一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物、制备方法和应用的制作方法
专利名称：一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的头孢菌素，更具体地说，本发明涉及具有抗微生物活性的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐，以及它们的制备方法即应用。
背景技术：
去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA是重要的头孢母核，以7-ADCA为起始原料合成了一系列重要的头孢菌素。通过对其C-7位进行改造，引进对羟基苯甘氨酸、对羟基双氢苯甘氨酸，成功制备了对革兰阳性菌作用颇强的第一代头孢菌素如头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄；7位侧链上引入氨噻肟乙酸侧链得到三代头孢头孢他美酯等。这些品种均对革兰氏阳性菌具有优良的抗菌活性，疗效确切，临床应用广泛。
本发明用7-ADCA为原料，在7位上接上N，N-双取代硫脲，制成一类新型的化合物，这类化合物在抗菌谱和在药理药效上拥有7-ADCA系列头孢品种的优点，拓展了7-ADCA的品种系列。这个新的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其盐和它们的合成方法未见公开。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗微生物高度活性的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明另一目的是提供这种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一个药物组合物，其以去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐为活性成分。
本发明技术方案如下一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示
其中R为 作为本发明的优选方案，本发明提供了的去乙酰氧基头孢烷酸结构为 上述化合物可以是生理上或药理上相容的盐类或酯类，包括有机碱盐类、无机酸加成盐、有机酸加成盐和碱性氨基酸盐类。以上均包括在本发明的范围。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物，其中无机碱盐类包括碱金属盐如钠盐、钾盐或碱土金属盐类如钙盐；有机碱盐类选用的有机碱包括普鲁卡因，2-苯基乙基苄胺，乙醇胺，N-甲基葡萄糖胺；无机酸加成盐类选用的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；
有机酸加成盐选用的有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，三氟乙酸或马来酸；碱性氨基酸盐选用的碱性氨基酸如赖氨酸，精氨酸，乌氨酸或组氨酸。通式I的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是包括(1)、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱，使溶液完全溶清；(2)、将步骤1所的澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所的产物同N，N双取代硫脲进行反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃、腈类、酯类或上述溶剂的混合物。
所述的烷基酮是指丙酮、甲基异丁基，烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇等，卤代烷烃是指二氯甲烷，腈类是指乙腈，酯类是指乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍、三丁胺，无机碱为NaHCO3、Na2CO3、NH3水。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中酸化采用的无机酸有盐酸、稀硫酸、磷酸；有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或马来酸。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中N，N双取代硫脲选自下列化合物
结构式II(头孢甲脒)的头孢菌素的制备方法，其特征是用7-ADCA与溴乙酰溴反应得7-溴乙酰氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲直接反应制得。其反应式如下 中间体3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备具体方法是1、起始原料7-ADCA与水/有机溶剂混合搅拌，0-35℃，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解，2、加入至少等摩尔比的化合物溴乙酰溴，同时滴加合适的无机碱或有机碱，反应后，分出水相(非均相)或不分相(均相)；3、将步骤2分出的水相用无机酸或有机酸调节水pH1.0-1.5，过滤、洗涤、减压干燥。
中间体制备方法中7-ADCA与溴乙酰溴的摩尔比摩尔比为1∶3优选1∶1.2。
终产物3-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备方法具体如下1、将中间体3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸加入有机溶剂中，搅拌均匀，缓慢加入合适的有机碱溶解完全；2、加入N，N-二异丙基硫脲使之反应，反应完全后，过滤、洗涤、减压干燥。
3、用常规溶媒结晶法进行纯化。
终产物制备中反应温度为0～40℃，优选25-40℃反应时间1～10小时，优2-4小时。
上述反应中，可选用的合适有机溶剂有乙腈、乙酸乙酯、CH2Cl2、甲苯、丙酮；可选用的无机碱或有机碱有NaHCO3、Na2CO3、NH3水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍、三丁胺；可选用的有机酸为甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或马来酸；无机酸有盐酸、稀硫酸、磷酸。
本发明还包括一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示
上述中间体的制备方法是将7-ADCA与溴乙酰溴反应制得。详细制备方法如上所述。
本发明的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物体外抗微生物实验是按照常规的方法试验，最低抑菌浓度MIC(mg/L)数据见下表
以7-ADCA为母核合成的系列头孢中一代头孢如头孢氨苄、头孢拉定等对大多G+有效，如头孢氨苄对除肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌外的G+有效，但对流感嗜血杆菌等G-作用较差。
