C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用的制作方法
专利名称：C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的头孢菌素，特别是一种新的有治疗活性的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素衍生物及其合成和应用。
背景技术：
头孢烯抗生素对哺乳动物具有优良的抗微生物活性和低毒性，并因此是非常有用的治疗哺乳动物传染病的药物。
头孢类抗生素的随着临床广泛应用其耐药性也随即产生，特别是由甲氧苄青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)以及耐药肠球菌引起的传染病已经成为目前的严重临床问题。正因为如此，强烈要求获得新的头孢烯抗生素，以增强对抗这些细菌的微生物活性。
头孢菌素的结构改造中7位侧链上改造主要有氨噻肟乙酸侧链系列，如头孢噻肟、头孢三嗪； 苯甘氨酸系列如头孢氨苄、头孢拉啶。而药代动力学方面的改造主要集中在C-3位引入各种官能团。当前头孢菌素结构改造研究领域较为活跃的是对C-3位的修饰，在头孢菌素C的C3-的-OAc基团被含S或N的基团取代，可提高和拓宽抗菌功效，如在7-ACA3位上硫代杂环取代，能够明显加强头孢菌素对革兰氏阳性菌和阴性菌的活性(中国抗生素杂志、1988年Vol.252)及提高对β-内酰胺酶的稳定性。例如3位为四氮唑巯基的如头孢哌酮、头孢美唑，3位为三嗪巯基的如头孢三嗪。3位为噻二唑巯基的如头孢唑林、头孢唑南等。而C3为引入酸性功能团则能延长代谢半衰期，达到长效，高效的治疗效果，如头孢三嗪、头孢尼西。
将头孢菌素母核7-ACA的C3位引入功能团，得到不同的中间体，如7-ACT、7-TACS这些中间体是现有技术中已商品化的药物中间体，将这些中间体的游离氨基与各种硫脲进行缩合，得到一系列头孢菌素衍生物具有抗G+、G-的活性，以及对β-内酰胺酶的稳定性和较广的药物代谢期。
本发明化合物中所用的C-3取代基在头孢烯领域中是熟知的，但以前未见与本发明中的C-7取代基结合。本申请人发现本发明化合物中所提供的C-3和C-7取代基的结合，扩大了头孢菌素抗菌谱，增强了其对阳性菌的活性，因而具有商业可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一类头孢菌素衍生物本发明的另一目的是提供制备头孢菌素衍生物的方法本发明的再一目的是提供了该种头孢菌素衍生物作活性成分的药物组合物，尤其是注射剂本发明的再一目的是提供了头孢菌素衍生物用于治疗革兰氏阳性菌感染用途。
本发明技术方案一种C3亚甲基含氮杂环取代的硫脒乙酰胺基头孢菌素和/或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R1为
R2为 上述头孢菌素，其特征是一种游离状态，一种溶剂化合物状态。
上述头孢菌素，其优选为如下结构式表示的化合物 其化学名为7a-((N，N-二异丙基)脒硫乙酰胺基)-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)甲基)-头孢烷酸(头孢嗪脒)。
以上所述的头孢嗪脒可以是它的氢溴酸盐、或胺盐.
