含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物的制作方法
专利名称：含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物的制作方法
技术领域：
本发明的主题是利用乳糖作硝化甘油的赋形剂。
硝化甘油(甘油三硝酸酯，丙三醇-1,2,3-三硝酸酯)是一种众所周知的液体硝酸酯，它作为一种药物在冠性病治疗中有广泛的应用，它既可在紧急情况下起快速作用，又可作为长期防治心绞痛的活性成分的慢释出的配方。
应用于重要的冠心病治疗，例如口服用、皮用或肠胃外用等方面的药物，按其组成而言，硝化甘油的可用性对药物的生产目的总是一个问题。硝化甘油作为一种高爆炸活性成分，只有以完全减敏和能安全操作的浓缩物或作为散装形式的成品药物才能用于操作和运输，这种浓缩物或成品药物只能在炸药工厂的安全条件和应用合适的惰性载体物质作赋形剂的条件下制造，而赋形剂要根据硝化甘油的特殊物理化学性质进行选择，它应是药典专著的一个主题。
不同类型的含硝化甘油的药物需要不同类型的赋形剂与硝化甘油结合，以便使其含有产品，使产品甚至在极端条件下，例如在燃烧情况中火焰的作用下，在其生产、包装、贮存、运输和最终应用的过程中的操作必须绝对安全。
主要的实际需求导致了两组不同减敏浓缩物的研制，这两组浓缩物已在市场销售，并作为进一步加工的初始批料A组将硝化甘油配到液体赋形剂中，例如配到醇、中等链甘油酯、植物油或合成油、有机溶剂、有机聚合物(溶液，分散体)中。B组将硝化甘油配到固体赋形剂中，例如配到糖和多糖、纤维素及其衍生物、聚合材料、无机赋形剂中。
在B组所包括的材料中，特别是硝化甘油在糖，例如乳糖中的固体浓缩物具有作为多用途的中间药物产品的市场价值，例如用作制造片剂、胶囊、膏剂或膏药。
对于获得国家和/或国际机构的运输许可起决定作用的是安全试验结果以及材料安全数据，这些结果及数据是根据国家和/或国际采用的安全标准试验方法以及根据法定要求获得的，诸如按照ADR/RID-、IATA、IMCO-和UN导则和相关的试验手册所述的方法。
将一种物质分类为爆炸性或非爆炸性起决定作用的是某些确定性试验的结果，这些试验是为确定下述参数而进行的-封闭下的热敏性，按Koenen试验；UN-试验手册，Serie 2(b),“Koenen试验”。
-易爆炸，根据2″-钢管试验；UN-试验手册，试验4,Serie A.1BAM 50/60“钢管”。
-冲击敏感性，根据落锤试验；UN-试验手册，试验3(a)(ⅰ),“BAM落锤”。
-摩擦敏感性，根据BAM摩擦试验；UN-试验手册，试验3(b)(ⅰ),“BAM摩擦设备”。
-热敏性，根据在原始贮存和运输容器下的焚烧试验；UN-试验手册，“外火(焚烧)试验”，Serie 6(c)。
对于各个试验给出了限值，非爆炸物不能超过这些限值。只要这种限值在单一试验中超过，例如在“Koenen试验”和/或“焚烧试验”中超过，则该被测材料将分类为爆炸材料。相反，非爆炸物则还要作为危险物品按要求分级，诸如3级(可燃的)、4.1级(可燃固体)或6级(有毒的)。
典型的市售标准散装的硝化甘油与固体赋形剂的配剂例如为10％(重量)硝化甘油(C3H5N3O9)在90％(重量)乳糖单水合物(C12H22O11×1H2O)中的固体混合。物这种配剂亦经上面提及的试验程序试验。在“koenen试验”、“钢管试验”、“BAM落锤试验”和“BAM摩擦设备试验”过程中的值出现低于各限值的值，则“焚烧试验”导致剧烈爆炸。如果运输和贮存的原型容器中有50kg(净重)硝化甘油和乳糖单水合物的固体混合物，该容器装入100l带有聚乙烯袋衬里的纤维板桶中，在长期的明火作用下在约45分钟后观察到剧烈爆炸。
由于这个原因，市售标准散装的10％(重量)硝化甘油在90％(重量)单水乳糖单水合物中的配剂被国家和国际运输机构定为1.1D类爆炸物。因此生产活动、贮存、特别是运输活动受到严格的法律限制，致使在实际上排除了这种材料在国际上运输。这样，这种材料通常禁止空运；公路运输、铁路运输和海上运输只能作为爆炸物进行；这里涉及单个包装件的限量及货物总量限制；货物运输费用极高；每次过境运输均需单一的许可证；根据接受地区的情况，对建筑物(贮存、生产)和后续加工装置还有特别的补充要求；需要专门培训和被授权的人员；销售可能性大大受到限制。
混入少量添加剂，例如高度分散的二氧化硅(Aerosil)、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氧化物(US-A-428378；EP-A-O 104 877)，对热敏性的相关试验，例如钢板箱试验的结果无任何作用，从而不能避免爆炸。
因此，本发明的目的在于，提供一种可用于硝化甘油的固体混合物，该混合物无任何爆炸危险，热稳定性也高，因而勿需分类为爆炸物。
