的是芳基取代低级烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基等。
作为用符号Y表示的“芳基(此芳基根据情况也可以用卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基取代)”，优选未取代的苯基，用由卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基中选出的1或2个取代基取代的苯基，或用3～5个卤素原子取代的苯基。
作为这些取代芳基，例如可举出2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基等。
“环烷基”一般包括碳原子数3～10个的环烷基，例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“杂芳基”可以是含有1～4个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式或多环式的不饱和杂环基，该杂环也可以与环状的烃基形成缩合环。作为这样的杂芳基中，优选的是含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式或双环式的不饱和杂环基，根据情况也可以与苯基缩合的杂环基，更优先的是含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式不饱和杂环基。
作为“杂芳基”，例如可以举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吖庚因基、吖辛因基、嘌呤基、联萘胺基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、二苯并吖庚因基等。
另一方面，“卤原子”中包括氟、氯、溴及碘原子。
作为用符号R2表示的“低级烷基(此低级烷基根据情况也可以用羟基、氨基或一或二(低级烷基)氨基取代)”，例如除了未取代的低级烷基之外，可举出用由羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基中选出的1个取代基取代的低级烷基，优选甲基、乙基、异丙基、正丁基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基等。
作为用符号R3表示的“苯基(此苯基根据情况也可以用卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基取代)”，例如除了未取代的苯基之外，可举出用由卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基中选出的1个或2个取代基取代的苯基，优选苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基等。
作为用符号Q表示的“吡啶基或喹啉基”，优选4-吡啶基或4-喹啉基。
在本发明中，优选的一组化合物是R1表示式-CH2-CH(R4)-(A)n-Y的基团时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另一组化合物是A表示-CH2-、-CH(CH3)-或-(CH2)2-时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的又一组化合物是Y表示苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、环己基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-嘧啶基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另外一组化合物是R4表示氢原子或甲基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的其他一组化合物是R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-二甲基氨基乙基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的还有一组化合物是R3表示3-氯苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另外其他一组化合物是Q表示4-吡啶基时的式(I)的化合物。
另外，在本发明的上述式(I)的化合物中，R2表示氢原子时，通常由于该氢原子根据反应条件等以某个比例与构成吡唑环的2个氮原子中任何一个结合，所以不能确定其取代位置。因此，在本说明书中，在化学结构式中所用的取代基R2的取代位置的表示形式是指“R2表示氢原子时，不能确定氢原子与构成吡唑环的2个氮原子中的哪一个结合”。另外，在R2表示氢原子以外的基团时，由于其取代位置可以确定，所以指“R2表示氢原子以外的基团时，可与构成吡唑环的2个氮原子中的一个确定的位置结合”。
另外，在实施例等的化合物名的表示中，在R2表示氢原子时，由于不能确定3-位及5-位的取代基R1和取代基R3分别在哪个位置结合，所以作为取代位置的表示，使用“ 3(5)-”或“5(3)-”的形式进行表示。
由本发明提供的上述式(I)的化合物的代表例，除了后述实施例所述的之外，可举出如下的化合物。
R1表示式i)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-5-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(1-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，4-二氟苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3，4-二氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-甲苯基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基-1-羟基丁基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-4-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-噻吩基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-呋喃基)-1-羟基丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-哒嗪基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5(1-羟基-4-苯基丁基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丁基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5[1-羟基-3-(3-甲苯基)丙基]-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(3-环己基-1-羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-异丙基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3-氯苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3，4-二氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-苯基-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(4-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)-1-丁烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)-1-丙烯基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式iii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(5-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(1-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2-氨-4-甲基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，6-二氟苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)丁基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-五氟苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[4-(3-吡啶基)丁基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-噻吩基)丙基]吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-呋喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(3-吡喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-哒嗪基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-甲苯基)丙基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(2-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(3-环己基丙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1，5-双(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3-氯苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)-3(5)-(3-三氟甲基苯基)吡唑、3(5)-(3，4-二氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(3-氯-4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3，4-二氯苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-4-二(4-吡啶基)吡唑、3(5)-苯基-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-喹啉基)吡唑等。
R1表示式iv)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基丁酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丁酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙酰基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)丙酰基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基丙酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-氯苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
5(3)-(4-氟苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-(3-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-苯乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(4-氟苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2-氯苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苄基氨基羰基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-氯苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N，3-二甲基-4-硝基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N，3-二甲基-4-氨基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-5-(N-乙基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式V)基团时的式(I)的化合物3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氧基甲基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-(1-苯基乙基氧基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(2-氯苄氧基甲基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄氧基甲基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-苯基乙基氧基甲基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式vi)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(3-甲苯氧基)乙基]吡唑、5(3)-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(2-环己基氧基乙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(4-吡啶基氧基)乙基]吡唑3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(5-嘧啶基氧基)乙基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-氧代-4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-氧代-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(3-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式Vii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式Viii)基团时的式(I)的化合物3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基]吡唑等。
本发明式(I)的化合物还可以形成盐，作为其盐的例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐，其中优选的是制药学上可允许的盐。
按照本发明，上述式(I)的化合物，根据用R1和R2表示的取代基的种类，可用以下的(a)～(j)中所述的任何一种方法来制备。
方法(a)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式i)基团时的式(I)的化合物，可用式(II)化合物与式(III)HOC-CH(R4)-(A)n-Y的醛化合物(式中，R4、A、n及Y具有上述的定义)进行反应来制备。
(式中，R3及Q具有上述的定义)方法(b)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物，可用R1表示式i)基团时的式(I)化合物进行脱水反应来制备。
方法(c)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iii)基团时的式(I)的化合物，可通过下述方法制备(c-1)使R1表示式ii)基团时的式(I)化合物进行还原反应，或(c-2)将式(IV)的埃塔酮(エタノン)化合物与式(V)Su-O-CO-CH2-CH(R4)-(A)n-Y(式中，Su表示丁二酰亚胺基，R4、A、n及Y与上述定义相同)的亚胺酸酯化合物进行反应，再将所得到的式(VI)化合物与肼或其水合物进行反应来制备。
(式中，R3及Q与上述定义相同)、 (式中，R3及R4、A、n、Y及Q与上述定义相同)方法(d)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iv)的基团，其中，B1表示-CH(R4)-时的式(I)化合物，可用R1表示式i)的基团、其中n表示1的式(I)的化合物进行氧化反应来制备。
方法(e)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iv)的基团，其中，B1表示-N(R4)-时的式(I)化合物，可用式(VII)的羧基化合物与NH(R4)-A-Y(VIII)的氨基化合物(式中，R4、A及Y与上述定义相同)进行反应来制备。
(式中，R2、R3及Q与上述定义相同)方法(f)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式V)基团时的式(I)化合物，可以用式(IV)的埃塔酮(エタノン)化合物与式(IX)Su-O-CO-A-B21-CH(R4)-Y(式中，B21表示被保护了的羟基亚甲基、被保护了的羰基或-O-、Su、R4、A及Y与上述定义相同)的亚胺酸酯化合物进行反应来得到式(X)化合物，再将得到的(X)化合物与肼或其水合物进行反应，当得到的化合物中B21表示被保护了的羟基亚甲基或被保护了的羰基时，根据需要可使其脱去保护基，所得化合物中B2表示-CO-时，还可根据需要进行还原反应来制备。
(式中，R3、R4、A、B21、Y及Q与上述定义相同)方法(g)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式vi)基团时的式(I)化合物，可以用上式(II)的化合物与式(XI)Br-A-CH(R4)-B2-Y(式中，A、R4、B2及Y与上述定义相同)的溴化合物进行反应来制备。
方法(h)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式vii)基团时的式(I)化合物，可以用上式(II)的化合物与式(XII)HOC-CH＝C(R4)-Y(式中，R4及Y与上述定义相同)的醛化合物进行反应来制备。
方法(i)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式viii)基团时的式(I)化合物，可以用上式(VII)的羧基化合物与1，2，3，4-四氢异喹啉进行反应来制备。
方法(j)上述式(I)中，R2表示可以被取代的低级烷基或芳烷基时的式(I)化合物，可以用低级烷基卤化物或芳烷基卤化物处理R2表示氢原子时的式(I)化合物来制备。
上述方法(a)中，式(II)的化合物与式(III)的醛化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，通常，首先将式(II)的化合物用例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱处理，接着通过与式(III)的醛化合物的反应来进行。反应温度，通常在强碱下处理时，优选大约是-65℃以下的温度，而后与式(III)的醛化合物之间的反应是在冰冷乃至室温的范围内进行。
式(III)的醛化合物对于式(II)的化合物的使用比例，一般对于1摩尔的式(II)的化合物，式(III)的醛化合物至少1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1.05～1.5摩尔的范围。另外强碱的使用量，一般对于1摩尔的式(II)的化合物，至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1.05～1.5摩尔的范围。
上述方法(b)中的R1表示式i)基团时的式(I)的化合物，即下述式(I-1) (式中，R2、R3、R4、A、n、Y及Q与上述定义相同)的化合物的脱水反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类；二甲基亚砜等的亚砜类中，必要时使用脱水剂，例如4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等来实施。反应温度，通常是室温乃至反应混合物的回流温度，优选的是大约50℃乃至反应混合物的回流温度的范围内。
脱水反应中，使用脱水剂时，脱水剂对于式(I-1)化合物的使用比例，一般对于1摩尔式(I-1)化合物使用的脱水剂至少1摩尔，优选的是1.1～5摩尔，更优选的是1.5～3摩尔的范围内。
上述方法(c-1)中的R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物，即下述式(I-2) (式中，R2、R3、R4、A、n及Y与上述定义相同)的化合物的还原反应，一般是在甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；醋酸乙酯等的酯类溶剂中，在钯-碳、氢化钯-碳、阮内镍等的催化剂的存在下，在常压乃至加压的条件下加氢来进行。反应温度，通常是0℃乃至60℃，优选的是在室温附近的温度。
上述方法(c-2)中的式(IV)的埃塔酮化合物和式(V)的亚胺酸酯化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，首先将式(IV)的埃塔酮化合物用叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱处理，接着通过与式(V)的亚胺酸酯化合物反应来进行。反应温度，通常在强碱下处理时，优选大约是-65℃以下的温度，而后与式(V)的亚胺酸酯化合物的反应通常是在冰冷乃至室温的范围内。
式(V)的亚胺酸酯化合物对于式(IV)的埃塔酮化合物的使用比例，通常对于1摩尔式(IV)埃塔酮化合物，式(V)的亚胺酸酯化合物至少1摩尔，优选的是1～5摩尔，更优选的是1.5～2.0摩尔的范围内。
得到的式(VI)的化合物，接着与肼或其水合物反应，可以变成本发明目的的、式(I)中R2表示氢原子、R1表示式iii)基团时的式(I)化合物。
式(VI)的化合物和肼或其水合物之间的反应，一般是在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚的醚类；甲醇、乙醇、丙醇等的醇类中进行。反应温度，通常是在冰冷下乃至约50℃，优选是在室温附近的温度。
上述方法(d)中的R1表示式i)基团、其中n是1时的式(I)的化合物，即下述式(I-1-1) (式中，R2、R3、R4、A、Y及Q与上述定义相同)的化合物的氧化反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类等中，用氧化剂例如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧、自由基和次氯酸钠的组合；乙二酰氯与二甲基亚砜、三乙胺的组合；氯铬酸吡啶鎓、二铬酸吡啶鎓等处理来进行。反应温度，通常是-20℃乃至室温左右，优选的是在-10℃乃至冰冷下的温度范围内。
本氧化反应中，氧化剂对于式(I-1-1)化合物的使用比例，通常，对于1摩尔式(I-1-1)化合物，氧化剂至少为1摩尔，优选的是1～6摩尔，更优选的是1～2摩尔的范围内。
上述方法(e)中的式(VII)的羧基化合物和式(VIII)的氨基化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类；二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类等中，首先，将式(VII)的羧基化合物变换成其反应性衍生物，例如活性酯(N-羟基丁二酰亚胺酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯等)，接着与式(VIII)的氨基化合物反应，或者是使式(VII)的羧基化合物和式(VIII)的氨基化合物在二环己基碳化二亚胺(DCC)、水溶性碳化二亚胺(WSC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等的缩合剂的存在下进行反应。反应温度，通常是在冰冷乃至室温的范围内。
式(VIII)的氨基化合物对于式(VI1)羧基化合物的使用比例，通常对于1摩尔式(VII)的羧基化合物，式(VIII)的氨基化合物至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
上述方法(f)中的式(IV)的埃塔酮化合物和式(IX)的亚胺酸酯化合物之间的反应，及其后续的与肼或其水合物的反应，可用与上述方法(c-2)所述的相同的方法来进行。得到的化合物中，B21表示被保护了的羟基亚甲基或者被保护了的羰基时，其保护基的去除可用通常的方法，例如可根据保护基的种类，使用水解反应、催化加氢分解反应等来进行。
另外，得到的化合物中，B2表示-CO-时的还原，可以使用例如氢化锂铝等的络合金属氢化物来进行。
上述方法(g)中的式(II)的化合物和式(XI)的溴化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，通常，首先将式(II)的化合物用例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱进行处理后，接着与式(XI)的溴化合物反应来进行。反应温度，通常在强碱的处理中，优选是-65℃以下的温度，而后与式(XI)的溴化合物的反应时，通常在冰冷乃至室温的范围温度内。
式(XI)的溴化合物对于式(II)化合物的使用比例，通常，对于1摩尔式(II)的化合物，式(XI)的溴化合物至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。另外，强碱的使用量，对于1摩尔式(II)的化合物，一般至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
上述方法(h)中的式(II)的化合物和式(XII)的醛化合物之间的反应，可用与上述方法(a)中所述的相同方法进行。
上述方法(i)中的式(VII)的羧基化合物和1，2，3，4-四氢异喹啉之间的反应，可用与上述方法(e)中所述的相同方法进行。
上述方法(j)中的R2表示氢原子时的式(I)的化合物的、用低级烷基卤化物或芳烷基卤化物的处理，一般是在惰性有机溶剂中，例如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾等的碱进行。在该处理中可使用的低级烷基卤化物，例如甲基碘、乙基碘、异丙基碘等，另外，作为芳烷基卤化物，例如苄基碘、苯乙基碘等。反应温度，通常为约0℃乃至反应混合物的回流温度，优选的是在冰冷乃至室温附近的温度。
低级烷基卤化物或芳烷基卤化物对于R2表示氢原子时的式(I)的化合物的使用比例，一般对于1摩尔式(I)的化合物，低级烷基卤化物或芳烷基卤化物至少为1摩尔，优选的是1.05～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
此外，本反应中，R2表示的低级烷基被羟基或氨基取代时，这些基团可以用适当的保护基保护，例如对于氨基可用环状亚氨基、二苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等，对于羟基可用苄基、乙酰基、甲氧基甲基等适宜地进行保护，反应结束后再脱去该保护基是有利的。
这样，可以生成本发明目的的上述式(I)的取代吡唑化合物。
如上所述制备出的上述式(I)的化合物或其盐，可用已知的手段，例如重结晶、蒸馏、柱色谱、薄层色谱等的方法，从反应混合物中分离和精制。
上述反应中，作为起始原料而使用的上述式(II)化合物是以往文献中所没有记载的新化合物，它可以用例如下述式(XIII)的化合物通过甲醛及吡咯烷处理容易地制备。其详细的反应条件可参考后述的制备例1。
(式中，R3及Q具有上述的定义)以上说明的本发明的式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐，具有优异的p38MAP激酶抑制作用及基于该作用的TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等的生成抑制作用，作为TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病及COX-II相关疾病的处置剂是有效的，这些疾病，例如慢性关节风湿病、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾病、再狭窄病(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收病(bornresorptiondisease)、慢性肺炎(chronicpulmonaryinflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管再生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰腺炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、麻疯病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remissionswelling)、腰痛病、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特异反应性皮炎等。