通式I的化合物也可以是以下结构的化合物
通式I的头孢菌素的制备方法，其特征是包括1、将7-氨基C-3次甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱调节溶液PH，使溶液完全溶清；2、将步骤1所得的澄清溶液同溴乙酰溴反应；3、将步骤2所得的溶液酸化；4、将步骤3所得的产物同N，N双取代硫脲进行反应；5、将步骤4得到的产物分离。
所述溶剂是指烷基酮，烷基醇，卤代烷烃或上述溶剂的混合物。所述的烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮，烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇，卤代烷烃是指二氯甲烷。
所述的头孢菌素的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、NH3水等。
所述的头孢菌素的制备方法，其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
所述的头孢菌素的制备方法，其中7-氨基C-3次甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸选自下列化合物 R1的定义如通式I中所述。
N，N双取代硫脲选自下列化合物 本发明还提供了具有优选的结构式II的头孢菌素头孢嗪脒的制备方法。其特征是7-氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸与溴乙酰溴反应制得7-溴乙酰氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲反应制得一种具有抗菌活性的头孢菌素。其反应式如下
详细的制备方法包括以下步骤1、将7-氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸(7ACT)溶解或悬浮于适当的溶剂体系中。
所述溶剂可为含水或不含水溶剂体系，如酮类特别是C1-C6烷基酮，如丙酮、甲基异丁基酮。二乙酮；C1-C6的醇类甲醇、乙醇、异丙醇等，腈类如乙腈；酰胺如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等或上述溶剂的混合溶剂。
2、将步骤1得到溶液用有机胺或无机碱调节PH使溶液澄清。
所述的胺为三乙胺、二乙胺、三丁胺，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。
3、将步骤2得到溶液同溴乙酰溴进行反应。
每摩尔7-ACT需0.5-3.0ml的溴乙酰溴，优选1.2-2.4ml。
其反应温度为0-50℃优选10-40℃，其反应时间为10-60分钟，得到澄清溶液4、将步骤3得到的反应液酸化并分离。其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
5、将步骤4得到的产物溶解或悬浮于溶剂中，与N，N二异丙基硫脲进行反应；溴乙酰7ACT与硫脲的摩尔比为1.0-4.0摩尔，优选1-2.5摩尔，更优选拔1.2-1.8摩尔，反应温度0-42℃，反应时间30-300分钟。
所述溶剂为卤代烷类，酮类，醇类或它们的混合溶剂。
6、将步骤5得到的产品分离。分离采用常用一些方法如加入溶剂使之沉淀而反应副产物及杂质则溶解在溶剂中，所得的产物纯度高可达90％以上。
所述溶剂为酮类，醇类，腈类或它们的混合物。酮类如丙酮、甲基异丁基酮，醇类如甲醇、乙醇，腈类如乙腈或它们的混合物本发明还包括提供一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示 R1定义同上。
上述中间体的制备方法，其特征是将通式VI与溴乙酰溴反应制得。具体按详细制备方法中的1到4步骤完成。
本发明还包括一种药物组合物，它包含通式I或II的所述的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体。
上述药物组合物用作抗菌剂。
本发明化合物的体外抗微生物实验采用常用的实验方法，其最低抑菌浓度MIC(mg/l)如下表所示。
由上表可知，本发明化合物对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等高度敏感，对肠球菌敏感，对沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌中度敏感或耐药，对绿脓杆菌无抗菌活性，表明，上述化合物对G+有强或较强的抗菌活性，对部分G-有活性。
上述化合物是由三代头孢如头孢三嗪、头孢地嗪、头孢尼西、头孢雷特改造得到的，在保留它们的C3为功能团不变下，C7位引入N，N二异丙基硫脲，所述的三代头孢对G-有好的敏感性，如大肠杆菌、流感嗜血杆菌等，但对绿脓杆菌耐药，对大部分G+包括肠球菌在内的敏感性差。
本发明的有益效果是通过头孢母核7位引入N，N双取代硫脲合成一系列头孢烯抗生素，这类头孢烯与三代头孢相比，明显增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，特别是金葡菌、耐药肠球菌属，扩大了抗菌谱。
具体实施例
