用于治疗气喘的福莫特罗和糖酸莫米松的组合的制作方法
专利名称：用于治疗气喘的福莫特罗和糖酸莫米松的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及β-2激动剂与甾族化合物的组合和它们用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的用途。
福莫特罗(Formoterol)、即N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，它是用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的支气管扩张药。糠酸莫米松(Mometasone furoate)、即(11β，16α)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮或9α，21-二氯-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α-二醇-3，20-二酮17-(2’-糠酸盐)，是描述在US4472393中的局部抗炎性皮质类固醇。
现已惊人地发现，采用福莫特罗的游离形式或其盐或溶剂化物的形式与糠酸莫米松的联合疗法，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中能够获得明显意外的治疗效果，尤其是协同的治疗效果。例如，采用这种联合疗法与单用糠酸莫米松或福莫特罗治疗所需的剂量相比，有可能减少既定治疗作用所需糠酸莫米松或福莫特罗的剂量，由此减少可能出现的不良副作用。特别是，已经发现这些组合、特别是含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物诱发抗炎活性，该活性显著大于单用福莫特罗或糠酸莫米松诱发的活性，还发现在与福莫特罗合用时可以显著减少既定抗炎作用所需糠酸莫米松的量，由此减少因反复接触参与炎性或阻塞性气道疾病治疗的甾族化合物而出现不良副作用的风险。
此外，采用本发明的联合疗法、尤其是采用含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物，可以制备迅速起效和具有长效的药物。而且，采用这种联合疗法，还可以制备显著改善肺功能的药物。另一方面，采用本发明的联合疗法，可以制备改善阻塞性或炎性气道疾病或减少这些疾病恶化的药物。再一方面，采用本发明的组合物，可以制备能够即时救治阻塞性或炎性气道疾病的药物或者减少或避免使用诸如沙丁胺醇或特布他林等短效救治药物的药物；因此，基于本发明组合物的药物有助于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。
本发明一方面提供药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物，和(B)糠酸莫米松，用于在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。
本发明另一方面提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括将有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。
本发明再一方面提供药物组合物，包含有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)的混合物，以及任选的药学上可接受的载体。
本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)，在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。
本发明进一步提供如前文所定义的(A)或如前文所定义的(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。
本发明又一方面提供药物组合物，用于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，包含如前文所定义的(A)和(B)。
本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。
福莫特罗的药学上可接受的盐例如包括无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸的盐，酸例如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻与对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸。
组分(A)可以是任何意异构体或异构体的混合物，例如纯的对映体、对映体混合物、外消旋体或其混合物。它可以是溶剂化物的形式，例如其水合物，例如US3994974或US5684199所述，并且可以以特定的晶形存在，例如WO95/05805所述。优选地，组分(A)是富马酸福莫特罗，尤其是二水合物的形式。
如前文所述的药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药优选为吸入方式，即(A)和(B)或其混合物是可吸入的形式。药物、即(A)和/或(B)的可吸入形式例如可以是可雾化的组合物，例如气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含单独或混合的活性成分、即(A)和(B)，或者是可雾化的组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的分散系。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含(A)和(B)的混合物，或者是在推进剂的溶液或分散系中含有(A)的气雾剂与在推进剂的溶液或分散系中含有(B)的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散系，或(A)在这种介质中的分散系与(B)在这种介质中的分散系的组合。