本发明的式(I)的化合物或其盐的p38MAP激酶抑制作用可以如下进行测定。
(1)p38MAP激酶结合抑制活性的测定
p38MAP激酶结合抑制活性的测定是使用来自人单核细胞的培养细胞THP-1细胞的细胞溶质组分进行的。即，将THP-1细胞悬浮于细胞裂解缓冲液中(20mM Tris盐酸缓冲液(pH7.4)、1mM氯化镁、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM胃蛋白酶抑制素A、1mM抗纤维蛋白溶酶、10mg/ml抑肽酶)后，在水中用超声波处理。而后，用100,000×g超离心1小时，测定得到的上清液(细胞溶质组分)的蛋白浓度，细胞溶质组分的蛋白浓度用细胞裂解缓冲液稀释到1mg/ml后，分成小份，在-80℃保存待用。
结合抑制活性是将THP-1细胞的细胞溶质组分(100μg蛋白量)和被测化合物在15℃下培养30分钟后，添加3H-SB202190(925GBq/mmol、Amasham公司制，英国)1.11KBq作为放射配体，在15℃下反应3小时后测定。另外，非特异性结合是在添加20μM的SB203580后测定。为了分离游离及结合型放射性配体，加入木炭溶液(1％木炭、0.1％葡聚糖T-70)后，冰冷15分钟，离心分离(3,000rpm、10分钟、4℃)。得到的上清液中的放射活性，是加入液体闪烁体并使用液体闪烁计数器测定的。
此外，作为放射配体所使用的3H-SB202190是4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-3，5-二-3H-苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，为了测定非特异性结合添加的SB203580是4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
本发明化合物的测定的结果如下所示。
化合物IC50(nM)实施例3 0.546实施例5 0.99实施例7 0.203实施例8 0.205实施例15 0.316实施例25 0.431实施例26 0.0200实施例27 0.000786实施例28 0.0579实施例30 0.0956
实施例310.329实施例390.335实施例400.0400实施例410.00851实施例420.0170实施例430.0000115实施例470.471实施例500.402实施例540.11实施例550.226实施例570.365实施例580.284实施例610.042实施例620.114实施例730.310实施例740.302实施例750.0484实施例760.0279实施例770.335实施例820.154实施例830.175实施例860.358实施例910.231如上所述，本发明的上述式(I)的化合物或其盐具有优异的p38MAP激酶结合抑制活性，作为p38MAP激酶抑制剂，对于人、其他的哺乳动物的预防、治疗或处置，可以口服给药或非口服给药(例如肌肉注射、静脉注射、关节腔内给药、直肠给药、透皮给药等)。
本发明的化合物作为药剂使用时，可根据其用途调制成固体形态(例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖衣片剂、贴剂等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(例如注射剂、乳剂、悬浮剂、洗剂、喷雾剂等)中任一种制剂形态来使用。作为制备这些制剂时所使用的无毒性添加剂，例如淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、水、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。该药剂也可以含有治疗学中有用的其他药剂。
该药剂中所含有的本发明化合物的量，可以根据其剂型进行变化，一般在固体及半固体形态时，优选0.1～50重量％范围内的浓度，而在液体形态时，优选0.05～10重量％范围内的浓度。
本发明化合物的给药量，可以根据以人为主的温血动物的种类、体重、给药途径、症状的轻重、医生的诊断等在很广的范围内变化，一般是每日为0.02～10mg/kg，优选的是0.1～2mg/kg。可是，根据患者症状的轻重、医生的诊断，当然可以使用比上述范围的下限少的量或比上限多的量给药。上述的给药量可以一日一次或分数次给药。
实施例以下，用实施例及制备例进一步具体地说明本发明。
制备例1(a)3-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮3.21g溶解在乙醇60ml中，向其中加入肼一水合物2.9ml，加热回流2小时。减压下浓缩后，加入水80ml，用醋酸乙酯80ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水40ml洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂，从醋酸乙酯重结晶，得到黄色棱晶的3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑2.48g(收率86％)。
熔点208.5～209℃1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.5～6.9(m，6H)IR(KBr)νmax2840，1606，1518，1222，834，814cm-1Mass，m/e239(M+，base)(b)将3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1.66g及37％甲醛液1.05ml溶解在乙醇20ml中，向其中加入吡咯烷1.17ml，加热回流5小时。减压下浓缩后，加入水50ml，用醋酸乙酯70ml萃取2次，合并有机层，依次用水50ml洗涤2次，用饱和食盐水20ml洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，得到黄色固形物的3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑2.17g(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.6，4，5Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.6～7.9(m，6H)，5.08(s，2H)，2.9～2.5(m，4H)，2.0～1.6(m，4H)IR(KBr)νmax1602，1222，1142cm-1Mass，m/e239(M+-83)，84(base)实施例13(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑3.89g溶解在四氢呋喃100ml中，在-70℃以下，一边搅拌，一边向其中滴加1.6M丁基锂己烷溶液8.3ml，继续搅拌30分钟，接着，向其中滴入3-苯基丙醛1.77g的四氢呋喃溶液15ml。慢慢升至室温，继续搅拌1小时后，加入2M盐酸24ml。10分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，分离有机层。进而，用醋酸乙酯50ml萃取水层2次，合并有机层，用饱和食盐水30ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱200g(用醋酸乙酯洗脱)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物2.27g(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，6.8～7.4(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，5.0～4.0(bs，1H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.2～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3160，2880，1602，1518，1220，968，834cm-1Mass，m/e373(M+)，269(base)
与实施例1相同，合成以下实施例2～17的化合物。
实施例23(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，5.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)IR(KBr)νmax3200，2930，1604，1518，1224，836cm-1Mass，m/e359(M+)，268(base)实施例33(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.6(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.0～1.4(m，4H)IR(KBr)νmax3190，2940，1604，1510，1220，836cm-1Mass，m/e387(M+)，91(base)实施例43(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，5.0～4.8(m，1H)，2.9～2.4(m，2H)，2.4～1.8(m，5H)，2.15(s，3H)IR(KBr)νmax3190，2926，1606，1520，1446，1224，1066，836cm-1Mass，m/e369(M+-2)，269(base)实施例53(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.2～1.8(m，2H)，IR(KBr)νmax3200，2920，1604，1222，838cm-1Mass，m/e369(M+-2)，269(base)实施例65(3)-[3-(2-氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物熔点87.2～88.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，4.89(t，J＝6.4Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.11(m，2H)IR(KBr)νmax3600～2700，1606，1512cm-1Mass，m/e407(M+)，269(base)实施例7
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.6(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.0～1.4(m，4H)IR(KBr)νmax3190，2940，1604，1510，1220，836cm-1Mass，m/e91(base)，387(M+)实施例83(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.4～6.8(m，11H)，4.9～4.7(m，1H)，3.0～2.0(m，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.74(d，J＝6.4Hz，1.5H)IR(KBr)νmax3180，2960，1606，1518，1222，838cm-1Mass，m/e387(M+)，268(base)实施例93(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-五氟苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.9(m，6H)，4.89(t，J＝6.2Hz，1H)，2.95～2.65(m，2H)，2.2～1.85(m，2H)IR(KBr)νmax1608，1518，1503，966，837cm-1Mass，m/e463(M+)，269(base)实施例103(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，8.5～8.4(m，1H)，7.8～6.8(m，9H)，5.2～5.0(m，1H)，3.1～2.8(m，2H)，2.3～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3180，2930，1604，1516，1438，1222，838cm-1Mass，m/e374(M+)，93(base)实施例113(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，8.4～8.2(m，2H)，7.5～6.8(m，8H)，4.9～4.7(m，1H)，2.8～2.6(m，2H)，2.2～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3120，2940，1604，1520，1422，1222，838cm-1Mass，m/e374(M+)，269(base)实施例12
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-2-甲基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.4～8.2(m，2H)，7.4～6.88(m，8 H)，4.8～4.6(m，1H)，3.1～1.9(m，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.72(d，J＝6.4Hz，1.5H)IR(KBr)νmax3170，2960，1604，1516，1424，1222，838cm-1Mass，m/e388(M+)，106(base)实施例133(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.3(m，3H)，7.8～6.8(m，9H)，5.2～4.9(m，1H)，3.4～3.0(m，1H)，2.5～1.7(m，2H)，1.4～1.1(m，3H)IR(KBr)νmax3200，2960，1606，1520，1436，1224，838cm-1Mass，m/e388(M+)，107(base)实施例143(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(5-嘧啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑无色蜡状化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.52(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.45(s，2H)，7.33～6.89(m，4H)，7.09(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，5.00～4.70(m，1H)，2.80～2.60(m，2H)，2.20～1.97(m，2H)IR(KBr)νmax3332，1604，1412，1220，836cm-1Mass，m/e375(M+)，269(base)实施例153-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色固形物熔点62～65℃1H-NMR(CDCl3)δ8.39(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.7(m，11H)，4.9～4.6(m，1H)，4.07(s，3H)，2.9～1.9(m，4H)IR(KBr)νmax3210，2940，1604，1524，1446，1222，840cm-1Mass，m/e387(M+)，282(base)实施例163-(4-氟苯基)-5-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丙基]-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.47～6.75(m，8H)，3.85(s，3H)，2.83～2.46(m，4H)，2.06～1.53(m，2H)IR(KBr)νmax2932，1600，1522，1480，1446，1422，1220，1156，838cm-1Mass，m/e372(M+)，266(base)实施例175(3)-(3-环己基-1-羟基丙基)-3(5)-(4-氟丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点86.7～88.2℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.14～6.86(m，4H)，4.83(t，J＝6.4Hz，1H)，1.89～0.61(m，15H)IR(KBr)νmax3600～2800，2924，1604，1516cm-1Mass，m/e379(M+)实施例183(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成在3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑373mg及4-甲苯磺酸一水合物399mg中加入甲苯10ml，加热回流24小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂30ml萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水10ml洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将残渣用硅胶柱色谱40g(用氯仿洗脱精制，接着由醋酸乙酯重结晶，得到白色粉末的标题化合物160mg(收率45％)。
熔点204～205.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，6.4～6.1(m，2H)，3.52(d，J＝5.1Hz，2H)IR(KBr)νmax3220，1600，1516，1442，1220，974，838，828cm-1Mass，m/e355(M+，base)与实施例18相同，合成以下的实施例19～30的化合物。
实施例193(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯基-1-乙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点231～233℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.6～6.7(m，13H)IR(KBr)νmax3100，1600，1516，1220，838，828cm-1Mass，m/e340(M+-1，base)实施例203(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基-1-丁烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，6.3～6.0(m，2H)，2.9～2.3(m，4H)IR(KBr)νmax2930，1602，1520，1222，836cm-1Mass，m/e369(M+)，278(base)实施例21
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-甲苯基)-1-丙烯基]吡唑白色粉末熔点203.5～206℃1H-NMR(CDCl3)δ10.6～10.2(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，6.4～6.1(m，2H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，2.29(s，3H)IR(KBr)νmax2930，1602，1520，1444，1216，836cm-1Mass，m/e369(M+)，252(base)实施例223(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)-1-丙烯基]吡唑白色粉末熔点191.5～200.5℃1H-NMR(CDCl3)δ10.6～10.2(bs，1H)，8.56(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，6.4～6.1(m，2H)，3.6～3.3(m，2H)，2.33(s，3H)IR(KBr)νmax2920，1602，1518，1220，832cm-1Mass，m/e369(M+，base)实施例235(3)-[3-(2-氯苯基)-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点192.4～193.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.41～6.92(m，10H)，6.30(m，2H)，3.64(b，J＝4.8Hz，2H)IR(KBr)νmax1604，1518cm-1Mass，m/e389(M+)，51(base)实施例243(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丁烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点142.2～143.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，6.50(dd，J＝5.9，16.26Hz，1H)，6.18(d，J＝16.26Hz，1H)，3.7～3.3(m，1H)，1.44(d，J＝6.94Hz，3H)IR(KBr)νmax3152，3100，3060，3024，2964，2924，1602，1506，1224，1506，834cm-1Mass，m/e369(M+，Base)，354(M+-CH3)，115实施例253(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑(E体，Z体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.4(m，3H)，7.7～6.4(m，9H)，3.8～3.5(m，2H)IR(KBr)νmax2950，1604，1514，1434，1222.836cm-1Mass，m/e356(M+)，355(base)实施例26
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑白色鳞片结晶熔点187～188℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，8.5～8.3(m，2H)，7.6～6.8(m，8H)，6.5～6.3(m，2H)，3.53(d，J＝4.8，2H)IR(KBr)νmax2800，1600，1422，1216，970，834cm-1Mass，m/e356(M+，base)实施例273(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点215.5～217.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.4(m，4H)，7.6～6.9(m，9H)，6.08(d，J＝1.3Hz，1H)，3.46(s，2H)，1.83(d，J＝1.3Hz，3H)IR(KBr)νmax2780，1606，1510，1220，834cm-1Mass，m/e370(M+，base)实施例283(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)-1-丁烯基]吡唑白色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.5(m，3H)，7.8～6.3(m，11H)，3.9～3.5(m，2H)，2.13(d，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax1604，1516，1222，1436，836cm-1Mass，m/e370(M+，base)实施例293-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点136～137℃1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，6.4～5.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.49(d，J＝5.7Hz，2H)IR(KBr)νmax1598，1522，1444，1218，974，844cm-1Mass，m/e369(M+)，278(base)实施例303-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.5～6.8(m，8H)，6.4～5.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.49(d，J＝6.38Hz，2H)IR(KBr)νmax1602，1524，1479，1218，843cm-1Mass，m/e370(M+)，278(base)
实施例313(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑100mg溶解在乙醇30ml中，向其中加入5％钯碳50mg，在氢氛围下，在常压室温下，搅拌15小时后，用硅藻土过滤，减压下蒸馏出溶剂。得到的残渣中加入乙醚，过滤结晶，得到白色粉末的标题化合物60mg(收率60％)。
熔点155.5～156.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，2.9～2.5(m，4H)，2.2～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax2920，1602，1510，1226，830cm-1Mass，m/e357(M+)，252(base)与实施例31相同，合成以下的实施例32～48的化合物。
实施例323(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点187.5～188.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，2.95(s，4H)IR(KBr)νmax3030，2860，1604，1506，1220，834cm-1Mass，m/e343(M+)，91(base)实施例333(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点157～158℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，2.9～2.4(m，4H)，1.9～1.5(m，4H)IR(KBr)νmax2940，1606，1516，1442，1220，836cm-1Mass，m/e371(M+)，91(base)实施例343(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-甲苯基)丙基]吡唑白色粉末熔点168.5～170.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，2.9～2.4(m，4H)，2.21(s，3H)，2.2～1.6(m，2H)IR(KBr)νmax2950，1596，1510，1226，834cm-1Mass，m/e371(M+)，252(base)实施例353(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)丙基]吡唑白色粉末熔点172.5～174℃
1H-NMR(CDCl3)δ10.5～9.9(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，10H)，2.9～2.4(m，4H)，2.30(s，3H)，2.2～1.6(m，2H)IR(KBr)νmax2920，1602，1508，1224，830cm-1Mass，m/e371(M+)，252(base)实施例365(3)-[3-(2-氯苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点168.6～169.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，2.75(m，4H)，1.97(m，2H)IR(KBr)νmax1600，1508cm-1Mass，m/e391(M+)，252(base)实施例373(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点142.0～142.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，2.8～2.4(m，3H)，2.1～1.7(m，2H)，1.21(d，J＝6.82Hz，3H)IR(KBr)νmax2920，1604，1221，832cm-1Mass，m/e371(M+)，253(Base)，105
实施例383(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.50(m，2H)，7.4～6.8(m，11H)，3.0～1.8(m，5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)IR(KBr)νmax2920，1604，1510，1224，840cm-1Mass，m/e371(M+)，91(base)实施例393(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丁基]吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.3(m，4H)，7.5～6.8(m，8H)，2.9～2.5(m，3H)，2.2～1.7(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1426，1222，836cm-1Mass，m/e372(M+)，106(base)实施例403(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)丙基]吡唑白色固形物熔点143～144.5℃
