多巴胺d1受体兴奋剂化合物的制作方法
专利名称：多巴胺d1受体兴奋剂化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及多巴胺D1受体兴奋剂化合物，该化合物的制备方法及其用途。
GB 1 599 705公开了适于用作心血管药的1-噻吩基和1-呋喃基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。已经公开了某些作为多巴胺D1受体兴奋剂的苯并吖庚因。例如，在EP 0 230 755-A中公开了1-苯基-3-苯并吖庚因，并且在EP 0 380 355-A中公开了6-氯-7，8-二羟基-1-(4’-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因的氨基甲酸酯。
本发明提供了作为多巴胺D1受体的有效和选择性配体的化合物。该化合物可用于治疗神经变性疾病，特别是、但不限于帕金森氏病。帕金森氏病是进行性的神经变性疾病，其特征是使突触后纹状体神经元受神经支配的黑质中的突触后多巴胺神经元进行性死亡并且导致纹状体的多巴胺损失。对于帕金森氏病的初期治疗集中在补偿纹状体中多巴胺的损失。目前主要的替代疗法是施用多巴胺代谢前体，即L-DOPA，后者在中枢神经系统中转化为多巴胺。然而，L-DOPA会引起严重的副作用，例如恶心、呕吐、心脏心率失常和低血压。此外，长期使用L-DOPA与异常的无意识运动(运动障碍)和精神病的产生有关。再者，与接受长期L-DOPA治疗有关的积极的益处因受损害而减小，特别是在最初开始治疗后的几年内。确实地与纹状体中的突触后多巴胺D1受体直接或间接选择性反应的治疗剂(下文称作多巴胺D1兴奋剂)是特别有价值的抗帕金森氏病药物。 本发明提供了通式I的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，其中R1是氢、卤素、C1-C4烷基或CF3；R2是氢、甲基或3-5个碳原子的低级链烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R5是氢，或者R4和R5一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R3是氢；R6是氢、卤素、CF3、CN、N02或NH2；R7是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2。
特定的取代基的组合R1＝H，R2＝H并且R4和R5一起形成环己烷环，即1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7，8-二醇，不包括在本发明范围内。
式I化合物可以以对映体混合物的形式存在，该混合物可以拆分成单个的纯对映体。这种拆分可以方便地通过将式I化合物与旋光活性酸的盐从各种溶剂中分级结晶进行，或者可以通过其他文献中已知的方法进行，例如手性柱色谱。因此，本发明包括所有异构体，无论是拆分的或其混合物。
本发明特别有价值的具体实施方案是式I苯并吖庚因的无毒可药用酸加成盐。该盐包括那些由无机酸和有机酸衍生的盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸和酒石酸。
本发明化合物因具有药理学活性而有用。特别是，本发明化合物是中枢多巴胺D1受体的有效(高度亲合)和选择性配体(表1)，正如按照Psychopharmacology 117275-286(1995)所述方法，用大鼠纹状体组织匀浆进行的竞争性放射-配体置换分析所测定的那样。
表1式I的苯并吖庚因化合物具有抗帕金森氏病活性，因为其具有中枢多巴胺能活性，正如使用Ungerstedt等人报道(Brain Research 24485-493(1970))的标准药理学实验方法所证明的那样。该方法以药物引起的具有扩大的黑质单侧多巴胺能损害大鼠的旋转(转圈)为基础。简而言之，该实验包括定量记录大鼠的旋转行为，这些大鼠已经产生了黑质纹状体(nigrostriatal)多巴胺系统的6-羟基多巴胺损害。在一个半球的单侧脑黑质损害导致该区域中的多巴胺受体系统变得对黑质细胞体的变性过敏。用药物使这些超敏多巴胺受体活化引起动物不对称的运动，对侧旋转(相对于损害一侧的脑)。经给药引起的对侧旋转的速度和延续时间是该药物中枢多巴胺能活性的指标。已知的临床上对控制帕金森氏综合征有效的化合物，例如L-DOPA和阿朴吗啡在该大鼠转圈模型中也是有效的。例如，皮下注射0.438-5.79μmols/kg化合物1-茚满-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7，8-二醇时，在单侧损害的6-羟基多巴胺大鼠模型中产生剂量依赖形式的强健的转圈行为。在固定的时间期限(190分钟)内累积的旋转如下0.438μmoles/kg＝23，0.965μmole/kg＝397圈，1.93μmo1es/kg＝867圈，3.86μmoles/kg＝1078圈，5.79μmoles/kg＝1388圈。
仅仅通过举例的方式对本发明作进一步说明。
实施例1a)1-(苯并呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(6.35g，0.0296mol)和(7-苯并呋喃基)环氧乙烷(4.29g，0.0268mol)在15ml乙腈中的溶液回流16小时。使反应混合物冷却至0℃(冰浴)。过滤并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(3.52g，35％)，为白色结晶固体。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.86-3.16(m，6H)；3.85(s，6H)；5.26(dd，1H)；6.73-6.77(m，2H)；6.91(d，1H)；7.21-7.26(m，1H)；7.39(d，1H)，；7.51(d，1H)；7.61(d，1H)。
b)1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因用浓硫酸(0.71ml，0.0135mol)处理在70ml三氟乙酸中的1-(苯并呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.20g，5.85mmol)，并在室温搅拌90分钟。真空蒸发该溶液，并将残余物溶解在30ml 4M氢氧化钠中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并有机部分，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。然后经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为粘的白色固体(1.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.95-3.80(m，6H)；3.57(s，3H)；3.85(s，3H)；4.76(dd，1H)；6.30(s，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.21(t，1H)；7.54(d，1H)；7.62(d，1H)。
