一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法
专利名称：一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
藿香正气制剂在临床应用的剂型有口服液、水剂、软胶囊、胶囊、片剂、丸剂、滴丸剂，在临床应用过程中，对缓解中暑症状有着很好的作用，因此，开发研究出一种起效迅速、药理作用更好的藿香正气制剂，具有非常广泛的社会意义；未检索到关于藿香正气口腔崩解片专利资料。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对藿香正气中各药味进行提取与本发明的崩解剂混合，加入填充剂、润滑剂，制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的藿香正气口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为苍术150-250重量份，陈皮150-250重量份，厚朴(姜制)150-250重量份，白芷250-350重量份，茯苓250-350重量份，大腹皮250-350重量份；生半夏150-250重量份，甘草浸膏20-30重量份，广藿香油1.5-2.5ml，紫苏叶油0.8-1.5ml；
(2)本发明的原料药为苍术200重量份，陈皮200重量份，厚朴(姜制)200重量份，白芷300重量份，茯苓300重量份，大腹皮300重量份；生半夏200重量份，甘草浸膏25重量份，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚朴，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位；(5)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(6)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物；(8)取白芷有效部位为1.6-4.5重量份，厚朴醇提有效部位1.5-5重量份，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，挥发油包合物12-44重量份与本发明复和崩解剂58-96重量份，进行混合，加入填充剂132.5-212.9重量份，制粒，加入润滑剂5-10重量份，压片，得到藿香正气口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 453.50.03 0.02甲壳素 —— —— 11.2916.57低取代羟丙甲基纤维素—— —— 14.0920.36
羧甲基淀粉钠 ————21.0722.89交联羧甲基淀粉钠————22.1828.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮————22.6427.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感口味(kg)(％)1 4.122.1 42.151.2 有 不好2 3.921.6 43.652.9 有 一般3 2.19.3. 26.332.9 很少 好4 2.28.625.228.3 很少 好5 2.28.126.126.7 很少 好6 2.18.626.927.4 很少 好7 2.09.326.827.3 很少 好8 1.99.635.938.6 很少 好9 1.810.2 35.639.1 很少 好104.633.9 54.162.9有很多很差114.836.5 55.662.8有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析橙皮苷的检测分析按照WS-10057(ZD-0057)-2002的标准中[含量测定]，进行检测分析，见表3表3橙皮苷的含量药物组别橙皮苷含量藿香正气片 0.3678mg/片藿香正气口腔崩解片 0.3712mg/片五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明藿香正气口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂崩解时限实验号组成 用量(g∶g)(s)1 甲壳素 - 30.42 赤藓糖醇∶甲壳素 (3∶7) 17.93低取代羟丙甲基纤维素 - 27.54 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6) 16.85羧甲基淀粉钠 - 38.46 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5) 15.17 交联羧甲基淀粉钠 - 40.68 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4) 14.79 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.910赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.5结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.5-17.9秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.5-40.6秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明藿香正气口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；藿香正气片(内蒙古乌兰浩特中蒙制药有限公司)；藿香正气口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明藿香正气口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析橙皮苷测定方法测定。结果见表5。
表5两种药物的溶出度比较取样时间(min)橙皮苷含量(mg)药物组别0.5 1 2 4 812 16 20藿香正气片 0.0423 0.0689 0.0865 0.1198 0..1984 0.2412 0.3056 0.3512藿香正气口腔崩解0.1892 0.2456 0.3012 0.3478 0.3710 0.3710 0.3710 0.3710片结论本发明藿香正气口腔崩解片的30秒溶出50％，8分钟时溶解几乎完全。
七.药理实施例对热暴露大鼠的保护作用研究实验药物藿香正气片(内蒙古乌兰浩特中蒙制药有限公司)；藿香正气软胶囊(天津中新药业达仁堂制药厂)藿香正气口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验动物健康Wistar大鼠，雌雄不限(经相同高热条件预实验对比，雌雄动物之生理、病理反应，存活时间、发生热休克时间无显著差异)，体重200～250g，共80只，分为4组。
实验方法将4组动物动物，分别灌胃给予蒸馏水、藿香正气片、软胶囊、口腔崩解片相同条件下热暴露，达到休克状态(动物受热过程中血压降至9.3kPa为热休克标准)，记录时间，继续热暴露，观察死亡时间，结果见表6。
表6相同热暴露条件大鼠发生热休克时间及休克后存活时间的比较(min)组别 动物数达到热休克时间 热休克后存活时间蒸馏水组 2079.2±3.8 18.3±5.2藿香正气片2084.3±3.7*24.6±4.6*藿香正气软胶囊 2083.2±3.6*25.9±3.8*藿香正气口腔崩解片2088.1±2.5**28.7±3.6**注**P＜0.01，*P＜0.05结论通过药理实验表明，本发明的口腔崩解片具有更好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为苍术150克，陈皮150克，厚朴(姜制)150克，白芷250克，茯苓250克，大腹皮250克，生半夏150克，甘草浸膏20克，广藿香油1.5ml，紫苏叶油0.8ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3倍、95％的乙醇提取2次，每次8分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位1.6克；(3)取厚朴，用6、60％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位1.5克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10倍水，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40分钟，取出冷却20小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36小时，得到挥发油包合物12克；(7)取白芷有效部位为1.6克，厚朴醇提有效部位1.5克，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克，挥发油包合物12克与本发明复和崩解剂96克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素212.9克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁10克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为苍术250克，陈皮250克，厚朴(姜制)250克，白芷350克，茯苓350克，大腹皮350克，生半夏250克，甘草浸膏30克，广藿香油2.5ml，紫苏叶油1.5ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用5倍、95％的乙醇提取4次，每次12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位4.5克；(3)取厚朴，用8倍、80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位5克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；
