3－苯基吡啶衍生物及其作为nk－1受体拮抗剂的应用的制作方法
专利名称：3－苯基吡啶衍生物及其作为nk－1受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的化合物 其中，R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3是氢，低级烷基或形成一个环烷基；R4是氢，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的环状叔胺 R5彼此独立是氢，C3-6环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或者5元或6元杂环基，任选通过亚烷基连接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；并涉及它的药物上可接受的酸加合盐。
式I的化合物和它们的盐的特征在于有用的治疗特性。意外地发现了，本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然的十一肽，属于肽类的速激肽系列，后者被这样命名是因为它们对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用。P物质的受体是G蛋白偶联的受体总科的一员。
P物质的神经肽受体(NK-1)广泛地分布在哺乳动物神经系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中，并且涉及一些不同的生物过程的调节。哺乳动物速激肽P物质的中枢作用和外周作用与下列情况相关许多炎症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病)与催吐反射的介导，以及中枢神经系统(CNS)障碍例如帕金森病[神经科学研究(Neurosci.Res.)，1996，7，187～214]，焦虑[加拿大生理学杂志(Can.J.Phys.)，1997，75，612～621]和抑郁[科学(Science)，1998，281，1640～1645]的调制。“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，自主药理学杂志(J.Auton.Pharmacol.)，13，23～93，1993综述了速激肽受体拮抗剂在下列病况中的效用的证据疼痛，头痛(特别是偏头痛)，早老性痴呆，多发性硬化，吗啡脱瘾的减小，心血管变化，水肿(特别是热损伤引起的水肿)，慢性炎症(例如类风湿性关节炎)，哮喘/支气管反应过度和其它呼吸疾病(包括过敏性鼻炎)，肠道的炎症(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)，眼损伤和眼炎症。
此外，开发了神经激肽1受体拮抗剂来治疗一些与速激肽(特别是P物质)的过剩或失调相关的生理障碍。涉及P物质的病况实例包括中枢神经系统障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽1受体拮抗剂进一步适用于治疗晕动病和治疗引起的呕吐。
此外，新英格兰医学杂志(The New England Journal ofMedicine)，Vol.340，No.3 190～195，1999描述了通过选择性神经激肽1受体拮抗剂减轻顺式铂氨引起的呕吐。
另外，US 5,972,938描述了一种治疗精神免疫障碍或身心疾病的方法，该方法通过施用速激肽受体(例如NK-1受体)拮抗剂。
本发明的目的是式I的化合物及其药物上可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药剂及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病(尤其是前文所述类型的疾病和障碍)或在生产相应的药剂中的应用。
本发明最优选的指征是那些，即，它们包括中枢神经系统的障碍，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁症或呕吐。一次较大的抑郁发作被定义为至少两周的一段时间，其间的大部分日子(几乎每天)里都存在抑郁的心情或者对所有或几乎所有的活动不感兴趣或不愉快。
应用于本说明书中的普通术语的如下定义都是适用的，无论所述术语是单独出现的还是组合出现的。
本文应用的术语“低级烷基”表示含1～7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1～4个碳原子的基。
术语“低级烷氧基”表示这样的基，其中，烷基残基如上述定义，而且它是通过一个氧原子连接的。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含3～6个碳原子的饱和碳环基。
术语“环状叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“5元或6元杂环基”表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
术语“药物上可接受的酸加合盐”包括与下列无机酸或有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
示范性的、优选的是这样的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-，其中，R5是甲基，例如下列化合物N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，和N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺进一步优选的是这样的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-，其中，R5是甲基。这样的化合物实例有2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺，和2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺。
本发明式I的化合物及其药物上可接受的盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，该方法包括a)将式II的化合物 与式III的化合物反应， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有前文给出的含义，或者b)将式IV的化合物 与式V的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有前文给出的含义，或者c)将式I-2的化合物 还原成式I-4的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者d)将式VI的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者e)将式VIII的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者f)将式I-1的化合物 还原成式I-3的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者g)修饰前文给出的定义中的一个或多个取代基R1～R5或R，以及如果需要的话，将获得的化合物转化为药物上可接受的酸加合盐。
按方法的变化形式a)，用KHMDS在0℃下将式II的化合物[例如甲基-(邻甲苯基吡啶-4-基)胺]去质子化达1h，接着添加式III的化合物[例如2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯]，在室温下搅拌混合物。典型的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。纯化后以良好的产率获得所需的式I-1的化合物。
方法的变化形式b)描述了式IV的化合物与式V的化合物生成式I-2化合物的反应。按常规方法进行该反应，例如在溶剂(例如甲苯和三乙胺的混合物)中反应。将混合物回流约1小时。
按方法的变化形式c)，将式I-2的化合物还原为式I-4的化合物。用还原剂(例如LiAlH4或BH3·THF)按常规方法进行该反应。
方法的变化形式d)描述了式VI的化合物与式VIII的化合物生成式I-2化合物的反应。该反应是这样进行的用KHMDS(六甲基二硅叠氮化钾，potassium hexamethyldisilazide)将式VI的化合物去质子化，接着添加式VII的化合物。合适的溶剂是四氢呋喃。在室温下进行所述反应。
按方法的变化形式e)制备了式I-5的化合物。该反应是这样进行的用NaH将式VIII的化合物去质子化，接着添加式VII的化合物。按常规方法进行该反应。
制备式I化合物的又一方法被描述于方法的变化形式f)中。按常规方法(例如用LiAlH4或BH3·THF)将式I-1的化合物还原为式I-3的化合物。