1H-NMR(CDC13)δ8.7～8.5(m，3H)，7.8～6.8(m，9 H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.3～1.8(m，2H)IR(KBr)νmax2990，1604，1516，1436，1216，836cm-1Mass，m/e93(base)，358(M+)实施例413(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，8.53～8.3(m，2H)，7.5～6.8(m，8H)，3.0～1.8(m，5H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1224，838cm-1Mass，m/e372(M+)，329(base)实施例423(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)丁基]吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.5(m，1H)，8.46(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.8～6.8(m，9H)，3.2～1.8(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1436，1222，838cm-1Mass，m/e372(M+)，107(base)实施例43
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点207～210℃1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，8.5～8.3(m，2H)，7.5～6.7(m，8H)，2.9～2.2(m，4H)，2.2～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax2860，1600，1518，1414，1214，828cm-1Mass，m/e358(M+)，252(base)实施例443(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(4-吡啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点148.2～150.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，8.45(dd，J＝4.4，1.5Hz.2H)，7.40～6.90(m，8H)，2.90～2.45(4H，m)，2.20～1.80(m，2H)IR(KBr)νmax2924，2852，1602，1516，1218，834cm-1Mass，m/e358(M+)，252(base)实施例453(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点242.9～247.6℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.99(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.59(s，2H)，8.48(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.31～7.05(m，4H)，7.11(dd，J＝1.3，4.8Hz，2H)，3.30～2.80(m，2H)，2.75～2.30(m，2H)，2.25～1.77(m，2H)IR(KBr)νmax1600，1408，1212，832cm-1Mass，m/e359(M+)，252(base)实施例463-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)丙基]吡唑无色粘性油状物1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.47～6.75(m，8H)，3.85(s，3H)，2.83～2.46(m，4H)，2.06～1.53(m，2H)IR(KBr)νmax2932，1600，1522，1480，1446，1422，1220，1156，838cm-1Mass，m/e372(M+)，266(base)实施例475(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.64(dd，J＝1.5，4，4Hz，2H)，7.6～7.4(m，1H)，7.3～6.9(m，11H)，2.8～2.5(m，4H)，2.1～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax1605，1497，1416，993，828.789，741cm-1Mass，m/e340(M+)，236(base)实施例48
5(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-(3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.8～7.3(m，2H)，7.3～6.8(m，9H)，2.9～2.5(m，4H)，2.1～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax1602，1410，699cm-1Mass，m/e340(M+)，235(base)实施例493(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将叔丁醇钠192mg悬浮在四氢呋喃5ml中，向其中30秒内加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)埃塔酮215mg的四氢呋喃5ml溶液，搅拌。析出黄色的不溶物后，进而搅拌4小时。在10分钟内慢慢滴下4-(2-硝基苯基)丁基酸丁二酰亚胺613mg的四氢呋喃5ml溶液。室温下搅拌5分钟，加入水2ml，用醋酸将pH调节到5-6。加入肼一水合物0.2ml，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱40g(用氯仿-甲醇100∶1洗脱)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物(产量160mg、40％)。
白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，8.14～7.82(m，2H)，7.48～6.96(m，6H)，7.09(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，2.98～2.64(brm，4H)，2.15～1.96(m，2H)IR(KBr)νmax3200～2500，1600，1518，1346cm-1Mass，m/e402(M+)，252(base)与实施例49相同，合成以下实施例50～52的化合物。
实施例503(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37～6.90(m，6H)，7.08(dd，J＝1.5，4，4Hz，2H)，2.84～2.64(m，4H)，2.13～1.96(m，2H)IR(KBr)νmax3200～2500，1604，1506，1338cm-1Mass，m/e402(M+)，252(base)实施例513(5)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点182.4～183.1℃(醋酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.43～7.00(m，8H)，6.78(dd，J＝1.9，2.2Hz，2H)，5.95(s，2H)，2.85～2.46(m，4H)，2.13～1.73(m，2H)IR(KBr)νmax2856，1598，1494，1454，1232cm-1Mass，m/e383(M+)，91(base)实施例523(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-喹啉基)吡唑白色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(d，J＝4.4Hz，1H)，8.25～8.0(m，1H)，7.83～6.65(m，13H)，5.8(bs，1H)，2.68～2.27(m，4H)，2.10～1.55(m，2H)IR(KBr)νmax1510，1224，838，696cm-1Mass，m/e407(M+)，302(base)实施例535(3)-[3-(2-氨基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-[3-(2-硝基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑45mg溶解在甲醇6ml中，加入环己烯2ml，加入钯-碳(10％)45mg。加热回流2小时后，过滤。浓缩过滤液，定量地得到白色无定形的标题化合物(产量42mg).。
1H-NMR(CD3OD)δ8.41(d，J＝4.0Hz，2H)，7.41～6.81(m，10H)，2.78(m，4H)，1.91(m，2H)IR(KBr)νmax3500～2900，1602，1508cm-1Mass，m/e372(M+)，252(base)与实施例53相同，合成以下的实施例54的化合物。
实施例545(3)-[3-(4-氨基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CD3OD)δ8.42(br m，2H)，7.41～6.62(m，10H)，2.72(m，2H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84(t，J＝7.3Hz、2H)IR(KBr)νmax3500～2800，1602，1512cm-1Mass，m/e372(M+)，252(base)实施例55(a)4-苄氧基丁醇的合成室温下，在60％氢化钠2.5g的四氢呋喃50ml的悬浮液中缓慢地滴加1，4-丁二醇5.7g。室温下，向该反应溶液中滴加苄基溴7.5ml的四氢呋喃20ml溶液，在该温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入10％HCl水溶液，用乙醚萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱150g(用己烷-醋酸乙酯4∶1洗脱)精制残渣，得到标题化合物5.5g(收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)，4.51(s，2H)，3.58(m，4H)，1.69(m，4H)Mass，m/e180(M+)，91(base)(b)4-苄氧基丁酸的合成将4-苄氧基丁醇3.0g和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基)182mg溶解在乙腈60ml和磷酸缓冲液60ml(pH＝6.7)的混合溶液中。向该反应溶液中加入亚氯酸钠(NaClO2)(3.8g)水溶液20ml、5％次氯酸钠(NaClO)水溶液0.5ml，在35℃下搅拌5.5小时。加入2M氢氧化钠水溶液使pH＝8.0，搅拌20分钟后，在冰冷下加入硫酸钠(5.1g)水溶液84ml，并使内部温度不超过20℃，搅拌30分钟。该反应溶液用叔丁基甲基醚50ml洗涤后，向水溶液中加入1M盐酸使pH＝3～4。用醋酸乙酯萃取该水溶液后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下，蒸馏出有机层，得到标题化合物3.3g(收率102％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(br s，1H)，7.31(s，5H)，4.50(s，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)2.48(m，2H)，1.87(m，2H)Mass，m/e194(M+)，91(base)(c)4-苄氧基丁酸丁二酰亚胺
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)，4.52(s，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)2，79(m，2H)，2.07(m，2H)Mass，m/e193(M+-Su)，91(base)(d)与实施例49相同，合成5(3)-(3-苄氧基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.7，4.5Hz，2H)，7.15(m，9H)，4.54(s，2H)，3.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.84(t-like，2H)，1.97(m，2H)Mass，m/e387(M+)，91(base)(e)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-(3-苄氧基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1.2g、环己烯22ml、20％氢氧化钯0.2g悬浮在100ml的乙醇中，加热回流4小时。放冷后，用硅藻土过滤反应溶液，减压蒸馏出滤液。用乙醚洗涤得到的结晶，得到标题化合物0.8g(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.23(m，4H)，4.43(br s，1H)，3.40(m，2H)，2.61(m，2H)，1.70(m，2H)Mass，m/e297(M+)，252(base)(f)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(1-吡唑基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑125mg及37％甲醛液0.06ml溶解在乙醇5ml中，向其中加入吡咯烷0.07ml，加热回流6小时。减压下浓缩反应液，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，得到无色粘稠性物质160mg。在冰冷下向该化合物和二异丙基乙胺0.7ml的四氢呋喃10ml溶液中，滴加甲磺酰氯0.04ml，搅拌1.5小时。用乙醚萃取反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，残渣溶解在四氢呋喃5ml中。另一方面，混合60％氢化钠25mg和二甲基甲酰胺5ml，冰冷下加入吡唑31mg，室温下搅拌15分钟。再次冰冷，滴加上述四氢呋喃溶液。室温下搅拌2小时后，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂，用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-甲醇9∶1洗脱)精制残渣，得到白色固形物的标题化合物71mg(收率49％)。
白色固形物熔点144.5～146.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd.J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.6～6.8(m，8H)，6.31(dd，J＝1.2，2.1Hz，1H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.3～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax2930，1604，1520，1222，838cm-1Mass，m/e347(M+)，266(base)实施例563-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将60％氢化钠20mg悬浮在四氢呋喃5ml中，加入3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑191mg的四氢呋喃10ml溶液，在室温搅拌1小时。将此反应液冷却到-70℃，加入甲基碘，在相同温度下搅拌30分钟，慢慢回到室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水洗涤后，用无水硫酸镁干燥、浓缩。用硅胶柱色谱(用硅胶25g、氯仿-甲醇100∶1洗脱，接着用硅胶25g、己烷-醋酸乙酯一甲醇4∶4∶0.5洗脱)精制残渣，得到白色粉末的标题化合物(产量87mg、44％)。
熔点129.1～131.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(br d，J＝5.7Hz、2H)、8.12(m，2H)、7.42～690(m，8H)，3.86(s，3H)、2.69(br m，4H)、1.95(br m，2H)IR(KBr)νmax1602、1516、1344cm-1Mass，m/e416(M+)，266(base)实施例575-[3-(4-氨基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑45mg溶解在甲醇6ml中，加入环己烯2ml，加入10％钯碳45mg。加热回流2小时后，过滤。浓缩滤液，定量地得到无色无定形的标题化合物(产量43mg)。
熔点80.5～81.1℃1H-NMR(CD3OD)δ8.31(br d，J＝7.0Hz，2H)、7.38～6.58(m，8H)、7.04(dd，J＝1.8，6.4Hz，2H)、3.83(s，3H)、2.76～2.42(m，4H)、1.83(m，2H)IR(KBr)νmax3600～3200，1604，1516cm-1Mass，m/e386(M+)，267(base)与实施例56相同，合成以下的实施例58～60的化合物。
实施例583-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色固形物熔点83～87℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，3.83(s，3H)，2.8～2.4(m，4H)，2.1～1.5(m，2H)IR(KBr)νmax1596，1522，1444，1218，838cm-1Mass，m/e371(M+)，267(base)实施例591-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.9，4.4Hz，2H)，7.43～6.60(m，10H)，5.92(s，2H)，3.81(s，3H)，2.77～2.49(m，4H)，2.07～1.70(m，2H)IR(KBr)νmax2936，1594，1510，1458，1232cm-1Mass，m/e397(M+，base)实施例603-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.42～6.86(m，10H)，3.82(s，3H)，2.78～2.49(m，4H)，2.07～1.73(m，2H)IR(KBr)νmax2944，1596，1522，1454cm-1Mass，m/e389(M+)，285(base)实施例61(a)1-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及1-(2-苄氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑298mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，向其中加入60％氢化钠40mg。在室温下搅拌40分钟后，滴入甲磺酸2-苄氧基乙酯189mg的二甲基甲酰胺溶液(5ml)，搅拌3小时。反应终了后，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，将残渣用硅胶柱色谱30g(用己烷-醋酸乙酯2∶1洗脱)精制，得到无色粘稠性物质的标题化合物312mg(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.7，4.5Hz，0.7H)，8.39(dd，J＝1.5，4.6Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，16H)，4.57(s，0.3H)，4.48(s，0.7H)，4.45～3.6(m，4H)，2.8～2.4(m，4H)2.1～1.7(m，2H)Mass，m/e491(M+)，91(base)(b)3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)的合成将1-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及1-(2-苄氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)279mg溶解在乙醇10ml中，加入环己烯5ml及氢氧化钯碳(Pearlman催化剂)100mg，加热回流。12小时后追加环己烯2ml及氢氧化钯碳(Pearlman催化剂)80mg，进而加热回流8小时。将反应液进行硅藻土过滤、减压蒸馏得到的残渣用硅胶柱色谱20g(用己烷-醋酸乙酯1∶1洗脱)精制，得到无色粘稠性物质的标题化合物129mg(收率56％)。
无色粘稠性物质
1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.7，4.4Hz，0.7H)，8.40(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，11H)，4.4～3.9(m，4H)，2.9～2.5(m，4H)2.1～1.7(m，2H)Mass，m/e401(M+)，297(base)实施例623-(4-氟苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及5-(4-氟苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)无色粘稠性物质1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.7H)，8.36(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，11H)，4.3～3.9(m，2H)，3.0～1.6(m，6H)，2.3～1.6(m，8H)Mass，m/e358(M+-70)，58(base)实施例633(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑373mg及TEMPO 5mg溶解在二氯甲烷4ml中，向其中加入溴化钾5mg的水溶液0.1ml，在0℃以下一边搅拌，一边滴加饱和碳酸氢钠水溶液2.4ml和5％次氯酸钠水溶液2.4ml的混合液。达到室温后，加入10％亚硝酸钠水溶液4ml，用醋酸乙酯20ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水10ml洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏出溶剂后，从醋酸乙酯重结晶，得到白色粉末的标题化合物228mg(收率61％)。
熔点249～251.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，3.3～2.8(m，4H)IR(KBr)νmax2930，1682，1606，1508，1234，838cm-1Mass，m/e371(M+，base)与实施例63相同，合成以下实施例64的化合物。
实施例645(3)-[3-(2-氯苯基)丙酰基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点212.1～213.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.60(br d，J＝5.7Hz，2H)，7.39～6.90(m，10H)，3.14(m，4H)IR(KBr)νmax1690，1606，1512cm-1Mass，m/e405(M+)，370(base)实施例65(R)-3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成。
(a)将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑967mg溶解在四氢呋喃40ml中，在-70℃以下一边搅拌，一边向其中滴加1.54M丁基锂己烷溶液2.3ml，继续搅拌30分钟，接着滴加碳酸二乙酯0.44ml。慢慢到室温，继续搅拌1 2小时后，加入2M盐酸10ml。1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用氯仿60ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水15ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱50g(用醋酸乙酯洗脱)精制残渣，得到白色粉末的3(5)-乙氧基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑146mg(收率16％)。
熔点222.5～224.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.4～13.9(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～7.0(m，6H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax2810，1720，1608，1524，1210，840cm-1Mass，m/e311(M+)，209(base)(b)将3(5)-乙氧基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑106mg溶解在乙醇5ml和四氢呋喃5ml的混合液中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液3ml，60℃下搅拌3小时。减压下浓缩，用水20ml稀释后，用1M盐酸3ml中和，过滤析出的结晶，得到白色粉末的3(5)-羧基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑90mg(收率93％)。
熔点250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(m，2H)，7.4～7.0(m，6H)IR(KBr)νmax3180，1650，1526，1222，838cm-1Mass，m/e283(M+)，209(base)(c)将5(3)-羧基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑142.8mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，在冰冷搅拌下向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐96.0mg、N-羟基苯并三唑一水合物77.6mg及(R)-(+)-1-苯基乙胺61.1mg后，室温下搅拌3小时。接着，向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下蒸馏出溶剂。用乙醚洗涤得到的残渣并干燥，得到白色结晶的标题化合物137.0mg。
熔点296.5～299.2℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.73(bs，1H)，8.55(m，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，2H)，7.31～7.11(m，11H)，5.14～4.97(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax3180，1630，1604，1536，1500，1222cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)与实施例65相同，合成以下实施例66～69的化合物。