由体外试验可知，以7-ADCA为母核合成的系列脒硫乙酰胺基头孢烷酸衍生物具有对G+广谱抗菌活性，这种改造增强了对耐药肠球菌的活性，改善了对流感嗜血杆菌等G-的敏感度，对沙门菌属、志贺菌属也有一定的抗菌活性。
本发明还包括一个药物组合，其以去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还包括提供上述药物组合物在治疗由于病源微生物引起的疾病感染的药物中的应用，其中包括对感染的人体和动物施用所说的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明的有益效果是通过7-ADCA这一重要母核，在7位上引入硫脲取代侧链，拓展7-ADCA品种系列，扩大了一代头孢的抗菌谱，增强了其对流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌的活性。
具体实施例中间体的制备实施例13-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备将30ml乙晴、10克3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7-ADCA)加入250ml三口瓶中，10℃-30℃加入6ml四甲基胍，待固体全溶清后加入溴乙酰溴1.3ml，0-5℃反应3小时，加盐酸调PH＝1-2，有固体析出，搅拌养晶3小时，过滤，常温真空干燥至水分3％，得8.6克3-甲基-7-溴乙酰胺基头孢烷酸。含量96％(HPLC)。
实施例23-去乙酰氧基-7-溴乙酰胺头孢烷酸的制备将80ml二氯甲烷、10克3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(又名7-ADCA)加入250ml三口瓶中，0-10℃滴加6ml三乙胺，20ml2.5％NaHCO3水溶液，2.3ml溴乙酰溴反应3小时，反应毕，静置分相，有机相弃去，水相加盐酸调PH＝1-2，析出固体，养晶2小时，过滤，真空干燥至水分2％，得12.8克产品，含量95％(HPLC)实施例33-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备将乙酸乙酯160ml，甲醇60ml，水60ml，20克7-ADCA加入500ml三口瓶中，加入三乙胺12ml，固体溶解，0-15℃加入溴乙酰溴9ml，反应4小时，分相，水相用PH＝1-2，养晶3小时，过滤，真空干燥2小时，得24.6克产品。含量93％(HPLC)终产物的制备实施例43-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备55克3-去乙酰氧基-7-溴乙酰胺基头孢烷酸、900ml二氯甲烷、300ml乙醇加入2000ml三口瓶中，室温下加入30ml三乙胺，28克二异丙基硫脲，反应3小时，过滤，常温真空干燥至水分4％，得45克标题化合物。含量99％(HPLC)。
HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.12(m，12H，-CH-CH3)，2.00(S，3H，C3-CH3)，2.96(d，2H，J＝3.0Hz，-S-NH-CH-)，3.29，3.53(d，2H，AB型，J＝18.5Hz，C2-H)，3.79(S，4H，-S-CH2-CO-，-CH-CH3)，5.02(d，1H，J＝4.5Hz，C6-H)，5.54(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)，9.35(S，1H，-NH-)。
实施例5
3-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备丙酮100ml、二氯甲烷200ml、3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨基头孢烷酸20克加入500ml三口瓶中，加入三乙胺10ml、二异丙基硫脲9克，10度左右反应6小时，过滤，真空干燥得15克产品，含量96％(HPLC)。HNMR结果同例4。
实例六至十一制备的化合物见下表
权利要求
1.一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R为
2.权利要求1所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物，其特征为如下结构式表示
3.权利要求1所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是包括(1)、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA溶解或悬浮于适当溶剂体系中；加入有机碱或无机碱，使固体完全溶清；(2)、将步骤1所得澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所得产物同N，N双取代硫脲进行缩合反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
4.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃、腈类、酯类或上述溶剂的混合物。
5.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其有机碱为二乙胺、三乙胺、三丁胺、四甲基胍等，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水等。
6.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中酸化是采用盐酸、稀硫酸、磷酸。
7.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中N，N双取代硫脲选自下列化合物
8.权利要求2所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是用7-ADCA与溴乙酰溴反应得7-溴乙酰氨基-3-去乙酰氧基-头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲直接反应制得。
9.一种头孢菌素中间体，可用如下结构式表示
10.一种抗菌药物组合物，它包含权利要求1-2的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物、制备方法和应用，公开了一类去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，制备方法及应用。制备方法是用去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)与溴乙酰溴、N，N双取代硫脲反应制得。所得系列衍生物对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，对肠球菌和G－有一定的抗菌活性。
文档编号A61P31/00GK1727345SQ20041005090