7a-((N，N-二异丙基)脒硫乙酰胺基)-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)甲基)-头孢烷酸(头孢嗪脒)的制备一、中间体的制备实例1将50ml甲苯，50ml水加入三口瓶中，加入出5克C-21(0)7-氨基-3-[[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基]硫]甲基]-头孢烷酸(又名7-ACT)，滴加3.4ml三乙胺，搅拌使之溶解，加溴乙酰溴3ml，30ml5％NaHCO3水溶液，反应2小时，静置分相，有机相弃去、水相用盐酸调PH＝3，0-10℃养晶2小时，抽滤，真空干燥，得4克7-溴乙酰氨基-3-[[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基]硫]甲基]-头孢烷酸。
实例2将醋酸乙酯、水各60ml、5克7-ACT加入三口瓶中，0-10℃加三乙胺3.4ml搅拌至固体全溶，加溴乙酰溴4.0ml，补加2ml三乙胺，反应毕，加盐酸调PH＝3，析出固体，养晶体2小时，抽滤，真空干燥得3.3克。
实例3乙腈、水各60-60ml、5克7-ACT加入三口瓶中，0-10℃加三乙胺3.6ml，搅拌至固体溶解，加4ml溴乙酰溴，补30ml5％NaHCO3水溶液，反应毕，加盐酸调PH＝3，析出固体，养晶2小时，抽滤，真空干燥得4.9克产品。
实例4二氯甲烷、水各250ml、5克7-ACT入三口瓶中，滴加三乙胺至固体溶清，加入溴乙酰溴4ml，有大量固体析出，反应2小时，反应毕静置分层，有机相弃去，水相用盐酸调PH＝3，养晶2小时，抽滤，产品用水浆洗，真空干燥至水分2.0％，得3.2克。
实例5丙酮、水各50ml、5克7-ACT，滴加三乙胺使之溶清，加入溴乙酰溴4.0ml，同时加入5％NaHCO3水100ml，反应1小时，反应毕，用盐酸调PH至3，大量固体析出，养晶2小时，抽滤，产品用水洗真空干燥，得出4克。
二、产物头孢嗪脒的制备实例1三口瓶加入二氯甲烷200ml、C-21(1)2.0克、滴三乙胺16ml使之溶解，加入N，N-二异丙基硫脲0.6克，回流反应至反应完全，固体析出，降温养晶1小时，抽滤，真空干燥得1.5克标题化合物，PH＝5.4，浊度＜1号(1克溶解于10ml水中)，产品极易溶于水。
HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.13(m，12H，-CH-CH3)、3.03(q，2H，J＝22.0，7.0Hz，-S-NH-CH-)，3.04，3.61(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)，3.58(s，3H，-N-CH3)，3.88(m，4H，-S-CH2-CO-，-CH-CH3)，4.15，4.35(d，2H.AB型，J＝12.5Hz，-CH2-S-)、5.02(d，1H，J＝5.0Hz，C6-H)，5.54(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)，9.38(s，1H，-NH-)。
实例2三口瓶中加入100ml二氯甲烷100ml丙酮2克C-21(1)，0-10℃滴二乙胺1.4ml使之溶解控制PH5.0-7.5，加入硫脲0.8克，回流反应至反应完全，养晶，抽滤，真空干燥，得2.3克标题化合物。HNMR结果同例1。
N，N-二异丙基脒硫乙酰胺基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢烷酸的合成 一、中间体的制备5克TACS(7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢烷酸)(0.0124mole)，加入50ml丙酮和80ml水，搅拌控温0-5℃，滴加1.8ml三乙胺(0.013mole)，加毕。0.5小时固体溶清，分批加入固体碳酸氢钠3.5克，同时滴加2.3ml溴乙酰溴(0.026mole)，加毕反应1.5小时。加入1克活性炭，搅拌脱色0.5小时，抽滤，用10ml水洗碳层。合并水相，用3N盐酸调PH＝2-2.5，析出固体，0-5℃搅拌养晶1小时，抽滤，固体用水洗至PH＝3，50℃真空干燥(<0.08MPa》，得溴乙酰TACS5克，收率77％。
二、产品的制备在50ml二氯甲烷中，加入5克溴乙酰TACS(0.0096mole)，搅拌控温0-5℃滴加1.6ml三乙胺，0.5小时后溶清，加入1.9克N，N-二异丙基硫脲(0.0118mole)，升温至38-40℃回流至硫脲完全溶解，回流0.5小时左右析出黄色固体，保温反应1.5小时，然后降温0-5℃搅拌养晶1小时，抽滤，产品用10ml二氯甲烷洗两次，75ml丙酮洗2次，35℃真空干燥(<0.08MPa>得目标化合物4.2克，收率75％。
下列化合物III、IV是用已商品化的中间体VI为起始原料按照头孢嗪脒的制备方法制得。
其中R1为 结构式如下
核磁共振数据为3.03，3.60(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)5.00(d，1H，J＝5.9Hz，C6-H)5.56(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)9.36(s，1H，-NH-) 核磁共振数据为3.05，3.63(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)5.04(d，1H，J＝5.9Hz，C6-H)5.56(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)9.40(s，1H，-NH-)
权利要求
1.一种C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R1为
2.权利要求1的所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素，其特征为如下结构式表示 或 或 或