盐的形成是按本来已知的、本领域任何技术人员熟悉的方法在室温下进行的。不但考虑与无机酸的盐，还考虑与有机酸的盐。这样的盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如下方案1～4更详细地描述了制备式I化合物的方法。式VI、IX、XI、XIII、XII、XVI和XVII的原料都是已知化合物，可按本领域已知的方法制备。
在所述方案中应用了如下缩写THF 四氢呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺KHMDS 六甲基二硅叠氮化钾DIBALH 二异丁基氢化铝方案1 取代基给出于前文。
方案2 取代基的定义给出于前文。
方案3 取代基的定义给出于前文。
方案4 取代基的定义给出于前文。
如前所述，式I的化合物及其药物上有用的加合盐具有有价值的药理特性。发现了本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按下文给出的试验方法研究了所述化合物。在CHO细胞中的人NK1受体评估了试验化合物对NK1受体的亲和性，所述CHO细胞用人NK1受体感染(应用Semliki病毒表达系统)并且用[3H]P物质(最终浓度为0.6nM)进行放射性标记。在含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合鉴定。结合鉴定包括250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换剂(displacing agent)缓冲剂和125μl[3H]P物质。用化合物的至少7个浓度确定置换曲线。将测定管在室温下保温60分钟，然后，在真空下通过以PEI(0.3％)预浸渍过的GF/C滤器将管中的内含物迅速过滤，用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数法测定滤器上保留的放射性活度。所有的鉴定都是在至少2次独立的试验中一式三份地进行。
优选的化合物对NK-1受体的亲和性(以pKi表示)在7，50～9，00的范围内。这样的化合物实例如下
式I的化合物及其药物上有用的酸加合盐可用作药物，例如呈药剂形式。该药剂可经口施用，例如呈片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。不过，还可经直肠施药，例如呈栓剂的形式，或者经肠胃外施药，例如呈注射液的形式。
式I的化合物及其药物上有用的酸加合盐可用药物上惰性的无机或有机赋形剂加工而生产片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这样的赋形剂，例如生产片剂、锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的合适的赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。
生产溶液和糖浆剂的合适的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射液的合适的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适的赋形剂例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，所述药剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可包含其它治疗上有价值的物质。
剂量可在宽范围内变动，当然应适合每个具体情况下的个体需要。通常，就口服来说，日剂量为每人约10～1000mg通式I的化合物应是合适的，不过，如果需要的话还可超过上述上限。
如下实施例阐述了本发明但不是限制它。所有的温度都以摄氏度给出。
实施例12-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)a)(3-溴吡啶-4-基)甲胺在室温下，在1.5h内往10.6g(98mmol)4-(N-甲氨基)吡啶于200ml四氢呋喃的溶液中滴加14.0g(49mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲于50ml四氢呋喃中的溶液。除去溶剂，将残余物重溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相四次，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出10.3g(56％)标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)188(M+，98)，187(98)，186(M+，100)，185(96)。b)甲基-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)胺在氩气中80℃下将1.26g(6.75mmol)(3-溴吡啶-4-基)甲胺、13ml甲苯、7ml 2N碳酸钠溶液、234mg(0.203mmol)四(三苯膦)钯(0)和1.01g(7.43mmol)邻甲苯基硼酸的混合物加热12h。冷却到室温后，分离水相，用甲苯洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出164mg(12％)标题化合物(黄色油)。MS m/e(％)199(M+H+，100)。c)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺往0℃下140mg(0.71mmol)甲基-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)胺于1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加0.71ml(0.71mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在室温下继续搅拌1h，再次将反应混合物冷却到0℃。在此温度下添加270mg(0.85mmol)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯于0.5ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌18h后，添加乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出211mg(58％)标题化合物(白色泡沫体)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。d)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)在冰冷却下往82mg(0.17mmol)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺于5ml乙醚的溶液中添加0.5ml 3N盐酸的乙醚溶液。在0℃下搅拌15min后，将悬浮液蒸发至干，重悬浮于5ml乙醚中，过滤，真空干燥而给出89mg(定量)标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。
实施例22-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻氯苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)503(M+H+，100)，501(M+H+，29)。
实施例32-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻氟苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(浅黄色晶体)。MS m/e(％)507(M+Na+，6)，485(M+H+，100)。
实施例42-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻-(三氟甲基)苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色固体)。未制备盐酸盐。MS m/e(％)534(M+，2)，279(100)。