(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加20倍水，煎煮2次，每次5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间80分钟，取出冷却24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥48小时，得到挥发油包合物44克；(7)取白芷有效部位为4.5克，厚朴醇提有效部位5克，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克，挥发油包合物44克与本发明复和崩解剂58克，进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素132.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉5克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为苍术200克，陈皮200克，厚朴(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次9分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位3.6克；(3)取厚朴，用7倍、65％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位4.2克；
(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加12倍水，煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位121克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物35克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂77克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素152.5克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为苍术180克，陈皮180克，厚朴(姜制)180克，白芷280克，茯苓280克，大腹皮280克，生半夏180克，甘草浸膏24克，广藿香油1.8ml，紫苏叶油1.2ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位2.6克；(3)取厚朴，用7倍、70％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位2.8克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加16倍水，煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位88克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以22ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶5的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间50分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥38小时，得到挥发油包合物24克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂69克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素205.6克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁8克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为苍术220克，陈皮220克，厚朴(姜制)220克，白芷320克，茯苓320克，大腹皮320克，生半夏220克，甘草浸膏28克，广藿香油2.2ml，紫苏叶油1.4ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取2次，每次11分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位3.2克；
(3)取厚朴，用6倍、75％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位3.8克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加18倍水，煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位118克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以28ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶9的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间65分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥44小时，得到挥发油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂79克，进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素149克，制粒，加入润滑剂9硬脂酸镁克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％70％。
实施例6(1)本发明的原料药为苍术200克，陈皮200克，厚朴(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位4.1克；(3)取厚朴，用8倍、65％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位4.4克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加15倍水，煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位117克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间50分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥40小时，得到挥发油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂84克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素144.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉8克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种藿香正气口腔崩解片，其特征在于它是由中药苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油和药用辅料组成，其制剂组成为白芷有效部位为1.6-4.5重量份，厚朴醇提有效部位1.5-5重量份，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，挥发油包合物12-44重量份，本发明复合崩解剂58-96重量份，填充剂为132.5-212.9重量份，润滑剂为5-10重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的一种藿香正气口腔崩解片其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种藿香正气口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为苍术150-250，陈皮150-250，厚朴(姜制)150-250，白芷250-350，茯苓250-350，大腹皮250-350，生半夏150-250，甘草浸膏20-30，广藿香油1.5-2.5ml，紫苏叶油0.8-1.5ml；(2)本发明的原料药配比重量份为苍术200，陈皮200，厚朴(姜制)200，白芷300，茯苓300，大腹皮300，生半夏200，甘草浸膏25，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚朴，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位；(5)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(6)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物；(8)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到藿香正气口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的藿香正气口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61P1/00GK1593635SQ20041004985
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
藿香正气制剂在临床应用的剂型有口服液、水剂、软胶囊、胶囊、片剂、丸剂、滴丸剂，在临床应用过程中，对缓解中暑症状有着很好的作用，因此，开发研究出一种起效迅速、药理作用更好的藿香正气制剂，具有非常广泛的社会意义；未检索到关于藿香正气口腔崩解片专利资料。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对藿香正气中各药味进行提取与本发明的崩解剂混合，加入填充剂、润滑剂，制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的藿香正气口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为苍术150-250重量份，陈皮150-250重量份，厚朴(姜制)150-250重量份，白芷250-350重量份，茯苓250-350重量份，大腹皮250-350重量份；生半夏150-250重量份，甘草浸膏20-30重量份，广藿香油1.5-2.5ml，紫苏叶油0.8-1.5ml；