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者刘学斌, 罗春, 黄敏康, 李宁, 易成龙, 张小娜 申请人:广州白云山制药股份有限公司
技术领域：
本发明是关于新的头孢菌素，更具体地说，本发明涉及具有抗微生物活性的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐，以及它们的制备方法即应用。
背景技术：
去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA是重要的头孢母核，以7-ADCA为起始原料合成了一系列重要的头孢菌素。通过对其C-7位进行改造，引进对羟基苯甘氨酸、对羟基双氢苯甘氨酸，成功制备了对革兰阳性菌作用颇强的第一代头孢菌素如头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄；7位侧链上引入氨噻肟乙酸侧链得到三代头孢头孢他美酯等。这些品种均对革兰氏阳性菌具有优良的抗菌活性，疗效确切，临床应用广泛。
本发明用7-ADCA为原料，在7位上接上N，N-双取代硫脲，制成一类新型的化合物，这类化合物在抗菌谱和在药理药效上拥有7-ADCA系列头孢品种的优点，拓展了7-ADCA的品种系列。这个新的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其盐和它们的合成方法未见公开。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗微生物高度活性的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明另一目的是提供这种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一个药物组合物，其以去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐为活性成分。
本发明技术方案如下一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示
其中R为 作为本发明的优选方案，本发明提供了的去乙酰氧基头孢烷酸结构为 上述化合物可以是生理上或药理上相容的盐类或酯类，包括有机碱盐类、无机酸加成盐、有机酸加成盐和碱性氨基酸盐类。以上均包括在本发明的范围。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物，其中无机碱盐类包括碱金属盐如钠盐、钾盐或碱土金属盐类如钙盐；有机碱盐类选用的有机碱包括普鲁卡因，2-苯基乙基苄胺，乙醇胺，N-甲基葡萄糖胺；无机酸加成盐类选用的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；
有机酸加成盐选用的有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，三氟乙酸或马来酸；碱性氨基酸盐选用的碱性氨基酸如赖氨酸，精氨酸，乌氨酸或组氨酸。通式I的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是包括(1)、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱，使溶液完全溶清；(2)、将步骤1所的澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所的产物同N，N双取代硫脲进行反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃、腈类、酯类或上述溶剂的混合物。
所述的烷基酮是指丙酮、甲基异丁基，烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇等，卤代烷烃是指二氯甲烷，腈类是指乙腈，酯类是指乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍、三丁胺，无机碱为NaHCO3、Na2CO3、NH3水。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中酸化采用的无机酸有盐酸、稀硫酸、磷酸；有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或马来酸。
所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中N，N双取代硫脲选自下列化合物
结构式II(头孢甲脒)的头孢菌素的制备方法，其特征是用7-ADCA与溴乙酰溴反应得7-溴乙酰氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲直接反应制得。其反应式如下 中间体3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备具体方法是1、起始原料7-ADCA与水/有机溶剂混合搅拌，0-35℃，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解，2、加入至少等摩尔比的化合物溴乙酰溴，同时滴加合适的无机碱或有机碱，反应后，分出水相(非均相)或不分相(均相)；3、将步骤2分出的水相用无机酸或有机酸调节水pH1.0-1.5，过滤、洗涤、减压干燥。
中间体制备方法中7-ADCA与溴乙酰溴的摩尔比摩尔比为1∶3优选1∶1.2。
终产物3-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备方法具体如下1、将中间体3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸加入有机溶剂中，搅拌均匀，缓慢加入合适的有机碱溶解完全；2、加入N，N-二异丙基硫脲使之反应，反应完全后，过滤、洗涤、减压干燥。
3、用常规溶媒结晶法进行纯化。
终产物制备中反应温度为0～40℃，优选25-40℃反应时间1～10小时，优2-4小时。
上述反应中，可选用的合适有机溶剂有乙腈、乙酸乙酯、CH2Cl2、甲苯、丙酮；可选用的无机碱或有机碱有NaHCO3、Na2CO3、NH3水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍、三丁胺；可选用的有机酸为甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或马来酸；无机酸有盐酸、稀硫酸、磷酸。
本发明还包括一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示
上述中间体的制备方法是将7-ADCA与溴乙酰溴反应制得。详细制备方法如上所述。
本发明的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物体外抗微生物实验是按照常规的方法试验，最低抑菌浓度MIC(mg/L)数据见下表
以7-ADCA为母核合成的系列头孢中一代头孢如头孢氨苄、头孢拉定等对大多G+有效，如头孢氨苄对除肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌外的G+有效，但对流感嗜血杆菌等G-作用较差。