适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散系，推进剂可以从本领域已知的任何推进剂中选择。适合的推进剂包括烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或两种或多种这类卤代烃的混合物。当活性成分存在于推进剂悬液中时，也就是当它以微粒形式分散在推进剂中时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以从本领域已知的润滑剂和表面活性剂中选择。其他适合的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.002至5％、0.01至3％、0.015至2％、0.1至2％、0.5至2％或0.5至1重量％的活性成分，基于推进剂的重量而言。如果有的话，润滑剂和表面活性剂的量分别可以至多占气雾剂组合物重量的5％和0.5％。气雾剂组合物还可以含有助溶剂，例如乙醇，至多占组合物重量的30％，特别适合于从加压计量给药的吸入药具中给药。
在本发明的另一种实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)存在于干粉剂中，所述干粉剂包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的微细粉碎的药学上可接受的载体，载体优选地是存在的，并且可以是一种或多种已知用作药学上可接受的载体的材料，优选地从已知用作干粉吸入组合物载体的材料中选择，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。尤其优选的载体是乳糖。干粉可以在明胶或塑料胶囊中，或者在泡眼中，用在干粉吸入药具中，优选地在(A)和/或(B)以及载体的剂量单位中，它们的含量使每粒胶囊粉剂的总重量为5mg至50mg。或者，干粉可以作为药库包含在多剂干粉吸入药具中。
在微细粉碎颗粒形式的药物中，以及在活性成分以颗粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径至多为约10μm，例如0.1至5μm，优选为1至5μm。如果有的话，固体载体的最大粒径一般为300μm，优选为至多212μm，平均粒径适宜为40至100μm，例如50至75μm。干粉组合物中活性成分的粒径和固体载体(如果有的话)的粒径可以用常规方法降低到所需水平，例如在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从超临界介质中重结晶。
可吸入的药物可以利用适合于可吸入形式的吸入药具给药，这样的药具是本领域熟知的。因此，本发明还提供药物产品，包含如前文所述的药物或药物组合物的如前文所述的可吸入形式，与一种或多种吸入药具相结合。本发明再一方面提供吸入药具，或两种或多种吸入药具的包装，含有如前文所述的药物或药物组合物的如前文所述的可吸入形式。
若活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，则吸入药具可以是带阀门的气雾剂小瓶，适合于释放计量的剂量、例如10至10μl、例如25至50μl的组合物，也就是已知作为计量给药吸入器的药具。适合的气雾剂小瓶和在压力下装入气雾剂组合物的操作是吸入疗法领域技术人员所熟知的。例如，气雾剂组合物可以从涂层罐中给药，例如EP-A-0642992所述。若活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散系，则吸入药具可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器，例如空气喷射喷雾器，或超声波喷雾器，它例如可以含有1至50ml、通常为1至10ml分散系；或手持式喷雾器，例如电子控制药具，例如AERx(来自Aradigm，US)，或机械药具，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)喷雾器，它可使喷雾体积比常规喷雾器小得多，例如10至100μl。若活性成分的可吸入形式是微细粉碎的颗粒形式，则吸入药具例如可以是干粉吸入药具，适合于从含有干粉的胶囊或泡眼中释放包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉，或者是多剂干粉吸入(MDPI)药具，适合于释放例如每揿3-25mg包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉。适合的干粉吸入药具是熟知的。例如，适合于释放包封形式干粉的药具描述在US3991761中，而适合的MDPI药具描述在WO97/20589中。
本发明的药物优选为药物组合物，包含如前文所定义的(A)与如前文所定义的(B)的混合物，优选地以及如前文所述的药学上可接受的载体。
福莫特罗或其盐或溶剂化物与糠酸莫米松的重量比一般可以是2∶1至1∶2000，例如1∶1至1∶1000、1∶2至1∶100或1∶5至1∶50。更普遍地，该比例是1∶10至1∶25，例如1∶15至1∶25。这两种药物可以按相同比例单独给药。最接近的整数的该比例的具体实例包括1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶21、1∶22、1∶23、1∶24和1∶25。上述重量比特别适用于(A)是富马酸福莫特罗二水合物的情况。因此，由于富马酸福莫特罗二水合物和糠酸莫米松的分子量分别是840.9和521.4，对应的(A)与(B)的摩尔比一般可以是1.24∶1至1∶3227，例如0.62∶1至1∶1613、1∶3.2至1∶161或1∶8.1至1∶80.7；更普遍地是1∶16.1至1∶40.3，例如1∶24.2至1∶40.3；摩尔比的具体实例是1∶16.1、1∶17.8、1∶19.4、1∶21、1∶22.6、1∶24.2、1∶25.8、1∶27.4、1∶29、1∶30.7、1∶32.3、1∶33.9、1∶35.5、1∶37.1、1∶38.7和1∶40.3。
