一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法
专利名称：一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
市场销售的养血清脑颗粒剂在临床应用中有一定的作用，但因为其是用来治疗头痛的一种药物，在服用过程中，需要温水冲服，使得中药的气味散发出来，对患者不易于服用，同时颗粒剂起效慢，不能很好、迅速缓解头痛；未检索到关于养血清脑口腔崩解片的专利。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对养血清脑的十一味中药进行了提取，得到的有效部位与药用辅料混合制备成口腔崩解片，具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为当归300-350重量份，川芎300-350重量份，白芍250-300重量份，熟地250-300重量份，钩藤650-700重量份，鸡血藤650-700重量份，夏枯草650-700重量份，决明子650-700重量份，珍珠母650-700重量份，延胡索300-350重量份，细辛60-70重量份；(2)本发明的原料药为
当归338重量份，川芎338重量份，白芍270.3重量份，熟地270.3重量份，钩藤675.7重量份，鸡血藤675.7重量份，夏枯草675.7重量份，决明子675.7重量份，珍珠母675.7重量份，延胡索338重量份，细辛67.3重量份；(3)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6-20倍，提取2-5次，每次2-5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的浸膏，加入60％-80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位50-110重量份与本发明复合崩解剂57-75重量份混合，加入填充剂128-167重量份，制粒，加入润滑剂5-8重量份，压片，得到养血清脑口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V体积增加百分数％mpa.s％赤藓糖醇 45 3.50.030.02甲壳素—— —— 11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 —— —— 14.09 20.36羧甲基淀粉钠 —— —— 21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 —— —— 22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 —— —— 22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组 崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感 口味(kg)(％)14.1 22.1 42.1 51.2 有不好23.9 21.6 43.6 52.9 有一般32.1 9.3. 26.3 32.9 很少好42.2 8.625.2 28.3 很少好52.2 8.126.1 26.7 很少好62.1 8.626.9 27.4 很少好72.0 9.326.8 27.3 很少好81.9 9.635.9 38.6 很少好
9 1.810.235.639.1 很少好104.633.954.162.9有很多 很差114.836.555.662.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析阿魏酸的检测分析实验药物阿魏酸对照品(中国药品生物制品检定所)；养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)甲醇、冰醋酸、醋酸乙酯(AR，北京化工厂)实验仪器TG332A微量分析天平(上海天平仪器厂)美国沃特司公司高效液相色谱仪，M441紫外检测器实验方法精密称取阿魏酸对照品4.02mg，置10ml容量瓶中，醋酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，吸取0.1ml，置5ml容量瓶中，以流动相稀释刻度，摇匀，进样，测定峰面积，计算得到标准曲线的回归方程为Y＝(16.46+3.160X)*103r＝09993取养血清脑颗粒剂5袋、口崩片5片，研细，取约1克，精密称定，置50ml具塞三角瓶中，加入甲醇—醋酸液(95∶5)20ml，密塞，振摇，放置过夜，精密吸取上清液10ml蒸干，残渣用水5ml溶解，滤过，滤液上C18-预处理小柱，收取30％甲醇洗脱液，放置10ml容量瓶中，置刻度，吸取50ul，上样，根据峰面积和回归方程计算两种制剂阿魏酸含量，见表3表3养血清脑制剂中阿魏酸的含量药物组别 阿魏酸含量养血清脑颗粒剂 78.69ug/袋养血清脑口腔崩解片84.54ug/片五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明养血清脑口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂 崩解时限实验号组成 用量(g∶g)(s)1 甲壳素 - 30.22 赤藓糖醇∶甲壳素 (3∶7)16..93低取代羟丙甲基纤维素 - 27.64 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6)16.85羧甲基淀粉钠 - 38.36 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5)15.27 交联羧甲基淀粉钠 - 40.48 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠(6∶4)14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮(7∶3)13.4结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.4-16.9秒内全部崩解并通过2号筛使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度对比实验取本发明养血清脑口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
取带盖、网格格板密闭容器两个，在格板下放入等量的水，加盖，使密闭容器湿度达到90％后，同时在两容器格板上分别放入10片养血清脑口腔崩解片、养血清脑颗粒剂10袋，10分钟、15分钟、20分钟、25分钟取样，按照上述检测方法，结果见表5，表5崩解度对比实验(阿魏酸含量ug)组别 10分钟15分钟20分钟25分钟养血清脑颗粒剂 ————————养血清脑口腔崩解片706.2 779.3 841.2 841.2——代表未检测到含量结论通过上述崩解度实验，我们可以得到，在很好的水分的条件下，本发明口腔崩解片，能够很好的崩解，而颗粒剂不仅没有任何崩解，而且还有黏结在一起的现象，充分表明本发明口腔崩解剂具有很好的崩解度。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)；养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明养血清脑口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析阿魏酸测定方法测定。结果见表5。