实施例66(S)-3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点296.7～299.3℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.74(bs，1H)，8.57(m，1H)，8.43(dd，J＝1.5，4，5Hz，2H)，7.47～7.02(m，11H)，5.22～4.89(m，1H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax3200，1630，1602，1544，1500，1218cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)实施例675(3)-(2-氯苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点245.2～246.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.82(bs，1H)，8.74(bt，J＝5.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.49～7.12(m，10H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)IR(KBr)νmax3352，1658，1606，1532，1510，1234cm-1Mass，m/e406(M+)，371(base)实施例683(5)-苄基氨基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ13.8～13.6(bs，1H)，8.8～8.6(bs，1H)，8.5～8.4(m，2H)，7.5～7.0(m，6H)，4.42(s，1H)，4.35(s，1H)IR(KBr)νmax3296，2920，1650，1606，1510，1226，960，826cm-1Mass，m/e372(M+)，106(base)实施例693-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苄基氨基羰基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点162.3～164.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.35～6.74(m，10H)，5.50(br s，1H)，4.37(s，1H)，4.30(s，1H)，4.19(s，3H)，3.79(s，3H)IR(KBr)νmax3280，1634，1604，1514，1252cm-1Mass，m/e416(M+)，121(base)实施例703(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-2-氯苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑-5(3)-羧酸120mg、N-甲基-2-氯苄胺80mg、水溶性碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)89mg、1-羟基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O)71mg溶解在四氢呋喃10mg中，加入三乙胺47mg，室温下搅拌3小时。加入氯仿，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱20g(用氯仿-甲醇100∶1洗脱)精制残渣，得到无色粉末的标题化合物(产量140mg、78％)。
熔点198.4～199.3℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(m，2H)、7.37～7.05(m，10H)、4.81(m，2H)、3.83(s，3H)IR(KBr)νmax3200～2500，1728，1628，1512cm-1Mass，m/e385(M+-Cl)，125(base)与实施例70相同，合成以下实施例71～81的化合物。
实施例713(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点214.8～215.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，3，3Hz，2H)，7.41～6.87(m，10H)，4.67(m，2H)，3.74(s，3H)，2.81(br s，3H)IR(KBr)νmax3200～2500，1606，1494cm-1Mass，m/e416(M+)，91(base)实施例723(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点231.5～232.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.70(br s，1H)，8.47～8.35(m，2H)，7.52～7.07(m，11H)，4.63(brs，1H)，4.53(br s，1H)，2.83(br s，1.5H)，2.76(br s，1.5H)IR(KBr)νmax3036，1632，1604，1506，1236cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)实施例733(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点225.8～228.4℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.72(br s，1H)，8.51～8.37(m，2H)，7.49～6.75(m，10H)，4.55(s，1H)，4.40(s，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，2.81(s，1.5H)，2.73(s，1.5H)IR(KBr)νmax2836，1624，1606，1512，1242，1224cm-1Mass，m/e416(M+)，121(base)实施例745(3)-(N-乙基苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点202.9～204.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.67(br s，1H)，8.49～8.29(m，2H)，7.50～7.05(m，11H)，4.64(s，2H)，4.44(br s，2H)，1.07～0.92(m，3H)IR(KBr)νmax3060，1626，1604，1496，1224cm-1Mass，m/e400(M+)，91(base)实施例751-乙基-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点148.0～149.3℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.30(m，2H)，7.50～6.90(m，11H)，4.85～4.00(m，4H)，2.95(s，1.2H)，2.50(s，1.8H)，1.55(t，J＝7.3Hz，1.2H)，1.53(t，J＝7.3Hz，1.8H)IR(KBr)νmax1644，1605，1449，1218cm-1Mass，m/e414(M+)，91(base)实施例761-乙基-5-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点114.9～116.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.35(m，2H)，7.50～6.90(m，11H)，4.85～2.75(m，6H)，1.53(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，1.5H)，0.77(t，J＝7.3Hz，1.5H)IR(KBr)νmax1635，1605，1446，1224cm-1Mass，m/e428(M+)，91(base)实施例773-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色结晶熔点149.1～150.2℃1H-NMR(CDCl3)δ8.58～8.37(m，2H)，7.46～6.75(m，11H)，4.66(br s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，1H)，2.97(s、2H)，2.52(s，1H)IR(KBr)νmax3036，1624，1604，1524，1448，1216cm-1Mass，m/e400(M+)，132(base)
实施例785-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.58～8.39(m，2H)，7.46～6.73(m，11H)，3.94(s，2H)，3.83(s，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，1.5H)，0.80(t，J＝7.3Hz，1.5H)IR(ヌジヨ-ル)νmax2728，1644，1606，1310cm-1Mass，m/e414(M+)，280(base)实施例793-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点150.1～152.6℃1H-NMR(CDCl3)δ8.59～8.37(m，2H)，7.45～6.66(m，10H)，4.61(br s，2H)，3.95(s，2H)，3.89(s，1H)，3.82(s，2H)，3.76(s，1H)，2.94(s，1H)，2.50(s，2H)IR(KBr)νmax2936，1622，1600，1508，1252，1244cm-1Mass，m/e430(M+)，121(base)实施例801-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点144.4～146.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.56～8.39(m，3H)，7.77～6.62(m，9H)，4.76(br s，2H)，4.66～4.16(m，2H)，2.98(s，1H)，2.69(s，2H)，1.68～1.45(m，3H)IR(KBr)νmax2932，1646，1602，1524，1408，1218cm-1Mass，m/e415(M+)，93(base)实施例813-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点135.9～138.1℃1H-NMR(CDCl3)δ8.60～8.35(m，2H)，7.46～6.74(m，11H)，4.79～3.93(m，6H)，3.79～3.21(brs，1H)，2.94(s，1H)，2.48(s，2H)IR(KBr)νmax3196，1632，1606，1446，1224cm-1Mass，m/e430(M+)，91(base)与实施例49相同，合成以下实施例82～85的化合物。
实施例825(3)-(苄氧基甲基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点177.6～180.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.4，4.4Hz，2H)，7.42～7.02(m，9H)，7.14(dd，J＝1.4，4.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.58(s，2H)IR(KBr)νmax2920，1606，1516，1240，834cm-1Mass，m/e359(M+)，252，91(base)实施例835(3)-[1-(苄氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑无色粉末熔点169.2～173.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.45～6.89(m，9H)，7.09(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，4.70(q，J＝6.6Hz，2H)，4.48(s，1H)，4.40(s，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)IR(KBr)νmax2900，1604，1518，1220，838cm-1Mass，m/e373(M+)，266，237，91(base)实施例845-[1-(苄氧基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，7.41～6.91(m，9H)，7.00(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，4.62(q，J＝6.8Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.30(s，1H)，4.08(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2940，1604，1446，1220，840cm-1Mass，m/e387(M+)，281，91(base)实施例853-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[1-(1-苯基乙基氧基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝1.8，4.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.8，4.4Hz，1H)，7.41～6.97(m，9H)，6.84(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，4.58～4.24(m，2H)，4.11(s，1.5H)，3.97(s，1.5H)，1.56～1.34(m，6H)IR(KBr)νmax2980，1602，1448，1224，840cm-1Mass，m/e401(M+)，281，105(base)实施例86(a)与实施例49相同，合成5(3)-(2-苄基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑。
H-NMR(CDCl3)δ8.39(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.34～6.97(m，9H)，7.00(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，4.00～3.66(m，4H)，3.11(s，2H)，2.70(s，2H)Mass，m/e415(M+)，338，163(base)，91(b)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-(2-苄基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑110mg溶解在3M盐酸10ml中，加热回流3小时。反应液回到室温后，用饱和碳酸氢钠水中和，用醋酸乙酯100ml萃取，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-己烷1∶1洗脱)精制残渣，得到无色粉末状的标题化合物68mg(收率71％)。
熔点187.7～193.5℃1H-NMR(CDCl3)δ10.70(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.61～7.00(m，9H)，6.93(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.78(s，2H)IR(KBr)νmax1710，1604，1512，1228，838cm-1Mass，m/e371(M+)，252，91(base)与实施例86相同，合成以下实施例87的化合物。
实施例873-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点148.1～151.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.42～7.01(m，9H)，6.93(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.70(s，2H)，3.68(s，3H)IR(KBr)νmax1710，1604，1520，1216，838cm-1Mass，m/e385(M+)，266，91(base)实施例883(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑48mg溶解在四氢呋喃10ml中，加入氢化锂铝10mg，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水10ml，用醋酸乙酯100ml萃取，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-己烷2∶1洗脱)精制得到残渣，得到无色无定形的标题化合物42mg(收率89％)。
无色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，6.98(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，4.28～4.00(m，1H)，2.91～2.77(m，4H)IR(KBr)νmax3216，1604，1516，1226，838cm-1Mass，m/e373(M+)，252(base)实施例893(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯氧基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑322mg溶解在四氢呋喃10ml中，在-65℃以下一边搅拌，一边向其中滴加1.54M丁基锂己烷溶液1.3ml，继续搅拌30分钟，接着，滴加2-苯氧基乙基溴402mg的四氢呋喃溶液5ml。慢慢回到室温，继续搅拌18小时后，加入2M盐酸3ml。40分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用醋酸乙酯20ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水5ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱40g(用已烷-醋酸乙酯1∶1洗脱)精制残渣，得到白色粉末的标题化合物12mg(收率3％)。
熔点160～162℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)IR(KBr)νmax2950，1602，1514，1238，836cm-1Mass，m/e359(M+)，77(base)与实施例89相同，合成以下实施例90的化合物。
实施例903(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点140.2～141.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.03～6.92(m，11H)，4.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.66(t，J＝6.2Hz，2H)IR(KBr)νmax3450，3050，1678，1602，1524cm-1Mass，m/e371(M+)，266(base)实施例91与实施例88相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑无色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，7.38～6.86(m，10H)，7.05(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，4.81(t，1H，J＝6.3Hz)，2.86(t，2H，J＝6.6Hz)，2.13(t，2H，J＝6.6Hz)IR(KBr)νmax3200，1606，1520，1222，836cm-1Mass，m/e373(M+)，253(base)实施例92与实施例1相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)-2-丁烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑。
白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，8.5～8.3(m，1H)，7.7～6.6(m，9H)，5.75(d，J＝8.8Hz，1H)，1.97(d，J＝1.1Hz，3H)IR(KBr)νmax3180，1606，1518，1434，1222，838cm-1Mass，m/e386(M+)，368(base)实施例93与实施例70相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基]吡唑。
白色结晶熔点234.2～236.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(br s，2H)，7.44～6.97(m，10H)，4.85(br s，1H)，4.40(br s，1H)，3.96～3.85(m，1H)，3.62～3.40(m，1H)，3.04～2.74(m，1H)，2.61～2.13(m，1H)IR(KBr)νmax2856，1632，1604，1492，1224cm-1Mass，m/e398(M+)，132(base)以下例示含有本发明化合物的药剂的制剂例。
制剂例A片剂片剂mg/片活性成分30.0淀粉5.0乳糖132.0羧甲基纤维素钙 10.0滑石粉 1.0硬脂酸镁2.0180.0将活性成分粉碎到70微米以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖及羧甲基纤维素钙后，充分混合。向上述混合粉体中加入10％的淀粉糊后，搅拌混合并制成颗粒。干燥后将粒径调整为1000微米左右，向其中混入滑石粉及硬脂酸镁，制成片剂。
权利要求
1.用式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐， 式中，R1表示以下的i)～vi)中的任何一个基团，i)-CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Yii)-CH＝C(R4)-(A)n-Yiii)-CH2-CH(R4)-(A)n-Yv)-A-B2-CH(R4)-Yvi)-A-CH(R4)-B2-Yvii)-CH(OH)-CH＝C(R4)-Y其中，A表示-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2-CH2-，Y表示未取代的单环式或多环式C6、C10或C14芳基；用卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或硝基取代的单环式或多环式C6、C10或C14芳基、C3-C6环烷基；含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5或6元环的单环式不饱和杂环基，或者嘌呤基、联萘胺基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基或二苯并吖庚因基，R4表示氢原子或C1-C6烷基，B2表示-CH(OH)-、-CO-或-O-，n表示1；R2表示氢原子、未取代的C1-C6烷基、用羟基、氨基或一或二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或者单环式或多环式的C6、C10或C14芳基取代的C1-C6烷基；R3表示未取代的苯基、用卤素原子、三氟甲基或C2-C4亚烷基二氧基取代的苯基或吡啶基；Q表示吡啶基或喹啉基。
2.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R1表示式-CH2-CH(R4)-(A)n-Y的基团。
3.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Y表示未取代的苯基；用由卤素原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、氨基或硝基中选出的1或2个取代基取代的苯基；用3～5个卤素原子取代的苯基；环己基；或者含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式的不饱和杂环基。
4.根据权利要求3所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Y表示苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、环己基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-嘧啶基。
5.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R4表示氢原子或甲基。
6.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-二甲基氨基乙基。
7.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R3表示3-氯苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基等。
8.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Q表示4-吡啶基。
9.一种药剂组合物，它含有权利要求1所述式(I)的取代吡唑化合物或其盐及制药学上可允许的添加剂。
10.权利要求1所述式(I)的取代吡唑化合物或其盐在制备肿瘤坏死因子-α相关疾病、白细胞介素-1相关疾病、白细胞介素-6相关疾病或环加氧酶-II相关疾病的预防或处置药物中的应用。
全文摘要
(Ⅰ)式中，R
文档编号A61K31/4439GK1560051SQ20041004896
公开日2005年1月5日 申请日期2000年6月1日 优先权日1999年6月3日
发明者南信义, 佐藤通隆, 莲见幸市, 山本则夫, 庆野胜幸, 松井照明, 浅野创, 金田有弘, 太田修治, 斋藤教久, 佐藤秀一郎, 朝鸟章, 土井知, 小林基博, 佐藤润, 一郎, 久, 博, 夫, 市, 幸, 弘, 明, 治, 隆 申请人:帝国脏器制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新的氨基吡唑衍生物或其盐，更详细地说是涉及用式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐。
式中R1表示以下的i)～viii)中的任何一个基团，i)-CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Yi)-CH＝C(R4)-(A)n-Yiii)-CH2-CH(R4)-(A)n-Yiv)-CO-B1-A-Yv)-A-B2-CH(R4)-Yvi)-A-CH(R4)-B2-Yvii)-CH(OH)-CH＝C(R4)-Y 其中，A表示低级亚烷基，Y表示芳基(该芳基有时可以用卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基取代)、环烷基或杂芳基，R4表示氢原子或低级烷基，B1表示-CH(R4)-或-N(R4)-，B2表示-CH(OH)-、-CO-或-O-，n表示0或1；R2表示氢原子、低级烷基(该低级烷基有时可以用羟基、氨基或一或二(低级烷基)氨基取代)或芳烷基；R3表示苯基(该苯基有时可以用卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基取代)或吡啶基；Q表示吡啶基或喹啉基。
背景技术：
TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II主要是从巨噬细胞、中性粒细胞等具有免疫功能的细胞产生的蛋白质，是与例如免疫调节功能或炎症症状等有关的重要因子之一。另外，已知TNF-α等是与造血系统、内分泌系统、神经系统等中的多种生物体反应有关的因子。因此，可以认为TNF-α等过剩或不受控制地在生物体内的产生是与TNF-α等有关疾病的发生或恶化有很大的关系。
另一方面，已知存在于生物体内的各种细胞内的p38MAP激酶是可特异地活化某种转录因子。即，NF-κB、AP-1、CREB等的转录因子可结合于TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等共有序列的DNA并促进转录，通过细胞核内的p38MAP激酶的作用使这些转录因子被活化，其结果，可从被转录的mRNA合成TNF-α等的蛋白。另外，在钙离子存在下，输送到核外的mRNA通过与具有特定序列的蛋白结合成为失活状态并很快被分解，但存在通过磷酸化而被活化的p38MAP激酶时，mRNA从该蛋白解离并成为活化的状态，其结果可认为，在此途径中也促进了TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等蛋白合成。
因此可以认为，通过抑制此p38MAP激酶，可抑制TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等的生成。按照此思路，提出了几种具有p38MAP激酶抑制作用及基于该作用的TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等生成抑制作用的化合物(例如，参照Bioorganic &MedicinalChemistry，Vol.5，No.1，pp49-64，1997及PCT国际公开WO93/14081说明书)。
期待着这些TNF-α生成抑制剂、IL-1生成抑制剂、IL-6生成抑制剂或COX-II生成抑制剂在治疗或预防TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病或COX-II相关疾病方面是有效的，这些疾病，例如慢性关节风温病、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾病、再狭窄病(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收病(bornresorptiondisease)、慢性肺炎(chronicpulmonaryinflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管再生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰腺炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、麻疯病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remissionswelling)、腰痛病、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特异反应性皮炎等。
另一方面，最近提出了具有p38MAP激酶抑制作用的某种吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940及WO98/52941说明书)。
