莫维诺林衍生物的制作方法
专利名称：莫维诺林衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及莫维诺林衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂。
更确切地，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物 其中a---b和α---β各自独立地是单键或双键；R1是 H、 C1-4烷基或 ORa，其中Ra是H；可选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或芳基-C1-4烷基；R2是OH；-O-CO-R5，其中R5是C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基；或-O-R6，其中R6是通过其羰基残基或-CHR7-COR8与O连接的α-氨基酸残基，其中R7是H、C1-4烷基、杂C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，R8是OH、C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9和R10与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R3是取代的内酰胺、哌啶基、线性氨基醇或环状氨基甲酸酯，或式(i)残基 其中R13是OH；C1-6烷氧基；-O-CO-C1-6烷基；或-O-CO-NHC1-6烷基；
R14是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一；R15是H或C1-4烷基；R16是CONR17R18，其中R17和R18之一是H，另一个是C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；或C1-6烷氧基-羰基；当每个R13或R14是OH时，每个a---b和α---β是单键；R4是H或OR19，其中R19是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，上述定义中，无论“芳基”是单独出现的还是出现在“芳基-C1-4烷基”中，它是“苯基”或“萘基”，可选地被卤素、OH、NR11R12、COOH、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基或CONR11R12取代，R11和R12各自独立地是H、C1-4烷基、苯基、萘基、苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基，或者R11和R12与它们所结合的氮一起形成杂芳基；无论“杂芳基”出现在何处，它是5-或6-元杂环残基，可选地与苯环稠合。
烷基或烷基部分可以是支链或直链。环烷基或部分优选为环戊基或环己基。杂烷基例如包括卤代烷基，例如CF3。多羟基-C1-4烷基可以包含多达6个羟基。
优选地，当被取代时，芳基或芳基-C1-4烷基中的苯基或萘基部分携带多达3个如上所述的取代基，更优选地选自C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、羟基-C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷基和OH。当苯基部分被二取代时，这2个取代基优选地位于间位和对位。芳基-C1-4烷基优选为苄基、苯乙基或萘基-CH2-，苯基或萘基部分可选地如上所述被取代。
杂芳基的实例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基。由R9和R10与它们所连接的氮一起形成的杂芳基可以包含其它杂原子，例如O或N，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。在杂芳基-C1-4烷基中，烷基部分优选为C1或C2烷基。
上述关于“芳基”和“杂芳基”所给出的含义也适用于下文式(a)、(b)、(c1)或(c2)原子团。
当R6是α氨基酸残基时，它可以是天然或非天然α-氨基酸的残基，例如Ala、Leu、Ile、Val、Pro，其中末端氨基可以是取代的或未取代的，例如被氨基保护基团取代。
当R3是取代的内酰胺残基时，它优选为6-元环，其中内酰胺的氮可以是取代的，和/或在环上包含其它取代基，例如在与氮相对的碳原子上。优选地，内酰胺残基是二取代的。适合作为R3的取代的内酰胺实例例如包括式(a)原子团 其中R30是C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；或杂芳基-C1-4烷基；R31是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一。
当R3是取代的哌啶基时，哌啶基的氮可以是取代的，和/或环上可以存在其它取代基，例如在与氮相对的碳原子上。优选地，哌啶基是二取代的。适合的取代的哌啶基实例例如包括式(b)原子团 其中
R10具有关于R30所给出的含义之一；R11具有关于R31所给出的含义之一或者是-O-CO-C1-8烷基。
当R3是取代的氨基醇残基时，其氨基可以是单取代的，例如被诸如芳基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基-羰基等取代基取代，和/或链上可以存在其它取代基，例如在与醇或氨基相邻的碳原子上。取代的氨基醇残基的环化生成对应的取代的环状氨基甲酸酯。适合的取代的氨基醇和对应的取代的环状氨基甲酸酯的实例例如包括式(c1)或(c2)原子团 其中每个X和Y是H，或者X和Y一起形成 每个R50彼此独立地是H；C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；杂芳基-C1-4烷基；C1-4烷基-羰基；芳基-羰基；杂芳基-羰基；芳基-C1-4烷基-羰基或杂芳基-C1-4烷基-羰基，每个R51彼此独立地是H；C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基，其中C1-4烷氧基可选地被氨基、C1-4烷基-氨基或二-(C1-4烷基)-氨基取代；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23是H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、多羟基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基，R24是H、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R50和R51至少有一个不是H。
优选的式I化合物中，R3是取代的内酰胺、取代的线性氨基醇、取代的环状氨基甲酸酯，优选为取代的内酰胺或取代的环状氨基甲酸酯，例如上述，更优选为式(a)或其中X和Y是-CO-的式(c1)或(c2)原子团。
式I化合物中，下列单独或在任意子级组合中的含义是优选的1.R1是H或CH3，优选为CH3；2.R2是-O-CO-R5，优选地其中R5是C4-8烷基，确切为-CH(CH3)-CH2-CH3-、-CH(CH2-CH2-CH3)2、-CH(CH2-CH3)2、-C(CH3)2-CH2-CH3或-CH(CH2-CH3)-CH2-CH2-CH3，3.a---b是双键；4.α---β是双键；5.R4是H；6.R3是式(i)原子团；7.R16是CO-NR17R18，优选地R17和R18之一是H；8.每个R13和R14是OH，每个a---b和α---β是单键；9.每个R13和R14不是OH；10.R3是式(a)原子团；11.(a)中的R30是芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，优选为苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代，或吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基；12.(a)中的R31是OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基或HOOC-C1-4烷氧基；13.R3是式(c1)或(c2)原子团，其中X和Y一起形成-CO-；14.其中X和Y一起形成-CO-的(c1)或(c2)中的R50是芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，优选为苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代；15.其中X和Y一起形成-CO-的(c1)或(c2)中的R51是羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基。
式I化合物可以以游离形式或盐的形式存在，例如与有机或无机酸所形成的酸加成盐，例如氢氯化物，或者当含有COOH时，与碱形成碱盐，例如钠盐或钾盐，或者取代或未取代的铵盐。
不言而喻，式(i)、(a)、(b)、(c1)和(c2)原子团可以包含至少一个不对称碳原子，例如分别携带R15和R16、R31、R41或R51的碳原子，例如 在没有指明本发明化合物任意部分的立体化学的情况下，不言而喻的是本发明涵盖各对映异构体和它们的混合物。相似的考虑适用于展现上述不对称碳原子的原料。在本发明化合物以上述异构形式存在的情况下，各异构体可以按常规方式获得，例如采用旋光活性原料或者最初得到的混合物，例如利用常规的色谱工艺。
本发明还包括式I化合物的制备方法，包括a)关于其中R3是式(i)残基的式I化合物的制备，使莫维诺林或compactin或对应的四氢-莫维诺林或-compactin进行开环作用，例如通过与对应的胺反应，例如芳胺；或者b)关于其中R3是式(c1)(其中每个X和Y是H)原子团的式I化合物的制备，使式IV化合物中R”3中的羰基官能进行还原性胺化作用 其中R1、R2、R4、a---b、α---β和R1是如上所定义的，R”3是式(c1A)原子团 其中R51是如上所定义的；或者c)关于其中R3是式(c2)(其中每个X和Y是H)残基的式I化合物的制备，使其中内酯环已经转化为共轭的α，β不饱和内酯的莫维诺林或compactin与一种胺进行1，4-加成作用，例如藜芦基胺，同时与一种醇进行开环作用，例如甲醇；或者d)关于其中R3是式(c1)或(c2)(其中每个X和Y是-CO-)残基的式I化合物的制备，使其中R3是式(c1)或(c2)(其中每个X和Y是H)残基的式I化合物进行环化作用；或者e)关于其中R3是取代的内酰胺(例如式(a)残基)的式I化合物的制备，使其中R3是式(i)残基(其中R13是氧化为酮的OH，R16是CONHR18)的式I化合物进行还原性胺化作用，同时进行闭环作用；或者将其中R3是式(i)残基(其中R16是CONHR18)的式I化合物中R3中的游离OH基转化为离去基团，例如通过甲磺酰基化作用，然后对所得化合物进行碱处理；或者f)关于其中R3是取代的哌啶基(例如式(b)残基)的式I化合物的制备，还原其中R3是取代的内酰胺(例如式(a)残基)的式I化合物；如果需要的话，除去所存在的保护基团，将所得式I化合物转化为游离形式或盐的形式。
在不参与反应的起始产物中存在OH基的情况下，它们可以按照已知方法加以保护。OH保护基团是本领域已知的，例如叔丁基-二甲基-硅烷基。
方法步骤(a)至(f)可以类似于本领域已知方法或者如下列实施例所述加以进行。步骤(d)中的环化适宜在环化剂的存在下进行，例如羰基二咪唑。
式IV化合物可以这样制备，按照已知操作打开OH被保护的内酯环，例如通过与胺的反应，然后将所得羟基氧化为酮。在不确切描述原料制备的限度内，化合物是已知的或者可以类似于本领域已知方法或如WO99/11258所述加以制备，例如从莫维诺林或compactin或四氢-莫维诺林或-compactin开始。莫维诺林、compactin或四氢-莫维诺林或-compactin的-O-CO-CH(CH3)-C2H5也可以还原为OH，然后酯化为另一种-O-CO-R5基团。