c)1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢溴酸盐将1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.19g，3.32mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(133ml，133mmol)。该反应混合物在-78℃保持30分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(25ml)，并搅拌30分钟。该反应混合物回流1小时后，真空除去溶剂，得到粗产物。用乙醚研制，得到标题化合物，为米色固体(1.26g，92％)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.15(m，1H)；3.30-3.99(m，5H)；5.00(m，1H)；6.10(s，1H)；6.93(d，1H)；7.07(d，1H)；7.30(t，1H)；7.64(m，1H)；7.79(d，1H)。
实施例2a)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和7-苯并[b]噻吩基环氧乙烷(5.30g，30.1mmol)在20ml乙腈中的溶液回流72小时。使该反应混合物冷却至0℃(冰浴)，过滤并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(5.57g，47％)，为白色结晶固体。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.83-3.08(m，6H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；5.06(m，1H)；6.73(d，1H)；6.88(d，1H)；7.35(m，3H)；7.43(d，1H)；7.73(m，1H)。
b)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在氮气氛下，用甲磺酸(0.7ml，10.7mmol)处理在30ml三氟乙酸中的1-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(3.90g，10mmol)，并将该溶液加热回流18小时。真空蒸发该溶液，并将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，所得溶液用浓氨水(2×50ml，0.880)、水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。然后经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为淡棕色胶状物(3.01g，81％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.82-2.92(m，2H)；3.13-3.23(m，2H)；3.41-3.55(m，2H)；3.49(s，3H)；3.83(s，3H)；4.66(d，1H)；6.21(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.31g，3.5mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(14ml，14mmol)。该反应混合物在-78℃保持30分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(10ml)，并搅拌30分钟。该反应混合物回流1小时后，真空除去溶剂，得到粗产物。从甲醇中重结晶进行纯化，得到标题化合物，为米色固体(0.68g，45％)。熔点185-188℃。C18H16ClNO2S.HBr.H2O的分析(计算值)C48.61(48.61)，H4.27(4.30)，N2.98(3.15)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；4.91(d，1*H)；5.97(s，1H)；7.23(d，1H)；7.41(d，1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.84(d，1H)。
实施例3a)2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚满-5-基-乙醇向2-茚满-5-基环氧乙烷(3.38g，21.1mmol)在无水乙腈(20ml)中的溶液中加入2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙胺(2.0g，23.2mmol)，并将该溶液回流20小时。一旦冷却即形成白色沉淀，过滤收集，并用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(2.85g，36％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96-2.03(2H，m，CH2-CH2-CH2)，2.50-2.84(10H，m，5×CH2)，3.72(3H，s，CH3O)，3.80(3H，s，CH3O)，4.56(1H，t，J 6.04，H-1)，5.14(1H，宽，NH)和6.94-7.14(5H，m，Ar-H)。该物质无需进一步纯化即用于下一步反应。
b)1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将2-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚满-5-基-乙醇(2.7g，7.18mmol)溶解在三氟乙酸(50ml)中，向其中加入甲磺酸(0.76g，7.90mmol)。将该反应混合物搅拌回流20小时，然后使其冷却至室温。除去溶剂，得到油状残余物，将该残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中，用氨溶液(0.88M，150ml)、水(2×150ml)、盐水(100ml)洗涤，并干燥。除去溶剂，得到粗产物，为白色固体。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04-3.52(12H，m，6×CH2)，2.55(1H，宽，NH)，3.70(3H，s，CH3O)，3.86(3H，s，CH3O)，4.27(1H，d，H-1)，6.43(1H，s，H-9)，6.88-7.20(3H，m，其他的Ar-H)。该物质无需进一步纯化即用于下一步反应。