表6两种药物的溶出度比较取样时间(min)阿魏酸含量(ug)药物组别0.51 2 4 8 12 16 20养血清脑颗粒剂9.86 13.64 25.12 40.01 51.23 63.12 71.48 77.56养血清脑口腔崩解48.12 59.35 68.13 79.56 83.89 84.12 84.12 84.12片结论本发明养血清脑口腔崩解片的30秒溶出50％以上，8分钟时溶解几乎完全，充分说明本发明的口腔崩解剂具有崩解速度快、达到血药浓度快的特点。
七.药理实施例对猫颈总动脉血流量的影响实验动物猫雌雄皆用，共80只，分为4组；实验药品镇脑宁胶囊(吉林通化东宝药业公司)养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)；养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验仪器KM600型八道生理记录仪；实验方法将猫用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉，分离颈动脉，于颈动脉窦分支处接扎颈外动脉后，在颈总动脉处放置探头，接通电磁流量计，记录血流量；分别灌胃给药后，观察并记录，见表6表7对猫颈总动脉血流量的影响动物数 剂量 给药后血流量药物组别 给药前血流量(只) mg/kg5分钟 15分钟 20分钟 30分钟生理盐水10——2.01±2.310.14±0.10 0.20±0.20 0.20±0.18 0.13±0.12镇脑宁胶0.48±0.34 0.59±0.35 0.48±0.26 0.10±0.161015.62.11±2.58囊 * *养血清脑1015.62.14±2.040.48±0.52 0.69±0.52 0.87±0.54 0.65±0.58
颗粒剂 * ** ** *养血清脑0.88±0.53 0.71±0.55 0.69±0.58 0.60±056口腔崩解1015.62.67±2.05** ** ** *片注与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05结论药理实验表明，本发明的口腔崩解剂达到血药浓度的速度要比养血清脑颗粒剂要迅速(口腔崩解片5分钟即达到血药浓度峰值，颗粒剂在20分钟才达到)，药理作用在15分钟相近，但口崩片的药理作用要比镇脑宁胶囊更好。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为当归300克，川芎300克，白芍250克，熟地250克，钩藤650克，鸡血藤650克，夏枯草650克，决明子650克，珍珠母650克，延胡索300克，细辛60克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6倍，提取2次，每次2小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20的浸膏，加入60％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位50克；(3)将中药有效部位50克与本发明复合崩解剂75克混合，加入填充剂微晶纤维素167克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为当归350克，川芎350克，白芍300克，熟地300克，钩藤700可，鸡血藤700克，夏枯草700克，决明子700克，珍珠母700克，延胡索350克，细辛70克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水20倍，提取5次，每次5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.25的浸膏，加入80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位110克与本发明复合崩解剂57克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素128克重量份，制粒，加入润滑剂滑石粉5克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为当归310克，川芎310克，白芍260克，熟地260克，钩藤660克，鸡血藤660克，夏枯草660克，决明子660克，珍珠母660克，延胡索310克，细辛65克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水10倍，提取3次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入65％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位75克与本发明复合崩解剂60克，加入填充剂纳米微晶纤维素159克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁6克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水12倍，提取4次，每次4小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.24的浸膏，加入70％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位80克与本发明复合崩解剂69克混合，加入填充剂微晶纤维素144克，制粒，加入润滑剂滑石粉7克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水16倍，提取4次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入75％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位95克与本发明复合崩解剂62克混合，加入填充剂微晶纤维素136克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维索或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例6(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水18倍，提取4次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.24的浸膏，加入65％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位102克与本发明复合崩解剂59克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素131克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁8克