全长人甲状旁腺激素的新用途的制作方法
专利名称：全长人甲状旁腺激素的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及全长人甲状旁腺激素的新用途，特别涉及全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。
背景技术：
在当今生活节奏大大加快的社会中，交通事故及其他意外事故频发，发生骨折的人数逐年上升。此外，随着人口老龄化，因骨质疏松、行动不便或肿瘤骨转移等所致骨折的人数也在不断增加。在美国每年约有800-1000万例骨折，其中超过100万需要住院治疗，每年用于骨折治疗的费用超过200亿美元。据不完全统计，我国每年约有650万骨折患者。骨折病人一般都要经过3个月左右的骨折愈合时间，一些病人还需要长期住院治疗。老年骨折患者有三分之一以上完全丧失生活自理能力，影响老年人的生活质量，增加医疗、护理费用，给家庭、社会带来沉重的负担。迄今为止临床上骨折主要治疗方式仍以人工复位，固定后自然恢复为主。在我国，目前临床上使用的促进骨愈合药物绝大多数为以活血化瘀为主的中药制剂，如伤科接骨片、接骨散、骨愈片等。这些药物主要作用是促进局部血液供应。目前临床应用还缺少以促进骨痂形成，提高骨折愈合质量和生物力学指标的药物。
近年来文献报道，一些多肽类药物可以促进骨折愈合，如局部给予成纤维细胞生长因子能加快猴子的骨折愈合(Kawaguchi H，et al.The Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism，2001，86(2)875-880)。
发明创造内容本发明的目的是提供全长人甲状旁腺激素(PTH1-84)的新用途，即全长人甲状旁腺激素(PTH1-84)在制备促进骨折愈合药物中的应用。
所述全长人甲状旁腺激素是由84个氨基酸残基组成的多肽，可按照2003年04月09日公开的CN 1408865A中所述的方法进行合成。
所述骨折包括外伤性骨折和骨质疏松性骨折，例如髋部、股骨颈部腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、桡骨、尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、手指、脚趾、面部和踝部的骨折。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体等。
本发明的药物可以制成注射液、粉剂、喷雾剂、滴鼻剂、膏剂或霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
PTH1-84可全身给药用来治疗骨折，如皮下注射、肺部给药、鼻内给药、透皮给药等。
PTH1-84的具体剂量将依赖于病情的严重性、给药途径以及临床医生所决定的有关因素。一般情况下，每日剂量大约在1-10微克/公斤体重范围。用药时间根据损伤的严重程度，可持续用药数周或数月。
实验证明，全长人甲状旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
具体实施例方式
实施例1、PTH1-84促进大鼠胫骨骨折愈合建立大鼠右胫骨骨折模型使用体重约250克SD大鼠，1％戊巴比妥钠腹腔麻醉后，在右后肢膝关节胫骨平台处垂直钻孔，将直径为0.8mm克氏针打入髓内腔，用骨折器造成右胫骨中段横断型骨折，得到大鼠右胫骨骨折模型。
动物在手术后次日，随机分为空白观察组、手术对照组、20μg PTH1-84/kg组、80μg PTH1-84/kg组、160μg PTH1-84/kg组、320μg PTH1-84/kg组，每组10只，动物雌雄各半。每日皮下注射途径给药1次，连续30天。最后1次给药后次日，处死动物，取出左右胫骨、左右股骨，仔细分离骨骼上的软组织，称重后置于-20℃保存以备检测。用LUNAR双能X线吸收测量仪测定左右胫骨的骨密度(BMD，g/cm2)。采用CMT6303型电子万能试验机均速加载，三点弯曲加压试验，跨距2cm，加载速度3mm/min，测定最大承载弯曲力量(单位牛顿)。
结果如表1-表6所示，表明给予PTH1-84可以提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
表1.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表2.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表3.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表4.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表5.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表6.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组实施例2、PTH1-84促进骨质疏松大鼠胫骨骨折愈合建立大鼠骨质疏松模型雌性SD大鼠体重约250克，1％戊巴比妥钠腹腔麻醉后，通过背部两侧切口方法，切除卵巢，伪手术组动物仅做背部切开，不摘除卵巢。在洁净级动物房中，自由摄食及饮水，90天后经骨密度检测确定骨质疏松形成。