下列实施例是本发明的例证。用到了下列缩写Boc＝叔丁氧基-羰基rt＝室温OMe＝甲氧基THF＝四氢呋喃DMF＝二甲基甲酰胺DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺Pro＝脯氨酸TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基DMAP＝二甲氨基吡啶CDI＝羰基二咪唑TBME＝叔丁基甲基醚CHX＝环己烷实施例1(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯 a)向40.4g莫维诺林((S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((1R，3R)-4-羟基-6-酮基-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯)的100mlCH2Cl2溶液中加入24.4g DMAP，然后缓慢加入15.0g Ac2O。混合物在rt下搅拌过夜。反应受TLC控制，TBME/CHX，3∶2。反应混合物用TBME稀释，连续用水、约15％柠檬酸、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。有机相浓缩，加入二异丙醚使产物结晶。沉淀过滤，用二异丙醚洗涤，干燥，得到α，β不饱和的内酯衍生物(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-7-甲基-3-甲基-8-[(S)-2-((R)-6-酮基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
MS(FAB-MS)，387(MH+)b)向15.5g化合物a)的250ml MeOH溶液中加入14.4g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄胺，混合物搅拌过夜。TLC控制反应，TBME。反应混合物充分蒸发，粗产物用硅胶快速色谱法分离(CHX-＞TBME-＞MeOH)。得到所需的甲基酯(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(R)-(3R，5R)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄氨基]-3-羟基-6-甲基氨基甲酰基-己基}-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
MS(ESI)，686.5(MH+)c)将12.5g b)中所得化合物的25ml DMF溶液用4.1g CDI处理，在rt下搅拌约5小时。TLC控制反应，TBME/CHX，3∶2。反应混合物用TBME稀释，用水、再用盐水萃取，有机相经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物用RP-18色谱法纯化，MeOH/H2O-＞MeOH。再次用硅胶色谱法纯化，TBME/CHX-＞TBME，得到环状氨基甲酸酯(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-((S)-2-{(4R，6R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄基]-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基}-乙基)-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为泡沫。
MS(ESI)，712.5(MH+)d)向6.0g c)中所得化合物的25ml MeOH溶液中加入总量为5.5g的2-氨基乙醇，混合物在回流下加热约40小时，直到反应完全(TLC控制，含水乙酸乙酯)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸和盐水萃取，然后经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物如上先用RP-18色谱法、再用硅胶色谱法纯化。得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI)627.4(MH+)
实施例2(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯
将3.6g实施例1c)中所得化合物溶于100ml约30％甲胺的MeOH溶液，在rt下搅拌约24小时(TLC控制，含水乙酸乙酯)。反应混合物蒸发，粗产物用硅胶色谱法纯化(TMBE/CHX-＞乙酸乙酯)。纯的部分合并，蒸发，得到标题化合物，为泡沫。
MS(ESI)597.4(MH+)[α]20D＝+234.7°(c＝1，甲醇)进行相同的操作，但是使用适当的原料，还得到非对映异构体，其中氨基甲酸酯环具有构型
进行实施例1和2所述操作，可以制备式X化合物
其中R50和R51是如下表1所定义的。表1
*进行相同操作还制备实施例3化合物的非对映异构体，其中环状氨基甲酸酯残基具有构型 进行下列操作可以制备式X1化合物。莫维诺林或compactin的OH被保护的内酯环还可以进行开环作用，例如通过与胺的反应，然后将所得羟胺用羰基二咪唑处理，得到氨基甲酸酯。 其中R50和R51是如下表2所定义的。
表2例 R50R51M.S.(ESI)25*3，4-二-OMe-苄基 -CH2-CO-NHCH3611(M＋H)26 3，4-二-OMe-苄基 -CH2-CO-O-(CH2)2-N(CH3)2668(M＋H)*进行相同操作还制备实施例25化合物的非对映异构体，其中环状氨基甲酸酯残基具有构型 实施例27(S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，5S，8S，8aS)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-十氢-萘-1-基酯进行第一步操作制备实施例28(得到反式四氢莫维诺林)，然后进行如实施例1所述操作步骤a)至d)得到下式化合物 MS(ESI)629[M-H]实施例28(S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，8S，8aS)-8-[(3R，5R)-6-(3，4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-3，5-二羟基-己基]-3，7-二甲基-十氢-萘-1-基酯 a)向40g(0.098mol)莫维诺林的3l乙酸乙酯溶液中加入10gPt/Al2O3。混合物在H2气氛、2.6巴压力下氢化16小时。混合物过滤，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷8/2作为溶剂。首先洗脱的是不需要的顺式异构体，然后是具有一条双键的副产物。最后洗脱所需的反式异构体。若干次结晶后，得到所需的反式四氢莫维诺林((S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，5S，8S，8aS)-8-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-酮基-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3-甲基-7-甲基-十氢-萘-1-基酯)。
b)向2g(5.0mmol)a)中所得反式四氢莫维诺林的12ml乙醇溶液中加入3.7ml(25.0mmol)3，4-二甲氧基苄胺。反应混合物在rt下搅拌20小时，然后用300ml二乙醚稀释，用100ml水洗涤。有机萃取液用MgSO4干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物。
MS(ESI)598(M＋Na)，574(M-H)按照常规方法甲硅烷基化莫维诺林、进行实施例28步骤b)操作、与异氰酸乙酯反应和脱甲硅烷基化，得到实施例29化合物。使莫维诺林与重氮基乙酸乙酯和乙酸铑反应，然后进行实施例28步骤b)操作，得到实施例30化合物。
实施例29 实施例30 MS(ESI)613(M＋H)MS(ESI)658(M＋H)进行实施例1步骤a)和b)操作，然后脱甲硅烷基化步骤b)所得化合物，制备实施例31化合物。使适当的原料进行步骤a)和改进版本的步骤b)(在没有甲醇的存在下)，得到实施例32和33化合物。
实施例31 实施例32和33 MS(ESI)571[MH+]Ex.32 R＝HMS(ESI)693[MH+]Ex.33 R＝CH3MS(ESI)791[M＋HCOO]实施例34(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-羟基-1-(5-羟甲基-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯 a)在rt下，向搅拌着的22g(37mmol)甲硅烷基化的莫维诺林(通过莫维诺林的4位标准甲硅烷基化作用获得)((S)-2-甲基丁酸(3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-酮基-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯)的65ml THF溶液中加入18g(56mmol)C-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基]-甲胺(从2-溴-6-甲氧基-萘制备)。18小时后，反应混合物用250ml甲基-叔丁基醚稀释，连续用10％含水柠檬酸、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯4/1至3/2)，得到羟基酰胺2-甲基丁酸8-(5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-([5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-己基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色泡沫。
MS(ESI，-Q1MS)894.6；884.3；848.5b)向搅拌着的、冷却(0℃)的4.3g(5.0mmol)上述34a)下所得化合物与1.4ml(10mmol)三乙胺的40ml THF溶液中加入0.51ml(6.6mmol)甲磺酰氯。30分钟后，加入6.5ml(13mmol)2M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液。混合物在0℃下搅拌1小时。反应用10％含水柠檬酸终止，用甲基-叔丁基醚稀释。分离各相，含水相用甲基-叔丁基醚萃取两次。有机相合并，连续用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯95/5至4/1)，得到内酰胺2-甲基丁酸8-(5-{4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基甲基]-6-酮基-哌啶-2-基}-乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色泡沫。
MS(ESI，+Q1MS)832.6；598.4c)在室温下，向搅拌着的106mg(0.13mmol)上述34b)下所得化合物的2ml THF溶液中加入606μl(0.62mmol)1N含水HCl溶液。18小时后，反应用饱和含水碳酸氢钠终止，用甲基-叔丁基醚稀释。分离各相，含水相用甲基-叔丁基醚萃取两次。合并后的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1至1∶4)，得到纯的标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI，-Q1MS)648.4；602.5[α]20D＝+119.3°(c＝1，甲醇)m.p.≈145℃类似于实施例34所述操作制备式X2化合物 其中R30和R31具有表3中给出的含义。表3 *在这些化合物中，内酰胺部分具有下列构型 **得到两种非对映异构体，每种都可以分离。
实施例61至64*化合物的合成另外包括用重氮基乙酸乙酯和乙酸铑处理，关于实施例62*和63*化合物，再进行还原。
进行实施例34操作，但是使用对应的四氢-莫维诺林衍生物和3，4-二甲氧基-苄胺作为原料，得到下列化合物实施例65 MS(ESI)558[MH+]如下可以从莫维诺林得到实施例66和67化合物莫维诺林的酯裂解和新生成的羟基位置氧化为酮基化合物。然后经由亚甲硅醇化物的生成和用间氯过苯甲酸处理，引入相邻的羟基取代基。用米尔温盐处理，进行新生成的羟基位置的选择性烷基化。经由它的酐引入酯基。然后进行如实施例34所述操作。