实施例5N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)a)N-甲基异烟酰胺在室温下往40ml亚硫酰氯中分数份添加12.3g(100mmol)异烟酸。搅拌一夜后将溶液蒸发至干，在冰冷却下将固体残余物加到50ml33％甲胺的乙醇溶液中。在室温下搅拌3h后滤出固体，将滤液蒸发至干。将残余物与100ml二氯甲烷一起搅拌，过滤，蒸发溶剂而获得10.97g(81.9％)标题化合物(米色晶体)。M.p.104～106C。MS m/e(％)136(M+，60)。b)3-碘-N-甲基异烟酰胺在-70℃下往1.36g(10mmol)N-甲基异烟酰胺于20ml四氢呋喃和4.5ml(30mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的溶液中添加25ml(40mmol)1.6M正丁基锂于己烷中的溶液。在-10～0℃下搅拌2h后，在-70℃下滴加7.6g碘于20ml四氢呋喃中的溶液。在室温下继续搅拌1h，添加100ml饱和硫代硫酸钠水溶液。分离水层，用乙酸乙酯洗涤两次。用1N氢氧化钠溶液、盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出1.035g(39％)标题化合物(白色晶体)。M.p.132～133C。MS m/e(％)262(M+，100)。c)N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺往450mg(1.7mmol)3-碘-N-甲基异烟酰胺于10ml甲苯的悬浮液中相继添加60mg(0.05mmol)四(三苯膦)钯(O)、2.5ml 2M碳酸钠水溶液和342mg(2.5mmol)邻甲苯基硼酸。在氩气氛中80℃下将混合物加热20h。分离水层，用甲苯洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出341mg(87％)标题化合物(亮黄色固体)。M.p.90～92℃。MS m/e(％)226(M+，40)。d)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺在室温下往226mg(1mmol)N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于10ml四氢呋喃的溶液中滴加1.3ml(1.3mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在室温下将白色悬浮液搅拌30min，在相同温度下添加0.18ml(1mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。将亮棕色悬浮液搅拌1h，添加水。分离水层，用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层两次，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出440mg(97％)标题化合物(亮棕色油)。MS m/e(％)452(M+，5)。e)N-(3，5-双-三氟甲基苄基) -N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)往440mg N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于5ml乙醚的溶液中添加5ml 3N盐酸的乙醚溶液。在室温下搅拌10min后，将溶液蒸发至干，溶于3ml乙醚，在-10℃下搅拌1h。将悬浮液过滤而给出376mg(79％)标题化合物(白色晶体)。M.p.186～188C。
实施例6N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例5的制备描述的方法，用邻氯苯基硼酸代替步骤c)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。M.p.196～198C实施例72-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)499(M+H+，100)。
实施例82-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用1-萘基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)517(M+H+，100)。
实施例92-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)497(M+H+，100)。
实施例10N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯在90℃下将5.56g(30mmol)2-氯异烟酸乙酯于20ml 1-甲基哌嗪中的溶液加热5hrs。蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物而给出3.72g(50％)标题化合物(黄色油)。MS m/e(％)249(M+，20)，179(100)。b)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯将0.91ml(17.7mmol)Br2的溶液滴加到0℃～4℃下2.95g(11.8mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯于20ml二氯甲烷的溶液中。在室温下继续搅拌1h，添加50ml饱和碳酸氢钠水溶液。分离水层，用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出1.45g(37％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)327，329(M+，20)，70(100)。c)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺在85℃的高压容器中将1.45g(5.8mmol)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯于25ml甲胺(33％于乙醇中)中的溶液加热12h。蒸发溶剂而给出1.81g(100％)标题化合物(黄色晶体)。M.p.122～125℃。MS m/e(％)312，314(M+，19)，242，244(100)。d)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺往1.20g(3.83mmol)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺于15ml甲苯的悬浮液中相继添加0.135g四(三苯膦)钯(O)、4ml2M碳酸钠水溶液和0.72g(4.6mmol)邻氯苯基硼酸。在80℃的氩气氛中将混合物加热18h。分离水层，用甲苯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.84g(63％)标题化合物(浅棕色泡沫体)。MS m/e(％)345(M+H+，100)。e)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺在-10℃下，往0.074g(0.21mmol)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺的5ml四氢呋喃的溶液中滴加0.29ml(0.29mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在-10℃下继续搅拌1/2h。在此温度下添加0.42ml 3，5-双(三氟甲基)苄基溴。10min后用水猝灭反应，用三份各15ml的乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.113g(92％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)571(M+H+，100)。
实施例11N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)567(M+H+，100)。
实施例12N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)537(M+H+，100)。
实施例13N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步骤e)中的3，5-双(三氟甲基)苄基溴，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)500(M+H+，100)。
实施例14N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步骤e)中的3，5-双(三氟甲基)苄基溴，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)470(M+H+，100)。
实施例15往0.12g(0.265mmol)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于3ml四氢呋喃的溶液中添加1.6ml 1M BH3的四氢呋喃溶液，在60℃下将反应混合物搅拌16h。添加了2ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下将反应混合物搅拌3h。将溶液冷却到室温，添加5ml 3N氢氧化钠溶液和10ml乙酸乙酯。继续搅拌1/2h，进行相分离，用15ml乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.30g(25％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