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为当归3380克，川芎3380克，白芍2703克，熟地2703克，钩藤6757克，鸡血藤6757克，夏枯草6757克，决明子6757克，珍珠母6757克，延胡索338克，细辛673克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水15倍，提取3次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入75％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位980克与本发明复合崩解剂582克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素1363克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁75克，压片，得到养血清脑口腔崩解片10000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种养血清脑口腔崩解片，其特征在于由当归、决明子、川芎、白芍、熟地、钩藤、夏枯草、鸡血藤、珍珠母、延胡索、细辛有效部位与药用辅料混合制备成口腔崩解片，其制剂的组成为中药有效部位为50-110重量份，本发明复合崩解剂57-75重量份，填充剂为128-167重量份，润滑剂为5-8重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的一种养血清脑口腔崩解片其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种养血清脑口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为当归300-350，川芎300-350，白芍250-300，熟地250-300，钩藤650-700，鸡血藤650-700，夏枯草650-700，决明子650-700，珍珠母650-700，延胡索300-350，细辛60-70；(2)本发明的原料药配比重量份为当归338，川芎338，白芍270.3，熟地270.3，钩藤675.7，鸡血藤675.7，夏枯草675.7，决明子675.7，珍珠母675.7，延胡索338，细辛67.3；(3)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6-20倍，提取2-5次，每次2-5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的浸膏，加入60％-80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位与本发明复合崩解剂混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到养血清脑口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药当归、川芎等十一味中药中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的养血清脑口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61K9/20GK1593634SQ200410049850
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
市场销售的养血清脑颗粒剂在临床应用中有一定的作用，但因为其是用来治疗头痛的一种药物，在服用过程中，需要温水冲服，使得中药的气味散发出来，对患者不易于服用，同时颗粒剂起效慢，不能很好、迅速缓解头痛；未检索到关于养血清脑口腔崩解片的专利。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对养血清脑的十一味中药进行了提取，得到的有效部位与药用辅料混合制备成口腔崩解片，具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为当归300-350重量份，川芎300-350重量份，白芍250-300重量份，熟地250-300重量份，钩藤650-700重量份，鸡血藤650-700重量份，夏枯草650-700重量份，决明子650-700重量份，珍珠母650-700重量份，延胡索300-350重量份，细辛60-70重量份；(2)本发明的原料药为
当归338重量份，川芎338重量份，白芍270.3重量份，熟地270.3重量份，钩藤675.7重量份，鸡血藤675.7重量份，夏枯草675.7重量份，决明子675.7重量份，珍珠母675.7重量份，延胡索338重量份，细辛67.3重量份；(3)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6-20倍，提取2-5次，每次2-5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的浸膏，加入60％-80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位50-110重量份与本发明复合崩解剂57-75重量份混合，加入填充剂128-167重量份，制粒，加入润滑剂5-8重量份，压片，得到养血清脑口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V体积增加百分数％mpa.s％赤藓糖醇 45 3.50.030.02甲壳素—— —— 11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 —— —— 14.09 20.36羧甲基淀粉钠 —— —— 21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 —— —— 22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 —— —— 22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组 崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感 口味(kg)(％)14.1 22.1 42.1 51.2 有不好23.9 21.6 43.6 52.9 有一般32.1 9.3. 26.3 32.9 很少好42.2 8.625.2 28.3 很少好52.2 8.126.1 26.7 很少好62.1 8.626.9 27.4 很少好72.0 9.326.8 27.3 很少好81.9 9.635.9 38.6 很少好