实施例66 实施例67 MS(ESI)598(M＋H)MS(ESI)598(M＋H)
实施例68(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((R)-1-苄基-4-甲基-6-酮基一哌啶-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯将莫维诺林用乙酸酐处理，得到α，β-不饱和的内酯。将其用溴化亚铜二甲基硫配合物和甲基锂处理，进行共轭加成。将甲基化的内酯化合物用甲醇和二氮杂二环十一烷处理，得到开环的甲基化羟基酯。然后将其羟基用三氧化硫吡啶配合物氧化为对应的酮。将该酮还原性胺化(如实施例76b所述)，得到标题化合物。MS(EI)491(M)进行实施例68的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X3化合物 其中R1和Y-Z是如下表4所定义的表4 实施例71(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯a)在rt下，向搅拌着的600mg(1.1mmol)2-甲基丁酸8-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯的15ml THF溶液中加入2ml 65％RedAl的甲苯溶液。3小时后，加入1ml甲醇以终止反应。有机相用15ml 2N HCl萃取两次。含水相合并，用1N NaOH调至pH 12，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(叔丁基甲基醚/甲醇9/1)，得到纯的1-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-[2-(8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-萘-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇，为白色泡沫。
MS(ESI)456(M＋H)b)在rt下，在二氯甲烷中，在催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下，将上述化合物用二乙基乙酸酐处理16小时，得到二酰基化的化合物。在55℃下与甲醇进行酯基转移作用5小时，裂解内酯部分上的不需要的酰基，得到标题化合物。
MS(ESI)554(M＋H).参见表5中的下式。
进行实施例71的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X4化合物 其中R1-R3和Y-Z是如下表5所定义的。
表5 从实施例47化合物开始，从实施例71化合物得到实施例73化合物。从实施例50**非对映异构体开始，从实施例72化合物得到实施例74化合物。
实施例76(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[(3R，5R)-3-(3，4-二甲氧基-苄氨基)-5-羟基-6-甲基氨基甲酰基-己基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯a)向900mg(1.65mmol)2-甲基丁酸8-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-甲基氨基甲酰基-3-酮基-己基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯的5ml THF溶液中加入700mg(11.7mmol)乙酸和1.0g(3.2mmol)四丁基氟化铵三水合物。反应混合物在rt下搅拌3小时。然后用30ml乙酸乙酯稀释，连续用饱和含水碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物从二乙醚中结晶，得到所需产物2-甲基丁酸8-(5-羟基-6-甲基氨基甲酰基-3-酮基-己基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色晶体。
MS(FAB)440(M＋Li)b)向300mg(0.69mmol)式76a)化合物的2ml二氯乙烷溶液中加入200mg(1.2mmol)藜芦基胺、244mg(1.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和60mg(1.0mmol)乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用20ml乙酸乙酯稀释，连续用饱和含水碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(叔丁基甲基醚/甲醇/NH4OHaq90/9/1)，得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI)585(M＋H)进行实施例76的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X5化合物
其中R1和R2是如下表6所定义的。
表6
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出可贵的药理学性质，例如抑制LFA-1/ICAM-1的活性或ICAM-3的相互作用，或者抑制炎症，例如体外和体内试验所述，因此预示可用于治疗。
A、体外i)细胞游离测定本测定法测量可溶性人ICAM-1与固定化人LFA-1的结合。LFA-1是从JY细胞纯化的，后者是一种人淋巴母细胞B类细胞系，纯化采用如Dustin等所述的免疫亲合色谱法(《免疫学杂志》148，2654-2663，1992)。ICAM-1小鼠Ck融合蛋白(ICAM-1)是利用杆状病毒系统产生的，如Weitz-Schmidt等所述(《分析生物化学》238，184-190，1996)。
将纯化后的LFA-1按1∶20稀释在含有2mM MgCl2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中，在37℃下涂在微量滴定皿(Nurnc)上达3小时。在37℃下将平皿用1％热处理过的BSA的PBS溶液封闭2小时，然后用含有2mM MgCl2、1％胎牛血清的PBS，pH7.4(测定缓冲液)洗涤。将10mM化合物的DMSO溶液稀释在测定缓冲液中，加入到平皿中。加入生物素基化的重组ICAM-1的测定缓冲液溶液(6μg/ml)，在37℃下结合一小时。恒温后，小孔用测定缓冲液洗涤。加入按1∶5000稀释在测定缓冲液中的抗生蛋白链菌素-过氧化酶，在37℃下恒温45分钟。平皿然后用测定缓冲液洗涤，向每孔中加入2，2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐底物溶液。反应在20分钟后停止，通过在微板读数器中测量405nm下的光密度，测定所结合的ICAM-1。
本测定法中，式I化合物抑制LFA-1与ICAM-1的粘连，IC50≤30μM，优选为0.05至30μM。
ii)人混合淋巴细胞反应(MLR)从人血沉棕黄层离析外周血液单核细胞(PBMC)。在每次实验中，来自三种不同供体(A、B和C)的PBMC分别进行三种双向反应(A-B，A-C，B-C)。将细胞共同培养六天，通过用3H-胸苷对细胞进行脉冲调制，测定增殖。计算引起50％细胞增殖抑制的式I化合物浓度(IC50)。本测定法中，式I化合物抑制MLR的IC50在0.2至4μM范围内。
B、体内i)鼠巯基乙酸盐诱发的腹膜炎将巯基乙酸盐i.p.注射给小鼠，随后立即s.c.给以供试化合物。4小时后杀死小鼠，灌洗腹腔，测定灌洗液中的嗜中性白细胞总数。
本测定法中，当按0.001-50μg/kg的剂量s.c.给药时，式I化合物抑制巯基乙酸盐诱发的嗜中性白细胞移行。
ii)变应性接触性皮炎(ACD)噁唑酮致敏组小鼠右耳内表面上给以10μl 0.2或2.0％噁唑酮，引发ACD。低浓度噁唑酮用于试验化合物对全身活性的作用，而高浓度用于局部试验。未给药的左耳充当正常对照，耳廓重量的个体差异取作造模后24小时炎性肿胀增加的量度，据此评价皮炎。评价试验组的皮炎，并与对照组比较。将试验组用供试化合物处理，方式为口服(两次，造模前2小时和即将造模时)、皮下(即将造模时)或局部(造模后30分钟，在引起ACD的部位)；将对照组单用载体作类似处理。关于口服和皮下给药，化合物是水包油的乳剂，关于局部给药，化合物在乙醇、丙酮与二甲基乙酰胺的混合物中。试验组和载体对照组的数据先用ANOVA、再用Dunnet T-检验(正常分布或数据)或分别用H和U检验进行统计学分析。当按0.1至10mg/kg的剂量p.o.给药时，式I化合物抑制变应性接触性皮炎的引发阶段。
iii)移植异位小鼠心脏同种移植物所用品种的组合BALB/cC3H(H-2dH-2k)包含MHC和非-MHC错配。使雌性动物吸入异荧烷进行麻醉。通过腹部下腔静脉肝素化供体BALB/c小鼠，同时经由主动脉放血，然后打开胸腔，将心脏迅速冷却。结扎主动脉，分割第一分支的远侧，在第一个分叉分割头臂干线。结扎左肺动脉，分割，右侧也分割，但是保持开放。切开所有其它血管，结扎，分割，取出供体心脏，放入冰盐水中。
切开并交叉夹住肾下腹部主动脉和腔静脉，制备受体C3H。利用端-到-侧吻合术，植入移植物，在供体头臂干线与受体主动脉之间和供体右肺动脉与受体腔静脉之间采用11/0单丝缝合。除去夹子，将移植物从腹部后栓住，腹部内容物用温盐水洗涤，缝合动物，在加热灯下恢复。每天通过腹壁拍打供体心脏，触诊监测移植物的存活。若心跳停止，则认为完全排斥。式I化合物按30mg/kg的每日剂量口服给药，改善移植物的功能。当式I化合物按10mg/kg的每日剂量与免疫抑制剂、例如环孢菌素A一起给药时，则获得显著的改善。
式I化合物因此可用于治疗和/或预防由LFA-1/ICAM-1或ICAM-3相互作用介导的疾病或病症，例如缺血性/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰或出血性休克；器官或组织同种或异种移植物的急性或慢性排斥，例如心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、骨髓或胰岛；传染病，例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或外伤性休克。式I化合物也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或病症或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺肿、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病和眼色素层炎；免疫介导疾病的皮肤表现；炎性和过度增殖性皮肤疾病(例如牛皮癣、特应性皮炎、斑形脱发、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多形性红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、红斑狼疮、痤疮、环形肉芽肿、坏疽性脓皮病、晒伤或毒性表皮坏死溶离)；炎性肠疾病；眼部炎性疾病或免疫介导的眼部状况，例如自体免疫疾病，例如角膜成形术和慢性角膜炎，变应性状况，例如春季结膜炎、炎性状况和角膜移植。式I化合物可用作免疫抑制剂。
关于上述用途，所需剂量当然将因给药方式、所治疗的特定状况和所需作用而异。一般来说，在约0.1至约10mg/kg体重的每日剂量下预示获得令人满意的全身结果。对更大哺乳动物所预示的每日剂量从约0.5mg至约80mg，例如适宜每天分多达四次或以延迟方式给药。
关于局部应用，将浓度为1-3％的活性物质每日分若干次、例如每日2至5次给药，可获得令人满意的结果。
式I化合物可以全身或局部给药，通过任意常规的途径，特别是肠内途径，例如口服给药，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式，或者以鼻用制剂或栓剂的形式。经由贴剂或其它释放系统的经皮给药也可以是预防或治疗上述疾病的可能途径。