c)1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.3g，3.63mmol)溶解在甲醇(20ml)中，向其中滴加甲醛溶液(37％，1.87ml，23.2mmol)，形成白色沉淀。加入氰基硼氢化钠(97％，0.92g，14.9mmol)，使大部分固体形成溶液。然后在室温搅拌该反应混合物3小时。除去溶剂，得到含有无色油和白色固体的残余物(3.8g)。该残余物经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1∶1，Rf0.25)，得到所需产物，为无色油(1.16g，86％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(2H，t，J 7.5，1×CH2)，2.37(3H，s，N-CH3)，2.86-3.54(10H，m，其他的5×CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，4.32(1H，d，1-H)，6.26(1H，s，9-H)，6.92-7.22(3H，m，其他的Ar-H)。
d)1-茚满-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7，8-二醇将1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.03g，2.77mmol)溶解在无水二氯甲烷(15ml)中，将其冷却至-78℃。用25分钟，向该溶液中滴加BBr3(1.0M二氯甲烷溶液，13.8ml，13.8mmol)。该反应混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌3小时，并在室温搅拌1小时。再将该反应混合物冷却至-78℃，并用甲醇(20ml)处理，然后在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到棕色残余物。加入甲醇(10ml)，并减压除去甲醇。该过程重复四次，得到粗产物，为棕色残余物，该残余物从甲醇/乙醚中重结晶，得到灰白色固体(0.87g，74％)。该物质从甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(0.53g，45％)，熔点255-257℃(分解)；实测值％C，56.42；％H，5.58；％N，3.14。C20H23BrClNO2的理论值％C，56.55；％H，5.46；％N，3.30。质谱354(m-81)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.05-3.79(m，6×CH2)，4.60(1H，d，H-1)，6.16(1H，宽，H-9)，6.97-7.28(3H，m，其他的Ar-H)。
实施例4a)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和(5-苯并[b]噻吩基)环氧乙烷(5.30g，30mmol)在30ml乙腈中的溶液回流48小时。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，过滤，并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(4.40g，37％)，为白色结晶固体。熔点137-9℃。1H NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.75(m，6H)；3.72(s，3H)；3.79(s，3H)；4.76(m，1H)；6.90(d，1H)；6.99(d，1H)；7.35(d，1H)；7.43(d，1H)；7.73(d，1H)；7.83(s，1H)；7.91(d，1H)。
b)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在氮气氛下，用甲磺酸(0.36ml，5.5mmol)处理在40ml三氟乙酸中的1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.00g，5.1mmol)，并加热回流18小时。将该溶液真空蒸发，残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用浓氨水(100mol，0.880)、水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。将粗产物溶解在甲醇(40ml)中，加入甲醛水溶液(2.8ml，37％重量，37mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(1.35g，21mmol)，并搅拌所得溶液18小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在盐酸中(100ml，1M)。该溶液用乙醚(2×100ml)洗涤，并用浓氨水(100ml，0.880)碱化，该混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的提取液用水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。然后经硅胶柱色谱纯化，用乙醚作洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(640mg，34％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.35(m，1H)；2.39(s，3H)；2.85-2.98(m，2H)；3.13(m，2H)；3.31(m，1H)；3.56(s，3H)；3.83(s，3H)；4.47(d，1H)；6.25(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(470mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(6ml，6mmol)。将反应混合物在-78℃保持60分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(40ml)，并搅拌30分钟。真空除去溶剂后，经硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(127mg，30％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.29(s，3H)；2.4(m，1H)；2.95-3.12(m，4H)；3.30-3.4(m，3H)；3.89(d，1H)；4.38(d，1*H)；6.09(s，1H)；7.21(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.68(s，1H)；7.74(d，1H)；7.96(d，1H)。