9 1.810.235.639.1 很少好104.633.954.162.9有很多 很差114.836.555.662.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析阿魏酸的检测分析实验药物阿魏酸对照品(中国药品生物制品检定所)；养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)甲醇、冰醋酸、醋酸乙酯(AR，北京化工厂)实验仪器TG332A微量分析天平(上海天平仪器厂)美国沃特司公司高效液相色谱仪，M441紫外检测器实验方法精密称取阿魏酸对照品4.02mg，置10ml容量瓶中，醋酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，吸取0.1ml，置5ml容量瓶中，以流动相稀释刻度，摇匀，进样，测定峰面积，计算得到标准曲线的回归方程为Y＝(16.46+3.160X)*103r＝09993取养血清脑颗粒剂5袋、口崩片5片，研细，取约1克，精密称定，置50ml具塞三角瓶中，加入甲醇—醋酸液(95∶5)20ml，密塞，振摇，放置过夜，精密吸取上清液10ml蒸干，残渣用水5ml溶解，滤过，滤液上C18-预处理小柱，收取30％甲醇洗脱液，放置10ml容量瓶中，置刻度，吸取50ul，上样，根据峰面积和回归方程计算两种制剂阿魏酸含量，见表3表3养血清脑制剂中阿魏酸的含量药物组别 阿魏酸含量养血清脑颗粒剂 78.69ug/袋养血清脑口腔崩解片84.54ug/片五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明养血清脑口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂 崩解时限实验号组成 用量(g∶g)(s)1 甲壳素 - 30.22 赤藓糖醇∶甲壳素 (3∶7)16..93低取代羟丙甲基纤维素 - 27.64 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6)16.85羧甲基淀粉钠 - 38.36 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5)15.27 交联羧甲基淀粉钠 - 40.48 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠(6∶4)14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮(7∶3)13.4结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.4-16.9秒内全部崩解并通过2号筛使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度对比实验取本发明养血清脑口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
取带盖、网格格板密闭容器两个，在格板下放入等量的水，加盖，使密闭容器湿度达到90％后，同时在两容器格板上分别放入10片养血清脑口腔崩解片、养血清脑颗粒剂10袋，10分钟、15分钟、20分钟、25分钟取样，按照上述检测方法，结果见表5，表5崩解度对比实验(阿魏酸含量ug)组别 10分钟15分钟20分钟25分钟养血清脑颗粒剂 ————————养血清脑口腔崩解片706.2 779.3 841.2 841.2——代表未检测到含量结论通过上述崩解度实验，我们可以得到，在很好的水分的条件下，本发明口腔崩解片，能够很好的崩解，而颗粒剂不仅没有任何崩解，而且还有黏结在一起的现象，充分表明本发明口腔崩解剂具有很好的崩解度。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)；养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明养血清脑口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析阿魏酸测定方法测定。结果见表5。
表6两种药物的溶出度比较取样时间(min)阿魏酸含量(ug)药物组别0.51 2 4 8 12 16 20养血清脑颗粒剂9.86 13.64 25.12 40.01 51.23 63.12 71.48 77.56养血清脑口腔崩解48.12 59.35 68.13 79.56 83.89 84.12 84.12 84.12片结论本发明养血清脑口腔崩解片的30秒溶出50％以上，8分钟时溶解几乎完全，充分说明本发明的口腔崩解剂具有崩解速度快、达到血药浓度快的特点。
七.药理实施例对猫颈总动脉血流量的影响实验动物猫雌雄皆用，共80只，分为4组；实验药品镇脑宁胶囊(吉林通化东宝药业公司)养血清脑颗粒剂(天津天士力制药股份有限公司)；养血清脑口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验仪器KM600型八道生理记录仪；实验方法将猫用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉，分离颈动脉，于颈动脉窦分支处接扎颈外动脉后，在颈总动脉处放置探头，接通电磁流量计，记录血流量；分别灌胃给药后，观察并记录，见表6表7对猫颈总动脉血流量的影响动物数 剂量 给药后血流量药物组别 给药前血流量(只) mg/kg5分钟 15分钟 20分钟 30分钟生理盐水10——2.01±2.310.14±0.10 0.20±0.20 0.20±0.18 0.13±0.12镇脑宁胶0.48±0.34 0.59±0.35 0.48±0.26 0.10±0.161015.62.11±2.58囊 * *养血清脑1015.62.14±2.040.48±0.52 0.69±0.52 0.87±0.54 0.65±0.58
颗粒剂 * ** ** *养血清脑0.88±0.53 0.71±0.55 0.69±0.58 0.60±056口腔崩解1015.62.67±2.05** ** ** *片注与空白对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05结论药理实验表明，本发明的口腔崩解剂达到血药浓度的速度要比养血清脑颗粒剂要迅速(口腔崩解片5分钟即达到血药浓度峰值，颗粒剂在20分钟才达到)，药理作用在15分钟相近，但口崩片的药理作用要比镇脑宁胶囊更好。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为当归300克，川芎300克，白芍250克，熟地250克，钩藤650克，鸡血藤650克，夏枯草650克，决明子650克，珍珠母650克，延胡索300克，细辛60克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6倍，提取2次，每次2小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20的浸膏，加入60％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位50克；(3)将中药有效部位50克与本发明复合崩解剂75克混合，加入填充剂微晶纤维素167克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为当归350克，川芎350克，白芍300克，熟地300克，钩藤700可，鸡血藤700克，夏枯草700克，决明子700克，珍珠母700克，延胡索350克，细辛70克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水20倍，提取5次，每次5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