适合于吸入的福莫特罗或其盐或溶剂化物、尤其是富马酸福莫特罗二水合物的每日剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，一般是3至50μg，优选为6至48μg，例如6至24μg。适合于吸入的糠酸莫米松的每日剂量可以是50至2000μg，例如100至2000μg、100至1600μg、100至1000μg或100至800μg，优选为200至500μg，例如200至400μg。所用精确剂量当然将取决于所治疗的疾病、患者和吸入药具的效率。
福莫特罗组分(A)、尤其是富马酸福莫特罗二水合物的适合的单位剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，一般是3至48μg，优选为6至36μg，尤其是12至24μg。糠酸莫米松(B)的适合的单位剂量可以是25μg至2000μg，例如50μg至1000μg，优选为500μg至800μg，更优选为100μg至500μg，尤其是100至400μg，例如200至400μg。这些单位剂量可以适合每日给药一次或两次，因前述适合的每日剂量而异。关于即时使用，含有6μg或12μg(A)和50μg或100μg糠酸莫米松(B)的剂量单元是优选的。
在本发明的一种优选实施方式中，本发明的药物是药物组合物，它是胶囊内的干粉，含有(A)和(B)的单位剂量，例如对于从单一胶囊吸入器中吸入，若(A)是富马酸福莫特罗二水合物，则该胶囊适宜含有3μg至36μg(A)，优选为6μg至24μg(A)，尤其是12μg至24μg(A)，和25μg至800μg、例如25μg至500μg或25μg至400μg(B)，优选为50μg至400μg(B)，尤其是100至400μg(B)，以及如前文所述的药学上可接受的载体，其含量使每粒胶囊的干粉总重量在5mg与50mg之间，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，优选为20至25mg，尤其是25mg。
在本发明的另一种优选实施方式中，本发明的药物是药物组合物，它是用于从多剂干粉吸入器的药库给药的干粉，该吸入器适合于每揿释放3mg至25mg含有单位剂量(A)和(B)的粉末，例如，若(A)是富马酸福莫特罗二水合物，则按重量计粉末包含3至36份、优选为6至24份、尤其是12至24份(A)；25至800份、例如25至500份、优选为50至400份、尤其是100至400份(B)；和2164至24972份、优选为4164至14972份、尤其是4164至9972份如前文所述的药学上可接受的载体。
按照上述，本发明还提供药物试剂盒，在单独的单位剂型中包含如前文所定义的(A)和(B)，所述剂型适合于(A)和(B)以有效量给药。该试剂盒适宜进一步包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入药具。例如，该试剂盒可以包含一个或多个适合于从胶囊中释放干粉的干粉吸入药具，以及含有包含(A)剂量单元的干粉的胶囊和含有包含(B)剂量单元的干粉的胶囊。在另一种实例中，该试剂盒可以包含在其药库中含有包含(A)的干粉的多剂干粉吸入药具和在其药库中含有包含(B)的干粉的多剂干粉吸入药具。在另一种实例中，该试剂盒可以包括含有在推进剂中包含(A)的气雾剂的计量给药吸入器和含有在推进剂中包含(B)的气雾剂的计量给药吸入器。
按照本发明，炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是症状疗法或预防疗法。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任意类型或起源的气喘，包括内因性(非变应性)气喘和外因性(变应性)气喘。气喘的治疗也被理解为涵盖例如不足4或5岁受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“气喘幼儿”，这是一类引起医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期气喘症。(为简便起见，这种特定的气喘状况被称为“气喘幼儿综合征”。)气喘治疗中的预防效果将通过减少症状发作(例如急性气喘或支气管收缩发作)的频率或严重性、改善肺功能或改善气道反应性过高得到证明。还可以通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时试图限制或中止的疗法，例如抗炎的(例如皮质甾)或支气管扩张的。对气喘的预防效果在有“清晨浸渍(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“清晨浸渍”是一种公认的气喘综合征，占气喘患者的大多数，以例如在清晨大约4点至6点之间的气喘发作为特征，即在正常远离任何以前所施用的气喘症状疗法的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和状况包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、其他药物疗法(特别是其他吸入的药物疗法)引起的支气管扩张和气道反应性过高恶化。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括任意类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉屑肺。