d)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因一盐酸盐将1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(111mg，0.31mmol)溶解在无水乙醚(30ml)和无水氯仿(6ml)的混合物中。该溶液用在无水乙醚(12ml，24mml)中的2N盐酸处理，并搅拌5小时。将该反应混合物过滤，粗产物从甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体(95mg，78％)。熔点＞220℃(分解)，1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.82(s，3H)；2.9-3.0(m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；3.7(m，1H)；3.84(d，1H)；4.87(d，1H)；5.89(s，1H)；7.23(dd，1H)；7.52(d，1H)；7.77(s，1H)；7.84(d，1H)；8.10(d，1H)；9.04(s，OH)；9.40(s，OH)；11.15(宽单峰，HCl)。C19H18NO2ClS.HCl的计算值C，57.71；H，4.85；N，3.54；C1，17.70。实测值C，55.51；H，5.18；N，3.08；Cl，17.66。
实施例5a)1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(0.96g，2.7mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入甲醛水溶液(1.6ml，37％重量，21mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.75g，12mmol)，并将所得溶液搅拌24小时。将该溶液真空浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并且该溶液用水(2×100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为淡橙色的胶状物(0.88g，88％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.34(m，1H)；2.37(s，3H)；2.96(m，1H)；3.07(m，1H)；3.18(m，1H)；3.45(s，3H)；3.81(s，3H)；4.84(d，1*H)；6.10(s，1H)；6.78(d，1H)；7.06(d，1H)；7.23(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.58(d，1H)。
b)1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(0.52g，1.4mmol)溶解在无水二氯甲烷(15ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(6ml，6mmol)。该反应混合物在-78℃保持1小时，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(10ml)，并搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，并从丙-2-醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为暗黄色固体(100mg，17％)。C19H18ClNO3.HBr.1.5H2O的分析(计算值)C50.58(50.51)H4.78(4.90)N2.78(3.10)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.51(s，3H)3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；5.03(d，1*H)；5.82(s，1H)；7.05(d，1H)；7.20(d，1H)；7.36(m，1H)；7.72(m，1H)；8.00(d，1H)。
实施例6a)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢溴酸盐(180mg，0.4mmol)悬浮在无水甲醇(5ml)中，加入甲醛水溶液(0.2ml，37％重量，2.7mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.10g，1.6mmol)，得到澄清的无色溶液。搅拌该溶液18小时，得到白色悬浮液。使该悬浮液冷却至0℃，加入氢溴酸(1ml，48％重量)，得到澄清的溶液，搅拌90分钟。将该溶液真空蒸发，残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(9/1)作洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(170mg，94％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.11(t，1H)；2.29(s，3H)；2.80(dd，1H)；2.95(m，2H)；3.18(d，1H)；3.35(m，3H)；4.53(d，1*H)；5.88(s，1H)；7.23(d，1H)；7.46(m，2H)；7.66(d，2H)；7.83(d，1H)。
权利要求
1.通式I的多巴胺D1受体兴奋剂化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷基或CF3；R2是氢、甲基或3-5个碳原子的低级链烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R5是氢，或者R4和R5一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R3是氢；R6是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2；R7是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2；其中不包括其中R1＝H、R2＝H并且R4和R5一起形成环己烷环的化合物。
2.药物组合物，含有权利要求1的化合物或其盐作为活性成分，以及任选地含有生理可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
3.用于治疗或预防神经变性疾病的权利要求1的化合物。
4.权利要求1的化合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的用途。
5.治疗神经变性疾病的方法，包括给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求2的组合物。
全文摘要
本发明提供了通式(I)的2,3,4,5－四氢－1H－3－苯并吖庚因,其中:R
文档编号A61K31/55GK1341102SQ0080394
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月17日 优先权日1999年2月17日
发明者G·蒂尔布洛克 申请人:色奈斯有限公司
技术领域：
本发明涉及多巴胺D1受体兴奋剂化合物，该化合物的制备方法及其用途。