.25的浸膏，加入80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位110克与本发明复合崩解剂57克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素128克重量份，制粒，加入润滑剂滑石粉5克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为当归310克，川芎310克，白芍260克，熟地260克，钩藤660克，鸡血藤660克，夏枯草660克，决明子660克，珍珠母660克，延胡索310克，细辛65克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水10倍，提取3次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入65％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位75克与本发明复合崩解剂60克，加入填充剂纳米微晶纤维素159克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁6克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水12倍，提取4次，每次4小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.24的浸膏，加入70％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位80克与本发明复合崩解剂69克混合，加入填充剂微晶纤维素144克，制粒，加入润滑剂滑石粉7克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水16倍，提取4次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入75％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位95克与本发明复合崩解剂62克混合，加入填充剂微晶纤维素136克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维索或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例6(1)本发明的原料药为当归338克，川芎338克，白芍270.3克，熟地270.3克，钩藤675.7克，鸡血藤675.7克，夏枯草675.7克，决明子675.7克，珍珠母675.7克，延胡索338克，细辛67.3克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水18倍，提取4次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.24的浸膏，加入65％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位102克与本发明复合崩解剂59克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素131克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁8克，压片，得到养血清脑口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为当归3380克，川芎3380克，白芍2703克，熟地2703克，钩藤6757克，鸡血藤6757克，夏枯草6757克，决明子6757克，珍珠母6757克，延胡索338克，细辛673克；(2)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水15倍，提取3次，每次3小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.22的浸膏，加入75％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(3)将中药有效部位980克与本发明复合崩解剂582克混合，加入填充剂纳米微晶纤维素1363克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁75克，压片，得到养血清脑口腔崩解片10000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种养血清脑口腔崩解片，其特征在于由当归、决明子、川芎、白芍、熟地、钩藤、夏枯草、鸡血藤、珍珠母、延胡索、细辛有效部位与药用辅料混合制备成口腔崩解片，其制剂的组成为中药有效部位为50-110重量份，本发明复合崩解剂57-75重量份，填充剂为128-167重量份，润滑剂为5-8重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的一种养血清脑口腔崩解片其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种养血清脑口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为当归300-350，川芎300-350，白芍250-300，熟地250-300，钩藤650-700，鸡血藤650-700，夏枯草650-700，决明子650-700，珍珠母650-700，延胡索300-350，细辛60-70；(2)本发明的原料药配比重量份为当归338，川芎338，白芍270.3，熟地270.3，钩藤675.7，鸡血藤675.7，夏枯草675.7，决明子675.7，珍珠母675.7，延胡索338，细辛67.3；(3)取上述十一味中药，放入中药动态提取多功能提取设备的提取罐中，加水6-20倍，提取2-5次，每次2-5小时，合并提取液，浓缩到20℃时相对密度为1.20-1.25的浸膏，加入60％-80％的乙醇，静置24小时，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到中药有效部位；(4)将中药有效部位与本发明复合崩解剂混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到养血清脑口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种养血清脑口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药当归、川芎等十一味中药中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的养血清脑口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61K9/20GK1593634SQ200410049850
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
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