下列实施例阐述本发明，其中份数按重量计，另有说明的除外。
实施例1——用于计量给药吸入器的气雾剂组合物成分 重量％富马酸福莫特罗二水合物 0.012糠酸莫米松 0.250乙醇(绝对) 2.500HFA227 60.768HFA134a 36.470实施例2——干粉成分 重量％富马酸福莫特罗二水合物 0.048糠酸莫米松 1.000乳糖一水合物 98.952实施例3适合于从WO97/20589所述多剂吸入器的药库中释放的干粉是这样制备的将12份已经在空气喷射磨中研磨至平均粒径为1-5μm的富马酸福莫特罗二水合物、250份已经类似地研磨至平均粒径为1-5μm的糠酸莫米松和4738份粒径低于212μm的乳糖一水合物混合。
实施例4-92重复实施例3，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例93制备适合用在例如US3991761所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有干粉，干粉是这样获得的，即，将12μg已经在空气喷射磨中研磨至平均粒径为1-5μm的富马酸福莫特罗二水合物、250μg已经类似地研磨至平均粒径为1-5μm的糠酸莫米松和24738μg粒径低于212μm的乳糖一水合物混合。
实施例94-152重复实施例93，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例153-176重复实施例3，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例177-281重复实施例93，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
权利要求
1.一种药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物和(B)糠酸莫米松，在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。
2.根据权利要求1的药物，它是药物组合物，包含有效量的(A)与(B)的混合物以及可选的药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是富马酸福莫特罗。
4.根据权利要求3的药物，其中(A)是富马酸福莫特罗二水合物。
5.根据权利要求1至4任意一项的药物，它是可吸入的形式。
6.根据权利要求5的药物，其中(A)和/或(B)存在于可雾化的组合物中。
7.根据权利要求6的药物，其中可吸入的形式是气雾剂，在推进剂的溶液或悬液中包含(A)与(B)的混合物，或者是在推进剂的溶液或悬液中含有(A)的气雾剂与在推进剂的溶液或悬液中含有(B)的气雾剂的组合。
8.根据权利要求6的药物，其中可吸入的形式是可雾化的组合物，在水性、有机或水性/有机介质中包含(A)与(B)的分散系，或者是(A)在所述介质中的分散系与(B)在所述介质中的分散系的组合。
9.根据权利要求5的药物，其中(A)和/或(B)存在于干粉中，干粉包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的微细粉碎形式的药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物，其中存在载体并且所述载体是一种糖。
11.根据权利要求9的药物，其中所述载体是乳糖。
12.根据权利要求9、10或11的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径至多为10μm。
13.根据前述权利要求任意一项的药物，其中(A)与(B)的重量比为2∶1至1∶2000。
14.根据权利要求13的药物，其中所述比例是1∶10至1∶25。
15.根据权利要求2的药物，它是胶囊中的干粉，该胶囊含有3至36μg(A)富马酸福莫特罗二水合物、25μg至800μg(B)和药学上可接受的载体，其含量使每粒胶囊的干粉总重量为5mg-50mg。
16.根据权利要求2的药物，它是干粉，按重量计，包含3至36份(A)富马酸福莫特罗二水合物、25至800份(B)和2164至24972份药学上可接受的载体。
17.一种药物试剂盒，在单独的单位剂型中包含如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)，所述剂型适合于有效量的(A)和(B)的给药，该试剂盒还包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入药具。
18.如权利要求1、3或4所定义的(A)或如权利要求1所定义的(B)在联合疗法药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。
19.如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)在联合疗法药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。
20.一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将有效量的如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。
全文摘要
一种药物,单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物,和(B)糠酸莫米松,在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。
文档编号A61K31/167GK1341017SQ00804191
公开日2002年3月20日 申请日期2000年3月1日 优先权日1999年3月3日