GB 1 599 705公开了适于用作心血管药的1-噻吩基和1-呋喃基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。已经公开了某些作为多巴胺D1受体兴奋剂的苯并吖庚因。例如，在EP 0 230 755-A中公开了1-苯基-3-苯并吖庚因，并且在EP 0 380 355-A中公开了6-氯-7，8-二羟基-1-(4’-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因的氨基甲酸酯。
本发明提供了作为多巴胺D1受体的有效和选择性配体的化合物。该化合物可用于治疗神经变性疾病，特别是、但不限于帕金森氏病。帕金森氏病是进行性的神经变性疾病，其特征是使突触后纹状体神经元受神经支配的黑质中的突触后多巴胺神经元进行性死亡并且导致纹状体的多巴胺损失。对于帕金森氏病的初期治疗集中在补偿纹状体中多巴胺的损失。目前主要的替代疗法是施用多巴胺代谢前体，即L-DOPA，后者在中枢神经系统中转化为多巴胺。然而，L-DOPA会引起严重的副作用，例如恶心、呕吐、心脏心率失常和低血压。此外，长期使用L-DOPA与异常的无意识运动(运动障碍)和精神病的产生有关。再者，与接受长期L-DOPA治疗有关的积极的益处因受损害而减小，特别是在最初开始治疗后的几年内。确实地与纹状体中的突触后多巴胺D1受体直接或间接选择性反应的治疗剂(下文称作多巴胺D1兴奋剂)是特别有价值的抗帕金森氏病药物。 本发明提供了通式I的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因，其中R1是氢、卤素、C1-C4烷基或CF3；R2是氢、甲基或3-5个碳原子的低级链烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R5是氢，或者R4和R5一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R3是氢；R6是氢、卤素、CF3、CN、N02或NH2；R7是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2。
特定的取代基的组合R1＝H，R2＝H并且R4和R5一起形成环己烷环，即1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7，8-二醇，不包括在本发明范围内。
式I化合物可以以对映体混合物的形式存在，该混合物可以拆分成单个的纯对映体。这种拆分可以方便地通过将式I化合物与旋光活性酸的盐从各种溶剂中分级结晶进行，或者可以通过其他文献中已知的方法进行，例如手性柱色谱。因此，本发明包括所有异构体，无论是拆分的或其混合物。
本发明特别有价值的具体实施方案是式I苯并吖庚因的无毒可药用酸加成盐。该盐包括那些由无机酸和有机酸衍生的盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸和酒石酸。
本发明化合物因具有药理学活性而有用。特别是，本发明化合物是中枢多巴胺D1受体的有效(高度亲合)和选择性配体(表1)，正如按照Psychopharmacology 117275-286(1995)所述方法，用大鼠纹状体组织匀浆进行的竞争性放射-配体置换分析所测定的那样。
表1式I的苯并吖庚因化合物具有抗帕金森氏病活性，因为其具有中枢多巴胺能活性，正如使用Ungerstedt等人报道(Brain Research 24485-493(1970))的标准药理学实验方法所证明的那样。该方法以药物引起的具有扩大的黑质单侧多巴胺能损害大鼠的旋转(转圈)为基础。简而言之，该实验包括定量记录大鼠的旋转行为，这些大鼠已经产生了黑质纹状体(nigrostriatal)多巴胺系统的6-羟基多巴胺损害。在一个半球的单侧脑黑质损害导致该区域中的多巴胺受体系统变得对黑质细胞体的变性过敏。用药物使这些超敏多巴胺受体活化引起动物不对称的运动，对侧旋转(相对于损害一侧的脑)。经给药引起的对侧旋转的速度和延续时间是该药物中枢多巴胺能活性的指标。已知的临床上对控制帕金森氏综合征有效的化合物，例如L-DOPA和阿朴吗啡在该大鼠转圈模型中也是有效的。例如，皮下注射0.438-5.79μmols/kg化合物1-茚满-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7，8-二醇时，在单侧损害的6-羟基多巴胺大鼠模型中产生剂量依赖形式的强健的转圈行为。在固定的时间期限(190分钟)内累积的旋转如下0.438μmoles/kg＝23，0.965μmole/kg＝397圈，1.93μmo1es/kg＝867圈，3.86μmoles/kg＝1078圈，5.79μmoles/kg＝1388圈。
仅仅通过举例的方式对本发明作进一步说明。
实施例1a)1-(苯并呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(6.35g，0.0296mol)和(7-苯并呋喃基)环氧乙烷(4.29g，0.0268mol)在15ml乙腈中的溶液回流16小时。使反应混合物冷却至0℃(冰浴)。过滤并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(3.52g，35％)，为白色结晶固体。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.86-3.16(m，6H)；3.85(s，6H)；5.26(dd，1H)；6.73-6.77(m，2H)；6.91(d，1H)；7.21-7.26(m，1H)；7.39(d，1H)，；7.51(d，1H)；7.61(d，1H)。
b)1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因用浓硫酸(0.71ml，0.0135mol)处理在70ml三氟乙酸中的1-(苯并呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.20g，5.85mmol)，并在室温搅拌90分钟。真空蒸发该溶液，并将残余物溶解在30ml 4M氢氧化钠中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并有机部分，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。然后经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为粘的白色固体(1.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.95-3.80(m，6H)；3.57(s，3H)；3.85(s，3H)；4.76(dd，1H)；6.30(s，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.21(t，1H)；7.54(d，1H)；7.62(d，1H)。