3.权利要求1所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其特征是包括(1)、将7-氨基C-3亚甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱调节溶液PH，使溶液完全溶清；(2)、将步骤1所得澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化；(4)、将步骤3所的产物同N，N双取代硫脲进行反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
4.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷或上述溶剂的混合物。
5.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。
6.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
7.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其中7-氨基C-3亚甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸选自下列化合物 R1的定义同权利要求1所述；N，N双取代硫脲选自下列化合物
8.一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示 R1的定义同权利要求1所述。
9.权利要求8所述的头孢菌素中间体的制备方法，其特征是将通式VI与溴乙酰溴反应制得。
10.一种抗菌药物组合物，它包含权利要求1或2的所述的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用，它公开了一种新的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的化学结构通式。制备方法用7－氨基－3－亚甲基含氮杂环取代－头孢烷酸与溴乙酰溴、双取代硫脲反应制得。所得产品具有对革兰氏阳性菌的良好抗菌活性。
文档编号A61P31/04GK1727347SQ200410050908
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者罗春, 刘学斌, 黄敏康, 易成龙, 张小娜, 许淑文 申请人:广州白云山制药股份有限公司
技术领域：
本发明是关于新的头孢菌素，特别是一种新的有治疗活性的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素衍生物及其合成和应用。
背景技术：
头孢烯抗生素对哺乳动物具有优良的抗微生物活性和低毒性，并因此是非常有用的治疗哺乳动物传染病的药物。
头孢类抗生素的随着临床广泛应用其耐药性也随即产生，特别是由甲氧苄青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)以及耐药肠球菌引起的传染病已经成为目前的严重临床问题。正因为如此，强烈要求获得新的头孢烯抗生素，以增强对抗这些细菌的微生物活性。
头孢菌素的结构改造中7位侧链上改造主要有氨噻肟乙酸侧链系列，如头孢噻肟、头孢三嗪； 苯甘氨酸系列如头孢氨苄、头孢拉啶。而药代动力学方面的改造主要集中在C-3位引入各种官能团。当前头孢菌素结构改造研究领域较为活跃的是对C-3位的修饰，在头孢菌素C的C3-的-OAc基团被含S或N的基团取代，可提高和拓宽抗菌功效，如在7-ACA3位上硫代杂环取代，能够明显加强头孢菌素对革兰氏阳性菌和阴性菌的活性(中国抗生素杂志、1988年Vol.252)及提高对β-内酰胺酶的稳定性。例如3位为四氮唑巯基的如头孢哌酮、头孢美唑，3位为三嗪巯基的如头孢三嗪。3位为噻二唑巯基的如头孢唑林、头孢唑南等。而C3为引入酸性功能团则能延长代谢半衰期，达到长效，高效的治疗效果，如头孢三嗪、头孢尼西。
将头孢菌素母核7-ACA的C3位引入功能团，得到不同的中间体，如7-ACT、7-TACS这些中间体是现有技术中已商品化的药物中间体，将这些中间体的游离氨基与各种硫脲进行缩合，得到一系列头孢菌素衍生物具有抗G+、G-的活性，以及对β-内酰胺酶的稳定性和较广的药物代谢期。
本发明化合物中所用的C-3取代基在头孢烯领域中是熟知的，但以前未见与本发明中的C-7取代基结合。本申请人发现本发明化合物中所提供的C-3和C-7取代基的结合，扩大了头孢菌素抗菌谱，增强了其对阳性菌的活性，因而具有商业可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一类头孢菌素衍生物本发明的另一目的是提供制备头孢菌素衍生物的方法本发明的再一目的是提供了该种头孢菌素衍生物作活性成分的药物组合物，尤其是注射剂本发明的再一目的是提供了头孢菌素衍生物用于治疗革兰氏阳性菌感染用途。
本发明技术方案一种C3亚甲基含氮杂环取代的硫脒乙酰胺基头孢菌素和/或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R1为
R2为 上述头孢菌素，其特征是一种游离状态，一种溶剂化合物状态。
上述头孢菌素，其优选为如下结构式表示的化合物 其化学名为7a-((N，N-二异丙基)脒硫乙酰胺基)-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)甲基)-头孢烷酸(头孢嗪脒)。
以上所述的头孢嗪脒可以是它的氢溴酸盐、或胺盐.