发明者I·F·哈森, J·G·克拉克, H·L·达拿海 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及β-2激动剂与甾族化合物的组合和它们用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的用途。
福莫特罗(Formoterol)、即N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，它是用于炎性或阻塞性气道疾病治疗的支气管扩张药。糠酸莫米松(Mometasone furoate)、即(11β，16α)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮或9α，21-二氯-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α-二醇-3，20-二酮17-(2’-糠酸盐)，是描述在US4472393中的局部抗炎性皮质类固醇。
现已惊人地发现，采用福莫特罗的游离形式或其盐或溶剂化物的形式与糠酸莫米松的联合疗法，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中能够获得明显意外的治疗效果，尤其是协同的治疗效果。例如，采用这种联合疗法与单用糠酸莫米松或福莫特罗治疗所需的剂量相比，有可能减少既定治疗作用所需糠酸莫米松或福莫特罗的剂量，由此减少可能出现的不良副作用。特别是，已经发现这些组合、特别是含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物诱发抗炎活性，该活性显著大于单用福莫特罗或糠酸莫米松诱发的活性，还发现在与福莫特罗合用时可以显著减少既定抗炎作用所需糠酸莫米松的量，由此减少因反复接触参与炎性或阻塞性气道疾病治疗的甾族化合物而出现不良副作用的风险。
此外，采用本发明的联合疗法、尤其是采用含有福莫特罗和糠酸莫米松的组合物，可以制备迅速起效和具有长效的药物。而且，采用这种联合疗法，还可以制备显著改善肺功能的药物。另一方面，采用本发明的联合疗法，可以制备改善阻塞性或炎性气道疾病或减少这些疾病恶化的药物。再一方面，采用本发明的组合物，可以制备能够即时救治阻塞性或炎性气道疾病的药物或者减少或避免使用诸如沙丁胺醇或特布他林等短效救治药物的药物；因此，基于本发明组合物的药物有助于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。
本发明一方面提供药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物，和(B)糠酸莫米松，用于在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。
本发明另一方面提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，包括将有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。
本发明再一方面提供药物组合物，包含有效量的如前文所定义的(A)和如前文所定义的(B)的混合物，以及任选的药学上可接受的载体。
本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)，在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。
本发明进一步提供如前文所定义的(A)或如前文所定义的(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。
本发明又一方面提供药物组合物，用于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，包含如前文所定义的(A)和(B)。
本发明还提供如前文所定义的(A)和(B)在药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法中用于同时、连续或单独给药。
福莫特罗的药学上可接受的盐例如包括无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸的盐，酸例如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻与对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸。
组分(A)可以是任何意异构体或异构体的混合物，例如纯的对映体、对映体混合物、外消旋体或其混合物。它可以是溶剂化物的形式，例如其水合物，例如US3994974或US5684199所述，并且可以以特定的晶形存在，例如WO95/05805所述。优选地，组分(A)是富马酸福莫特罗，尤其是二水合物的形式。
如前文所述的药物或药物组合物的给药、即(A)和(B)混合或单独给药优选为吸入方式，即(A)和(B)或其混合物是可吸入的形式。药物、即(A)和/或(B)的可吸入形式例如可以是可雾化的组合物，例如气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含单独或混合的活性成分、即(A)和(B)，或者是可雾化的组合物，包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的分散系。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，在推进剂的溶液或分散系中包含(A)和(B)的混合物，或者是在推进剂的溶液或分散系中含有(A)的气雾剂与在推进剂的溶液或分散系中含有(B)的气雾剂的组合。在另一种实例中，可吸入形式是可雾化的组合物，包含(A)和(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散系，或(A)在这种介质中的分散系与(B)在这种介质中的分散系的组合。