包含式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以按常规方式、通过混合药学上可接受的载体或稀释剂加以制备。单位剂型例如含有约0.1mg至约40mg活性物质。
局部给药例如是对针对皮肤的。局部给药的其它方式是针对眼睛的。
式I化合物可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药，例如上述。这样的盐可以按常规方式制备，表现与游离化合物相同级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供1.1预防或治疗需要接受治疗的受治疗者由LFA-1/ICAM-1相互作用介导的病症或疾病(例如上述)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
1.2预防或治疗需要接受治疗的受治疗者急性或慢性炎性疾病或病症或自体免疫疾病(例如上述)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
2.游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，用作药物，例如在上述1.1和1.2下所述的任意方法中。
3.药物组合物，用在上述1.1和1.2中的任意方法中，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
4.式I化合物或其药学上可接受的盐，用于药物组合物的制备，该药物组合物用在上述1.1和1.2中的任意方法中。
式I化合物可以作为单独的活性成分给药，或者结合其它免疫调制方案中的药物或其它抗炎剂作为辅药而给药，用于治疗或预防同种或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自体免疫病症。例如，可以结合使用式I化合物和环孢菌素、雷怕霉素或子囊霉素，或它们的免疫抑制性类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷怕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；FTY720；来氟米物；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸mofetil；15-脱氧精胍菌素；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体；或其它免疫调制性化合物，例如CTLA4lg，或其它粘连分子抑制剂，例如mAbs或小分子量抑制剂，包括选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。优选的组成是与环孢菌素A、FK506、雷怕霉素或40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素。
在式I化合物结合其它免疫抑制性/免疫调制性或抗炎疗法的情况下，例如用于预防或治疗如上文指明的慢性排斥，共同给药的免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎化合物的剂量当然将因所用辅助药物的类型而异，例如它是甾族化合物还是环孢菌素，还因所用的具体药物、所治疗的状况等而异。按照上述，本发明在进一方面提供5.如上所定义的方法，包括治疗学上有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物和第二种药用物质的共同给药，例如同时或按顺序给药，所述第二种药用物质是免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物，例如上述。
6.治疗的组合，例如试剂盒，用在如上述1.1或1.2下所定义的任意方法中，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及至少一种包含免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物的药物组合物。该试剂盒可以包含给药说明书。
实施例2、28和34化合物是优选的，特别是用于治疗炎性皮肤疾病，例如上述。在一次试验中，得到下列结果实施例2、28和34化合物在试验Ai)中的IC50分别是0.05、0.79和0.19μM；实施例2化合物在MLR试验Aii)中的IC50是0.2μM；实施例2化合物在试验Bi)中的p.o.ED50是0.1μg/kg；在Bii)中，当按2×3mg/kg的剂量p.o.给药时，实施例2化合物具有41％的抑制作用，当按2×1mg/kg的剂量p.o.给药时，实施例34化合物抑制41％的炎性肿胀。
优选的式I化合物是在如WO99/11258所述体外微粒体测定中抑制HMG CoA还原酶活性且IC50≥1μM、例如≥50μM的那些。
权利要求
1.游离形式或盐形式的式I化合物 其中a---b和α---β各自独立地是单键或双键；R1是 H、 C1-4烷基或 ORa，其中Ra是H；可选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或芳基-C1-4烷基；R2是OH；-O-CO-R5，其中R5是C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基；或-O-R6，其中R6是通过其羰基残基或-CHR7-COR8与O连接的α-氨基酸残基，其中R7是H、C1-4烷基、杂C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，R8是OH、C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9和R10与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R3是取代的内酰胺、哌啶基、线性氨基醇或环状氨基甲酸酯，或式(i)残基 其中R13是OH；C1-6烷氧基；-O-CO-C1-6烷基；或-O-CO-NHC1-6烷基；R14是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一；R15是H或C1-4烷基；R16是CONR17R18，其中R17和R18之一是H，另一个是C1-8烷基、羟基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；或C1-6烷氧基-羰基；当每个R13或R14是OH时，每个a---b和α---β是单键；R4是H或OR19，其中R19是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，上述定义中，无论“芳基”是单独出现的还是出现在“芳基--C1-4烷基”中，它是“苯基”或“萘基”，可选地被卤素、OH、NR11R12、COOH、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基或CONR11R12取代，R11和R12各自独立地是H、C1-4烷基、苯基、萘基、苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基，或者R11和R12与它们所结合的氮一起形成杂芳基；无论“杂芳基”出现在何处，它是5-或6-元杂环残基，可选地与苯环稠合。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是式(a)、(b)、(c1)或(c2)原子团 其中R30是C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；或杂芳基-C1-4烷基；R31是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9a和R10a与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R40具有关于R30所给出的含义之一；R41具有关于R31所给出的含义之一或者是-O-CO-C1-8烷基；每个X和Y是H，或者X和Y一起形成 每个R50彼此独立地是H；C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；杂芳基-C1-4烷基；C1-4烷基-羰基；芳基-羰基；杂芳基-羰基；芳基-C1-4烷基-羰基或杂芳基-C1-4烷基-羰基，每个R51彼此独立地是H；C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基，其中C1-4烷氧基可选地被氨基、C1-4烷基-氨基或二-(C1-4烷基)-氨基取代；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23是H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、多羟基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基，R24是H、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R50和R51至少有一个不是H。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是式(a)原子团，其中R30是苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代，或吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基；R31是OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基或HOOC-C1-4烷氧基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R3是式(c1)或(c2)原子团，其中X和Y一起形成-CO-；R50是苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代；R51是羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23和R24是如权利要求2所定义的。
5.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯或(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-羟基-1-(5-羟甲基-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
6.根据权利要求1至5任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，用作药物。
7.药物组合物，包含根据权利要求1至5任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，用于与至少一种包含免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物的药物组合物结合。
9.预防或治疗需要接受治疗的受治疗者由LFA-1/ICAM-1相互作用介导的病症或疾病的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
全文摘要
其中内酯环被修饰的莫维诺林衍生物具有有趣的药学性质,确切地用于预防或治疗由LFA－1/ICAM－1相互作用介导的病症或疾病。
文档编号A61P31/04GK1340044SQ00803817
公开日2002年3月13日 申请日期2000年2月14日 优先权日1999年2月16日
发明者R·贝恩泰利, W·鲍尔, S·克藤斯, C·艾尔哈特, U·霍摩尔, J·凯伦, J·G·梅恩嘉斯纳, F·努宁格, G·维兹－施密特 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及莫维诺林衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂。