出人意料，可利用无水乳糖作硝化甘油的赋形剂可制造一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油的固体混合物，从而达到了本发明的基本目的。
用热重分析(TGA)对“焚烧试验”中爆炸时引发的反应的研究表明，迄今用作吸附硝化甘油赋形剂的乳糖单水合物在升高的温度下其结晶水在100℃-150℃的温度范围内释放，其后在高于215℃下熔化。在乳糖单水合物上吸附的实际上不溶于水的硝化甘油，通过这种作用被释出水(蒸汽/冷凝液)从乳糖单水合物的结晶表面洗出和离析。从而改变先前在环境温度下完全减敏的固体混合物的安全状态。通过作为流动相的硝化甘油的迁移和浓集，混合物变为一种高爆物，这种高爆物在“焚烧试验”的条件下会发生爆炸。事后对爆炸场所和碎片的研究支持和证实了这个结果。
含硝化甘油和乳糖的固体混合物的热安全性由此可意外地得到明显改善，即采用无水乳糖代替乳糖单水合物作吸附硝化甘油的赋形剂。
本发明的固体混合物可在一种市售的普通混合器中制备，例如在一种行星式混合器中放入EP、USP、JP提出的干燥无水乳糖，并在搅拌下从一个合适的剂量装置加入纯的硝化甘油。加料结束之后再持续一段混合时间，最少宜持续两小时。这样制得的硝化甘油和无水乳糖的均相固体磨碎物包装在有聚乙烯袋衬里的纤维板桶中并在室温下干燥贮存。
本发明含≥10％(重量)的硝化甘油和相应量无水乳糖的固体混合物在上述所有试验的研究中给出的值明显低于各限值。同样在燃烧试验中本发明的固体混合物不引起爆炸。
研究热敏性的试验系列表明，热安全性(燃烧事故)所据有的容限可容许将硝化甘油的份额扩大到远大于10％(重量)的硝化甘油及相应量的无水乳糖。
本发明的含耐火、不爆炸的硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，根据ADR/RID、IATA、IMCO-和/或UN导则不分类为爆炸物，因而它应作为爆炸安全材料对待。
本发明具体涉及含耐火的、不爆炸的硝化甘油和无水乳糖的固体混合物。本发明的这种固体混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则不分类为爆炸物。以硝化甘油/无水乳糖混合物计它宜包括(4+X)％(重量)的硝化甘油和(96-X)％(重量)的无水乳糖，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
此外，本发明还涉及无水乳糖在制造耐火的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，特别用于以硝化甘油/无水乳糖混合物计含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油，其中X的值为0-9，此值宜取4、6或8。
再次，本发明涉及一种制造耐火的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其中无水乳糖和硝化甘油特别是以按硝化甘油/无水乳糖的混合物计的(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油充分混合，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
用家鼠测定10％(重量)硝化甘油和90％(重量)乳糖的急性口服毒性和急性皮肤毒性的研究得到的各个值皆＞2000mg/kg。因此同样无需将这种材料定为6级(剧毒)。
权利要求
1．一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物。
2．一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，该混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则不分类为爆炸物。
3．权利要求1或2的耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，其特征在于，它含一种以硝化甘油/无水乳糖的混合物计由(4+X)％(重量)的硝化甘油和(96-X)％(重量)的无水乳糖组成的混合物，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
4．权利要求1或2的耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，其特征在于，以硝化甘油/无水乳糖混合物计，含13％(重量)的硝化甘油和87％(重量)的无水乳糖。