通式I的化合物也可以是以下结构的化合物
通式I的头孢菌素的制备方法，其特征是包括1、将7-氨基C-3次甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱调节溶液PH，使溶液完全溶清；2、将步骤1所得的澄清溶液同溴乙酰溴反应；3、将步骤2所得的溶液酸化；4、将步骤3所得的产物同N，N双取代硫脲进行反应；5、将步骤4得到的产物分离。
所述溶剂是指烷基酮，烷基醇，卤代烷烃或上述溶剂的混合物。所述的烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮，烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇，卤代烷烃是指二氯甲烷。
所述的头孢菌素的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、NH3水等。
所述的头孢菌素的制备方法，其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
所述的头孢菌素的制备方法，其中7-氨基C-3次甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸选自下列化合物 R1的定义如通式I中所述。
N，N双取代硫脲选自下列化合物 本发明还提供了具有优选的结构式II的头孢菌素头孢嗪脒的制备方法。其特征是7-氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸与溴乙酰溴反应制得7-溴乙酰氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸，再与N，N二异丙基硫脲反应制得一种具有抗菌活性的头孢菌素。其反应式如下
详细的制备方法包括以下步骤1、将7-氨基-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)硫)甲基)-头孢烷酸(7ACT)溶解或悬浮于适当的溶剂体系中。
所述溶剂可为含水或不含水溶剂体系，如酮类特别是C1-C6烷基酮，如丙酮、甲基异丁基酮。二乙酮；C1-C6的醇类甲醇、乙醇、异丙醇等，腈类如乙腈；酰胺如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等或上述溶剂的混合溶剂。
2、将步骤1得到溶液用有机胺或无机碱调节PH使溶液澄清。
所述的胺为三乙胺、二乙胺、三丁胺，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。
3、将步骤2得到溶液同溴乙酰溴进行反应。
每摩尔7-ACT需0.5-3.0ml的溴乙酰溴，优选1.2-2.4ml。
其反应温度为0-50℃优选10-40℃，其反应时间为10-60分钟，得到澄清溶液4、将步骤3得到的反应液酸化并分离。其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
5、将步骤4得到的产物溶解或悬浮于溶剂中，与N，N二异丙基硫脲进行反应；溴乙酰7ACT与硫脲的摩尔比为1.0-4.0摩尔，优选1-2.5摩尔，更优选拔1.2-1.8摩尔，反应温度0-42℃，反应时间30-300分钟。
所述溶剂为卤代烷类，酮类，醇类或它们的混合溶剂。
6、将步骤5得到的产品分离。分离采用常用一些方法如加入溶剂使之沉淀而反应副产物及杂质则溶解在溶剂中，所得的产物纯度高可达90％以上。
所述溶剂为酮类，醇类，腈类或它们的混合物。酮类如丙酮、甲基异丁基酮，醇类如甲醇、乙醇，腈类如乙腈或它们的混合物本发明还包括提供一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示 R1定义同上。
上述中间体的制备方法，其特征是将通式VI与溴乙酰溴反应制得。具体按详细制备方法中的1到4步骤完成。
本发明还包括一种药物组合物，它包含通式I或II的所述的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体。
上述药物组合物用作抗菌剂。
本发明化合物的体外抗微生物实验采用常用的实验方法，其最低抑菌浓度MIC(mg/l)如下表所示。
由上表可知，本发明化合物对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等高度敏感，对肠球菌敏感，对沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌中度敏感或耐药，对绿脓杆菌无抗菌活性，表明，上述化合物对G+有强或较强的抗菌活性，对部分G-有活性。