本发明者们发现，在吡唑环的5-或3-位用苯基或吡啶基取代，且4-位用吡啶基或喹啉基取代的一系列的吡唑化合物中，进一步在该吡唑环的3-或5-位上通过由至少2个以上碳、氧或氮原子构成的主链而结合芳基、环烷基或杂芳基，从而具有特定取代基的化合物具有优良的p38MAP激酶抑制作用，并在此基础具有TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的生成抑制作用。
因而，本发明提供上述式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐。
发明内容
在本说明书中，所谓的“低级”是指带有此词语的基团或化合物的碳原子数是6个以下，优选的是4个以下。
作为“低级烷基”，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为“低级烷氧基”，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正己氧基等。另外，作为“低级亚烷基”，例如可举出-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-(CH2)4-、-(CH2)6-等，作为“低级亚烷基二氧基”，例如可举出亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。
“芳基”是单环或多环的芳香族烃基，例如可举出苯基、茚基、萘基等，“芳烷基”是被如上述定义的芳基取代的烷基，优选的是芳基取代低级烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基等。
作为用符号Y表示的“芳基(此芳基根据情况也可以用卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基取代)”，优选未取代的苯基，用由卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基或硝基中选出的1或2个取代基取代的苯基，或用3～5个卤素原子取代的苯基。
作为这些取代芳基，例如可举出2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基等。
“环烷基”一般包括碳原子数3～10个的环烷基，例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“杂芳基”可以是含有1～4个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式或多环式的不饱和杂环基，该杂环也可以与环状的烃基形成缩合环。作为这样的杂芳基中，优选的是含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式或双环式的不饱和杂环基，根据情况也可以与苯基缩合的杂环基，更优先的是含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式不饱和杂环基。
作为“杂芳基”，例如可以举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吖庚因基、吖辛因基、嘌呤基、联萘胺基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、二苯并吖庚因基等。
另一方面，“卤原子”中包括氟、氯、溴及碘原子。
作为用符号R2表示的“低级烷基(此低级烷基根据情况也可以用羟基、氨基或一或二(低级烷基)氨基取代)”，例如除了未取代的低级烷基之外，可举出用由羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基中选出的1个取代基取代的低级烷基，优选甲基、乙基、异丙基、正丁基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基等。
作为用符号R3表示的“苯基(此苯基根据情况也可以用卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基取代)”，例如除了未取代的苯基之外，可举出用由卤素原子、三氟甲基或低级亚烷基二氧基中选出的1个或2个取代基取代的苯基，优选苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基等。
作为用符号Q表示的“吡啶基或喹啉基”，优选4-吡啶基或4-喹啉基。
在本发明中，优选的一组化合物是R1表示式-CH2-CH(R4)-(A)n-Y的基团时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另一组化合物是A表示-CH2-、-CH(CH3)-或-(CH2)2-时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的又一组化合物是Y表示苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、环己基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-嘧啶基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另外一组化合物是R4表示氢原子或甲基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的其他一组化合物是R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-二甲基氨基乙基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的还有一组化合物是R3表示3-氯苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的另外其他一组化合物是Q表示4-吡啶基时的式(I)的化合物。
另外，在本发明的上述式(I)的化合物中，R2表示氢原子时，通常由于该氢原子根据反应条件等以某个比例与构成吡唑环的2个氮原子中任何一个结合，所以不能确定其取代位置。因此，在本说明书中，在化学结构式中所用的取代基R2的取代位置的表示形式是指“R2表示氢原子时，不能确定氢原子与构成吡唑环的2个氮原子中的哪一个结合”。另外，在R2表示氢原子以外的基团时，由于其取代位置可以确定，所以指“R2表示氢原子以外的基团时，可与构成吡唑环的2个氮原子中的一个确定的位置结合”。
另外，在实施例等的化合物名的表示中，在R2表示氢原子时，由于不能确定3-位及5-位的取代基R1和取代基R3分别在哪个位置结合，所以作为取代位置的表示，使用“ 3(5)-”或“5(3)-”的形式进行表示。
由本发明提供的上述式(I)的化合物的代表例，除了后述实施例所述的之外，可举出如下的化合物。
R1表示式i)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-5-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(1-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，4-二氟苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3，4-二氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-甲苯基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基-1-羟基丁基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-4-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-噻吩基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-呋喃基)-1-羟基丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(4-哒嗪基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5(1-羟基-4-苯基丁基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丁基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5[1-羟基-3-(3-甲苯基)丙基]-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(3-环己基-1-羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-异丙基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3-氯苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3，4-二氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-苯基-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(4-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)-1-丁烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)-1-丙烯基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式iii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(5-苯基戊基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(1-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-萘基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2-氨-4-甲基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(3-氯苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2，6-二氟苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)丁基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-五氟苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-环己基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[4-(3-吡啶基)丁基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-噻吩基)丙基]吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-呋喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(3-吡喃基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-哒嗪基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-甲苯基)丙基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(2-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(3-环己基丙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1，5-双(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3-氯苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)-3(5)-(3-三氟甲基苯基)吡唑、3(5)-(3，4-二氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(3-氯-4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(3，4-二氯苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙基]-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-4-二(4-吡啶基)吡唑、3(5)-苯基-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-喹啉基)吡唑等。
R1表示式iv)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基丁酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丁酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙酰基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)丙酰基]吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲基-3-苯基丙酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(3-氯苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
5(3)-(4-氟苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-(3-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-苯乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(4-氟苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2-氯苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苄基氨基羰基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-1-乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-(2-吡啶基甲基氨基羰基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄基氨基羰基-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-氯苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N，3-二甲基-4-硝基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N，3-二甲基-4-氨基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、1-乙基-5-(N-乙基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-(正丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式V)基团时的式(I)的化合物3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氧基甲基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-(1-苯基乙基氧基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(2-氯苄氧基甲基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-苄氧基甲基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-苯基乙基氧基甲基)-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式vi)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(3-甲苯氧基)乙基]吡唑、5(3)-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5(3)-(2-环己基氧基乙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(4-吡啶基氧基)乙基]吡唑3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[2-(5-嘧啶基氧基)乙基]吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-氧代-4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-氧代-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(3-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式Vii)基团时的式(I)的化合物3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑等。
R1表示式Viii)基团时的式(I)的化合物3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基]吡唑等。
本发明式(I)的化合物还可以形成盐，作为其盐的例子可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐，其中优选的是制药学上可允许的盐。
按照本发明，上述式(I)的化合物，根据用R1和R2表示的取代基的种类，可用以下的(a)～(j)中所述的任何一种方法来制备。
方法(a)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式i)基团时的式(I)的化合物，可用式(II)化合物与式(III)HOC-CH(R4)-(A)n-Y的醛化合物(式中，R4、A、n及Y具有上述的定义)进行反应来制备。
(式中，R3及Q具有上述的定义)方法(b)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物，可用R1表示式i)基团时的式(I)化合物进行脱水反应来制备。
方法(c)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iii)基团时的式(I)的化合物，可通过下述方法制备(c-1)使R1表示式ii)基团时的式(I)化合物进行还原反应，或(c-2)将式(IV)的埃塔酮(エタノン)化合物与式(V)Su-O-CO-CH2-CH(R4)-(A)n-Y(式中，Su表示丁二酰亚胺基，R4、A、n及Y与上述定义相同)的亚胺酸酯化合物进行反应，再将所得到的式(VI)化合物与肼或其水合物进行反应来制备。
(式中，R3及Q与上述定义相同)、 (式中，R3及R4、A、n、Y及Q与上述定义相同)方法(d)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iv)的基团，其中，B1表示-CH(R4)-时的式(I)化合物，可用R1表示式i)的基团、其中n表示1的式(I)的化合物进行氧化反应来制备。
方法(e)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式iv)的基团，其中，B1表示-N(R4)-时的式(I)化合物，可用式(VII)的羧基化合物与NH(R4)-A-Y(VIII)的氨基化合物(式中，R4、A及Y与上述定义相同)进行反应来制备。
(式中，R2、R3及Q与上述定义相同)方法(f)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式V)基团时的式(I)化合物，可以用式(IV)的埃塔酮(エタノン)化合物与式(IX)Su-O-CO-A-B21-CH(R4)-Y(式中，B21表示被保护了的羟基亚甲基、被保护了的羰基或-O-、Su、R4、A及Y与上述定义相同)的亚胺酸酯化合物进行反应来得到式(X)化合物，再将得到的(X)化合物与肼或其水合物进行反应，当得到的化合物中B21表示被保护了的羟基亚甲基或被保护了的羰基时，根据需要可使其脱去保护基，所得化合物中B2表示-CO-时，还可根据需要进行还原反应来制备。
(式中，R3、R4、A、B21、Y及Q与上述定义相同)方法(g)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式vi)基团时的式(I)化合物，可以用上式(II)的化合物与式(XI)Br-A-CH(R4)-B2-Y(式中，A、R4、B2及Y与上述定义相同)的溴化合物进行反应来制备。
方法(h)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式vii)基团时的式(I)化合物，可以用上式(II)的化合物与式(XII)HOC-CH＝C(R4)-Y(式中，R4及Y与上述定义相同)的醛化合物进行反应来制备。
方法(i)上述式(I)中，R2表示氢原子、R1表示式viii)基团时的式(I)化合物，可以用上式(VII)的羧基化合物与1，2，3，4-四氢异喹啉进行反应来制备。
方法(j)上述式(I)中，R2表示可以被取代的低级烷基或芳烷基时的式(I)化合物，可以用低级烷基卤化物或芳烷基卤化物处理R2表示氢原子时的式(I)化合物来制备。
上述方法(a)中，式(II)的化合物与式(III)的醛化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，通常，首先将式(II)的化合物用例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱处理，接着通过与式(III)的醛化合物的反应来进行。反应温度，通常在强碱下处理时，优选大约是-65℃以下的温度，而后与式(III)的醛化合物之间的反应是在冰冷乃至室温的范围内进行。
式(III)的醛化合物对于式(II)的化合物的使用比例，一般对于1摩尔的式(II)的化合物，式(III)的醛化合物至少1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1.05～1.5摩尔的范围。另外强碱的使用量，一般对于1摩尔的式(II)的化合物，至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1.05～1.5摩尔的范围。
上述方法(b)中的R1表示式i)基团时的式(I)的化合物，即下述式(I-1) (式中，R2、R3、R4、A、n、Y及Q与上述定义相同)的化合物的脱水反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类；二甲基亚砜等的亚砜类中，必要时使用脱水剂，例如4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等来实施。反应温度，通常是室温乃至反应混合物的回流温度，优选的是大约50℃乃至反应混合物的回流温度的范围内。
脱水反应中，使用脱水剂时，脱水剂对于式(I-1)化合物的使用比例，一般对于1摩尔式(I-1)化合物使用的脱水剂至少1摩尔，优选的是1.1～5摩尔，更优选的是1.5～3摩尔的范围内。
上述方法(c-1)中的R1表示式ii)基团时的式(I)的化合物，即下述式(I-2) (式中，R2、R3、R4、A、n及Y与上述定义相同)的化合物的还原反应，一般是在甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；醋酸乙酯等的酯类溶剂中，在钯-碳、氢化钯-碳、阮内镍等的催化剂的存在下，在常压乃至加压的条件下加氢来进行。反应温度，通常是0℃乃至60℃，优选的是在室温附近的温度。
上述方法(c-2)中的式(IV)的埃塔酮化合物和式(V)的亚胺酸酯化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，首先将式(IV)的埃塔酮化合物用叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱处理，接着通过与式(V)的亚胺酸酯化合物反应来进行。反应温度，通常在强碱下处理时，优选大约是-65℃以下的温度，而后与式(V)的亚胺酸酯化合物的反应通常是在冰冷乃至室温的范围内。
式(V)的亚胺酸酯化合物对于式(IV)的埃塔酮化合物的使用比例，通常对于1摩尔式(IV)埃塔酮化合物，式(V)的亚胺酸酯化合物至少1摩尔，优选的是1～5摩尔，更优选的是1.5～2.0摩尔的范围内。
得到的式(VI)的化合物，接着与肼或其水合物反应，可以变成本发明目的的、式(I)中R2表示氢原子、R1表示式iii)基团时的式(I)化合物。
式(VI)的化合物和肼或其水合物之间的反应，一般是在惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚的醚类；甲醇、乙醇、丙醇等的醇类中进行。反应温度，通常是在冰冷下乃至约50℃，优选是在室温附近的温度。
上述方法(d)中的R1表示式i)基团、其中n是1时的式(I)的化合物，即下述式(I-1-1) (式中，R2、R3、R4、A、Y及Q与上述定义相同)的化合物的氧化反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类等中，用氧化剂例如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧、自由基和次氯酸钠的组合；乙二酰氯与二甲基亚砜、三乙胺的组合；氯铬酸吡啶鎓、二铬酸吡啶鎓等处理来进行。反应温度，通常是-20℃乃至室温左右，优选的是在-10℃乃至冰冷下的温度范围内。
本氧化反应中，氧化剂对于式(I-1-1)化合物的使用比例，通常，对于1摩尔式(I-1-1)化合物，氧化剂至少为1摩尔，优选的是1～6摩尔，更优选的是1～2摩尔的范围内。
上述方法(e)中的式(VII)的羧基化合物和式(VIII)的氨基化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类；二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类等中，首先，将式(VII)的羧基化合物变换成其反应性衍生物，例如活性酯(N-羟基丁二酰亚胺酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯等)，接着与式(VIII)的氨基化合物反应，或者是使式(VII)的羧基化合物和式(VIII)的氨基化合物在二环己基碳化二亚胺(DCC)、水溶性碳化二亚胺(WSC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等的缩合剂的存在下进行反应。反应温度，通常是在冰冷乃至室温的范围内。
式(VIII)的氨基化合物对于式(VI1)羧基化合物的使用比例，通常对于1摩尔式(VII)的羧基化合物，式(VIII)的氨基化合物至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
上述方法(f)中的式(IV)的埃塔酮化合物和式(IX)的亚胺酸酯化合物之间的反应，及其后续的与肼或其水合物的反应，可用与上述方法(c-2)所述的相同的方法来进行。得到的化合物中，B21表示被保护了的羟基亚甲基或者被保护了的羰基时，其保护基的去除可用通常的方法，例如可根据保护基的种类，使用水解反应、催化加氢分解反应等来进行。
另外，得到的化合物中，B2表示-CO-时的还原，可以使用例如氢化锂铝等的络合金属氢化物来进行。
上述方法(g)中的式(II)的化合物和式(XI)的溴化合物之间的反应，一般是在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，通常，首先将式(II)的化合物用例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的强碱进行处理后，接着与式(XI)的溴化合物反应来进行。反应温度，通常在强碱的处理中，优选是-65℃以下的温度，而后与式(XI)的溴化合物的反应时，通常在冰冷乃至室温的范围温度内。
式(XI)的溴化合物对于式(II)化合物的使用比例，通常，对于1摩尔式(II)的化合物，式(XI)的溴化合物至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。另外，强碱的使用量，对于1摩尔式(II)的化合物，一般至少为1摩尔，优选的是1～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
上述方法(h)中的式(II)的化合物和式(XII)的醛化合物之间的反应，可用与上述方法(a)中所述的相同方法进行。
上述方法(i)中的式(VII)的羧基化合物和1，2，3，4-四氢异喹啉之间的反应，可用与上述方法(e)中所述的相同方法进行。
上述方法(j)中的R2表示氢原子时的式(I)的化合物的、用低级烷基卤化物或芳烷基卤化物的处理，一般是在惰性有机溶剂中，例如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类；苯、甲苯等的芳香族烃类等中，使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾等的碱进行。在该处理中可使用的低级烷基卤化物，例如甲基碘、乙基碘、异丙基碘等，另外，作为芳烷基卤化物，例如苄基碘、苯乙基碘等。反应温度，通常为约0℃乃至反应混合物的回流温度，优选的是在冰冷乃至室温附近的温度。
低级烷基卤化物或芳烷基卤化物对于R2表示氢原子时的式(I)的化合物的使用比例，一般对于1摩尔式(I)的化合物，低级烷基卤化物或芳烷基卤化物至少为1摩尔，优选的是1.05～2摩尔，更优选的是1～1.5摩尔的范围内。