实施例16(3，5-双-三氟甲基苄基)-(3-邻甲苯基吡啶-4-基甲基)胺盐酸盐(1∶2)a)3-邻甲苯基异烟酸往1.05g(4.21mmol)3-碘异烟酸于15ml二甲氧基乙烷的悬浮液中相继添加0.243g四(三苯膦)钯(0)、4.2ml 2M碳酸钠水溶液和0.69g(5.05mmol)邻甲苯基硼酸。在80℃下的氩气氛中将混合物加热18h。冷却到室温后进行相分离，用水(pH＝9)洗涤有机相两次。然后将合并的水层调节到pH＝3，用5份乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.68g(75％)标题化合物(浅黄色晶体)。b)N-(3，5-双-三氟甲苄基)-3-邻甲苯基异烟酰胺往0.28g(1.17mmol)3-邻甲苯基异烟酸和0.34g(1.40mmol)3，5-双-(三氟甲基)苄胺于10ml二氯甲烷的溶液中添加0.38mlN-甲基吗啉和0.27g(1.40mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，将混合物搅拌12h。进行相分离，用3份二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.26g(51％)标题化合物(无色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
往0.26g(0.59mmol)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-邻甲苯基异烟酰胺于5ml四氢呋喃的溶液中添加3.6ml 1M BH3的四氢呋喃溶液，在60℃下将反应混合物搅拌16h。添加了5ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下将反应混合物搅拌3h。将溶液冷却到室温，添加10ml 3N氢氧化钠溶液和10ml乙酸乙酯。继续搅拌1/2h，进行相分离，用15ml乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.13g(51％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)425(M+H+，100)。
实施例174-(3，5-双-三氟甲基苄氧基甲基)-3-邻甲苯基吡啶a)(3-邻甲苯基吡啶-4-基)甲醇用1.7ml 1M BH3的四氢呋喃溶液处理0.18g(0.84mmol)3-邻甲苯基异烟酸于8ml四氢呋喃中的溶液。在60℃下将反应混合物搅拌4h，冷却，小心添加1.7ml 3N氢氧化钠溶液猝灭反应。在60℃下将反应混合物加热12h。添加了10ml水之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.82g(49％)标题化合物(无色晶体)。MS m/e(％)199(M+，38)，180(100)。b)4-(3，5-双-三氟甲基苄氧基甲基)-3-邻甲苯基吡啶将0.112mg(0.56mmol)(3-邻甲苯基吡啶-4-基)甲醇和0.11ml(0.56mmol)3，5-(双三氟甲基)苄基溴(97％)于2ml二噁烷中的溶液加到94mg氢氧化钾的1ml二噁烷悬浮液中。搅拌16h后，用10ml水稀释反应混合物，用20ml乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.130g(55％)标题化合物(无色油)。MS m/e(％)426(M+H+，100)。
实施例A按常规方法制备了下列组成的片剂mg/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素34硬脂酸镁 1片剂重量 100实施例B制备了下列组成的胶囊
mg/胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石粉 5胶囊填充重量 200首先在混合机中混合活性物质、乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎机中粉碎。再将混合物返回混合机，往其中添加滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充入硬明胶胶囊。
实施例C制备了下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质 15栓剂物质 1285总量 1300将栓剂物质在玻璃或钢质容器中熔化，充分混合，冷却到45℃。然后，往其中添加细粉状活性物质，搅拌直至完全分散。将混合物注入适当尺寸的栓剂模具，使它冷却，然后将栓剂脱模，用蜡纸或金属箔单颗地包装。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中，R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3是氢，低级烷基或形成一个环烷基；R4是氢，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的环状叔胺 R5彼此独立是氢，C3-6环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或者5元或6元杂环基，任选通过亚烷基连接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；及其药物上可接受的酸加合盐。
2.权利要求1的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-并且R5是甲基。
3.权利要求2的化合物，它是N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺和N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺
4.权利要求1的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-并且R5是甲基。
5.权利要求4的化合物，它是2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺，和2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺。
6.一种药剂，它包含一种或多种权利要求1～5任一项的式I化合物和药物上可接受的赋形剂。
7.用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的、权利要求6的药剂。
8.一种制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II的化合物 与式III的化合物反应， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有权利要求1中给出的含义，或者b)将式IV的化合物 与式V的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有权利要求1中给出的含义，或者c)将式I-2的化合物 还原成式I-4的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者d)将式VI的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定义给出权利要求1中，或者e)将式VIII的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者f)将式I-1的化合物 还原成式I-3的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者g)修饰权利要求1中给出的定义中的一个或多个取代基R1～R5或R，以及如果需要的话，将获得的化合物转化为药物上可接受的酸加合盐。
9.权利要求1～5任一项的式I化合物，总是按权利要求8的方法或通过等效方法制备的。
10.权利要求1～5任一项的式I化合物在治疗疾病中的应用。
11.权利要求1～5任一项的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关的疾病的、含一种或多种式I化合物的药剂中的应用。
12.前文所述本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物,其中,R是氢,低级烷基,低级烷氧基,卤素或三氟甲基;R
文档编号A61K31/44GK1341100SQ00804232
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月15日 优先权日1999年2月24日
发明者M·博伊斯, G·加利, T·歌德尔, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及如下通式的化合物 其中，R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3是氢，低级烷基或形成一个环烷基；R4是氢，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的环状叔胺 R5彼此独立是氢，C3-6环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或者5元或6元杂环基，任选通过亚烷基连接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；并涉及它的药物上可接受的酸加合盐。