更确切地，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物 其中a---b和α---β各自独立地是单键或双键；R1是 H、 C1-4烷基或 ORa，其中Ra是H；可选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或芳基-C1-4烷基；R2是OH；-O-CO-R5，其中R5是C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基；或-O-R6，其中R6是通过其羰基残基或-CHR7-COR8与O连接的α-氨基酸残基，其中R7是H、C1-4烷基、杂C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，R8是OH、C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9和R10与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R3是取代的内酰胺、哌啶基、线性氨基醇或环状氨基甲酸酯，或式(i)残基 其中R13是OH；C1-6烷氧基；-O-CO-C1-6烷基；或-O-CO-NHC1-6烷基；
R14是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一；R15是H或C1-4烷基；R16是CONR17R18，其中R17和R18之一是H，另一个是C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；或C1-6烷氧基-羰基；当每个R13或R14是OH时，每个a---b和α---β是单键；R4是H或OR19，其中R19是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，上述定义中，无论“芳基”是单独出现的还是出现在“芳基-C1-4烷基”中，它是“苯基”或“萘基”，可选地被卤素、OH、NR11R12、COOH、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基或CONR11R12取代，R11和R12各自独立地是H、C1-4烷基、苯基、萘基、苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基，或者R11和R12与它们所结合的氮一起形成杂芳基；无论“杂芳基”出现在何处，它是5-或6-元杂环残基，可选地与苯环稠合。
烷基或烷基部分可以是支链或直链。环烷基或部分优选为环戊基或环己基。杂烷基例如包括卤代烷基，例如CF3。多羟基-C1-4烷基可以包含多达6个羟基。
优选地，当被取代时，芳基或芳基-C1-4烷基中的苯基或萘基部分携带多达3个如上所述的取代基，更优选地选自C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、羟基-C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷基和OH。当苯基部分被二取代时，这2个取代基优选地位于间位和对位。芳基-C1-4烷基优选为苄基、苯乙基或萘基-CH2-，苯基或萘基部分可选地如上所述被取代。
杂芳基的实例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基。由R9和R10与它们所连接的氮一起形成的杂芳基可以包含其它杂原子，例如O或N，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代。在杂芳基-C1-4烷基中，烷基部分优选为C1或C2烷基。
上述关于“芳基”和“杂芳基”所给出的含义也适用于下文式(a)、(b)、(c1)或(c2)原子团。
当R6是α氨基酸残基时，它可以是天然或非天然α-氨基酸的残基，例如Ala、Leu、Ile、Val、Pro，其中末端氨基可以是取代的或未取代的，例如被氨基保护基团取代。
当R3是取代的内酰胺残基时，它优选为6-元环，其中内酰胺的氮可以是取代的，和/或在环上包含其它取代基，例如在与氮相对的碳原子上。优选地，内酰胺残基是二取代的。适合作为R3的取代的内酰胺实例例如包括式(a)原子团 其中R30是C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；或杂芳基-C1-4烷基；R31是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一。
当R3是取代的哌啶基时，哌啶基的氮可以是取代的，和/或环上可以存在其它取代基，例如在与氮相对的碳原子上。优选地，哌啶基是二取代的。适合的取代的哌啶基实例例如包括式(b)原子团 其中
R10具有关于R30所给出的含义之一；R11具有关于R31所给出的含义之一或者是-O-CO-C1-8烷基。
当R3是取代的氨基醇残基时，其氨基可以是单取代的，例如被诸如芳基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基-羰基等取代基取代，和/或链上可以存在其它取代基，例如在与醇或氨基相邻的碳原子上。取代的氨基醇残基的环化生成对应的取代的环状氨基甲酸酯。适合的取代的氨基醇和对应的取代的环状氨基甲酸酯的实例例如包括式(c1)或(c2)原子团 其中每个X和Y是H，或者X和Y一起形成 每个R50彼此独立地是H；C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；杂芳基-C1-4烷基；C1-4烷基-羰基；芳基-羰基；杂芳基-羰基；芳基-C1-4烷基-羰基或杂芳基-C1-4烷基-羰基，每个R51彼此独立地是H；C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基，其中C1-4烷氧基可选地被氨基、C1-4烷基-氨基或二-(C1-4烷基)-氨基取代；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23是H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、多羟基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基，R24是H、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R50和R51至少有一个不是H。
优选的式I化合物中，R3是取代的内酰胺、取代的线性氨基醇、取代的环状氨基甲酸酯，优选为取代的内酰胺或取代的环状氨基甲酸酯，例如上述，更优选为式(a)或其中X和Y是-CO-的式(c1)或(c2)原子团。
式I化合物中，下列单独或在任意子级组合中的含义是优选的1.R1是H或CH3，优选为CH3；2.R2是-O-CO-R5，优选地其中R5是C4-8烷基，确切为-CH(CH3)-CH2-CH3-、-CH(CH2-CH2-CH3)2、-CH(CH2-CH3)2、-C(CH3)2-CH2-CH3或-CH(CH2-CH3)-CH2-CH2-CH3，3.a---b是双键；4.α---β是双键；5.R4是H；6.R3是式(i)原子团；7.R16是CO-NR17R18，优选地R17和R18之一是H；8.每个R13和R14是OH，每个a---b和α---β是单键；9.每个R13和R14不是OH；10.R3是式(a)原子团；11.(a)中的R30是芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，优选为苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代，或吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基；12.(a)中的R31是OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基或HOOC-C1-4烷氧基；13.R3是式(c1)或(c2)原子团，其中X和Y一起形成-CO-；14.其中X和Y一起形成-CO-的(c1)或(c2)中的R50是芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基，优选为苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代；15.其中X和Y一起形成-CO-的(c1)或(c2)中的R51是羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基。
式I化合物可以以游离形式或盐的形式存在，例如与有机或无机酸所形成的酸加成盐，例如氢氯化物，或者当含有COOH时，与碱形成碱盐，例如钠盐或钾盐，或者取代或未取代的铵盐。
不言而喻，式(i)、(a)、(b)、(c1)和(c2)原子团可以包含至少一个不对称碳原子，例如分别携带R15和R16、R31、R41或R51的碳原子，例如 在没有指明本发明化合物任意部分的立体化学的情况下，不言而喻的是本发明涵盖各对映异构体和它们的混合物。相似的考虑适用于展现上述不对称碳原子的原料。在本发明化合物以上述异构形式存在的情况下，各异构体可以按常规方式获得，例如采用旋光活性原料或者最初得到的混合物，例如利用常规的色谱工艺。
本发明还包括式I化合物的制备方法，包括a)关于其中R3是式(i)残基的式I化合物的制备，使莫维诺林或compactin或对应的四氢-莫维诺林或-compactin进行开环作用，例如通过与对应的胺反应，例如芳胺；或者b)关于其中R3是式(c1)(其中每个X和Y是H)原子团的式I化合物的制备，使式IV化合物中R”3中的羰基官能进行还原性胺化作用 其中R1、R2、R4、a---b、α---β和R1是如上所定义的，R”3是式(c1A)原子团 其中R51是如上所定义的；或者c)关于其中R3是式(c2)(其中每个X和Y是H)残基的式I化合物的制备，使其中内酯环已经转化为共轭的α，β不饱和内酯的莫维诺林或compactin与一种胺进行1，4-加成作用，例如藜芦基胺，同时与一种醇进行开环作用，例如甲醇；或者d)关于其中R3是式(c1)或(c2)(其中每个X和Y是-CO-)残基的式I化合物的制备，使其中R3是式(c1)或(c2)(其中每个X和Y是H)残基的式I化合物进行环化作用；或者e)关于其中R3是取代的内酰胺(例如式(a)残基)的式I化合物的制备，使其中R3是式(i)残基(其中R13是氧化为酮的OH，R16是CONHR18)的式I化合物进行还原性胺化作用，同时进行闭环作用；或者将其中R3是式(i)残基(其中R16是CONHR18)的式I化合物中R3中的游离OH基转化为离去基团，例如通过甲磺酰基化作用，然后对所得化合物进行碱处理；或者f)关于其中R3是取代的哌啶基(例如式(b)残基)的式I化合物的制备，还原其中R3是取代的内酰胺(例如式(a)残基)的式I化合物；如果需要的话，除去所存在的保护基团，将所得式I化合物转化为游离形式或盐的形式。
在不参与反应的起始产物中存在OH基的情况下，它们可以按照已知方法加以保护。OH保护基团是本领域已知的，例如叔丁基-二甲基-硅烷基。
方法步骤(a)至(f)可以类似于本领域已知方法或者如下列实施例所述加以进行。步骤(d)中的环化适宜在环化剂的存在下进行，例如羰基二咪唑。
式IV化合物可以这样制备，按照已知操作打开OH被保护的内酯环，例如通过与胺的反应，然后将所得羟基氧化为酮。在不确切描述原料制备的限度内，化合物是已知的或者可以类似于本领域已知方法或如WO99/11258所述加以制备，例如从莫维诺林或compactin或四氢-莫维诺林或-compactin开始。莫维诺林、compactin或四氢-莫维诺林或-compactin的-O-CO-CH(CH3)-C2H5也可以还原为OH，然后酯化为另一种-O-CO-R5基团。
下列实施例是本发明的例证。用到了下列缩写Boc＝叔丁氧基-羰基rt＝室温OMe＝甲氧基THF＝四氢呋喃DMF＝二甲基甲酰胺DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺Pro＝脯氨酸TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基DMAP＝二甲氨基吡啶CDI＝羰基二咪唑TBME＝叔丁基甲基醚CHX＝环己烷实施例1(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯 a)向40.4g莫维诺林((S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((1R，3R)-4-羟基-6-酮基-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯)的100mlCH2Cl2溶液中加入24.4g DMAP，然后缓慢加入15.0g Ac2O。混合物在rt下搅拌过夜。反应受TLC控制，TBME/CHX，3∶2。反应混合物用TBME稀释，连续用水、约15％柠檬酸、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。有机相浓缩，加入二异丙醚使产物结晶。沉淀过滤，用二异丙醚洗涤，干燥，得到α，β不饱和的内酯衍生物(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-7-甲基-3-甲基-8-[(S)-2-((R)-6-酮基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