c)1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢溴酸盐将1-(苯并呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.19g，3.32mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(133ml，133mmol)。该反应混合物在-78℃保持30分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(25ml)，并搅拌30分钟。该反应混合物回流1小时后，真空除去溶剂，得到粗产物。用乙醚研制，得到标题化合物，为米色固体(1.26g，92％)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.15(m，1H)；3.30-3.99(m，5H)；5.00(m，1H)；6.10(s，1H)；6.93(d，1H)；7.07(d，1H)；7.30(t，1H)；7.64(m，1H)；7.79(d，1H)。
实施例2a)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和7-苯并[b]噻吩基环氧乙烷(5.30g，30.1mmol)在20ml乙腈中的溶液回流72小时。使该反应混合物冷却至0℃(冰浴)，过滤并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(5.57g，47％)，为白色结晶固体。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.83-3.08(m，6H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；5.06(m，1H)；6.73(d，1H)；6.88(d，1H)；7.35(m，3H)；7.43(d，1H)；7.73(m，1H)。
b)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在氮气氛下，用甲磺酸(0.7ml，10.7mmol)处理在30ml三氟乙酸中的1-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(3.90g，10mmol)，并将该溶液加热回流18小时。真空蒸发该溶液，并将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，所得溶液用浓氨水(2×50ml，0.880)、水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。然后经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为淡棕色胶状物(3.01g，81％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.82-2.92(m，2H)；3.13-3.23(m，2H)；3.41-3.55(m，2H)；3.49(s，3H)；3.83(s，3H)；4.66(d，1H)；6.21(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.31g，3.5mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(14ml，14mmol)。该反应混合物在-78℃保持30分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(10ml)，并搅拌30分钟。该反应混合物回流1小时后，真空除去溶剂，得到粗产物。从甲醇中重结晶进行纯化，得到标题化合物，为米色固体(0.68g，45％)。熔点185-188℃。C18H16ClNO2S.HBr.H2O的分析(计算值)C48.61(48.61)，H4.27(4.30)，N2.98(3.15)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；4.91(d，1*H)；5.97(s，1H)；7.23(d，1H)；7.41(d，1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.84(d，1H)。
实施例3a)2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚满-5-基-乙醇向2-茚满-5-基环氧乙烷(3.38g，21.1mmol)在无水乙腈(20ml)中的溶液中加入2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙胺(2.0g，23.2mmol)，并将该溶液回流20小时。一旦冷却即形成白色沉淀，过滤收集，并用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(2.85g，36％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96-2.03(2H，m，CH2-CH2-CH2)，2.50-2.84(10H，m，5×CH2)，3.72(3H，s，CH3O)，3.80(3H，s，CH3O)，4.56(1H，t，J 6.04，H-1)，5.14(1H，宽，NH)和6.94-7.14(5H，m，Ar-H)。该物质无需进一步纯化即用于下一步反应。
b)1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将2-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚满-5-基-乙醇(2.7g，7.18mmol)溶解在三氟乙酸(50ml)中，向其中加入甲磺酸(0.76g，7.90mmol)。将该反应混合物搅拌回流20小时，然后使其冷却至室温。除去溶剂，得到油状残余物，将该残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中，用氨溶液(0.88M，150ml)、水(2×150ml)、盐水(100ml)洗涤，并干燥。除去溶剂，得到粗产物，为白色固体。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04-3.52(12H，m，6×CH2)，2.55(1H，宽，NH)，3.70(3H，s，CH3O)，3.86(3H，s，CH3O)，4.27(1H，d，H-1)，6.43(1H，s，H-9)，6.88-7.20(3H，m，其他的Ar-H)。该物质无需进一步纯化即用于下一步反应。