适合用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在推进剂中的溶液或分散系，推进剂可以从本领域已知的任何推进剂中选择。适合的推进剂包括烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这类烃的混合物，和卤代烃，例如氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或两种或多种这类卤代烃的混合物。当活性成分存在于推进剂悬液中时，也就是当它以微粒形式分散在推进剂中时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以从本领域已知的润滑剂和表面活性剂中选择。其他适合的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本上不含表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物可以含有至多约5重量％、例如0.002至5％、0.01至3％、0.015至2％、0.1至2％、0.5至2％或0.5至1重量％的活性成分，基于推进剂的重量而言。如果有的话，润滑剂和表面活性剂的量分别可以至多占气雾剂组合物重量的5％和0.5％。气雾剂组合物还可以含有助溶剂，例如乙醇，至多占组合物重量的30％，特别适合于从加压计量给药的吸入药具中给药。
在本发明的另一种实施方式中，可吸入形式是干粉，即(A)和/或(B)存在于干粉剂中，所述干粉剂包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的微细粉碎的药学上可接受的载体，载体优选地是存在的，并且可以是一种或多种已知用作药学上可接受的载体的材料，优选地从已知用作干粉吸入组合物载体的材料中选择，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。尤其优选的载体是乳糖。干粉可以在明胶或塑料胶囊中，或者在泡眼中，用在干粉吸入药具中，优选地在(A)和/或(B)以及载体的剂量单位中，它们的含量使每粒胶囊粉剂的总重量为5mg至50mg。或者，干粉可以作为药库包含在多剂干粉吸入药具中。
在微细粉碎颗粒形式的药物中，以及在活性成分以颗粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径至多为约10μm，例如0.1至5μm，优选为1至5μm。如果有的话，固体载体的最大粒径一般为300μm，优选为至多212μm，平均粒径适宜为40至100μm，例如50至75μm。干粉组合物中活性成分的粒径和固体载体(如果有的话)的粒径可以用常规方法降低到所需水平，例如在空气喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从超临界介质中重结晶。
可吸入的药物可以利用适合于可吸入形式的吸入药具给药，这样的药具是本领域熟知的。因此，本发明还提供药物产品，包含如前文所述的药物或药物组合物的如前文所述的可吸入形式，与一种或多种吸入药具相结合。本发明再一方面提供吸入药具，或两种或多种吸入药具的包装，含有如前文所述的药物或药物组合物的如前文所述的可吸入形式。
若活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，则吸入药具可以是带阀门的气雾剂小瓶，适合于释放计量的剂量、例如10至10μl、例如25至50μl的组合物，也就是已知作为计量给药吸入器的药具。适合的气雾剂小瓶和在压力下装入气雾剂组合物的操作是吸入疗法领域技术人员所熟知的。例如，气雾剂组合物可以从涂层罐中给药，例如EP-A-0642992所述。若活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散系，则吸入药具可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器，例如空气喷射喷雾器，或超声波喷雾器，它例如可以含有1至50ml、通常为1至10ml分散系；或手持式喷雾器，例如电子控制药具，例如AERx(来自Aradigm，US)，或机械药具，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)喷雾器，它可使喷雾体积比常规喷雾器小得多，例如10至100μl。若活性成分的可吸入形式是微细粉碎的颗粒形式，则吸入药具例如可以是干粉吸入药具，适合于从含有干粉的胶囊或泡眼中释放包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉，或者是多剂干粉吸入(MDPI)药具，适合于释放例如每揿3-25mg包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉。适合的干粉吸入药具是熟知的。例如，适合于释放包封形式干粉的药具描述在US3991761中，而适合的MDPI药具描述在WO97/20589中。
本发明的药物优选为药物组合物，包含如前文所定义的(A)与如前文所定义的(B)的混合物，优选地以及如前文所述的药学上可接受的载体。