由体外试验可知，以7-ADCA为母核合成的系列脒硫乙酰胺基头孢烷酸衍生物具有对G+广谱抗菌活性，这种改造增强了对耐药肠球菌的活性，改善了对流感嗜血杆菌等G-的敏感度，对沙门菌属、志贺菌属也有一定的抗菌活性。
本发明还包括一个药物组合，其以去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还包括提供上述药物组合物在治疗由于病源微生物引起的疾病感染的药物中的应用，其中包括对感染的人体和动物施用所说的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明的有益效果是通过7-ADCA这一重要母核，在7位上引入硫脲取代侧链，拓展7-ADCA品种系列，扩大了一代头孢的抗菌谱，增强了其对流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌的活性。
具体实施例中间体的制备实施例13-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备将30ml乙晴、10克3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(7-ADCA)加入250ml三口瓶中，10℃-30℃加入6ml四甲基胍，待固体全溶清后加入溴乙酰溴1.3ml，0-5℃反应3小时，加盐酸调PH＝1-2，有固体析出，搅拌养晶3小时，过滤，常温真空干燥至水分3％，得8.6克3-甲基-7-溴乙酰胺基头孢烷酸。含量96％(HPLC)。
实施例23-去乙酰氧基-7-溴乙酰胺头孢烷酸的制备将80ml二氯甲烷、10克3-去乙酰氧基-7-氨基头孢烷酸(又名7-ADCA)加入250ml三口瓶中，0-10℃滴加6ml三乙胺，20ml2.5％NaHCO3水溶液，2.3ml溴乙酰溴反应3小时，反应毕，静置分相，有机相弃去，水相加盐酸调PH＝1-2，析出固体，养晶2小时，过滤，真空干燥至水分2％，得12.8克产品，含量95％(HPLC)实施例33-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨头孢烷酸的制备将乙酸乙酯160ml，甲醇60ml，水60ml，20克7-ADCA加入500ml三口瓶中，加入三乙胺12ml，固体溶解，0-15℃加入溴乙酰溴9ml，反应4小时，分相，水相用PH＝1-2，养晶3小时，过滤，真空干燥2小时，得24.6克产品。含量93％(HPLC)终产物的制备实施例43-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备55克3-去乙酰氧基-7-溴乙酰胺基头孢烷酸、900ml二氯甲烷、300ml乙醇加入2000ml三口瓶中，室温下加入30ml三乙胺，28克二异丙基硫脲，反应3小时，过滤，常温真空干燥至水分4％，得45克标题化合物。含量99％(HPLC)。
HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.12(m，12H，-CH-CH3)，2.00(S，3H，C3-CH3)，2.96(d，2H，J＝3.0Hz，-S-NH-CH-)，3.29，3.53(d，2H，AB型，J＝18.5Hz，C2-H)，3.79(S，4H，-S-CH2-CO-，-CH-CH3)，5.02(d，1H，J＝4.5Hz，C6-H)，5.54(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)，9.35(S，1H，-NH-)。
实施例5
3-去乙酰氧基-7-脒硫乙酰氨头孢烷酸(头孢甲脒)的制备丙酮100ml、二氯甲烷200ml、3-去乙酰氧基-7-溴乙酰氨基头孢烷酸20克加入500ml三口瓶中，加入三乙胺10ml、二异丙基硫脲9克，10度左右反应6小时，过滤，真空干燥得15克产品，含量96％(HPLC)。HNMR结果同例4。
实例六至十一制备的化合物见下表
权利要求
1.一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R为
2.权利要求1所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物，其特征为如下结构式表示
3.权利要求1所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是包括(1)、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA溶解或悬浮于适当溶剂体系中；加入有机碱或无机碱，使固体完全溶清；(2)、将步骤1所得澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所得产物同N，N双取代硫脲进行缩合反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
4.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃、腈类、酯类或上述溶剂的混合物。
5.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其有机碱为二乙胺、三乙胺、三丁胺、四甲基胍等，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水等。
6.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中酸化是采用盐酸、稀硫酸、磷酸。
7.权利要求3所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其中N，N双取代硫脲选自下列化合物
8.权利要求2所述的去乙酰氧基头孢烷酸衍生物的制备方法，其特征是用7-ADCA与溴乙酰溴反应得7-溴乙酰氨基-3-去乙酰氧基-头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲直接反应制得。
9.一种头孢菌素中间体，可用如下结构式表示
10.一种抗菌药物组合物，它包含权利要求1-2的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种去乙酰氧基头孢烷酸衍生物、制备方法和应用，公开了一类去乙酰氧基头孢烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，制备方法及应用。制备方法是用去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)与溴乙酰溴、N，N双取代硫脲反应制得。所得系列衍生物对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，对肠球菌和G－有一定的抗菌活性。
文档编号A61P31/00GK1727345SQ20041005090
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者刘学斌, 罗春, 黄敏康, 李宁, 易成龙, 张小娜 申请人:广州白云山制药股份有限公司
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