c)1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.3g，3.63mmol)溶解在甲醇(20ml)中，向其中滴加甲醛溶液(37％，1.87ml，23.2mmol)，形成白色沉淀。加入氰基硼氢化钠(97％，0.92g，14.9mmol)，使大部分固体形成溶液。然后在室温搅拌该反应混合物3小时。除去溶剂，得到含有无色油和白色固体的残余物(3.8g)。该残余物经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯，1∶1，Rf0.25)，得到所需产物，为无色油(1.16g，86％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(2H，t，J 7.5，1×CH2)，2.37(3H，s，N-CH3)，2.86-3.54(10H，m，其他的5×CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，4.32(1H，d，1-H)，6.26(1H，s，9-H)，6.92-7.22(3H，m，其他的Ar-H)。
d)1-茚满-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7，8-二醇将1-茚满-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(1.03g，2.77mmol)溶解在无水二氯甲烷(15ml)中，将其冷却至-78℃。用25分钟，向该溶液中滴加BBr3(1.0M二氯甲烷溶液，13.8ml，13.8mmol)。该反应混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌3小时，并在室温搅拌1小时。再将该反应混合物冷却至-78℃，并用甲醇(20ml)处理，然后在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到棕色残余物。加入甲醇(10ml)，并减压除去甲醇。该过程重复四次，得到粗产物，为棕色残余物，该残余物从甲醇/乙醚中重结晶，得到灰白色固体(0.87g，74％)。该物质从甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(0.53g，45％)，熔点255-257℃(分解)；实测值％C，56.42；％H，5.58；％N，3.14。C20H23BrClNO2的理论值％C，56.55；％H，5.46；％N，3.30。质谱354(m-81)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.05-3.79(m，6×CH2)，4.60(1H，d，H-1)，6.16(1H，宽，H-9)，6.97-7.28(3H，m，其他的Ar-H)。
实施例4a)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇将2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和(5-苯并[b]噻吩基)环氧乙烷(5.30g，30mmol)在30ml乙腈中的溶液回流48小时。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，过滤，并将粗产物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物(4.40g，37％)，为白色结晶固体。熔点137-9℃。1H NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.75(m，6H)；3.72(s，3H)；3.79(s，3H)；4.76(m，1H)；6.90(d，1H)；6.99(d，1H)；7.35(d，1H)；7.43(d，1H)；7.73(d，1H)；7.83(s，1H)；7.91(d，1H)。
b)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在氮气氛下，用甲磺酸(0.36ml，5.5mmol)处理在40ml三氟乙酸中的1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.00g，5.1mmol)，并加热回流18小时。将该溶液真空蒸发，残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用浓氨水(100mol，0.880)、水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，为黄/绿色玻璃状。将粗产物溶解在甲醇(40ml)中，加入甲醛水溶液(2.8ml，37％重量，37mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(1.35g，21mmol)，并搅拌所得溶液18小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在盐酸中(100ml，1M)。该溶液用乙醚(2×100ml)洗涤，并用浓氨水(100ml，0.880)碱化，该混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的提取液用水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。然后经硅胶柱色谱纯化，用乙醚作洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(640mg，34％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.35(m，1H)；2.39(s，3H)；2.85-2.98(m，2H)；3.13(m，2H)；3.31(m，1H)；3.56(s，3H)；3.83(s，3H)；4.47(d，1H)；6.25(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(470mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(6ml，6mmol)。将反应混合物在-78℃保持60分钟，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(40ml)，并搅拌30分钟。真空除去溶剂后，经硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(127mg，30％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.29(s，3H)；2.4(m，1H)；2.95-3.12(m，4H)；3.30-3.4(m，3H)；3.89(d，1H)；4.38(d，1*H)；6.09(s，1H)；7.21(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.68(s，1H)；7.74(d，1H)；7.96(d，1H)。