此外，本反应中，R2表示的低级烷基被羟基或氨基取代时，这些基团可以用适当的保护基保护，例如对于氨基可用环状亚氨基、二苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等，对于羟基可用苄基、乙酰基、甲氧基甲基等适宜地进行保护，反应结束后再脱去该保护基是有利的。
这样，可以生成本发明目的的上述式(I)的取代吡唑化合物。
如上所述制备出的上述式(I)的化合物或其盐，可用已知的手段，例如重结晶、蒸馏、柱色谱、薄层色谱等的方法，从反应混合物中分离和精制。
上述反应中，作为起始原料而使用的上述式(II)化合物是以往文献中所没有记载的新化合物，它可以用例如下述式(XIII)的化合物通过甲醛及吡咯烷处理容易地制备。其详细的反应条件可参考后述的制备例1。
(式中，R3及Q具有上述的定义)以上说明的本发明的式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐，具有优异的p38MAP激酶抑制作用及基于该作用的TNF-α、IL-1、IL-6及COX-II等的生成抑制作用，作为TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病及COX-II相关疾病的处置剂是有效的，这些疾病，例如慢性关节风湿病、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾病、再狭窄病(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收病(bornresorptiondisease)、慢性肺炎(chronicpulmonaryinflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管再生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰腺炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、麻疯病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remissionswelling)、腰痛病、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特异反应性皮炎等。
本发明的式(I)的化合物或其盐的p38MAP激酶抑制作用可以如下进行测定。
(1)p38MAP激酶结合抑制活性的测定
p38MAP激酶结合抑制活性的测定是使用来自人单核细胞的培养细胞THP-1细胞的细胞溶质组分进行的。即，将THP-1细胞悬浮于细胞裂解缓冲液中(20mM Tris盐酸缓冲液(pH7.4)、1mM氯化镁、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM胃蛋白酶抑制素A、1mM抗纤维蛋白溶酶、10mg/ml抑肽酶)后，在水中用超声波处理。而后，用100,000×g超离心1小时，测定得到的上清液(细胞溶质组分)的蛋白浓度，细胞溶质组分的蛋白浓度用细胞裂解缓冲液稀释到1mg/ml后，分成小份，在-80℃保存待用。
结合抑制活性是将THP-1细胞的细胞溶质组分(100μg蛋白量)和被测化合物在15℃下培养30分钟后，添加3H-SB202190(925GBq/mmol、Amasham公司制，英国)1.11KBq作为放射配体，在15℃下反应3小时后测定。另外，非特异性结合是在添加20μM的SB203580后测定。为了分离游离及结合型放射性配体，加入木炭溶液(1％木炭、0.1％葡聚糖T-70)后，冰冷15分钟，离心分离(3,000rpm、10分钟、4℃)。得到的上清液中的放射活性，是加入液体闪烁体并使用液体闪烁计数器测定的。
此外，作为放射配体所使用的3H-SB202190是4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-3，5-二-3H-苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，为了测定非特异性结合添加的SB203580是4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
本发明化合物的测定的结果如下所示。
化合物IC50(nM)实施例3 0.546实施例5 0.99实施例7 0.203实施例8 0.205实施例15 0.316实施例25 0.431实施例26 0.0200实施例27 0.000786实施例28 0.0579实施例30 0.0956
实施例310.329实施例390.335实施例400.0400实施例410.00851实施例420.0170实施例430.0000115实施例470.471实施例500.402实施例540.11实施例550.226实施例570.365实施例580.284实施例610.042实施例620.114实施例730.310实施例740.302实施例750.0484实施例760.0279实施例770.335实施例820.154实施例830.175实施例860.358实施例910.231如上所述，本发明的上述式(I)的化合物或其盐具有优异的p38MAP激酶结合抑制活性，作为p38MAP激酶抑制剂，对于人、其他的哺乳动物的预防、治疗或处置，可以口服给药或非口服给药(例如肌肉注射、静脉注射、关节腔内给药、直肠给药、透皮给药等)。
本发明的化合物作为药剂使用时，可根据其用途调制成固体形态(例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖衣片剂、贴剂等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(例如注射剂、乳剂、悬浮剂、洗剂、喷雾剂等)中任一种制剂形态来使用。作为制备这些制剂时所使用的无毒性添加剂，例如淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、水、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。该药剂也可以含有治疗学中有用的其他药剂。
该药剂中所含有的本发明化合物的量，可以根据其剂型进行变化，一般在固体及半固体形态时，优选0.1～50重量％范围内的浓度，而在液体形态时，优选0.05～10重量％范围内的浓度。
本发明化合物的给药量，可以根据以人为主的温血动物的种类、体重、给药途径、症状的轻重、医生的诊断等在很广的范围内变化，一般是每日为0.02～10mg/kg，优选的是0.1～2mg/kg。可是，根据患者症状的轻重、医生的诊断，当然可以使用比上述范围的下限少的量或比上限多的量给药。上述的给药量可以一日一次或分数次给药。
实施例以下，用实施例及制备例进一步具体地说明本发明。
制备例1(a)3-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮3.21g溶解在乙醇60ml中，向其中加入肼一水合物2.9ml，加热回流2小时。减压下浓缩后，加入水80ml，用醋酸乙酯80ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水40ml洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂，从醋酸乙酯重结晶，得到黄色棱晶的3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑2.48g(收率86％)。
熔点208.5～209℃1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.5～6.9(m，6H)IR(KBr)νmax2840，1606，1518，1222，834，814cm-1Mass，m/e239(M+，base)(b)将3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1.66g及37％甲醛液1.05ml溶解在乙醇20ml中，向其中加入吡咯烷1.17ml，加热回流5小时。减压下浓缩后，加入水50ml，用醋酸乙酯70ml萃取2次，合并有机层，依次用水50ml洗涤2次，用饱和食盐水20ml洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，得到黄色固形物的3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑2.17g(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.6，4，5Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.6～7.9(m，6H)，5.08(s，2H)，2.9～2.5(m，4H)，2.0～1.6(m，4H)IR(KBr)νmax1602，1222，1142cm-1Mass，m/e239(M+-83)，84(base)实施例13(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑3.89g溶解在四氢呋喃100ml中，在-70℃以下，一边搅拌，一边向其中滴加1.6M丁基锂己烷溶液8.3ml，继续搅拌30分钟，接着，向其中滴入3-苯基丙醛1.77g的四氢呋喃溶液15ml。慢慢升至室温，继续搅拌1小时后，加入2M盐酸24ml。10分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，分离有机层。进而，用醋酸乙酯50ml萃取水层2次，合并有机层，用饱和食盐水30ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱200g(用醋酸乙酯洗脱)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物2.27g(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，6.8～7.4(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，5.0～4.0(bs，1H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.2～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3160，2880，1602，1518，1220，968，834cm-1Mass，m/e373(M+)，269(base)
与实施例1相同，合成以下实施例2～17的化合物。
实施例23(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，5.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.04(d，J＝6.8Hz，2H)IR(KBr)νmax3200，2930，1604，1518，1224，836cm-1Mass，m/e359(M+)，268(base)实施例33(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.6(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.0～1.4(m，4H)IR(KBr)νmax3190，2940，1604，1510，1220，836cm-1Mass，m/e387(M+)，91(base)实施例43(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，5.0～4.8(m，1H)，2.9～2.4(m，2H)，2.4～1.8(m，5H)，2.15(s，3H)IR(KBr)νmax3190，2926，1606，1520，1446，1224，1066，836cm-1Mass，m/e369(M+-2)，269(base)实施例53(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.2～1.8(m，2H)，IR(KBr)νmax3200，2920，1604，1222，838cm-1Mass，m/e369(M+-2)，269(base)实施例65(3)-[3-(2-氯苯基)-1-羟基丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物熔点87.2～88.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，4.89(t，J＝6.4Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.11(m，2H)IR(KBr)νmax3600～2700，1606，1512cm-1Mass，m/e407(M+)，269(base)实施例7
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.6(m，11H)，5.0～4.7(m，1H)，2.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.0～1.4(m，4H)IR(KBr)νmax3190，2940，1604，1510，1220，836cm-1Mass，m/e91(base)，387(M+)实施例83(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.4～6.8(m，11H)，4.9～4.7(m，1H)，3.0～2.0(m，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.74(d，J＝6.4Hz，1.5H)IR(KBr)νmax3180，2960，1606，1518，1222，838cm-1Mass，m/e387(M+)，268(base)实施例93(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-五氟苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.9(m，6H)，4.89(t，J＝6.2Hz，1H)，2.95～2.65(m，2H)，2.2～1.85(m，2H)IR(KBr)νmax1608，1518，1503，966，837cm-1Mass，m/e463(M+)，269(base)实施例103(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，8.5～8.4(m，1H)，7.8～6.8(m，9H)，5.2～5.0(m，1H)，3.1～2.8(m，2H)，2.3～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3180，2930，1604，1516，1438，1222，838cm-1Mass，m/e374(M+)，93(base)实施例113(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，8.4～8.2(m，2H)，7.5～6.8(m，8H)，4.9～4.7(m，1H)，2.8～2.6(m，2H)，2.2～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax3120，2940，1604，1520，1422，1222，838cm-1Mass，m/e374(M+)，269(base)实施例12
3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-2-甲基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)淡黄色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.4～8.2(m，2H)，7.4～6.88(m，8 H)，4.8～4.6(m，1H)，3.1～1.9(m，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.72(d，J＝6.4Hz，1.5H)IR(KBr)νmax3170，2960，1604，1516，1424，1222，838cm-1Mass，m/e388(M+)，106(base)实施例133(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丁基]-4-(4-吡啶基)吡唑(非对映异构体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.3(m，3H)，7.8～6.8(m，9H)，5.2～4.9(m，1H)，3.4～3.0(m，1H)，2.5～1.7(m，2H)，1.4～1.1(m，3H)IR(KBr)νmax3200，2960，1606，1520，1436，1224，838cm-1Mass，m/e388(M+)，107(base)实施例143(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(5-嘧啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑无色蜡状化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.52(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.45(s，2H)，7.33～6.89(m，4H)，7.09(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，5.00～4.70(m，1H)，2.80～2.60(m，2H)，2.20～1.97(m，2H)IR(KBr)νmax3332，1604，1412，1220，836cm-1Mass，m/e375(M+)，269(base)实施例153-(4-氟苯基)-5-(1-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色固形物熔点62～65℃1H-NMR(CDCl3)δ8.39(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.7(m，11H)，4.9～4.6(m，1H)，4.07(s，3H)，2.9～1.9(m，4H)IR(KBr)νmax3210，2940，1604，1524，1446，1222，840cm-1Mass，m/e387(M+)，282(base)实施例163-(4-氟苯基)-5-[1-羟基-3-(3-吡啶基)丙基]-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.47～6.75(m，8H)，3.85(s，3H)，2.83～2.46(m，4H)，2.06～1.53(m，2H)IR(KBr)νmax2932，1600，1522，1480，1446，1422，1220，1156，838cm-1Mass，m/e372(M+)，266(base)实施例175(3)-(3-环己基-1-羟基丙基)-3(5)-(4-氟丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点86.7～88.2℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.14～6.86(m，4H)，4.83(t，J＝6.4Hz，1H)，1.89～0.61(m，15H)IR(KBr)νmax3600～2800，2924，1604，1516cm-1Mass，m/e379(M+)实施例183(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成在3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑373mg及4-甲苯磺酸一水合物399mg中加入甲苯10ml，加热回流24小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性后，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂30ml萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水10ml洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。将残渣用硅胶柱色谱40g(用氯仿洗脱精制，接着由醋酸乙酯重结晶，得到白色粉末的标题化合物160mg(收率45％)。
熔点204～205.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，6.4～6.1(m，2H)，3.52(d，J＝5.1Hz，2H)IR(KBr)νmax3220，1600，1516，1442，1220，974，838，828cm-1Mass，m/e355(M+，base)与实施例18相同，合成以下的实施例19～30的化合物。
实施例193(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯基-1-乙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点231～233℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.6～6.7(m，13H)IR(KBr)νmax3100，1600，1516，1220，838，828cm-1Mass，m/e340(M+-1，base)实施例203(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基-1-丁烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，6.3～6.0(m，2H)，2.9～2.3(m，4H)IR(KBr)νmax2930，1602，1520，1222，836cm-1Mass，m/e369(M+)，278(base)实施例21
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-甲苯基)-1-丙烯基]吡唑白色粉末熔点203.5～206℃1H-NMR(CDCl3)δ10.6～10.2(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，6.4～6.1(m，2H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，2.29(s，3H)IR(KBr)νmax2930，1602，1520，1444，1216，836cm-1Mass，m/e369(M+)，252(base)实施例223(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)-1-丙烯基]吡唑白色粉末熔点191.5～200.5℃1H-NMR(CDCl3)δ10.6～10.2(bs，1H)，8.56(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，6.4～6.1(m，2H)，3.6～3.3(m，2H)，2.33(s，3H)IR(KBr)νmax2920，1602，1518，1220，832cm-1Mass，m/e369(M+，base)实施例235(3)-[3-(2-氯苯基)-1-丙烯基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点192.4～193.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.41～6.92(m，10H)，6.30(m，2H)，3.64(b，J＝4.8Hz，2H)IR(KBr)νmax1604，1518cm-1Mass，m/e389(M+)，51(base)实施例243(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丁烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点142.2～143.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，6.50(dd，J＝5.9，16.26Hz，1H)，6.18(d，J＝16.26Hz，1H)，3.7～3.3(m，1H)，1.44(d，J＝6.94Hz，3H)IR(KBr)νmax3152，3100，3060，3024，2964，2924，1602，1506，1224，1506，834cm-1Mass，m/e369(M+，Base)，354(M+-CH3)，115实施例253(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑(E体，Z体的混合物)白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.4(m，3H)，7.7～6.4(m，9H)，3.8～3.5(m，2H)IR(KBr)νmax2950，1604，1514，1434，1222.836cm-1Mass，m/e356(M+)，355(base)实施例26
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑白色鳞片结晶熔点187～188℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，8.5～8.3(m，2H)，7.6～6.8(m，8H)，6.5～6.3(m，2H)，3.53(d，J＝4.8，2H)IR(KBr)νmax2800，1600，1422，1216，970，834cm-1Mass，m/e356(M+，base)实施例273(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点215.5～217.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.4(m，4H)，7.6～6.9(m，9H)，6.08(d，J＝1.3Hz，1H)，3.46(s，2H)，1.83(d，J＝1.3Hz，3H)IR(KBr)νmax2780，1606，1510，1220，834cm-1Mass，m/e370(M+，base)实施例283(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)-1-丁烯基]吡唑白色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.5(m，3H)，7.8～6.3(m，11H)，3.9～3.5(m，2H)，2.13(d，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax1604，1516，1222，1436，836cm-1Mass，m/e370(M+，base)实施例293-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点136～137℃1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，6.4～5.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.49(d，J＝5.7Hz，2H)IR(KBr)νmax1598，1522，1444，1218，974，844cm-1Mass，m/e369(M+)，278(base)实施例303-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)-1-丙烯基]吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.5～6.8(m，8H)，6.4～5.7(m，2H)，3.93(s，3H)，3.49(d，J＝6.38Hz，2H)IR(KBr)νmax1602，1524，1479，1218，843cm-1Mass，m/e370(M+)，278(base)
实施例313(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基-1-丙烯基)-4-(4-吡啶基)吡唑100mg溶解在乙醇30ml中，向其中加入5％钯碳50mg，在氢氛围下，在常压室温下，搅拌15小时后，用硅藻土过滤，减压下蒸馏出溶剂。得到的残渣中加入乙醚，过滤结晶，得到白色粉末的标题化合物60mg(收率60％)。
熔点155.5～156.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，2.9～2.5(m，4H)，2.2～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax2920，1602，1510，1226，830cm-1Mass，m/e357(M+)，252(base)与实施例31相同，合成以下的实施例32～48的化合物。
实施例323(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点187.5～188.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，2.95(s，4H)IR(KBr)νmax3030，2860，1604，1506，1220，834cm-1Mass，m/e343(M+)，91(base)实施例333(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点157～158℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，2.9～2.4(m，4H)，1.9～1.5(m，4H)IR(KBr)νmax2940，1606，1516，1442，1220，836cm-1Mass，m/e371(M+)，91(base)实施例343(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-甲苯基)丙基]吡唑白色粉末熔点168.5～170.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～6.8(m，10H)，2.9～2.4(m，4H)，2.21(s，3H)，2.2～1.6(m，2H)IR(KBr)νmax2950，1596，1510，1226，834cm-1Mass，m/e371(M+)，252(base)实施例353(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-甲苯基)丙基]吡唑白色粉末熔点172.5～174℃
