坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法
专利名称：坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦的复方药物制剂，特别是坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片及其制备方法。
背景技术：
坎地沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复方的片剂，商品名为AtacandHCT，已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准，可作为治疗高血压的二线药物。AtacandHCT以两种固定剂量配伍的规格上市32mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方制剂也获得了欧盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明，坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。
目前临床上使用的坎地沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊，鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、生物利用度低等缺点，将其制成分散片，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效、方便临床使用等目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法，它通过加速药物崩解使难溶性药物迅速分散，并加大药物的溶出度。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
本发明所述的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片，每片含坎地沙坦16～32mg、氢氯噻嗪12.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂5～100mg、粘合剂0～50mg、崩解剂0.5～100mg、润滑剂0.1～10mg、助流剂0.1～20mg。其中填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的优选组成是坎地沙坦12～36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纤维素0～100mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠0～100mg、微粉硅胶0～50mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；(2)加2％羟丙甲纤维素制成软材，16～24目筛制粒；(3)湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒；(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与现有普通片相比具有以下益处1.具有较强的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制剂吸收的前提，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，加大难溶性药物的溶出度。实验证明，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片体外实验两项指标—分散均匀性和溶出度均优于普通片剂。
(1)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的崩解情况比较分散均匀性测定取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片和普通片各2片，分别置于20℃±1℃的100ml水中振摇，3分钟应当全部崩解并能通过2号筛。试验结果如下坎地沙坦氢氯噻嗪分散片分散时限为1.8±0.2分钟，普通片分散时限6.8±0.6分钟。
(2)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的溶出情况比较溶出度测定分别取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速每分钟100转坎地沙坦氢氯噻嗪分散片45分钟时溶出85％以上，普通片溶出75％。
2、本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均匀，在胃液中药物溶解彻底，因而吸收更为完全，生物利用度更高；本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片长期贮存质量稳定，崩解和溶出度不受影响，含量稳定。
具体实施方法通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实例1称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、微晶纤维素50mg、预凝胶淀粉8.1mg，羧甲基淀粉钠0.12mg、微粉硅胶0.18mg，混合均匀后加2％羟丙甲纤维素制成软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。
实例2称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、甘露醇10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg、十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg，混合均匀后压片即得。
实例3称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纤维素5mg、羧甲基淀粉钠10mg，混合均匀后加5％PVPK30-3％吐温80的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。
实例4称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入微粉硅胶5mg，混合均匀后压片即得。
实例5称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、预凝胶淀粉30mg、低取代羟丙甲纤维素10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg，十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的60％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg，混合均匀后压片即得。
权利要求
1.一种坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片，每片含坎地沙坦12～36mg、氯噻嗪12.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂5～100mg、粘合剂0～50mg、崩解剂0.5～100mg、润滑剂0.1～10mg、助流剂0.1～20mg。
2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于每片包含坎地沙坦12～36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纤维素0～100mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠0～100mg、微粉硅胶0～50mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
4.根据权利要求1所述的分散片，其制备方法包括下列顺序和步骤(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；(2)加2％羟丙甲纤维素制成软材，18～24目筛制粒；(3)湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒；(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。本发明的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
文档编号A61K9/20GK1714789SQ20041004975
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月28日 优先权日2004年6月28日
发明者问慧芳, 赵素枝, 刘凤鸣 申请人:刘凤鸣
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦的复方药物制剂，特别是坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片及其制备方法。
背景技术：
坎地沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复方的片剂，商品名为AtacandHCT，已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准，可作为治疗高血压的二线药物。AtacandHCT以两种固定剂量配伍的规格上市32mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方制剂也获得了欧盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明，坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。
目前临床上使用的坎地沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊，鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、生物利用度低等缺点，将其制成分散片，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效、方便临床使用等目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法，它通过加速药物崩解使难溶性药物迅速分散，并加大药物的溶出度。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。
本发明所述的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片，每片含坎地沙坦16～32mg、氢氯噻嗪12.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂5～100mg、粘合剂0～50mg、崩解剂0.5～100mg、润滑剂0.1～10mg、助流剂0.1～20mg。其中填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的优选组成是坎地沙坦12～36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纤维素0～100mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠0～100mg、微粉硅胶0～50mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；(2)加2％羟丙甲纤维素制成软材，16～24目筛制粒；(3)湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒；(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与现有普通片相比具有以下益处1.具有较强的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制剂吸收的前提，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，加大难溶性药物的溶出度。实验证明，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片体外实验两项指标—分散均匀性和溶出度均优于普通片剂。
(1)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的崩解情况比较分散均匀性测定取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片和普通片各2片，分别置于20℃±1℃的100ml水中振摇，3分钟应当全部崩解并能通过2号筛。试验结果如下坎地沙坦氢氯噻嗪分散片分散时限为1.8±0.2分钟，普通片分散时限6.8±0.6分钟。
(2)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的溶出情况比较溶出度测定分别取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速每分钟100转坎地沙坦氢氯噻嗪分散片45分钟时溶出85％以上，普通片溶出75％。
2、本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均匀，在胃液中药物溶解彻底，因而吸收更为完全，生物利用度更高；本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片长期贮存质量稳定，崩解和溶出度不受影响，含量稳定。
具体实施方法通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实例1称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、微晶纤维素50mg、预凝胶淀粉8.1mg，羧甲基淀粉钠0.12mg、微粉硅胶0.18mg，混合均匀后加2％羟丙甲纤维素制成软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。
实例2称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、甘露醇10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg、十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg，混合均匀后压片即得。
实例3称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纤维素5mg、羧甲基淀粉钠10mg，混合均匀后加5％PVPK30-3％吐温80的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。
实例4称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入微粉硅胶5mg，混合均匀后压片即得。
实例5称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、预凝胶淀粉30mg、低取代羟丙甲纤维素10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg，十二烷基硫酸钠0.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的60％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg，混合均匀后压片即得。
权利要求
1.一种坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片，每片含坎地沙坦12～36mg、氯噻嗪12.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂5～100mg、粘合剂0～50mg、崩解剂0.5～100mg、润滑剂0.1～10mg、助流剂0.1～20mg。
2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于每片包含坎地沙坦12～36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纤维素0～100mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠0～100mg、微粉硅胶0～50mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
4.根据权利要求1所述的分散片，其制备方法包括下列顺序和步骤(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；(2)加2％羟丙甲纤维素制成软材，18～24目筛制粒；(3)湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒；(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。本发明的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
文档编号A61K9/20GK1714789SQ20041004975
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月28日 优先权日2004年6月28日
发明者问慧芳, 赵素枝, 刘凤鸣 申请人:刘凤鸣
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