5．无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖固体混合物中的应用。
6．无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，该混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则应不归类于爆炸物。
7．权利要求5或6的无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，其特征在于，采用以硝化甘油/无水乳糖混合物计含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4-X)％(重量)的硝化甘油，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
8．一种制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其特征在于，无水乳糖与硝化甘油充分混合。
9．一种制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则该混合物不归类为爆炸物，其方法的特征在于，无水乳糖与硝化甘油充分混合。
10．权利要求8或9的制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其特征在于，以硝化甘油/无水乳糖的混合物计，将含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油充分混合，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
全文摘要
本发明涉及一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物,该混合物根据ADR/RID－,IATA,IMCO－和/或UN－导则不归类为爆炸物,本发明还涉及这种混合物的制造方法以及无水乳糖在制造耐火的、不能爆炸的含硝化甘油和糖乳的固体混合物中的应用,该混合物根据ADR/RID－、IATA、IMCO－和/或UN－导则不归类为爆炸物。
文档编号A62C3/00GK1298300SQ99805528
公开日2001年6月6日 申请日期1999年4月27日 优先权日1998年4月29日
发明者W·海恩策尔曼, C·鲁洛夫 申请人:狄纳米特诺贝尔爆炸材料和系统技术股份有限公司
技术领域：
本发明的主题是利用乳糖作硝化甘油的赋形剂。
硝化甘油(甘油三硝酸酯，丙三醇-1,2,3-三硝酸酯)是一种众所周知的液体硝酸酯，它作为一种药物在冠性病治疗中有广泛的应用，它既可在紧急情况下起快速作用，又可作为长期防治心绞痛的活性成分的慢释出的配方。
应用于重要的冠心病治疗，例如口服用、皮用或肠胃外用等方面的药物，按其组成而言，硝化甘油的可用性对药物的生产目的总是一个问题。硝化甘油作为一种高爆炸活性成分，只有以完全减敏和能安全操作的浓缩物或作为散装形式的成品药物才能用于操作和运输，这种浓缩物或成品药物只能在炸药工厂的安全条件和应用合适的惰性载体物质作赋形剂的条件下制造，而赋形剂要根据硝化甘油的特殊物理化学性质进行选择，它应是药典专著的一个主题。
不同类型的含硝化甘油的药物需要不同类型的赋形剂与硝化甘油结合，以便使其含有产品，使产品甚至在极端条件下，例如在燃烧情况中火焰的作用下，在其生产、包装、贮存、运输和最终应用的过程中的操作必须绝对安全。
主要的实际需求导致了两组不同减敏浓缩物的研制，这两组浓缩物已在市场销售，并作为进一步加工的初始批料A组将硝化甘油配到液体赋形剂中，例如配到醇、中等链甘油酯、植物油或合成油、有机溶剂、有机聚合物(溶液，分散体)中。B组将硝化甘油配到固体赋形剂中，例如配到糖和多糖、纤维素及其衍生物、聚合材料、无机赋形剂中。
在B组所包括的材料中，特别是硝化甘油在糖，例如乳糖中的固体浓缩物具有作为多用途的中间药物产品的市场价值，例如用作制造片剂、胶囊、膏剂或膏药。
对于获得国家和/或国际机构的运输许可起决定作用的是安全试验结果以及材料安全数据，这些结果及数据是根据国家和/或国际采用的安全标准试验方法以及根据法定要求获得的，诸如按照ADR/RID-、IATA、IMCO-和UN导则和相关的试验手册所述的方法。
将一种物质分类为爆炸性或非爆炸性起决定作用的是某些确定性试验的结果，这些试验是为确定下述参数而进行的-封闭下的热敏性，按Koenen试验；UN-试验手册，Serie 2(b),“Koenen试验”。
-易爆炸，根据2″-钢管试验；UN-试验手册，试验4,Serie A.1BAM 50/60“钢管”。