MS(FAB-MS)，387(MH+)b)向15.5g化合物a)的250ml MeOH溶液中加入14.4g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄胺，混合物搅拌过夜。TLC控制反应，TBME。反应混合物充分蒸发，粗产物用硅胶快速色谱法分离(CHX-＞TBME-＞MeOH)。得到所需的甲基酯(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(R)-(3R，5R)-5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄氨基]-3-羟基-6-甲基氨基甲酰基-己基}-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
MS(ESI)，686.5(MH+)c)将12.5g b)中所得化合物的25ml DMF溶液用4.1g CDI处理，在rt下搅拌约5小时。TLC控制反应，TBME/CHX，3∶2。反应混合物用TBME稀释，用水、再用盐水萃取，有机相经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物用RP-18色谱法纯化，MeOH/H2O-＞MeOH。再次用硅胶色谱法纯化，TBME/CHX-＞TBME，得到环状氨基甲酸酯(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-((S)-2-{(4R，6R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲氧基-苄基]-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基}-乙基)-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为泡沫。
MS(ESI)，712.5(MH+)d)向6.0g c)中所得化合物的25ml MeOH溶液中加入总量为5.5g的2-氨基乙醇，混合物在回流下加热约40小时，直到反应完全(TLC控制，含水乙酸乙酯)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸和盐水萃取，然后经硫酸钠干燥，蒸发。粗产物如上先用RP-18色谱法、再用硅胶色谱法纯化。得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI)627.4(MH+)
实施例2(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-7-甲基-3-甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯
将3.6g实施例1c)中所得化合物溶于100ml约30％甲胺的MeOH溶液，在rt下搅拌约24小时(TLC控制，含水乙酸乙酯)。反应混合物蒸发，粗产物用硅胶色谱法纯化(TMBE/CHX-＞乙酸乙酯)。纯的部分合并，蒸发，得到标题化合物，为泡沫。
MS(ESI)597.4(MH+)[α]20D＝+234.7°(c＝1，甲醇)进行相同的操作，但是使用适当的原料，还得到非对映异构体，其中氨基甲酸酯环具有构型
进行实施例1和2所述操作，可以制备式X化合物
其中R50和R51是如下表1所定义的。表1
*进行相同操作还制备实施例3化合物的非对映异构体，其中环状氨基甲酸酯残基具有构型 进行下列操作可以制备式X1化合物。莫维诺林或compactin的OH被保护的内酯环还可以进行开环作用，例如通过与胺的反应，然后将所得羟胺用羰基二咪唑处理，得到氨基甲酸酯。 其中R50和R51是如下表2所定义的。
表2例 R50R51M.S.(ESI)25*3，4-二-OMe-苄基 -CH2-CO-NHCH3611(M＋H)26 3，4-二-OMe-苄基 -CH2-CO-O-(CH2)2-N(CH3)2668(M＋H)*进行相同操作还制备实施例25化合物的非对映异构体，其中环状氨基甲酸酯残基具有构型 实施例27(S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，5S，8S，8aS)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-十氢-萘-1-基酯进行第一步操作制备实施例28(得到反式四氢莫维诺林)，然后进行如实施例1所述操作步骤a)至d)得到下式化合物 MS(ESI)629[M-H]实施例28(S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，8S，8aS)-8-[(3R，5R)-6-(3，4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-3，5-二羟基-己基]-3，7-二甲基-十氢-萘-1-基酯 a)向40g(0.098mol)莫维诺林的3l乙酸乙酯溶液中加入10gPt/Al2O3。混合物在H2气氛、2.6巴压力下氢化16小时。混合物过滤，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷8/2作为溶剂。首先洗脱的是不需要的顺式异构体，然后是具有一条双键的副产物。最后洗脱所需的反式异构体。若干次结晶后，得到所需的反式四氢莫维诺林((S)-2-甲基丁酸(S)-(3S，4aS，7S，5S，8S，8aS)-8-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-酮基-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3-甲基-7-甲基-十氢-萘-1-基酯)。
b)向2g(5.0mmol)a)中所得反式四氢莫维诺林的12ml乙醇溶液中加入3.7ml(25.0mmol)3，4-二甲氧基苄胺。反应混合物在rt下搅拌20小时，然后用300ml二乙醚稀释，用100ml水洗涤。有机萃取液用MgSO4干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物。
MS(ESI)598(M＋Na)，574(M-H)按照常规方法甲硅烷基化莫维诺林、进行实施例28步骤b)操作、与异氰酸乙酯反应和脱甲硅烷基化，得到实施例29化合物。使莫维诺林与重氮基乙酸乙酯和乙酸铑反应，然后进行实施例28步骤b)操作，得到实施例30化合物。
实施例29 实施例30 MS(ESI)613(M＋H)MS(ESI)658(M＋H)进行实施例1步骤a)和b)操作，然后脱甲硅烷基化步骤b)所得化合物，制备实施例31化合物。使适当的原料进行步骤a)和改进版本的步骤b)(在没有甲醇的存在下)，得到实施例32和33化合物。
实施例31 实施例32和33 MS(ESI)571[MH+]Ex.32 R＝HMS(ESI)693[MH+]Ex.33 R＝CH3MS(ESI)791[M＋HCOO]实施例34(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-羟基-1-(5-羟甲基-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯 a)在rt下，向搅拌着的22g(37mmol)甲硅烷基化的莫维诺林(通过莫维诺林的4位标准甲硅烷基化作用获得)((S)-2-甲基丁酸(3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-酮基-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯)的65ml THF溶液中加入18g(56mmol)C-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基]-甲胺(从2-溴-6-甲氧基-萘制备)。18小时后，反应混合物用250ml甲基-叔丁基醚稀释，连续用10％含水柠檬酸、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯4/1至3/2)，得到羟基酰胺2-甲基丁酸8-(5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-([5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-己基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色泡沫。
MS(ESI，-Q1MS)894.6；884.3；848.5b)向搅拌着的、冷却(0℃)的4.3g(5.0mmol)上述34a)下所得化合物与1.4ml(10mmol)三乙胺的40ml THF溶液中加入0.51ml(6.6mmol)甲磺酰氯。30分钟后，加入6.5ml(13mmol)2M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液。混合物在0℃下搅拌1小时。反应用10％含水柠檬酸终止，用甲基-叔丁基醚稀释。分离各相，含水相用甲基-叔丁基醚萃取两次。有机相合并，连续用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯95/5至4/1)，得到内酰胺2-甲基丁酸8-(5-{4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-6-甲氧基-萘-2-基甲基]-6-酮基-哌啶-2-基}-乙基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色泡沫。
MS(ESI，+Q1MS)832.6；598.4c)在室温下，向搅拌着的106mg(0.13mmol)上述34b)下所得化合物的2ml THF溶液中加入606μl(0.62mmol)1N含水HCl溶液。18小时后，反应用饱和含水碳酸氢钠终止，用甲基-叔丁基醚稀释。分离各相，含水相用甲基-叔丁基醚萃取两次。合并后的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1至1∶4)，得到纯的标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI，-Q1MS)648.4；602.5[α]20D＝+119.3°(c＝1，甲醇)m.p.≈145℃类似于实施例34所述操作制备式X2化合物 其中R30和R31具有表3中给出的含义。表3 *在这些化合物中，内酰胺部分具有下列构型 **得到两种非对映异构体，每种都可以分离。
实施例61至64*化合物的合成另外包括用重氮基乙酸乙酯和乙酸铑处理，关于实施例62*和63*化合物，再进行还原。
进行实施例34操作，但是使用对应的四氢-莫维诺林衍生物和3，4-二甲氧基-苄胺作为原料，得到下列化合物实施例65 MS(ESI)558[MH+]如下可以从莫维诺林得到实施例66和67化合物莫维诺林的酯裂解和新生成的羟基位置氧化为酮基化合物。然后经由亚甲硅醇化物的生成和用间氯过苯甲酸处理，引入相邻的羟基取代基。用米尔温盐处理，进行新生成的羟基位置的选择性烷基化。经由它的酐引入酯基。然后进行如实施例34所述操作。
实施例66 实施例67 MS(ESI)598(M＋H)MS(ESI)598(M＋H)