式I的化合物和它们的盐的特征在于有用的治疗特性。意外地发现了，本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然的十一肽，属于肽类的速激肽系列，后者被这样命名是因为它们对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用。P物质的受体是G蛋白偶联的受体总科的一员。
P物质的神经肽受体(NK-1)广泛地分布在哺乳动物神经系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中，并且涉及一些不同的生物过程的调节。哺乳动物速激肽P物质的中枢作用和外周作用与下列情况相关许多炎症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病)与催吐反射的介导，以及中枢神经系统(CNS)障碍例如帕金森病[神经科学研究(Neurosci.Res.)，1996，7，187～214]，焦虑[加拿大生理学杂志(Can.J.Phys.)，1997，75，612～621]和抑郁[科学(Science)，1998，281，1640～1645]的调制。“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，自主药理学杂志(J.Auton.Pharmacol.)，13，23～93，1993综述了速激肽受体拮抗剂在下列病况中的效用的证据疼痛，头痛(特别是偏头痛)，早老性痴呆，多发性硬化，吗啡脱瘾的减小，心血管变化，水肿(特别是热损伤引起的水肿)，慢性炎症(例如类风湿性关节炎)，哮喘/支气管反应过度和其它呼吸疾病(包括过敏性鼻炎)，肠道的炎症(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)，眼损伤和眼炎症。
此外，开发了神经激肽1受体拮抗剂来治疗一些与速激肽(特别是P物质)的过剩或失调相关的生理障碍。涉及P物质的病况实例包括中枢神经系统障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽1受体拮抗剂进一步适用于治疗晕动病和治疗引起的呕吐。
此外，新英格兰医学杂志(The New England Journal ofMedicine)，Vol.340，No.3 190～195，1999描述了通过选择性神经激肽1受体拮抗剂减轻顺式铂氨引起的呕吐。
另外，US 5,972,938描述了一种治疗精神免疫障碍或身心疾病的方法，该方法通过施用速激肽受体(例如NK-1受体)拮抗剂。
本发明的目的是式I的化合物及其药物上可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药剂及其制备以及上述化合物在控制或预防疾病(尤其是前文所述类型的疾病和障碍)或在生产相应的药剂中的应用。
本发明最优选的指征是那些，即，它们包括中枢神经系统的障碍，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁症或呕吐。一次较大的抑郁发作被定义为至少两周的一段时间，其间的大部分日子(几乎每天)里都存在抑郁的心情或者对所有或几乎所有的活动不感兴趣或不愉快。
应用于本说明书中的普通术语的如下定义都是适用的，无论所述术语是单独出现的还是组合出现的。
本文应用的术语“低级烷基”表示含1～7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1～4个碳原子的基。
术语“低级烷氧基”表示这样的基，其中，烷基残基如上述定义，而且它是通过一个氧原子连接的。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含3～6个碳原子的饱和碳环基。
术语“环状叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“5元或6元杂环基”表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
术语“药物上可接受的酸加合盐”包括与下列无机酸或有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
示范性的、优选的是这样的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-，其中，R5是甲基，例如下列化合物N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，和N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺进一步优选的是这样的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-，其中，R5是甲基。这样的化合物实例有2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺，和2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺。
本发明式I的化合物及其药物上可接受的盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，该方法包括a)将式II的化合物 与式III的化合物反应， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有前文给出的含义，或者b)将式IV的化合物 与式V的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有前文给出的含义，或者c)将式I-2的化合物 还原成式I-4的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者d)将式VI的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者e)将式VIII的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者f)将式I-1的化合物 还原成式I-3的化合物 其中，取代基的定义给出于前文，或者g)修饰前文给出的定义中的一个或多个取代基R1～R5或R，以及如果需要的话，将获得的化合物转化为药物上可接受的酸加合盐。
按方法的变化形式a)，用KHMDS在0℃下将式II的化合物[例如甲基-(邻甲苯基吡啶-4-基)胺]去质子化达1h，接着添加式III的化合物[例如2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯]，在室温下搅拌混合物。典型的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。纯化后以良好的产率获得所需的式I-1的化合物。
方法的变化形式b)描述了式IV的化合物与式V的化合物生成式I-2化合物的反应。按常规方法进行该反应，例如在溶剂(例如甲苯和三乙胺的混合物)中反应。将混合物回流约1小时。
按方法的变化形式c)，将式I-2的化合物还原为式I-4的化合物。用还原剂(例如LiAlH4或BH3·THF)按常规方法进行该反应。
方法的变化形式d)描述了式VI的化合物与式VIII的化合物生成式I-2化合物的反应。该反应是这样进行的用KHMDS(六甲基二硅叠氮化钾，potassium hexamethyldisilazide)将式VI的化合物去质子化，接着添加式VII的化合物。合适的溶剂是四氢呋喃。在室温下进行所述反应。
按方法的变化形式e)制备了式I-5的化合物。该反应是这样进行的用NaH将式VIII的化合物去质子化，接着添加式VII的化合物。按常规方法进行该反应。
制备式I化合物的又一方法被描述于方法的变化形式f)中。按常规方法(例如用LiAlH4或BH3·THF)将式I-1的化合物还原为式I-3的化合物。
盐的形成是按本来已知的、本领域任何技术人员熟悉的方法在室温下进行的。不但考虑与无机酸的盐，还考虑与有机酸的盐。这样的盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如下方案1～4更详细地描述了制备式I化合物的方法。式VI、IX、XI、XIII、XII、XVI和XVII的原料都是已知化合物，可按本领域已知的方法制备。
在所述方案中应用了如下缩写THF 四氢呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺KHMDS 六甲基二硅叠氮化钾DIBALH 二异丁基氢化铝方案1 取代基给出于前文。
方案2 取代基的定义给出于前文。
方案3 取代基的定义给出于前文。
方案4 取代基的定义给出于前文。