模型建立后，将动物随机分组，包括空白观察组、伪手术组、手术对照组、20μg PTH1-84/kg组、80μg PTH1-84/kg组、160μg PTH1-84/kg组、320μgPTH1-84/kg组，每组10只。每日皮下注射途径给药1次，连续30天。最后1次给药后次日，处死动物，取出左右胫骨、左右股骨，仔细分离骨骼上的软组织，称重后置于-20℃保存以备检测。骨密度和骨力学指标测定方法同实施例1。
实验结果如表7-9所示，表明间歇给予PTH1-84可以提高骨质疏松大鼠骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
表7.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注**P＜0.01 vs手术对照组表8.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注**P＜0.01 vs手术对照组表9.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组
权利要求
1.全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述骨折为外伤性骨折。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述骨折为骨质疏松性骨折。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于所述骨折部位包括髋部、股骨颈部、腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、桡骨、尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、手指、脚趾、面部和踝部的骨折。
5.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于所述药物的剂型为注射液、粉剂、喷雾剂、滴鼻剂、膏剂或霜剂。
全文摘要
本发明公开了全长人甲状旁腺激素的新用途，即全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。实验证明，全长人甲状旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系，具有广泛的应用前景。
文档编号A61K38/29GK1712066SQ20041004963
公开日2005年12月28日 申请日期2004年6月22日 优先权日2004年6月22日
发明者方宏清, 袁守军, 李彦英, 陈惠鹏, 马清钧 申请人:中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所
技术领域：
本发明涉及全长人甲状旁腺激素的新用途，特别涉及全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。
背景技术：
在当今生活节奏大大加快的社会中，交通事故及其他意外事故频发，发生骨折的人数逐年上升。此外，随着人口老龄化，因骨质疏松、行动不便或肿瘤骨转移等所致骨折的人数也在不断增加。在美国每年约有800-1000万例骨折，其中超过100万需要住院治疗，每年用于骨折治疗的费用超过200亿美元。据不完全统计，我国每年约有650万骨折患者。骨折病人一般都要经过3个月左右的骨折愈合时间，一些病人还需要长期住院治疗。老年骨折患者有三分之一以上完全丧失生活自理能力，影响老年人的生活质量，增加医疗、护理费用，给家庭、社会带来沉重的负担。迄今为止临床上骨折主要治疗方式仍以人工复位，固定后自然恢复为主。在我国，目前临床上使用的促进骨愈合药物绝大多数为以活血化瘀为主的中药制剂，如伤科接骨片、接骨散、骨愈片等。这些药物主要作用是促进局部血液供应。目前临床应用还缺少以促进骨痂形成，提高骨折愈合质量和生物力学指标的药物。
近年来文献报道，一些多肽类药物可以促进骨折愈合，如局部给予成纤维细胞生长因子能加快猴子的骨折愈合(Kawaguchi H，et al.The Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism，2001，86(2)875-880)。
发明创造内容本发明的目的是提供全长人甲状旁腺激素(PTH1-84)的新用途，即全长人甲状旁腺激素(PTH1-84)在制备促进骨折愈合药物中的应用。
所述全长人甲状旁腺激素是由84个氨基酸残基组成的多肽，可按照2003年04月09日公开的CN 1408865A中所述的方法进行合成。
所述骨折包括外伤性骨折和骨质疏松性骨折，例如髋部、股骨颈部腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、桡骨、尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、手指、脚趾、面部和踝部的骨折。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体等。
本发明的药物可以制成注射液、粉剂、喷雾剂、滴鼻剂、膏剂或霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
PTH1-84可全身给药用来治疗骨折，如皮下注射、肺部给药、鼻内给药、透皮给药等。
PTH1-84的具体剂量将依赖于病情的严重性、给药途径以及临床医生所决定的有关因素。一般情况下，每日剂量大约在1-10微克/公斤体重范围。用药时间根据损伤的严重程度，可持续用药数周或数月。