1H-NMR(CDCl3)δ10.5～9.9(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，10H)，2.9～2.4(m，4H)，2.30(s，3H)，2.2～1.6(m，2H)IR(KBr)νmax2920，1602，1508，1224，830cm-1Mass，m/e371(M+)，252(base)实施例365(3)-[3-(2-氯苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点168.6～169.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，2.75(m，4H)，1.97(m，2H)IR(KBr)νmax1600，1508cm-1Mass，m/e391(M+)，252(base)实施例373(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点142.0～142.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.4～6.8(m，11H)，2.8～2.4(m，3H)，2.1～1.7(m，2H)，1.21(d，J＝6.82Hz，3H)IR(KBr)νmax2920，1604，1221，832cm-1Mass，m/e371(M+)，253(Base)，105
实施例383(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.50(m，2H)，7.4～6.8(m，11H)，3.0～1.8(m，5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)IR(KBr)νmax2920，1604，1510，1224，840cm-1Mass，m/e371(M+)，91(base)实施例393(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丁基]吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.3(m，4H)，7.5～6.8(m，8H)，2.9～2.5(m，3H)，2.2～1.7(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1426，1222，836cm-1Mass，m/e372(M+)，106(base)实施例403(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)丙基]吡唑白色固形物熔点143～144.5℃
1H-NMR(CDC13)δ8.7～8.5(m，3H)，7.8～6.8(m，9 H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.3～1.8(m，2H)IR(KBr)νmax2990，1604，1516，1436，1216，836cm-1Mass，m/e93(base)，358(M+)实施例413(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[2-甲基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，8.53～8.3(m，2H)，7.5～6.8(m，8H)，3.0～1.8(m，5H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1224，838cm-1Mass，m/e372(M+)，329(base)实施例423(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(2-吡啶基)丁基]吡唑白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.6～8.5(m，1H)，8.46(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.8～6.8(m，9H)，3.2～1.8(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2930，1604，1516，1436，1222，838cm-1Mass，m/e372(M+)，107(base)实施例43
3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(3-吡啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点207～210℃1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，8.5～8.3(m，2H)，7.5～6.7(m，8H)，2.9～2.2(m，4H)，2.2～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax2860，1600，1518，1414，1214，828cm-1Mass，m/e358(M+)，252(base)实施例443(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(4-吡啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点148.2～150.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，8.45(dd，J＝4.4，1.5Hz.2H)，7.40～6.90(m，8H)，2.90～2.45(4H，m)，2.20～1.80(m，2H)IR(KBr)νmax2924，2852，1602，1516，1218，834cm-1Mass，m/e358(M+)，252(base)实施例453(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[3-(5-嘧啶基)丙基]吡唑白色粉末熔点242.9～247.6℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.99(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.59(s，2H)，8.48(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.31～7.05(m，4H)，7.11(dd，J＝1.3，4.8Hz，2H)，3.30～2.80(m，2H)，2.75～2.30(m，2H)，2.25～1.77(m，2H)IR(KBr)νmax1600，1408，1212，832cm-1Mass，m/e359(M+)，252(base)实施例463-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)丙基]吡唑无色粘性油状物1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.29(m，4H)，7.47～6.75(m，8H)，3.85(s，3H)，2.83～2.46(m，4H)，2.06～1.53(m，2H)IR(KBr)νmax2932，1600，1522，1480，1446，1422，1220，1156，838cm-1Mass，m/e372(M+)，266(base)实施例475(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.64(dd，J＝1.5，4，4Hz，2H)，7.6～7.4(m，1H)，7.3～6.9(m，11H)，2.8～2.5(m，4H)，2.1～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax1605，1497，1416，993，828.789，741cm-1Mass，m/e340(M+)，236(base)实施例48
5(3)-(3-苯基丙基)-3(5)-(3-吡啶基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.8～7.3(m，2H)，7.3～6.8(m，9H)，2.9～2.5(m，4H)，2.1～1.7(m，2H)IR(KBr)νmax1602，1410，699cm-1Mass，m/e340(M+)，235(base)实施例493(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(2-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将叔丁醇钠192mg悬浮在四氢呋喃5ml中，向其中30秒内加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)埃塔酮215mg的四氢呋喃5ml溶液，搅拌。析出黄色的不溶物后，进而搅拌4小时。在10分钟内慢慢滴下4-(2-硝基苯基)丁基酸丁二酰亚胺613mg的四氢呋喃5ml溶液。室温下搅拌5分钟，加入水2ml，用醋酸将pH调节到5-6。加入肼一水合物0.2ml，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱40g(用氯仿-甲醇100∶1洗脱)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物(产量160mg、40％)。
白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，8.14～7.82(m，2H)，7.48～6.96(m，6H)，7.09(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，2.98～2.64(brm，4H)，2.15～1.96(m，2H)IR(KBr)νmax3200～2500，1600，1518，1346cm-1Mass，m/e402(M+)，252(base)与实施例49相同，合成以下实施例50～52的化合物。
实施例503(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37～6.90(m，6H)，7.08(dd，J＝1.5，4，4Hz，2H)，2.84～2.64(m，4H)，2.13～1.96(m，2H)IR(KBr)νmax3200～2500，1604，1506，1338cm-1Mass，m/e402(M+)，252(base)实施例513(5)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点182.4～183.1℃(醋酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.43～7.00(m，8H)，6.78(dd，J＝1.9，2.2Hz，2H)，5.95(s，2H)，2.85～2.46(m，4H)，2.13～1.73(m，2H)IR(KBr)νmax2856，1598，1494，1454，1232cm-1Mass，m/e383(M+)，91(base)实施例523(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-喹啉基)吡唑白色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(d，J＝4.4Hz，1H)，8.25～8.0(m，1H)，7.83～6.65(m，13H)，5.8(bs，1H)，2.68～2.27(m，4H)，2.10～1.55(m，2H)IR(KBr)νmax1510，1224，838，696cm-1Mass，m/e407(M+)，302(base)实施例535(3)-[3-(2-氨基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-[3-(2-硝基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑45mg溶解在甲醇6ml中，加入环己烯2ml，加入钯-碳(10％)45mg。加热回流2小时后，过滤。浓缩过滤液，定量地得到白色无定形的标题化合物(产量42mg).。
1H-NMR(CD3OD)δ8.41(d，J＝4.0Hz，2H)，7.41～6.81(m，10H)，2.78(m，4H)，1.91(m，2H)IR(KBr)νmax3500～2900，1602，1508cm-1Mass，m/e372(M+)，252(base)与实施例53相同，合成以下的实施例54的化合物。
实施例545(3)-[3-(4-氨基苯基)丙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CD3OD)δ8.42(br m，2H)，7.41～6.62(m，10H)，2.72(m，2H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84(t，J＝7.3Hz、2H)IR(KBr)νmax3500～2800，1602，1512cm-1Mass，m/e372(M+)，252(base)实施例55(a)4-苄氧基丁醇的合成室温下，在60％氢化钠2.5g的四氢呋喃50ml的悬浮液中缓慢地滴加1，4-丁二醇5.7g。室温下，向该反应溶液中滴加苄基溴7.5ml的四氢呋喃20ml溶液，在该温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入10％HCl水溶液，用乙醚萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱150g(用己烷-醋酸乙酯4∶1洗脱)精制残渣，得到标题化合物5.5g(收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)，4.51(s，2H)，3.58(m，4H)，1.69(m，4H)Mass，m/e180(M+)，91(base)(b)4-苄氧基丁酸的合成将4-苄氧基丁醇3.0g和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基)182mg溶解在乙腈60ml和磷酸缓冲液60ml(pH＝6.7)的混合溶液中。向该反应溶液中加入亚氯酸钠(NaClO2)(3.8g)水溶液20ml、5％次氯酸钠(NaClO)水溶液0.5ml，在35℃下搅拌5.5小时。加入2M氢氧化钠水溶液使pH＝8.0，搅拌20分钟后，在冰冷下加入硫酸钠(5.1g)水溶液84ml，并使内部温度不超过20℃，搅拌30分钟。该反应溶液用叔丁基甲基醚50ml洗涤后，向水溶液中加入1M盐酸使pH＝3～4。用醋酸乙酯萃取该水溶液后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下，蒸馏出有机层，得到标题化合物3.3g(收率102％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(br s，1H)，7.31(s，5H)，4.50(s，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)2.48(m，2H)，1.87(m，2H)Mass，m/e194(M+)，91(base)(c)4-苄氧基丁酸丁二酰亚胺
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)，4.52(s，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)2，79(m，2H)，2.07(m，2H)Mass，m/e193(M+-Su)，91(base)(d)与实施例49相同，合成5(3)-(3-苄氧基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(dd，J＝1.7，4.5Hz，2H)，7.15(m，9H)，4.54(s，2H)，3.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.84(t-like，2H)，1.97(m，2H)Mass，m/e387(M+)，91(base)(e)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-(3-苄氧基丙基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1.2g、环己烯22ml、20％氢氧化钯0.2g悬浮在100ml的乙醇中，加热回流4小时。放冷后，用硅藻土过滤反应溶液，减压蒸馏出滤液。用乙醚洗涤得到的结晶，得到标题化合物0.8g(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.23(m，4H)，4.43(br s，1H)，3.40(m，2H)，2.61(m，2H)，1.70(m，2H)Mass，m/e297(M+)，252(base)(f)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(1-吡唑基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑125mg及37％甲醛液0.06ml溶解在乙醇5ml中，向其中加入吡咯烷0.07ml，加热回流6小时。减压下浓缩反应液，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，得到无色粘稠性物质160mg。在冰冷下向该化合物和二异丙基乙胺0.7ml的四氢呋喃10ml溶液中，滴加甲磺酰氯0.04ml，搅拌1.5小时。用乙醚萃取反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏出溶剂，残渣溶解在四氢呋喃5ml中。另一方面，混合60％氢化钠25mg和二甲基甲酰胺5ml，冰冷下加入吡唑31mg，室温下搅拌15分钟。再次冰冷，滴加上述四氢呋喃溶液。室温下搅拌2小时后，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂，用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-甲醇9∶1洗脱)精制残渣，得到白色固形物的标题化合物71mg(收率49％)。
白色固形物熔点144.5～146.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd.J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.6～6.8(m，8H)，6.31(dd，J＝1.2，2.1Hz，1H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.3～1.9(m，2H)IR(KBr)νmax2930，1604，1520，1222，838cm-1Mass，m/e347(M+)，266(base)实施例563-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将60％氢化钠20mg悬浮在四氢呋喃5ml中，加入3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑191mg的四氢呋喃10ml溶液，在室温搅拌1小时。将此反应液冷却到-70℃，加入甲基碘，在相同温度下搅拌30分钟，慢慢回到室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水洗涤后，用无水硫酸镁干燥、浓缩。用硅胶柱色谱(用硅胶25g、氯仿-甲醇100∶1洗脱，接着用硅胶25g、己烷-醋酸乙酯一甲醇4∶4∶0.5洗脱)精制残渣，得到白色粉末的标题化合物(产量87mg、44％)。
熔点129.1～131.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(br d，J＝5.7Hz、2H)、8.12(m，2H)、7.42～690(m，8H)，3.86(s，3H)、2.69(br m，4H)、1.95(br m，2H)IR(KBr)νmax1602、1516、1344cm-1Mass，m/e416(M+)，266(base)实施例575-[3-(4-氨基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑45mg溶解在甲醇6ml中，加入环己烯2ml，加入10％钯碳45mg。加热回流2小时后，过滤。浓缩滤液，定量地得到无色无定形的标题化合物(产量43mg)。
熔点80.5～81.1℃1H-NMR(CD3OD)δ8.31(br d，J＝7.0Hz，2H)、7.38～6.58(m，8H)、7.04(dd，J＝1.8，6.4Hz，2H)、3.83(s，3H)、2.76～2.42(m，4H)、1.83(m，2H)IR(KBr)νmax3600～3200，1604，1516cm-1Mass，m/e386(M+)，267(base)与实施例56相同，合成以下的实施例58～60的化合物。
实施例583-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色固形物熔点83～87℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，3.83(s，3H)，2.8～2.4(m，4H)，2.1～1.5(m，2H)IR(KBr)νmax1596，1522，1444，1218，838cm-1Mass，m/e371(M+)，267(base)实施例591-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.9，4.4Hz，2H)，7.43～6.60(m，10H)，5.92(s，2H)，3.81(s，3H)，2.77～2.49(m，4H)，2.07～1.70(m，2H)IR(KBr)νmax2936，1594，1510，1458，1232cm-1Mass，m/e397(M+，base)实施例603-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.42～6.86(m，10H)，3.82(s，3H)，2.78～2.49(m，4H)，2.07～1.73(m，2H)IR(KBr)νmax2944，1596，1522，1454cm-1Mass，m/e389(M+)，285(base)实施例61(a)1-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及1-(2-苄氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑298mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，向其中加入60％氢化钠40mg。在室温下搅拌40分钟后，滴入甲磺酸2-苄氧基乙酯189mg的二甲基甲酰胺溶液(5ml)，搅拌3小时。反应终了后，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，将残渣用硅胶柱色谱30g(用己烷-醋酸乙酯2∶1洗脱)精制，得到无色粘稠性物质的标题化合物312mg(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.7，4.5Hz，0.7H)，8.39(dd，J＝1.5，4.6Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，16H)，4.57(s，0.3H)，4.48(s，0.7H)，4.45～3.6(m，4H)，2.8～2.4(m，4H)2.1～1.7(m，2H)Mass，m/e491(M+)，91(base)(b)3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)的合成将1-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及1-(2-苄氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)279mg溶解在乙醇10ml中，加入环己烯5ml及氢氧化钯碳(Pearlman催化剂)100mg，加热回流。12小时后追加环己烯2ml及氢氧化钯碳(Pearlman催化剂)80mg，进而加热回流8小时。将反应液进行硅藻土过滤、减压蒸馏得到的残渣用硅胶柱色谱20g(用己烷-醋酸乙酯1∶1洗脱)精制，得到无色粘稠性物质的标题化合物129mg(收率56％)。
无色粘稠性物质
1H-NMR(CDCl3)δ8.51(dd，J＝1.7，4.4Hz，0.7H)，8.40(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，11H)，4.4～3.9(m，4H)，2.9～2.5(m，4H)2.1～1.7(m，2H)Mass，m/e401(M+)，297(base)实施例623-(4-氟苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑及5-(4-氟苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑(位置异构体的混合物)无色粘稠性物质1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.7H)，8.36(dd，J＝1.6，4.5Hz，0.3H)，7.4～6.8(m，11H)，4.3～3.9(m，2H)，3.0～1.6(m，6H)，2.3～1.6(m，8H)Mass，m/e358(M+-70)，58(base)实施例633(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-苯基丙酰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑373mg及TEMPO 5mg溶解在二氯甲烷4ml中，向其中加入溴化钾5mg的水溶液0.1ml，在0℃以下一边搅拌，一边滴加饱和碳酸氢钠水溶液2.4ml和5％次氯酸钠水溶液2.4ml的混合液。达到室温后，加入10％亚硝酸钠水溶液4ml，用醋酸乙酯20ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水10ml洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏出溶剂后，从醋酸乙酯重结晶，得到白色粉末的标题化合物228mg(收率61％)。
熔点249～251.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，7.5～6.8(m，11H)，3.3～2.8(m，4H)IR(KBr)νmax2930，1682，1606，1508，1234，838cm-1Mass，m/e371(M+，base)与实施例63相同，合成以下实施例64的化合物。
实施例645(3)-[3-(2-氯苯基)丙酰基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点212.1～213.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.60(br d，J＝5.7Hz，2H)，7.39～6.90(m，10H)，3.14(m，4H)IR(KBr)νmax1690，1606，1512cm-1Mass，m/e405(M+)，370(base)实施例65(R)-3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成。
(a)将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑967mg溶解在四氢呋喃40ml中，在-70℃以下一边搅拌，一边向其中滴加1.54M丁基锂己烷溶液2.3ml，继续搅拌30分钟，接着滴加碳酸二乙酯0.44ml。慢慢到室温，继续搅拌1 2小时后，加入2M盐酸10ml。1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用氯仿60ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水15ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱50g(用醋酸乙酯洗脱)精制残渣，得到白色粉末的3(5)-乙氧基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑146mg(收率16％)。
熔点222.5～224.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.4～13.9(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，7.5～7.0(m，6H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax2810，1720，1608，1524，1210，840cm-1Mass，m/e311(M+)，209(base)(b)将3(5)-乙氧基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑106mg溶解在乙醇5ml和四氢呋喃5ml的混合液中，向其中加入1M氢氧化钠水溶液3ml，60℃下搅拌3小时。减压下浓缩，用水20ml稀释后，用1M盐酸3ml中和，过滤析出的结晶，得到白色粉末的3(5)-羧基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑90mg(收率93％)。