如前所述，式I的化合物及其药物上有用的加合盐具有有价值的药理特性。发现了本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按下文给出的试验方法研究了所述化合物。在CHO细胞中的人NK1受体评估了试验化合物对NK1受体的亲和性，所述CHO细胞用人NK1受体感染(应用Semliki病毒表达系统)并且用[3H]P物质(最终浓度为0.6nM)进行放射性标记。在含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合鉴定。结合鉴定包括250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换剂(displacing agent)缓冲剂和125μl[3H]P物质。用化合物的至少7个浓度确定置换曲线。将测定管在室温下保温60分钟，然后，在真空下通过以PEI(0.3％)预浸渍过的GF/C滤器将管中的内含物迅速过滤，用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数法测定滤器上保留的放射性活度。所有的鉴定都是在至少2次独立的试验中一式三份地进行。
优选的化合物对NK-1受体的亲和性(以pKi表示)在7，50～9，00的范围内。这样的化合物实例如下
式I的化合物及其药物上有用的酸加合盐可用作药物，例如呈药剂形式。该药剂可经口施用，例如呈片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。不过，还可经直肠施药，例如呈栓剂的形式，或者经肠胃外施药，例如呈注射液的形式。
式I的化合物及其药物上有用的酸加合盐可用药物上惰性的无机或有机赋形剂加工而生产片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这样的赋形剂，例如生产片剂、锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的合适的赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。
生产溶液和糖浆剂的合适的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射液的合适的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适的赋形剂例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，所述药剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可包含其它治疗上有价值的物质。
剂量可在宽范围内变动，当然应适合每个具体情况下的个体需要。通常，就口服来说，日剂量为每人约10～1000mg通式I的化合物应是合适的，不过，如果需要的话还可超过上述上限。
如下实施例阐述了本发明但不是限制它。所有的温度都以摄氏度给出。
实施例12-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)a)(3-溴吡啶-4-基)甲胺在室温下，在1.5h内往10.6g(98mmol)4-(N-甲氨基)吡啶于200ml四氢呋喃的溶液中滴加14.0g(49mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲于50ml四氢呋喃中的溶液。除去溶剂，将残余物重溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相四次，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出10.3g(56％)标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)188(M+，98)，187(98)，186(M+，100)，185(96)。b)甲基-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)胺在氩气中80℃下将1.26g(6.75mmol)(3-溴吡啶-4-基)甲胺、13ml甲苯、7ml 2N碳酸钠溶液、234mg(0.203mmol)四(三苯膦)钯(0)和1.01g(7.43mmol)邻甲苯基硼酸的混合物加热12h。冷却到室温后，分离水相，用甲苯洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出164mg(12％)标题化合物(黄色油)。MS m/e(％)199(M+H+，100)。c)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺往0℃下140mg(0.71mmol)甲基-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)胺于1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加0.71ml(0.71mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在室温下继续搅拌1h，再次将反应混合物冷却到0℃。在此温度下添加270mg(0.85mmol)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯于0.5ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌18h后，添加乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过急骤层析法纯化残余物而给出211mg(58％)标题化合物(白色泡沫体)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。d)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)在冰冷却下往82mg(0.17mmol)2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺于5ml乙醚的溶液中添加0.5ml 3N盐酸的乙醚溶液。在0℃下搅拌15min后，将悬浮液蒸发至干，重悬浮于5ml乙醚中，过滤，真空干燥而给出89mg(定量)标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。
实施例22-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻氯苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)503(M+H+，100)，501(M+H+，29)。
实施例32-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻氟苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(浅黄色晶体)。MS m/e(％)507(M+Na+，6)，485(M+H+，100)。
实施例42-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻-(三氟甲基)苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色固体)。未制备盐酸盐。MS m/e(％)534(M+，2)，279(100)。
实施例5N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)a)N-甲基异烟酰胺在室温下往40ml亚硫酰氯中分数份添加12.3g(100mmol)异烟酸。搅拌一夜后将溶液蒸发至干，在冰冷却下将固体残余物加到50ml33％甲胺的乙醇溶液中。在室温下搅拌3h后滤出固体，将滤液蒸发至干。将残余物与100ml二氯甲烷一起搅拌，过滤，蒸发溶剂而获得10.97g(81.9％)标题化合物(米色晶体)。M.p.104～106C。MS m/e(％)136(M+，60)。b)3-碘-N-甲基异烟酰胺在-70℃下往1.36g(10mmol)N-甲基异烟酰胺于20ml四氢呋喃和4.5ml(30mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的溶液中添加25ml(40mmol)1.6M正丁基锂于己烷中的溶液。在-10～0℃下搅拌2h后，在-70℃下滴加7.6g碘于20ml四氢呋喃中的溶液。在室温下继续搅拌1h，添加100ml饱和硫代硫酸钠水溶液。分离水层，用乙酸乙酯洗涤两次。用1N氢氧化钠溶液、盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出1.035g(39％)标题化合物(白色晶体)。M.p.132～133C。MS m/e(％)262(M+，100)。c)N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺往450mg(1.7mmol)3-碘-N-甲基异烟酰胺于10ml甲苯的悬浮液中相继添加60mg(0.05mmol)四(三苯膦)钯(O)、2.5ml 2M碳酸钠水溶液和342mg(2.5mmol)邻甲苯基硼酸。