上述化合物是由三代头孢如头孢三嗪、头孢地嗪、头孢尼西、头孢雷特改造得到的，在保留它们的C3为功能团不变下，C7位引入N，N二异丙基硫脲，所述的三代头孢对G-有好的敏感性，如大肠杆菌、流感嗜血杆菌等，但对绿脓杆菌耐药，对大部分G+包括肠球菌在内的敏感性差。
本发明的有益效果是通过头孢母核7位引入N，N双取代硫脲合成一系列头孢烯抗生素，这类头孢烯与三代头孢相比，明显增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，特别是金葡菌、耐药肠球菌属，扩大了抗菌谱。
具体实施例
7a-((N，N-二异丙基)脒硫乙酰胺基)-3-((2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基)甲基)-头孢烷酸(头孢嗪脒)的制备一、中间体的制备实例1将50ml甲苯，50ml水加入三口瓶中，加入出5克C-21(0)7-氨基-3-[[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基]硫]甲基]-头孢烷酸(又名7-ACT)，滴加3.4ml三乙胺，搅拌使之溶解，加溴乙酰溴3ml，30ml5％NaHCO3水溶液，反应2小时，静置分相，有机相弃去、水相用盐酸调PH＝3，0-10℃养晶2小时，抽滤，真空干燥，得4克7-溴乙酰氨基-3-[[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-as-三嗪-3-基]硫]甲基]-头孢烷酸。
实例2将醋酸乙酯、水各60ml、5克7-ACT加入三口瓶中，0-10℃加三乙胺3.4ml搅拌至固体全溶，加溴乙酰溴4.0ml，补加2ml三乙胺，反应毕，加盐酸调PH＝3，析出固体，养晶体2小时，抽滤，真空干燥得3.3克。
实例3乙腈、水各60-60ml、5克7-ACT加入三口瓶中，0-10℃加三乙胺3.6ml，搅拌至固体溶解，加4ml溴乙酰溴，补30ml5％NaHCO3水溶液，反应毕，加盐酸调PH＝3，析出固体，养晶2小时，抽滤，真空干燥得4.9克产品。
实例4二氯甲烷、水各250ml、5克7-ACT入三口瓶中，滴加三乙胺至固体溶清，加入溴乙酰溴4ml，有大量固体析出，反应2小时，反应毕静置分层，有机相弃去，水相用盐酸调PH＝3，养晶2小时，抽滤，产品用水浆洗，真空干燥至水分2.0％，得3.2克。
实例5丙酮、水各50ml、5克7-ACT，滴加三乙胺使之溶清，加入溴乙酰溴4.0ml，同时加入5％NaHCO3水100ml，反应1小时，反应毕，用盐酸调PH至3，大量固体析出，养晶2小时，抽滤，产品用水洗真空干燥，得出4克。
二、产物头孢嗪脒的制备实例1三口瓶加入二氯甲烷200ml、C-21(1)2.0克、滴三乙胺16ml使之溶解，加入N，N-二异丙基硫脲0.6克，回流反应至反应完全，固体析出，降温养晶1小时，抽滤，真空干燥得1.5克标题化合物，PH＝5.4，浊度＜1号(1克溶解于10ml水中)，产品极易溶于水。
HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.13(m，12H，-CH-CH3)、3.03(q，2H，J＝22.0，7.0Hz，-S-NH-CH-)，3.04，3.61(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)，3.58(s，3H，-N-CH3)，3.88(m，4H，-S-CH2-CO-，-CH-CH3)，4.15，4.35(d，2H.AB型，J＝12.5Hz，-CH2-S-)、5.02(d，1H，J＝5.0Hz，C6-H)，5.54(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)，9.38(s，1H，-NH-)。
实例2三口瓶中加入100ml二氯甲烷100ml丙酮2克C-21(1)，0-10℃滴二乙胺1.4ml使之溶解控制PH5.0-7.5，加入硫脲0.8克，回流反应至反应完全，养晶，抽滤，真空干燥，得2.3克标题化合物。HNMR结果同例1。
N，N-二异丙基脒硫乙酰胺基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢烷酸的合成 一、中间体的制备5克TACS(7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢烷酸)(0.0124mole)，加入50ml丙酮和80ml水，搅拌控温0-5℃，滴加1.8ml三乙胺(0.013mole)，加毕。0.5小时固体溶清，分批加入固体碳酸氢钠3.5克，同时滴加2.3ml溴乙酰溴(0.026mole)，加毕反应1.5小时。加入1克活性炭，搅拌脱色0.5小时，抽滤，用10ml水洗碳层。合并水相，用3N盐酸调PH＝2-2.5，析出固体，0-5℃搅拌养晶1小时，抽滤，固体用水洗至PH＝3，50℃真空干燥(<0.08MPa》，得溴乙酰TACS5克，收率77％。