熔点250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(m，2H)，7.4～7.0(m，6H)IR(KBr)νmax3180，1650，1526，1222，838cm-1Mass，m/e283(M+)，209(base)(c)将5(3)-羧基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑142.8mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，在冰冷搅拌下向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐96.0mg、N-羟基苯并三唑一水合物77.6mg及(R)-(+)-1-苯基乙胺61.1mg后，室温下搅拌3小时。接着，向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压下蒸馏出溶剂。用乙醚洗涤得到的残渣并干燥，得到白色结晶的标题化合物137.0mg。
熔点296.5～299.2℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.73(bs，1H)，8.55(m，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，2H)，7.31～7.11(m，11H)，5.14～4.97(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax3180，1630，1604，1536，1500，1222cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)与实施例65相同，合成以下实施例66～69的化合物。
实施例66(S)-3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(1-苯基乙基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点296.7～299.3℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.74(bs，1H)，8.57(m，1H)，8.43(dd，J＝1.5，4，5Hz，2H)，7.47～7.02(m，11H)，5.22～4.89(m，1H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)νmax3200，1630，1602，1544，1500，1218cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)实施例675(3)-(2-氯苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点245.2～246.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.82(bs，1H)，8.74(bt，J＝5.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.49～7.12(m，10H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)IR(KBr)νmax3352，1658，1606，1532，1510，1234cm-1Mass，m/e406(M+)，371(base)实施例683(5)-苄基氨基羰基-5(3)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色粉末熔点255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ13.8～13.6(bs，1H)，8.8～8.6(bs，1H)，8.5～8.4(m，2H)，7.5～7.0(m，6H)，4.42(s，1H)，4.35(s，1H)IR(KBr)νmax3296，2920，1650，1606，1510，1226，960，826cm-1Mass，m/e372(M+)，106(base)实施例693-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苄基氨基羰基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点162.3～164.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.35～6.74(m，10H)，5.50(br s，1H)，4.37(s，1H)，4.30(s，1H)，4.19(s，3H)，3.79(s，3H)IR(KBr)νmax3280，1634，1604，1514，1252cm-1Mass，m/e416(M+)，121(base)实施例703(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-2-氯苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑-5(3)-羧酸120mg、N-甲基-2-氯苄胺80mg、水溶性碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)89mg、1-羟基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O)71mg溶解在四氢呋喃10mg中，加入三乙胺47mg，室温下搅拌3小时。加入氯仿，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱20g(用氯仿-甲醇100∶1洗脱)精制残渣，得到无色粉末的标题化合物(产量140mg、78％)。
熔点198.4～199.3℃1H-NMR(CDCl3)δ8.52(m，2H)、7.37～7.05(m，10H)、4.81(m，2H)、3.83(s，3H)IR(KBr)νmax3200～2500，1728，1628，1512cm-1Mass，m/e385(M+-Cl)，125(base)与实施例70相同，合成以下实施例71～81的化合物。
实施例713(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-2-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点214.8～215.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(dd，J＝1.5，3，3Hz，2H)，7.41～6.87(m，10H)，4.67(m，2H)，3.74(s，3H)，2.81(br s，3H)IR(KBr)νmax3200～2500，1606，1494cm-1Mass，m/e416(M+)，91(base)实施例723(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点231.5～232.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.70(br s，1H)，8.47～8.35(m，2H)，7.52～7.07(m，11H)，4.63(brs，1H)，4.53(br s，1H)，2.83(br s，1.5H)，2.76(br s，1.5H)IR(KBr)νmax3036，1632，1604，1506，1236cm-1Mass，m/e386(M+)，120(base)实施例733(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(N-甲基-4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点225.8～228.4℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.72(br s，1H)，8.51～8.37(m，2H)，7.49～6.75(m，10H)，4.55(s，1H)，4.40(s，1H)，3.75(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，2.81(s，1.5H)，2.73(s，1.5H)IR(KBr)νmax2836，1624，1606，1512，1242，1224cm-1Mass，m/e416(M+)，121(base)实施例745(3)-(N-乙基苄基氨基羰基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点202.9～204.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.67(br s，1H)，8.49～8.29(m，2H)，7.50～7.05(m，11H)，4.64(s，2H)，4.44(br s，2H)，1.07～0.92(m，3H)IR(KBr)νmax3060，1626，1604，1496，1224cm-1Mass，m/e400(M+)，91(base)实施例751-乙基-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点148.0～149.3℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.30(m，2H)，7.50～6.90(m，11H)，4.85～4.00(m，4H)，2.95(s，1.2H)，2.50(s，1.8H)，1.55(t，J＝7.3Hz，1.2H)，1.53(t，J＝7.3Hz，1.8H)IR(KBr)νmax1644，1605，1449，1218cm-1Mass，m/e414(M+)，91(base)实施例761-乙基-5-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点114.9～116.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.63～8.35(m，2H)，7.50～6.90(m，11H)，4.85～2.75(m，6H)，1.53(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，1.5H)，0.77(t，J＝7.3Hz，1.5H)IR(KBr)νmax1635，1605，1446，1224cm-1Mass，m/e428(M+)，91(base)实施例773-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑淡黄色结晶熔点149.1～150.2℃1H-NMR(CDCl3)δ8.58～8.37(m，2H)，7.46～6.75(m，11H)，4.66(br s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，1H)，2.97(s、2H)，2.52(s，1H)IR(KBr)νmax3036，1624，1604，1524，1448，1216cm-1Mass，m/e400(M+)，132(base)
实施例785-(N-乙基苄基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.58～8.39(m，2H)，7.46～6.73(m，11H)，3.94(s，2H)，3.83(s，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，1.5H)，0.80(t，J＝7.3Hz，1.5H)IR(ヌジヨ-ル)νmax2728，1644，1606，1310cm-1Mass，m/e414(M+)，280(base)实施例793-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(N-甲基-4-甲氧基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点150.1～152.6℃1H-NMR(CDCl3)δ8.59～8.37(m，2H)，7.45～6.66(m，10H)，4.61(br s，2H)，3.95(s，2H)，3.89(s，1H)，3.82(s，2H)，3.76(s，1H)，2.94(s，1H)，2.50(s，2H)IR(KBr)νmax2936，1622，1600，1508，1252，1244cm-1Mass，m/e430(M+)，121(base)实施例801-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基-2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点144.4～146.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.56～8.39(m，3H)，7.77～6.62(m，9H)，4.76(br s，2H)，4.66～4.16(m，2H)，2.98(s，1H)，2.69(s，2H)，1.68～1.45(m，3H)IR(KBr)νmax2932，1646，1602，1524，1408，1218cm-1Mass，m/e415(M+)，93(base)实施例813-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-5-(N-甲基苄基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑白色结晶熔点135.9～138.1℃1H-NMR(CDCl3)δ8.60～8.35(m，2H)，7.46～6.74(m，11H)，4.79～3.93(m，6H)，3.79～3.21(brs，1H)，2.94(s，1H)，2.48(s，2H)IR(KBr)νmax3196，1632，1606，1446，1224cm-1Mass，m/e430(M+)，91(base)与实施例49相同，合成以下实施例82～85的化合物。
实施例825(3)-(苄氧基甲基)-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点177.6～180.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.4，4.4Hz，2H)，7.42～7.02(m，9H)，7.14(dd，J＝1.4，4.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.58(s，2H)IR(KBr)νmax2920，1606，1516，1240，834cm-1Mass，m/e359(M+)，252，91(base)实施例835(3)-[1-(苄氧基)乙基]-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑无色粉末熔点169.2～173.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.45～6.89(m，9H)，7.09(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，4.70(q，J＝6.6Hz，2H)，4.48(s，1H)，4.40(s，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)IR(KBr)νmax2900，1604，1518，1220，838cm-1Mass，m/e373(M+)，266，237，91(base)实施例845-[1-(苄氧基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，7.41～6.91(m，9H)，7.00(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，4.62(q，J＝6.8Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.30(s，1H)，4.08(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)IR(KBr)νmax2940，1604，1446，1220，840cm-1Mass，m/e387(M+)，281，91(base)实施例853-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[1-(1-苯基乙基氧基)乙基]-4-(4-吡啶基)吡唑1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J＝1.8，4.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.8，4.4Hz，1H)，7.41～6.97(m，9H)，6.84(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，4.58～4.24(m，2H)，4.11(s，1.5H)，3.97(s，1.5H)，1.56～1.34(m，6H)IR(KBr)νmax2980，1602，1448，1224，840cm-1Mass，m/e401(M+)，281，105(base)实施例86(a)与实施例49相同，合成5(3)-(2-苄基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑。
H-NMR(CDCl3)δ8.39(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.34～6.97(m，9H)，7.00(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，4.00～3.66(m，4H)，3.11(s，2H)，2.70(s，2H)Mass，m/e415(M+)，338，163(base)，91(b)3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将5(3)-(2-苄基-1，3-二氧杂戊环-2-基)甲基-3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑110mg溶解在3M盐酸10ml中，加热回流3小时。反应液回到室温后，用饱和碳酸氢钠水中和，用醋酸乙酯100ml萃取，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-己烷1∶1洗脱)精制残渣，得到无色粉末状的标题化合物68mg(收率71％)。
熔点187.7～193.5℃1H-NMR(CDCl3)δ10.70(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，7.61～7.00(m，9H)，6.93(dd，J＝1.8，4.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.78(s，2H)IR(KBr)νmax1710，1604，1512，1228，838cm-1Mass，m/e371(M+)，252，91(base)与实施例86相同，合成以下实施例87的化合物。
实施例873-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点148.1～151.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.42～7.01(m，9H)，6.93(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.70(s，2H)，3.68(s，3H)IR(KBr)νmax1710，1604，1520，1216，838cm-1Mass，m/e385(M+)，266，91(base)实施例883(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑48mg溶解在四氢呋喃10ml中，加入氢化锂铝10mg，室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水10ml，用醋酸乙酯100ml萃取，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱30g(用醋酸乙酯-己烷2∶1洗脱)精制得到残渣，得到无色无定形的标题化合物42mg(收率89％)。
无色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.49(dd，J＝1.8，4，4Hz，2H)，7.40～6.88(m，10H)，6.98(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，4.28～4.00(m，1H)，2.91～2.77(m，4H)IR(KBr)νmax3216，1604，1516，1226，838cm-1Mass，m/e373(M+)，252(base)实施例893(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(2-苯氧基乙基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1-(1-吡咯烷基甲基)吡唑322mg溶解在四氢呋喃10ml中，在-65℃以下一边搅拌，一边向其中滴加1.54M丁基锂己烷溶液1.3ml，继续搅拌30分钟，接着，滴加2-苯氧基乙基溴402mg的四氢呋喃溶液5ml。慢慢回到室温，继续搅拌18小时后，加入2M盐酸3ml。40分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节成碱性，用醋酸乙酯20ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水5ml洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱40g(用已烷-醋酸乙酯1∶1洗脱)精制残渣，得到白色粉末的标题化合物12mg(收率3％)。
熔点160～162℃1H-NMR(CDCl3)δ8.55(dd，J＝1.7，4.4Hz，2H)，7.5～6.7(m，11H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)IR(KBr)νmax2950，1602，1514，1238，836cm-1Mass，m/e359(M+)，77(base)与实施例89相同，合成以下实施例90的化合物。
实施例903(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点140.2～141.4℃1H-NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.03～6.92(m，11H)，4.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.66(t，J＝6.2Hz，2H)IR(KBr)νmax3450，3050，1678，1602，1524cm-1Mass，m/e371(M+)，266(base)实施例91与实施例88相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑无色无定形化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，7.38～6.86(m，10H)，7.05(dd，J＝1.5，4.4Hz，2H)，4.81(t，1H，J＝6.3Hz)，2.86(t，2H，J＝6.6Hz)，2.13(t，2H，J＝6.6Hz)IR(KBr)νmax3200，1606，1520，1222，836cm-1Mass，m/e373(M+)，253(base)实施例92与实施例1相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-5(3)-[1-羟基-3-(2-吡啶基)-2-丁烯基]-4-(4-吡啶基)吡唑。
白色无定形化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.52(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，8.5～8.3(m，1H)，7.7～6.6(m，9H)，5.75(d，J＝8.8Hz，1H)，1.97(d，J＝1.1Hz，3H)IR(KBr)νmax3180，1606，1518，1434，1222，838cm-1Mass，m/e386(M+)，368(base)实施例93与实施例70相同，合成3(5)-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5(3)-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基]吡唑。
白色结晶熔点234.2～236.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(br s，2H)，7.44～6.97(m，10H)，4.85(br s，1H)，4.40(br s，1H)，3.96～3.85(m，1H)，3.62～3.40(m，1H)，3.04～2.74(m，1H)，2.61～2.13(m，1H)IR(KBr)νmax2856，1632，1604，1492，1224cm-1Mass，m/e398(M+)，132(base)以下例示含有本发明化合物的药剂的制剂例。
制剂例A片剂片剂mg/片活性成分30.0淀粉5.0乳糖132.0羧甲基纤维素钙 10.0滑石粉 1.0硬脂酸镁2.0180.0将活性成分粉碎到70微米以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖及羧甲基纤维素钙后，充分混合。向上述混合粉体中加入10％的淀粉糊后，搅拌混合并制成颗粒。干燥后将粒径调整为1000微米左右，向其中混入滑石粉及硬脂酸镁，制成片剂。
权利要求
1.用式(I)表示的取代吡唑化合物或其盐， 式中，R1表示以下的i)～vi)中的任何一个基团，i)-CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Yii)-CH＝C(R4)-(A)n-Yiii)-CH2-CH(R4)-(A)n-Yv)-A-B2-CH(R4)-Yvi)-A-CH(R4)-B2-Yvii)-CH(OH)-CH＝C(R4)-Y其中，A表示-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2-CH2-，Y表示未取代的单环式或多环式C6、C10或C14芳基；用卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或硝基取代的单环式或多环式C6、C10或C14芳基、C3-C6环烷基；含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5或6元环的单环式不饱和杂环基，或者嘌呤基、联萘胺基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基或二苯并吖庚因基，R4表示氢原子或C1-C6烷基，B2表示-CH(OH)-、-CO-或-O-，n表示1；R2表示氢原子、未取代的C1-C6烷基、用羟基、氨基或一或二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或者单环式或多环式的C6、C10或C14芳基取代的C1-C6烷基；R3表示未取代的苯基、用卤素原子、三氟甲基或C2-C4亚烷基二氧基取代的苯基或吡啶基；Q表示吡啶基或喹啉基。
2.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R1表示式-CH2-CH(R4)-(A)n-Y的基团。
3.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Y表示未取代的苯基；用由卤素原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、氨基或硝基中选出的1或2个取代基取代的苯基；用3～5个卤素原子取代的苯基；环己基；或者含有1或2个由氮、氧及硫原子中选出的杂原子，且一个环是5或6元环的单环式的不饱和杂环基。
4.根据权利要求3所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Y表示苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氨基-3-甲基苯基、3-甲基-4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、环己基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-嘧啶基。
5.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R4表示氢原子或甲基。
6.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R2表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-二甲基氨基乙基。
7.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中R3表示3-氯苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基等。
8.根据权利要求1所述的取代吡唑化合物或其盐，其中Q表示4-吡啶基。
9.一种药剂组合物，它含有权利要求1所述式(I)的取代吡唑化合物或其盐及制药学上可允许的添加剂。
10.权利要求1所述式(I)的取代吡唑化合物或其盐在制备肿瘤坏死因子-α相关疾病、白细胞介素-1相关疾病、白细胞介素-6相关疾病或环加氧酶-II相关疾病的预防或处置药物中的应用。
全文摘要
(Ⅰ)式中，R
文档编号A61K31/4439GK1560051SQ20041004896
公开日2005年1月5日 申请日期2000年6月1日 优先权日1999年6月3日
发明者南信义, 佐藤通隆, 莲见幸市, 山本则夫, 庆野胜幸, 松井照明, 浅野创, 金田有弘, 太田修治, 斋藤教久, 佐藤秀一郎, 朝鸟章, 土井知, 小林基博, 佐藤润, 一郎, 久, 博, 夫, 市, 幸, 弘, 明, 治, 隆 申请人:帝国脏器制药株式会社
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