在氩气氛中80℃下将混合物加热20h。分离水层，用甲苯洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出341mg(87％)标题化合物(亮黄色固体)。M.p.90～92℃。MS m/e(％)226(M+，40)。d)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺在室温下往226mg(1mmol)N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于10ml四氢呋喃的溶液中滴加1.3ml(1.3mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在室温下将白色悬浮液搅拌30min，在相同温度下添加0.18ml(1mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。将亮棕色悬浮液搅拌1h，添加水。分离水层，用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层两次，干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出440mg(97％)标题化合物(亮棕色油)。MS m/e(％)452(M+，5)。e)N-(3，5-双-三氟甲基苄基) -N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)往440mg N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于5ml乙醚的溶液中添加5ml 3N盐酸的乙醚溶液。在室温下搅拌10min后，将溶液蒸发至干，溶于3ml乙醚，在-10℃下搅拌1h。将悬浮液过滤而给出376mg(79％)标题化合物(白色晶体)。M.p.186～188C。
实施例6N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例5的制备描述的方法，用邻氯苯基硼酸代替步骤c)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。M.p.196～198C实施例72-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)499(M+H+，100)。
实施例82-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用1-萘基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)517(M+H+，100)。
实施例92-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺盐酸盐(1∶1)按上文关于实施例1的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤b)中的邻甲苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(白色晶体)。MS m/e(％)497(M+H+，100)。
实施例10N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯在90℃下将5.56g(30mmol)2-氯异烟酸乙酯于20ml 1-甲基哌嗪中的溶液加热5hrs。蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物而给出3.72g(50％)标题化合物(黄色油)。MS m/e(％)249(M+，20)，179(100)。b)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯将0.91ml(17.7mmol)Br2的溶液滴加到0℃～4℃下2.95g(11.8mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯于20ml二氯甲烷的溶液中。在室温下继续搅拌1h，添加50ml饱和碳酸氢钠水溶液。分离水层，用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物而给出1.45g(37％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)327，329(M+，20)，70(100)。c)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺在85℃的高压容器中将1.45g(5.8mmol)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酸乙酯于25ml甲胺(33％于乙醇中)中的溶液加热12h。蒸发溶剂而给出1.81g(100％)标题化合物(黄色晶体)。M.p.122～125℃。MS m/e(％)312，314(M+，19)，242，244(100)。d)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺往1.20g(3.83mmol)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺于15ml甲苯的悬浮液中相继添加0.135g四(三苯膦)钯(O)、4ml2M碳酸钠水溶液和0.72g(4.6mmol)邻氯苯基硼酸。在80℃的氩气氛中将混合物加热18h。分离水层，用甲苯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.84g(63％)标题化合物(浅棕色泡沫体)。MS m/e(％)345(M+H+，100)。e)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺在-10℃下，往0.074g(0.21mmol)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺的5ml四氢呋喃的溶液中滴加0.29ml(0.29mmol)1M六甲基二硅叠氮化钾的四氢呋喃溶液。在-10℃下继续搅拌1/2h。在此温度下添加0.42ml 3，5-双(三氟甲基)苄基溴。10min后用水猝灭反应，用三份各15ml的乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.113g(92％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)571(M+H+，100)。
实施例11N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)567(M+H+，100)。
实施例12N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)537(M+H+，100)。
实施例13N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用邻甲氧基苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步骤e)中的3，5-双(三氟甲基)苄基溴，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)500(M+H+，100)。
实施例14N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺按上文关于实施例10的制备描述的方法，用苯基硼酸代替步骤d)中的邻氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步骤e)中的3，5-双(三氟甲基)苄基溴，以可比的产率获得标题化合物(无色油)。MS m/e(％)470(M+H+，100)。
实施例15往0.12g(0.265mmol)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺于3ml四氢呋喃的溶液中添加1.6ml 1M BH3的四氢呋喃溶液，在60℃下将反应混合物搅拌16h。添加了2ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下将反应混合物搅拌3h。将溶液冷却到室温，添加5ml 3N氢氧化钠溶液和10ml乙酸乙酯。继续搅拌1/2h，进行相分离，用15ml乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.30g(25％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