d)1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因一盐酸盐将1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(111mg，0.31mmol)溶解在无水乙醚(30ml)和无水氯仿(6ml)的混合物中。该溶液用在无水乙醚(12ml，24mml)中的2N盐酸处理，并搅拌5小时。将该反应混合物过滤，粗产物从甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体(95mg，78％)。熔点＞220℃(分解)，1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.82(s，3H)；2.9-3.0(m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；3.7(m，1H)；3.84(d，1H)；4.87(d，1H)；5.89(s，1H)；7.23(dd，1H)；7.52(d，1H)；7.77(s，1H)；7.84(d，1H)；8.10(d，1H)；9.04(s，OH)；9.40(s，OH)；11.15(宽单峰，HCl)。C19H18NO2ClS.HCl的计算值C，57.71；H，4.85；N，3.54；C1，17.70。实测值C，55.51；H，5.18；N，3.08；Cl，17.66。
实施例5a)1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(0.96g，2.7mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入甲醛水溶液(1.6ml，37％重量，21mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.75g，12mmol)，并将所得溶液搅拌24小时。将该溶液真空浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并且该溶液用水(2×100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，得到标题化合物，为淡橙色的胶状物(0.88g，88％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.34(m，1H)；2.37(s，3H)；2.96(m，1H)；3.07(m，1H)；3.18(m，1H)；3.45(s，3H)；3.81(s，3H)；4.84(d，1*H)；6.10(s，1H)；6.78(d，1H)；7.06(d，1H)；7.23(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.58(d，1H)。
b)1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(0.52g，1.4mmol)溶解在无水二氯甲烷(15ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓缓加入三溴化硼(6ml，6mmol)。该反应混合物在-78℃保持1小时，使其温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，缓缓加入甲醇(10ml)，并搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂，并从丙-2-醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物，为暗黄色固体(100mg，17％)。C19H18ClNO3.HBr.1.5H2O的分析(计算值)C50.58(50.51)H4.78(4.90)N2.78(3.10)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.51(s，3H)3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；5.03(d，1*H)；5.82(s，1H)；7.05(d，1H)；7.20(d，1H)；7.36(m，1H)；7.72(m，1H)；8.00(d，1H)。
实施例6a)1-(苯并[b]噻吩-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因将1-(苯并[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢溴酸盐(180mg，0.4mmol)悬浮在无水甲醇(5ml)中，加入甲醛水溶液(0.2ml，37％重量，2.7mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.10g，1.6mmol)，得到澄清的无色溶液。搅拌该溶液18小时，得到白色悬浮液。使该悬浮液冷却至0℃，加入氢溴酸(1ml，48％重量)，得到澄清的溶液，搅拌90分钟。将该溶液真空蒸发，残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(9/1)作洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(170mg，94％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.11(t，1H)；2.29(s，3H)；2.80(dd，1H)；2.95(m，2H)；3.18(d，1H)；3.35(m，3H)；4.53(d，1*H)；5.88(s，1H)；7.23(d，1H)；7.46(m，2H)；7.66(d，2H)；7.83(d，1H)。
权利要求
1.通式I的多巴胺D1受体兴奋剂化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷基或CF3；R2是氢、甲基或3-5个碳原子的低级链烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R5是氢，或者R4和R5一起形成呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、环戊烷或环己烷环并且R3是氢；R6是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2；R7是氢、卤素、CF3、CN、NO2或NH2；其中不包括其中R1＝H、R2＝H并且R4和R5一起形成环己烷环的化合物。
2.药物组合物，含有权利要求1的化合物或其盐作为活性成分，以及任选地含有生理可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
3.用于治疗或预防神经变性疾病的权利要求1的化合物。
4.权利要求1的化合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的用途。
5.治疗神经变性疾病的方法，包括给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求2的组合物。
全文摘要
本发明提供了通式(I)的2,3,4,5－四氢－1H－3－苯并吖庚因,其中:R
文档编号A61K31/55GK1341102SQ0080394
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月17日 优先权日1999年2月17日
发明者G·蒂尔布洛克 申请人:色奈斯有限公司
最新回复(0)