实施例68(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((R)-1-苄基-4-甲基-6-酮基一哌啶-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯将莫维诺林用乙酸酐处理，得到α，β-不饱和的内酯。将其用溴化亚铜二甲基硫配合物和甲基锂处理，进行共轭加成。将甲基化的内酯化合物用甲醇和二氮杂二环十一烷处理，得到开环的甲基化羟基酯。然后将其羟基用三氧化硫吡啶配合物氧化为对应的酮。将该酮还原性胺化(如实施例76b所述)，得到标题化合物。MS(EI)491(M)进行实施例68的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X3化合物 其中R1和Y-Z是如下表4所定义的表4 实施例71(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯a)在rt下，向搅拌着的600mg(1.1mmol)2-甲基丁酸8-{2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯的15ml THF溶液中加入2ml 65％RedAl的甲苯溶液。3小时后，加入1ml甲醇以终止反应。有机相用15ml 2N HCl萃取两次。含水相合并，用1N NaOH调至pH 12，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(叔丁基甲基醚/甲醇9/1)，得到纯的1-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-[2-(8-羟基-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氢-萘-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇，为白色泡沫。
MS(ESI)456(M＋H)b)在rt下，在二氯甲烷中，在催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下，将上述化合物用二乙基乙酸酐处理16小时，得到二酰基化的化合物。在55℃下与甲醇进行酯基转移作用5小时，裂解内酯部分上的不需要的酰基，得到标题化合物。
MS(ESI)554(M＋H).参见表5中的下式。
进行实施例71的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X4化合物 其中R1-R3和Y-Z是如下表5所定义的。
表5 从实施例47化合物开始，从实施例71化合物得到实施例73化合物。从实施例50**非对映异构体开始，从实施例72化合物得到实施例74化合物。
实施例76(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[(3R，5R)-3-(3，4-二甲氧基-苄氨基)-5-羟基-6-甲基氨基甲酰基-己基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯a)向900mg(1.65mmol)2-甲基丁酸8-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-甲基氨基甲酰基-3-酮基-己基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯的5ml THF溶液中加入700mg(11.7mmol)乙酸和1.0g(3.2mmol)四丁基氟化铵三水合物。反应混合物在rt下搅拌3小时。然后用30ml乙酸乙酯稀释，连续用饱和含水碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物从二乙醚中结晶，得到所需产物2-甲基丁酸8-(5-羟基-6-甲基氨基甲酰基-3-酮基-己基)-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯，为白色晶体。
MS(FAB)440(M＋Li)b)向300mg(0.69mmol)式76a)化合物的2ml二氯乙烷溶液中加入200mg(1.2mmol)藜芦基胺、244mg(1.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和60mg(1.0mmol)乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用20ml乙酸乙酯稀释，连续用饱和含水碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(叔丁基甲基醚/甲醇/NH4OHaq90/9/1)，得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(ESI)585(M＋H)进行实施例76的操作，但是使用适当的原料，可以制备式X5化合物
其中R1和R2是如下表6所定义的。
表6
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出可贵的药理学性质，例如抑制LFA-1/ICAM-1的活性或ICAM-3的相互作用，或者抑制炎症，例如体外和体内试验所述，因此预示可用于治疗。
A、体外i)细胞游离测定本测定法测量可溶性人ICAM-1与固定化人LFA-1的结合。LFA-1是从JY细胞纯化的，后者是一种人淋巴母细胞B类细胞系，纯化采用如Dustin等所述的免疫亲合色谱法(《免疫学杂志》148，2654-2663，1992)。ICAM-1小鼠Ck融合蛋白(ICAM-1)是利用杆状病毒系统产生的，如Weitz-Schmidt等所述(《分析生物化学》238，184-190，1996)。
将纯化后的LFA-1按1∶20稀释在含有2mM MgCl2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中，在37℃下涂在微量滴定皿(Nurnc)上达3小时。在37℃下将平皿用1％热处理过的BSA的PBS溶液封闭2小时，然后用含有2mM MgCl2、1％胎牛血清的PBS，pH7.4(测定缓冲液)洗涤。将10mM化合物的DMSO溶液稀释在测定缓冲液中，加入到平皿中。加入生物素基化的重组ICAM-1的测定缓冲液溶液(6μg/ml)，在37℃下结合一小时。恒温后，小孔用测定缓冲液洗涤。加入按1∶5000稀释在测定缓冲液中的抗生蛋白链菌素-过氧化酶，在37℃下恒温45分钟。平皿然后用测定缓冲液洗涤，向每孔中加入2，2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐底物溶液。反应在20分钟后停止，通过在微板读数器中测量405nm下的光密度，测定所结合的ICAM-1。
本测定法中，式I化合物抑制LFA-1与ICAM-1的粘连，IC50≤30μM，优选为0.05至30μM。
ii)人混合淋巴细胞反应(MLR)从人血沉棕黄层离析外周血液单核细胞(PBMC)。在每次实验中，来自三种不同供体(A、B和C)的PBMC分别进行三种双向反应(A-B，A-C，B-C)。将细胞共同培养六天，通过用3H-胸苷对细胞进行脉冲调制，测定增殖。计算引起50％细胞增殖抑制的式I化合物浓度(IC50)。本测定法中，式I化合物抑制MLR的IC50在0.2至4μM范围内。
B、体内i)鼠巯基乙酸盐诱发的腹膜炎将巯基乙酸盐i.p.注射给小鼠，随后立即s.c.给以供试化合物。4小时后杀死小鼠，灌洗腹腔，测定灌洗液中的嗜中性白细胞总数。
本测定法中，当按0.001-50μg/kg的剂量s.c.给药时，式I化合物抑制巯基乙酸盐诱发的嗜中性白细胞移行。
ii)变应性接触性皮炎(ACD)噁唑酮致敏组小鼠右耳内表面上给以10μl 0.2或2.0％噁唑酮，引发ACD。低浓度噁唑酮用于试验化合物对全身活性的作用，而高浓度用于局部试验。未给药的左耳充当正常对照，耳廓重量的个体差异取作造模后24小时炎性肿胀增加的量度，据此评价皮炎。评价试验组的皮炎，并与对照组比较。将试验组用供试化合物处理，方式为口服(两次，造模前2小时和即将造模时)、皮下(即将造模时)或局部(造模后30分钟，在引起ACD的部位)；将对照组单用载体作类似处理。关于口服和皮下给药，化合物是水包油的乳剂，关于局部给药，化合物在乙醇、丙酮与二甲基乙酰胺的混合物中。试验组和载体对照组的数据先用ANOVA、再用Dunnet T-检验(正常分布或数据)或分别用H和U检验进行统计学分析。当按0.1至10mg/kg的剂量p.o.给药时，式I化合物抑制变应性接触性皮炎的引发阶段。
iii)移植异位小鼠心脏同种移植物所用品种的组合BALB/cC3H(H-2dH-2k)包含MHC和非-MHC错配。使雌性动物吸入异荧烷进行麻醉。通过腹部下腔静脉肝素化供体BALB/c小鼠，同时经由主动脉放血，然后打开胸腔，将心脏迅速冷却。结扎主动脉，分割第一分支的远侧，在第一个分叉分割头臂干线。结扎左肺动脉，分割，右侧也分割，但是保持开放。切开所有其它血管，结扎，分割，取出供体心脏，放入冰盐水中。
切开并交叉夹住肾下腹部主动脉和腔静脉，制备受体C3H。利用端-到-侧吻合术，植入移植物，在供体头臂干线与受体主动脉之间和供体右肺动脉与受体腔静脉之间采用11/0单丝缝合。除去夹子，将移植物从腹部后栓住，腹部内容物用温盐水洗涤，缝合动物，在加热灯下恢复。每天通过腹壁拍打供体心脏，触诊监测移植物的存活。若心跳停止，则认为完全排斥。式I化合物按30mg/kg的每日剂量口服给药，改善移植物的功能。当式I化合物按10mg/kg的每日剂量与免疫抑制剂、例如环孢菌素A一起给药时，则获得显著的改善。
式I化合物因此可用于治疗和/或预防由LFA-1/ICAM-1或ICAM-3相互作用介导的疾病或病症，例如缺血性/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰或出血性休克；器官或组织同种或异种移植物的急性或慢性排斥，例如心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、骨髓或胰岛；传染病，例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或外伤性休克。式I化合物也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或病症或自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺肿、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病和眼色素层炎；免疫介导疾病的皮肤表现；炎性和过度增殖性皮肤疾病(例如牛皮癣、特应性皮炎、斑形脱发、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多形性红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、红斑狼疮、痤疮、环形肉芽肿、坏疽性脓皮病、晒伤或毒性表皮坏死溶离)；炎性肠疾病；眼部炎性疾病或免疫介导的眼部状况，例如自体免疫疾病，例如角膜成形术和慢性角膜炎，变应性状况，例如春季结膜炎、炎性状况和角膜移植。式I化合物可用作免疫抑制剂。
关于上述用途，所需剂量当然将因给药方式、所治疗的特定状况和所需作用而异。一般来说，在约0.1至约10mg/kg体重的每日剂量下预示获得令人满意的全身结果。对更大哺乳动物所预示的每日剂量从约0.5mg至约80mg，例如适宜每天分多达四次或以延迟方式给药。
关于局部应用，将浓度为1-3％的活性物质每日分若干次、例如每日2至5次给药，可获得令人满意的结果。
式I化合物可以全身或局部给药，通过任意常规的途径，特别是肠内途径，例如口服给药，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式，或者以鼻用制剂或栓剂的形式。经由贴剂或其它释放系统的经皮给药也可以是预防或治疗上述疾病的可能途径。
包含式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以按常规方式、通过混合药学上可接受的载体或稀释剂加以制备。单位剂型例如含有约0.1mg至约40mg活性物质。
局部给药例如是对针对皮肤的。局部给药的其它方式是针对眼睛的。
式I化合物可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药，例如上述。这样的盐可以按常规方式制备，表现与游离化合物相同级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供1.1预防或治疗需要接受治疗的受治疗者由LFA-1/ICAM-1相互作用介导的病症或疾病(例如上述)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