实施例16(3，5-双-三氟甲基苄基)-(3-邻甲苯基吡啶-4-基甲基)胺盐酸盐(1∶2)a)3-邻甲苯基异烟酸往1.05g(4.21mmol)3-碘异烟酸于15ml二甲氧基乙烷的悬浮液中相继添加0.243g四(三苯膦)钯(0)、4.2ml 2M碳酸钠水溶液和0.69g(5.05mmol)邻甲苯基硼酸。在80℃下的氩气氛中将混合物加热18h。冷却到室温后进行相分离，用水(pH＝9)洗涤有机相两次。然后将合并的水层调节到pH＝3，用5份乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.68g(75％)标题化合物(浅黄色晶体)。b)N-(3，5-双-三氟甲苄基)-3-邻甲苯基异烟酰胺往0.28g(1.17mmol)3-邻甲苯基异烟酸和0.34g(1.40mmol)3，5-双-(三氟甲基)苄胺于10ml二氯甲烷的溶液中添加0.38mlN-甲基吗啉和0.27g(1.40mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，将混合物搅拌12h。进行相分离，用3份二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.26g(51％)标题化合物(无色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
往0.26g(0.59mmol)N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-邻甲苯基异烟酰胺于5ml四氢呋喃的溶液中添加3.6ml 1M BH3的四氢呋喃溶液，在60℃下将反应混合物搅拌16h。添加了5ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下将反应混合物搅拌3h。将溶液冷却到室温，添加10ml 3N氢氧化钠溶液和10ml乙酸乙酯。继续搅拌1/2h，进行相分离，用15ml乙酸乙酯萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.13g(51％)标题化合物(浅黄色油)。MS m/e(％)425(M+H+，100)。
实施例174-(3，5-双-三氟甲基苄氧基甲基)-3-邻甲苯基吡啶a)(3-邻甲苯基吡啶-4-基)甲醇用1.7ml 1M BH3的四氢呋喃溶液处理0.18g(0.84mmol)3-邻甲苯基异烟酸于8ml四氢呋喃中的溶液。在60℃下将反应混合物搅拌4h，冷却，小心添加1.7ml 3N氢氧化钠溶液猝灭反应。在60℃下将反应混合物加热12h。添加了10ml水之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.82g(49％)标题化合物(无色晶体)。MS m/e(％)199(M+，38)，180(100)。b)4-(3，5-双-三氟甲基苄氧基甲基)-3-邻甲苯基吡啶将0.112mg(0.56mmol)(3-邻甲苯基吡啶-4-基)甲醇和0.11ml(0.56mmol)3，5-(双三氟甲基)苄基溴(97％)于2ml二噁烷中的溶液加到94mg氢氧化钾的1ml二噁烷悬浮液中。搅拌16h后，用10ml水稀释反应混合物，用20ml乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物用色谱法处理而给出0.130g(55％)标题化合物(无色油)。MS m/e(％)426(M+H+，100)。
实施例A按常规方法制备了下列组成的片剂mg/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素34硬脂酸镁 1片剂重量 100实施例B制备了下列组成的胶囊
mg/胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石粉 5胶囊填充重量 200首先在混合机中混合活性物质、乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎机中粉碎。再将混合物返回混合机，往其中添加滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充入硬明胶胶囊。
实施例C制备了下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质 15栓剂物质 1285总量 1300将栓剂物质在玻璃或钢质容器中熔化，充分混合，冷却到45℃。然后，往其中添加细粉状活性物质，搅拌直至完全分散。将混合物注入适当尺寸的栓剂模具，使它冷却，然后将栓剂脱模，用蜡纸或金属箔单颗地包装。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中，R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3是氢，低级烷基或形成一个环烷基；R4是氢，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的环状叔胺 R5彼此独立是氢，C3-6环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或者5元或6元杂环基，任选通过亚烷基连接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；及其药物上可接受的酸加合盐。
2.权利要求1的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-并且R5是甲基。
3.权利要求2的化合物，它是N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-邻甲苯基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺和N-(3，5-双-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基异烟酰胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)异烟酰胺
4.权利要求1的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-并且R5是甲基。
5.权利要求4的化合物，它是2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-邻甲苯基吡啶-4-基)异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)异丁酰胺，和2-(3，5-双-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基异丁酰胺。
6.一种药剂，它包含一种或多种权利要求1～5任一项的式I化合物和药物上可接受的赋形剂。
7.用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的、权利要求6的药剂。
8.一种制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II的化合物 与式III的化合物反应， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有权利要求1中给出的含义，或者b)将式IV的化合物 与式V的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有权利要求1中给出的含义，或者c)将式I-2的化合物 还原成式I-4的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者d)将式VI的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定义给出权利要求1中，或者e)将式VIII的化合物 与式VII的化合物反应， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者f)将式I-1的化合物 还原成式I-3的化合物 其中，取代基的定义给出于权利要求1中，或者g)修饰权利要求1中给出的定义中的一个或多个取代基R1～R5或R，以及如果需要的话，将获得的化合物转化为药物上可接受的酸加合盐。
9.权利要求1～5任一项的式I化合物，总是按权利要求8的方法或通过等效方法制备的。
10.权利要求1～5任一项的式I化合物在治疗疾病中的应用。
11.权利要求1～5任一项的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关的疾病的、含一种或多种式I化合物的药剂中的应用。
12.前文所述本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物,其中,R是氢,低级烷基,低级烷氧基,卤素或三氟甲基;R
文档编号A61K31/44GK1341100SQ00804232
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月15日 优先权日1999年2月24日
发明者M·博伊斯, G·加利, T·歌德尔, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
最新回复(0)