二、产品的制备在50ml二氯甲烷中，加入5克溴乙酰TACS(0.0096mole)，搅拌控温0-5℃滴加1.6ml三乙胺，0.5小时后溶清，加入1.9克N，N-二异丙基硫脲(0.0118mole)，升温至38-40℃回流至硫脲完全溶解，回流0.5小时左右析出黄色固体，保温反应1.5小时，然后降温0-5℃搅拌养晶1小时，抽滤，产品用10ml二氯甲烷洗两次，75ml丙酮洗2次，35℃真空干燥(<0.08MPa>得目标化合物4.2克，收率75％。
下列化合物III、IV是用已商品化的中间体VI为起始原料按照头孢嗪脒的制备方法制得。
其中R1为 结构式如下
核磁共振数据为3.03，3.60(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)5.00(d，1H，J＝5.9Hz，C6-H)5.56(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)9.36(s，1H，-NH-) 核磁共振数据为3.05，3.63(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，C2-H)5.04(d，1H，J＝5.9Hz，C6-H)5.56(d，1H，J＝4.5Hz，C7-H)9.40(s，1H，-NH-)
权利要求
1.一种C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素或其药学上可接受的盐，其特征是用以下通式表示 其中R1为
2.权利要求1的所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素，其特征为如下结构式表示 或 或 或
3.权利要求1所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其特征是包括(1)、将7-氨基C-3亚甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸溶解或悬浮于适当溶剂体系中；并用有机碱或无机碱调节溶液PH，使溶液完全溶清；(2)、将步骤1所得澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化；(4)、将步骤3所的产物同N，N双取代硫脲进行反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
4.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷或上述溶剂的混合物。
5.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其有机碱为三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。
6.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其中酸化采用盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸。
7.权利要求3所述的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的制备方法，其中7-氨基C-3亚甲基含氮杂环取代4-羧基头孢烷酸选自下列化合物 R1的定义同权利要求1所述；N，N双取代硫脲选自下列化合物
8.一种头孢菌素中间体，可用如下通式表示 R1的定义同权利要求1所述。
9.权利要求8所述的头孢菌素中间体的制备方法，其特征是将通式VI与溴乙酰溴反应制得。
10.一种抗菌药物组合物，它包含权利要求1或2的所述的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素、制备方法及应用，它公开了一种新的C3亚甲基含氮杂环取代的脒硫乙酰胺基头孢菌素的化学结构通式。制备方法用7－氨基－3－亚甲基含氮杂环取代－头孢烷酸与溴乙酰溴、双取代硫脲反应制得。所得产品具有对革兰氏阳性菌的良好抗菌活性。
文档编号A61P31/04GK1727347SQ200410050908
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者罗春, 刘学斌, 黄敏康, 易成龙, 张小娜, 许淑文 申请人:广州白云山制药股份有限公司
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