1.2预防或治疗需要接受治疗的受治疗者急性或慢性炎性疾病或病症或自体免疫疾病(例如上述)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
2.游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，用作药物，例如在上述1.1和1.2下所述的任意方法中。
3.药物组合物，用在上述1.1和1.2中的任意方法中，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
4.式I化合物或其药学上可接受的盐，用于药物组合物的制备，该药物组合物用在上述1.1和1.2中的任意方法中。
式I化合物可以作为单独的活性成分给药，或者结合其它免疫调制方案中的药物或其它抗炎剂作为辅药而给药，用于治疗或预防同种或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自体免疫病症。例如，可以结合使用式I化合物和环孢菌素、雷怕霉素或子囊霉素，或它们的免疫抑制性类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷怕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；FTY720；来氟米物；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸mofetil；15-脱氧精胍菌素；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体；或其它免疫调制性化合物，例如CTLA4lg，或其它粘连分子抑制剂，例如mAbs或小分子量抑制剂，包括选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。优选的组成是与环孢菌素A、FK506、雷怕霉素或40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素。
在式I化合物结合其它免疫抑制性/免疫调制性或抗炎疗法的情况下，例如用于预防或治疗如上文指明的慢性排斥，共同给药的免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎化合物的剂量当然将因所用辅助药物的类型而异，例如它是甾族化合物还是环孢菌素，还因所用的具体药物、所治疗的状况等而异。按照上述，本发明在进一方面提供5.如上所定义的方法，包括治疗学上有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物和第二种药用物质的共同给药，例如同时或按顺序给药，所述第二种药用物质是免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物，例如上述。
6.治疗的组合，例如试剂盒，用在如上述1.1或1.2下所定义的任意方法中，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及至少一种包含免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物的药物组合物。该试剂盒可以包含给药说明书。
实施例2、28和34化合物是优选的，特别是用于治疗炎性皮肤疾病，例如上述。在一次试验中，得到下列结果实施例2、28和34化合物在试验Ai)中的IC50分别是0.05、0.79和0.19μM；实施例2化合物在MLR试验Aii)中的IC50是0.2μM；实施例2化合物在试验Bi)中的p.o.ED50是0.1μg/kg；在Bii)中，当按2×3mg/kg的剂量p.o.给药时，实施例2化合物具有41％的抑制作用，当按2×1mg/kg的剂量p.o.给药时，实施例34化合物抑制41％的炎性肿胀。
优选的式I化合物是在如WO99/11258所述体外微粒体测定中抑制HMG CoA还原酶活性且IC50≥1μM、例如≥50μM的那些。
权利要求
1.游离形式或盐形式的式I化合物 其中a---b和α---β各自独立地是单键或双键；R1是 H、 C1-4烷基或 ORa，其中Ra是H；可选被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；或芳基-C1-4烷基；R2是OH；-O-CO-R5，其中R5是C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基；或-O-R6，其中R6是通过其羰基残基或-CHR7-COR8与O连接的α-氨基酸残基，其中R7是H、C1-4烷基、杂C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，R8是OH、C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9和R10与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R3是取代的内酰胺、哌啶基、线性氨基醇或环状氨基甲酸酯，或式(i)残基 其中R13是OH；C1-6烷氧基；-O-CO-C1-6烷基；或-O-CO-NHC1-6烷基；R14是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地具有关于R9和R10所给出的含义之一；R15是H或C1-4烷基；R16是CONR17R18，其中R17和R18之一是H，另一个是C1-8烷基、羟基-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；或C1-6烷氧基-羰基；当每个R13或R14是OH时，每个a---b和α---β是单键；R4是H或OR19，其中R19是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，上述定义中，无论“芳基”是单独出现的还是出现在“芳基--C1-4烷基”中，它是“苯基”或“萘基”，可选地被卤素、OH、NR11R12、COOH、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基或CONR11R12取代，R11和R12各自独立地是H、C1-4烷基、苯基、萘基、苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基，或者R11和R12与它们所结合的氮一起形成杂芳基；无论“杂芳基”出现在何处，它是5-或6-元杂环残基，可选地与苯环稠合。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是式(a)、(b)、(c1)或(c2)原子团 其中R30是C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；或杂芳基-C1-4烷基；R31是OH；C1-4烷氧基；C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基；羟基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-C1-5烷氧基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷氧基；HOOC-C1-4烷基；或NR9aR10a-C1-5烷氧基，其中R9a和R10a各自独立地是H、C1-4烷基，或者R9a和R10a与它们所结合的氮一起形成杂芳基；R40具有关于R30所给出的含义之一；R41具有关于R31所给出的含义之一或者是-O-CO-C1-8烷基；每个X和Y是H，或者X和Y一起形成 每个R50彼此独立地是H；C1-8烷基；C3-7环烷基；芳基；C3-7环烷基-C1-4烷基；芳基-C1-4烷基；杂芳基；杂芳基-C1-4烷基；C1-4烷基-羰基；芳基-羰基；杂芳基-羰基；芳基-C1-4烷基-羰基或杂芳基-C1-4烷基-羰基，每个R51彼此独立地是H；C1-4烷基；羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基，其中C1-4烷氧基可选地被氨基、C1-4烷基-氨基或二-(C1-4烷基)-氨基取代；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23是H、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、多羟基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基-C1-4烷基、二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基，R24是H、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R50和R51至少有一个不是H。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是式(a)原子团，其中R30是苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代，或吗啉代、吡啶基、吲哚基或喹啉基；R31是OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷氧基或HOOC-C1-4烷氧基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R3是式(c1)或(c2)原子团，其中X和Y一起形成-CO-；R50是苄基或萘甲基，其中苯基或萘基环可选地被OH、C1-4烷氧基、羟基-C1-4烷氧基或羟基-C1-4烷基取代；R51是羟基-C1-4烷基；氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基；HOOC-C1-4烷基；或R23R24N-CO-C1-4烷基，其中R23和R24是如权利要求2所定义的。
5.根据权利要求1的化合物，它是(S)-2-甲基-丁酸(S)-(3R，7S，8aR)-8-{(S)-2-[(4R，6R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-甲基氨基甲酰基甲基-2-酮基-[1，3]噁嗪烷-6-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯或(S)-2-甲基丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-{2-[(2S，4R)-4-羟基-1-(5-羟甲基-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-6-酮基-哌啶-2-基]-乙基}-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯。
6.根据权利要求1至5任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，用作药物。
7.药物组合物，包含根据权利要求1至5任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，用于与至少一种包含免疫抑制剂、免疫调制性或抗炎药物的药物组合物结合。
9.预防或治疗需要接受治疗的受治疗者由LFA-1/ICAM-1相互作用介导的病症或疾病的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐对所述受治疗者给药。
全文摘要
其中内酯环被修饰的莫维诺林衍生物具有有趣的药学性质,确切地用于预防或治疗由LFA－1/ICAM－1相互作用介导的病症或疾病。
文档编号A61P31/04GK1340044SQ00803817
公开日2002年3月13日 申请日期2000年2月14日 优先权日1999年2月16日
发明者R·贝恩泰利, W·鲍尔, S·克藤斯, C·艾尔哈特, U·霍摩尔, J·凯伦, J·G·梅恩嘉斯纳, F·努宁格, G·维兹－施密特 申请人:诺瓦提斯公司
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