-冲击敏感性，根据落锤试验；UN-试验手册，试验3(a)(ⅰ),“BAM落锤”。
-摩擦敏感性，根据BAM摩擦试验；UN-试验手册，试验3(b)(ⅰ),“BAM摩擦设备”。
-热敏性，根据在原始贮存和运输容器下的焚烧试验；UN-试验手册，“外火(焚烧)试验”，Serie 6(c)。
对于各个试验给出了限值，非爆炸物不能超过这些限值。只要这种限值在单一试验中超过，例如在“Koenen试验”和/或“焚烧试验”中超过，则该被测材料将分类为爆炸材料。相反，非爆炸物则还要作为危险物品按要求分级，诸如3级(可燃的)、4.1级(可燃固体)或6级(有毒的)。
典型的市售标准散装的硝化甘油与固体赋形剂的配剂例如为10％(重量)硝化甘油(C3H5N3O9)在90％(重量)乳糖单水合物(C12H22O11×1H2O)中的固体混合。物这种配剂亦经上面提及的试验程序试验。在“koenen试验”、“钢管试验”、“BAM落锤试验”和“BAM摩擦设备试验”过程中的值出现低于各限值的值，则“焚烧试验”导致剧烈爆炸。如果运输和贮存的原型容器中有50kg(净重)硝化甘油和乳糖单水合物的固体混合物，该容器装入100l带有聚乙烯袋衬里的纤维板桶中，在长期的明火作用下在约45分钟后观察到剧烈爆炸。
由于这个原因，市售标准散装的10％(重量)硝化甘油在90％(重量)单水乳糖单水合物中的配剂被国家和国际运输机构定为1.1D类爆炸物。因此生产活动、贮存、特别是运输活动受到严格的法律限制，致使在实际上排除了这种材料在国际上运输。这样，这种材料通常禁止空运；公路运输、铁路运输和海上运输只能作为爆炸物进行；这里涉及单个包装件的限量及货物总量限制；货物运输费用极高；每次过境运输均需单一的许可证；根据接受地区的情况，对建筑物(贮存、生产)和后续加工装置还有特别的补充要求；需要专门培训和被授权的人员；销售可能性大大受到限制。
混入少量添加剂，例如高度分散的二氧化硅(Aerosil)、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氧化物(US-A-428378；EP-A-O 104 877)，对热敏性的相关试验，例如钢板箱试验的结果无任何作用，从而不能避免爆炸。
因此，本发明的目的在于，提供一种可用于硝化甘油的固体混合物，该混合物无任何爆炸危险，热稳定性也高，因而勿需分类为爆炸物。
出人意料，可利用无水乳糖作硝化甘油的赋形剂可制造一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油的固体混合物，从而达到了本发明的基本目的。
用热重分析(TGA)对“焚烧试验”中爆炸时引发的反应的研究表明，迄今用作吸附硝化甘油赋形剂的乳糖单水合物在升高的温度下其结晶水在100℃-150℃的温度范围内释放，其后在高于215℃下熔化。在乳糖单水合物上吸附的实际上不溶于水的硝化甘油，通过这种作用被释出水(蒸汽/冷凝液)从乳糖单水合物的结晶表面洗出和离析。从而改变先前在环境温度下完全减敏的固体混合物的安全状态。通过作为流动相的硝化甘油的迁移和浓集，混合物变为一种高爆物，这种高爆物在“焚烧试验”的条件下会发生爆炸。事后对爆炸场所和碎片的研究支持和证实了这个结果。
含硝化甘油和乳糖的固体混合物的热安全性由此可意外地得到明显改善，即采用无水乳糖代替乳糖单水合物作吸附硝化甘油的赋形剂。
本发明的固体混合物可在一种市售的普通混合器中制备，例如在一种行星式混合器中放入EP、USP、JP提出的干燥无水乳糖，并在搅拌下从一个合适的剂量装置加入纯的硝化甘油。加料结束之后再持续一段混合时间，最少宜持续两小时。这样制得的硝化甘油和无水乳糖的均相固体磨碎物包装在有聚乙烯袋衬里的纤维板桶中并在室温下干燥贮存。
本发明含≥10％(重量)的硝化甘油和相应量无水乳糖的固体混合物在上述所有试验的研究中给出的值明显低于各限值。同样在燃烧试验中本发明的固体混合物不引起爆炸。
研究热敏性的试验系列表明，热安全性(燃烧事故)所据有的容限可容许将硝化甘油的份额扩大到远大于10％(重量)的硝化甘油及相应量的无水乳糖。
本发明的含耐火、不爆炸的硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，根据ADR/RID、IATA、IMCO-和/或UN导则不分类为爆炸物，因而它应作为爆炸安全材料对待。
本发明具体涉及含耐火的、不爆炸的硝化甘油和无水乳糖的固体混合物。本发明的这种固体混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则不分类为爆炸物。以硝化甘油/无水乳糖混合物计它宜包括(4+X)％(重量)的硝化甘油和(96-X)％(重量)的无水乳糖，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