实验证明，全长人甲状旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
具体实施例方式
实施例1、PTH1-84促进大鼠胫骨骨折愈合建立大鼠右胫骨骨折模型使用体重约250克SD大鼠，1％戊巴比妥钠腹腔麻醉后，在右后肢膝关节胫骨平台处垂直钻孔，将直径为0.8mm克氏针打入髓内腔，用骨折器造成右胫骨中段横断型骨折，得到大鼠右胫骨骨折模型。
动物在手术后次日，随机分为空白观察组、手术对照组、20μg PTH1-84/kg组、80μg PTH1-84/kg组、160μg PTH1-84/kg组、320μg PTH1-84/kg组，每组10只，动物雌雄各半。每日皮下注射途径给药1次，连续30天。最后1次给药后次日，处死动物，取出左右胫骨、左右股骨，仔细分离骨骼上的软组织，称重后置于-20℃保存以备检测。用LUNAR双能X线吸收测量仪测定左右胫骨的骨密度(BMD，g/cm2)。采用CMT6303型电子万能试验机均速加载，三点弯曲加压试验，跨距2cm，加载速度3mm/min，测定最大承载弯曲力量(单位牛顿)。
结果如表1-表6所示，表明给予PTH1-84可以提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
表1.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表2.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表3.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表4.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表5.PTH1-84对雄鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组表6.PTH1-84对雌鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组实施例2、PTH1-84促进骨质疏松大鼠胫骨骨折愈合建立大鼠骨质疏松模型雌性SD大鼠体重约250克，1％戊巴比妥钠腹腔麻醉后，通过背部两侧切口方法，切除卵巢，伪手术组动物仅做背部切开，不摘除卵巢。在洁净级动物房中，自由摄食及饮水，90天后经骨密度检测确定骨质疏松形成。
模型建立后，将动物随机分组，包括空白观察组、伪手术组、手术对照组、20μg PTH1-84/kg组、80μg PTH1-84/kg组、160μg PTH1-84/kg组、320μgPTH1-84/kg组，每组10只。每日皮下注射途径给药1次，连续30天。最后1次给药后次日，处死动物，取出左右胫骨、左右股骨，仔细分离骨骼上的软组织，称重后置于-20℃保存以备检测。骨密度和骨力学指标测定方法同实施例1。
实验结果如表7-9所示，表明间歇给予PTH1-84可以提高骨质疏松大鼠骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系。
表7.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)重量的影响
注**P＜0.01 vs手术对照组表8.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)骨密度的影响
注**P＜0.01 vs手术对照组表9.PTH1-84对骨质疏松雌鼠骨折骨(右侧胫骨)生物力学指标的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手术对照组
权利要求
1.全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述骨折为外伤性骨折。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述骨折为骨质疏松性骨折。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于所述骨折部位包括髋部、股骨颈部、腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、桡骨、尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、手指、脚趾、面部和踝部的骨折。
5.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于所述药物的剂型为注射液、粉剂、喷雾剂、滴鼻剂、膏剂或霜剂。
全文摘要
本发明公开了全长人甲状旁腺激素的新用途，即全长人甲状旁腺激素在制备促进骨折愈合药物中的应用。实验证明，全长人甲状旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合质量，并呈现较好的量效关系，具有广泛的应用前景。
文档编号A61K38/29GK1712066SQ20041004963
公开日2005年12月28日 申请日期2004年6月22日 优先权日2004年6月22日
发明者方宏清, 袁守军, 李彦英, 陈惠鹏, 马清钧 申请人:中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所
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