福莫特罗或其盐或溶剂化物与糠酸莫米松的重量比一般可以是2∶1至1∶2000，例如1∶1至1∶1000、1∶2至1∶100或1∶5至1∶50。更普遍地，该比例是1∶10至1∶25，例如1∶15至1∶25。这两种药物可以按相同比例单独给药。最接近的整数的该比例的具体实例包括1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶21、1∶22、1∶23、1∶24和1∶25。上述重量比特别适用于(A)是富马酸福莫特罗二水合物的情况。因此，由于富马酸福莫特罗二水合物和糠酸莫米松的分子量分别是840.9和521.4，对应的(A)与(B)的摩尔比一般可以是1.24∶1至1∶3227，例如0.62∶1至1∶1613、1∶3.2至1∶161或1∶8.1至1∶80.7；更普遍地是1∶16.1至1∶40.3，例如1∶24.2至1∶40.3；摩尔比的具体实例是1∶16.1、1∶17.8、1∶19.4、1∶21、1∶22.6、1∶24.2、1∶25.8、1∶27.4、1∶29、1∶30.7、1∶32.3、1∶33.9、1∶35.5、1∶37.1、1∶38.7和1∶40.3。
适合于吸入的福莫特罗或其盐或溶剂化物、尤其是富马酸福莫特罗二水合物的每日剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，一般是3至50μg，优选为6至48μg，例如6至24μg。适合于吸入的糠酸莫米松的每日剂量可以是50至2000μg，例如100至2000μg、100至1600μg、100至1000μg或100至800μg，优选为200至500μg，例如200至400μg。所用精确剂量当然将取决于所治疗的疾病、患者和吸入药具的效率。
福莫特罗组分(A)、尤其是富马酸福莫特罗二水合物的适合的单位剂量可以是1至72μg，例如1至60μg，一般是3至48μg，优选为6至36μg，尤其是12至24μg。糠酸莫米松(B)的适合的单位剂量可以是25μg至2000μg，例如50μg至1000μg，优选为500μg至800μg，更优选为100μg至500μg，尤其是100至400μg，例如200至400μg。这些单位剂量可以适合每日给药一次或两次，因前述适合的每日剂量而异。关于即时使用，含有6μg或12μg(A)和50μg或100μg糠酸莫米松(B)的剂量单元是优选的。
在本发明的一种优选实施方式中，本发明的药物是药物组合物，它是胶囊内的干粉，含有(A)和(B)的单位剂量，例如对于从单一胶囊吸入器中吸入，若(A)是富马酸福莫特罗二水合物，则该胶囊适宜含有3μg至36μg(A)，优选为6μg至24μg(A)，尤其是12μg至24μg(A)，和25μg至800μg、例如25μg至500μg或25μg至400μg(B)，优选为50μg至400μg(B)，尤其是100至400μg(B)，以及如前文所述的药学上可接受的载体，其含量使每粒胶囊的干粉总重量在5mg与50mg之间，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，优选为20至25mg，尤其是25mg。
在本发明的另一种优选实施方式中，本发明的药物是药物组合物，它是用于从多剂干粉吸入器的药库给药的干粉，该吸入器适合于每揿释放3mg至25mg含有单位剂量(A)和(B)的粉末，例如，若(A)是富马酸福莫特罗二水合物，则按重量计粉末包含3至36份、优选为6至24份、尤其是12至24份(A)；25至800份、例如25至500份、优选为50至400份、尤其是100至400份(B)；和2164至24972份、优选为4164至14972份、尤其是4164至9972份如前文所述的药学上可接受的载体。
按照上述，本发明还提供药物试剂盒，在单独的单位剂型中包含如前文所定义的(A)和(B)，所述剂型适合于(A)和(B)以有效量给药。该试剂盒适宜进一步包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入药具。例如，该试剂盒可以包含一个或多个适合于从胶囊中释放干粉的干粉吸入药具，以及含有包含(A)剂量单元的干粉的胶囊和含有包含(B)剂量单元的干粉的胶囊。在另一种实例中，该试剂盒可以包含在其药库中含有包含(A)的干粉的多剂干粉吸入药具和在其药库中含有包含(B)的干粉的多剂干粉吸入药具。在另一种实例中，该试剂盒可以包括含有在推进剂中包含(A)的气雾剂的计量给药吸入器和含有在推进剂中包含(B)的气雾剂的计量给药吸入器。
按照本发明，炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是症状疗法或预防疗法。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任意类型或起源的气喘，包括内因性(非变应性)气喘和外因性(变应性)气喘。气喘的治疗也被理解为涵盖例如不足4或5岁受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“气喘幼儿”，这是一类引起医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期气喘症。(为简便起见，这种特定的气喘状况被称为“气喘幼儿综合征”。)气喘治疗中的预防效果将通过减少症状发作(例如急性气喘或支气管收缩发作)的频率或严重性、改善肺功能或改善气道反应性过高得到证明。还可以通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时试图限制或中止的疗法，例如抗炎的(例如皮质甾)或支气管扩张的。对气喘的预防效果在有“清晨浸渍(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“清晨浸渍”是一种公认的气喘综合征，占气喘患者的大多数，以例如在清晨大约4点至6点之间的气喘发作为特征，即在正常远离任何以前所施用的气喘症状疗法的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和状况包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、其他药物疗法(特别是其他吸入的药物疗法)引起的支气管扩张和气道反应性过高恶化。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括任意类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉屑肺。