(2)本发明的原料药为苍术200重量份，陈皮200重量份，厚朴(姜制)200重量份，白芷300重量份，茯苓300重量份，大腹皮300重量份；生半夏200重量份，甘草浸膏25重量份，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚朴，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位；(5)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(6)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物；(8)取白芷有效部位为1.6-4.5重量份，厚朴醇提有效部位1.5-5重量份，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，挥发油包合物12-44重量份与本发明复和崩解剂58-96重量份，进行混合，加入填充剂132.5-212.9重量份，制粒，加入润滑剂5-10重量份，压片，得到藿香正气口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 453.50.03 0.02甲壳素 —— —— 11.2916.57低取代羟丙甲基纤维素—— —— 14.0920.36
羧甲基淀粉钠 ————21.0722.89交联羧甲基淀粉钠————22.1828.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮————22.6427.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感口味(kg)(％)1 4.122.1 42.151.2 有 不好2 3.921.6 43.652.9 有 一般3 2.19.3. 26.332.9 很少 好4 2.28.625.228.3 很少 好5 2.28.126.126.7 很少 好6 2.18.626.927.4 很少 好7 2.09.326.827.3 很少 好8 1.99.635.938.6 很少 好9 1.810.2 35.639.1 很少 好104.633.9 54.162.9有很多很差114.836.5 55.662.8有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析橙皮苷的检测分析按照WS-10057(ZD-0057)-2002的标准中[含量测定]，进行检测分析，见表3表3橙皮苷的含量药物组别橙皮苷含量藿香正气片 0.3678mg/片藿香正气口腔崩解片 0.3712mg/片五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明藿香正气口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂崩解时限实验号组成 用量(g∶g)(s)1 甲壳素 - 30.42 赤藓糖醇∶甲壳素 (3∶7) 17.93低取代羟丙甲基纤维素 - 27.54 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6) 16.85羧甲基淀粉钠 - 38.46 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5) 15.17 交联羧甲基淀粉钠 - 40.68 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4) 14.79 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.910赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.5结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.5-17.9秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.5-40.6秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明藿香正气口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；藿香正气片(内蒙古乌兰浩特中蒙制药有限公司)；藿香正气口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明藿香正气口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析橙皮苷测定方法测定。结果见表5。
表5两种药物的溶出度比较取样时间(min)橙皮苷含量(mg)药物组别0.5 1 2 4 812 16 20藿香正气片 0.0423 0.0689 0.0865 0.1198 0..1984 0.2412 0.3056 0.3512藿香正气口腔崩解0.1892 0.2456 0.3012 0.3478 0.3710 0.3710 0.3710 0.3710片结论本发明藿香正气口腔崩解片的30秒溶出50％，8分钟时溶解几乎完全。
七.药理实施例对热暴露大鼠的保护作用研究实验药物藿香正气片(内蒙古乌兰浩特中蒙制药有限公司)；藿香正气软胶囊(天津中新药业达仁堂制药厂)藿香正气口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验动物健康Wistar大鼠，雌雄不限(经相同高热条件预实验对比，雌雄动物之生理、病理反应，存活时间、发生热休克时间无显著差异)，体重200～250g，共80只，分为4组。
实验方法将4组动物动物，分别灌胃给予蒸馏水、藿香正气片、软胶囊、口腔崩解片相同条件下热暴露，达到休克状态(动物受热过程中血压降至9.3kPa为热休克标准)，记录时间，继续热暴露，观察死亡时间，结果见表6。
表6相同热暴露条件大鼠发生热休克时间及休克后存活时间的比较(min)组别 动物数达到热休克时间 热休克后存活时间蒸馏水组 2079.2±3.8 18.3±5.2藿香正气片2084.3±3.7*24.6±4.6*藿香正气软胶囊 2083.2±3.6*25.9±3.8*藿香正气口腔崩解片2088.1±2.5**28.7±3.6**注**P＜0.01，*P＜0.05结论通过药理实验表明，本发明的口腔崩解片具有更好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为苍术150克，陈皮150克，厚朴(姜制)150克，白芷250克，茯苓250克，大腹皮250克，生半夏150克，甘草浸膏20克，广藿香油1.5ml，紫苏叶油0.8ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3倍、95％的乙醇提取2次，每次8分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位1.6克；(3)取厚朴，用6、60％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位1.5克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10倍水，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40分钟，取出冷却20小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36小时，得到挥发油包合物12克；(7)取白芷有效部位为1.6克，厚朴醇提有效部位1.5克，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克，挥发油包合物12克与本发明复和崩解剂96克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素212.9克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁10克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为苍术250克，陈皮250克，厚朴(姜制)250克，白芷350克，茯苓350克，大腹皮350克，生半夏250克，甘草浸膏30克，广藿香油2.5ml，紫苏叶油1.5ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用5倍、95％的乙醇提取4次，每次12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位4.5克；(3)取厚朴，用8倍、80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位5克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；
(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加20倍水，煎煮2次，每次5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间80分钟，取出冷却24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥48小时，得到挥发油包合物44克；(7)取白芷有效部位为4.5克，厚朴醇提有效部位5克，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克，挥发油包合物44克与本发明复和崩解剂58克，进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素132.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉5克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为苍术200克，陈皮200克，厚朴(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次9分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位3.6克；(3)取厚朴，用7倍、65％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位4.2克；