此外，本发明还涉及无水乳糖在制造耐火的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，特别用于以硝化甘油/无水乳糖混合物计含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油，其中X的值为0-9，此值宜取4、6或8。
再次，本发明涉及一种制造耐火的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其中无水乳糖和硝化甘油特别是以按硝化甘油/无水乳糖的混合物计的(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油充分混合，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
用家鼠测定10％(重量)硝化甘油和90％(重量)乳糖的急性口服毒性和急性皮肤毒性的研究得到的各个值皆＞2000mg/kg。因此同样无需将这种材料定为6级(剧毒)。
权利要求
1．一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物。
2．一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，该混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则不分类为爆炸物。
3．权利要求1或2的耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，其特征在于，它含一种以硝化甘油/无水乳糖的混合物计由(4+X)％(重量)的硝化甘油和(96-X)％(重量)的无水乳糖组成的混合物，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
4．权利要求1或2的耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物，其特征在于，以硝化甘油/无水乳糖混合物计，含13％(重量)的硝化甘油和87％(重量)的无水乳糖。
5．无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖固体混合物中的应用。
6．无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，该混合物根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则应不归类于爆炸物。
7．权利要求5或6的无水乳糖在制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物中的应用，其特征在于，采用以硝化甘油/无水乳糖混合物计含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4-X)％(重量)的硝化甘油，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
8．一种制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其特征在于，无水乳糖与硝化甘油充分混合。
9．一种制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，根据ADR/RID-、IATA、IMCO-和/或UN-导则该混合物不归类为爆炸物，其方法的特征在于，无水乳糖与硝化甘油充分混合。
10．权利要求8或9的制造耐火的、不爆炸的含硝化甘油和乳糖的固体混合物的方法，其特征在于，以硝化甘油/无水乳糖的混合物计，将含(96-X)％(重量)的无水乳糖和(4+X)％(重量)的硝化甘油充分混合，其中X值为0-9，此值宜取4、6或8。
全文摘要
本发明涉及一种耐火的、不爆炸的含硝化甘油和无水乳糖的固体混合物,该混合物根据ADR/RID－,IATA,IMCO－和/或UN－导则不归类为爆炸物,本发明还涉及这种混合物的制造方法以及无水乳糖在制造耐火的、不能爆炸的含硝化甘油和糖乳的固体混合物中的应用,该混合物根据ADR/RID－、IATA、IMCO－和/或UN－导则不归类为爆炸物。
文档编号A62C3/00GK1298300SQ99805528
公开日2001年6月6日 申请日期1999年4月27日 优先权日1998年4月29日
发明者W·海恩策尔曼, C·鲁洛夫 申请人:狄纳米特诺贝尔爆炸材料和系统技术股份有限公司
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