下列实施例阐述本发明，其中份数按重量计，另有说明的除外。
实施例1——用于计量给药吸入器的气雾剂组合物成分 重量％富马酸福莫特罗二水合物 0.012糠酸莫米松 0.250乙醇(绝对) 2.500HFA227 60.768HFA134a 36.470实施例2——干粉成分 重量％富马酸福莫特罗二水合物 0.048糠酸莫米松 1.000乳糖一水合物 98.952实施例3适合于从WO97/20589所述多剂吸入器的药库中释放的干粉是这样制备的将12份已经在空气喷射磨中研磨至平均粒径为1-5μm的富马酸福莫特罗二水合物、250份已经类似地研磨至平均粒径为1-5μm的糠酸莫米松和4738份粒径低于212μm的乳糖一水合物混合。
实施例4-92重复实施例3，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例93制备适合用在例如US3991761所述胶囊吸入器中的明胶胶囊，每粒胶囊含有干粉，干粉是这样获得的，即，将12μg已经在空气喷射磨中研磨至平均粒径为1-5μm的富马酸福莫特罗二水合物、250μg已经类似地研磨至平均粒径为1-5μm的糠酸莫米松和24738μg粒径低于212μm的乳糖一水合物混合。
实施例94-152重复实施例93，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例153-176重复实施例3，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
实施例177-281重复实施例93，但是使用下表所示成分的量代替该例所用的量
权利要求
1.一种药物，单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物和(B)糠酸莫米松，在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。
2.根据权利要求1的药物，它是药物组合物，包含有效量的(A)与(B)的混合物以及可选的药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是富马酸福莫特罗。
4.根据权利要求3的药物，其中(A)是富马酸福莫特罗二水合物。
5.根据权利要求1至4任意一项的药物，它是可吸入的形式。
6.根据权利要求5的药物，其中(A)和/或(B)存在于可雾化的组合物中。
7.根据权利要求6的药物，其中可吸入的形式是气雾剂，在推进剂的溶液或悬液中包含(A)与(B)的混合物，或者是在推进剂的溶液或悬液中含有(A)的气雾剂与在推进剂的溶液或悬液中含有(B)的气雾剂的组合。
8.根据权利要求6的药物，其中可吸入的形式是可雾化的组合物，在水性、有机或水性/有机介质中包含(A)与(B)的分散系，或者是(A)在所述介质中的分散系与(B)在所述介质中的分散系的组合。
9.根据权利要求5的药物，其中(A)和/或(B)存在于干粉中，干粉包含微细粉碎的(A)和/或(B)以及可选的微细粉碎形式的药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物，其中存在载体并且所述载体是一种糖。
11.根据权利要求9的药物，其中所述载体是乳糖。
12.根据权利要求9、10或11的药物，其中(A)和/或(B)的平均粒径至多为10μm。
13.根据前述权利要求任意一项的药物，其中(A)与(B)的重量比为2∶1至1∶2000。
14.根据权利要求13的药物，其中所述比例是1∶10至1∶25。
15.根据权利要求2的药物，它是胶囊中的干粉，该胶囊含有3至36μg(A)富马酸福莫特罗二水合物、25μg至800μg(B)和药学上可接受的载体，其含量使每粒胶囊的干粉总重量为5mg-50mg。
16.根据权利要求2的药物，它是干粉，按重量计，包含3至36份(A)富马酸福莫特罗二水合物、25至800份(B)和2164至24972份药学上可接受的载体。
17.一种药物试剂盒，在单独的单位剂型中包含如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)，所述剂型适合于有效量的(A)和(B)的给药，该试剂盒还包含一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入药具。
18.如权利要求1、3或4所定义的(A)或如权利要求1所定义的(B)在联合疗法药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中用于(A)和(B)的同时、连续或单独给药。
19.如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)在联合疗法药物制备中的用途，该药物在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、连续或单独给药。
20.一种治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将有效量的如权利要求1、3或4所定义的(A)和如权利要求1所定义的(B)对需要接受治疗的受治疗者给药。
全文摘要
一种药物,单独或一起含有(A)福莫特罗或其药学上可接受的盐或福莫特罗的溶剂化物或所述盐的溶剂化物,和(B)糠酸莫米松,在炎性或阻塞性气道疾病中用于同时、连续或单独给药。
文档编号A61K31/167GK1341017SQ00804191
公开日2002年3月20日 申请日期2000年3月1日 优先权日1999年3月3日
发明者I·F·哈森, J·G·克拉克, H·L·达拿海 申请人:诺瓦提斯公司
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