(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加12倍水，煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位121克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物35克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂77克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素152.5克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为苍术180克，陈皮180克，厚朴(姜制)180克，白芷280克，茯苓280克，大腹皮280克，生半夏180克，甘草浸膏24克，广藿香油1.8ml，紫苏叶油1.2ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位2.6克；(3)取厚朴，用7倍、70％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位2.8克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加16倍水，煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位88克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以22ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶5的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间50分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥38小时，得到挥发油包合物24克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂69克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素205.6克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁8克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为苍术220克，陈皮220克，厚朴(姜制)220克，白芷320克，茯苓320克，大腹皮320克，生半夏220克，甘草浸膏28克，广藿香油2.2ml，紫苏叶油1.4ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取2次，每次11分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位3.2克；
(3)取厚朴，用6倍、75％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位3.8克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加18倍水，煎煮2次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位118克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以28ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶9的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间65分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥44小时，得到挥发油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂79克，进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素149克，制粒，加入润滑剂9硬脂酸镁克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％70％。
实施例6(1)本发明的原料药为苍术200克，陈皮200克，厚朴(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位4.1克；(3)取厚朴，用8倍、65％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位4.4克；(4)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(5)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加15倍水，煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位117克；(6)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间50分钟，取出冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥40小时，得到挥发油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包合物与本发明复和崩解剂84克，进行混合，加入填充剂微晶纤维素144.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉8克，压片，得到藿香正气口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种藿香正气口腔崩解片，其特征在于它是由中药苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油和药用辅料组成，其制剂组成为白芷有效部位为1.6-4.5重量份，厚朴醇提有效部位1.5-5重量份，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，挥发油包合物12-44重量份，本发明复合崩解剂58-96重量份，填充剂为132.5-212.9重量份，润滑剂为5-10重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的一种藿香正气口腔崩解片其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种藿香正气口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为苍术150-250，陈皮150-250，厚朴(姜制)150-250，白芷250-350，茯苓250-350，大腹皮250-350，生半夏150-250，甘草浸膏20-30，广藿香油1.5-2.5ml，紫苏叶油0.8-1.5ml；(2)本发明的原料药配比重量份为苍术200，陈皮200，厚朴(姜制)200，白芷300，茯苓300，大腹皮300，生半夏200，甘草浸膏25，广藿香油2ml，紫苏叶油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超声提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分钟，滤过，合并提取液，回收乙醇至尽，真空浓缩，低温干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚朴，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，提取残渣备用，合并提取液，回收乙醇至尽，浓缩，干燥，得到厚朴醇提有效部位；(5)取陈皮，提取挥发油，备用，药渣备用；(6)取陈皮、厚朴药渣与苍术、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小时，合并煎液，滤过，滤液与甘草浸膏合并，真空浓缩，干燥，得到陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陈皮挥发油、广藿香挥发油、紫苏叶挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述挥发油，搅拌时间40-80分钟，取出冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到挥发油包合物；(8)取白芷有效部位，厚朴醇提有效部位，陈皮、厚朴、苍术、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，挥发油包与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到藿香正气口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种藿香正气口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的藿香正气口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61P1/00GK1593635SQ20041004985
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
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