复方氯丙嗪的制作方法
专利名称：复方氯丙嗪的制作方法
根据世界卫生组织(WHO)数据显示，全球癌症发病率呈增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长22％。2000年全球新发癌症人数超过1000万。WHO预测到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。
我国卫生部提供的数据表明，20世纪70年代初我国癌症发病人数为90万，死亡70万人；20世纪90年代初的发病人数增至160万，死亡130万人。2000年，癌症发病人数约180万至200万，占世界总数的1/5，死亡人数140万至150万，占世界总数的1/4。目前在全球高发的癌症中，男性依次为肺癌、胃癌、前列腺癌及结直肠癌，女性依次为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌。我国居民每死亡5人中，即有1人死于癌症。我国人口的主要死亡原因中癌症占第二位(男性)或第三位(女性)，据统计，我国癌症的平均死亡年龄为58.15岁。有60％以上的人死于20至64岁。对于癌症的预防和治疗已经成为卫生医疗事业的一个重要课题，开发新的用于癌症治疗的药物对社会和癌症患者都是一件有意义的事件。
同样，由病毒感染而引起的多种疾病严重地危害人类健康和生命，据不完全统计，约60％流行传染病是由病毒感染引起的，其中发病率高、危害大的主要为病毒性肝炎、艾滋病、以及最近暴发的严重呼吸道感染(SARS)、以及由疱疹病毒引起的各种疾病。目前临床上用于治疗病毒感染的药物主要有膦甲酸钠、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定等。针对病毒的耐药性和难治性，临床中还使用鸡尾酒疗法，将三种药物联合使用，获得了更好的效果。
青蒿素是从黄花蒿中提取的抗虐有效成分，对抗氯喹的恶性虐和脑型虐有特别疗效。青蒿琥酯(二氢青蒿素-1，2-α-琥珀酸单酯)是青蒿素的衍生物，用于治疗疟疾具有高效、速效、低毒、不易产生耐受的特点，在临床上广泛被应用。进一步的研究发现，青蒿琥酯对有较好的抗肿瘤活性，如在体外对培养的人低分化鳞状上皮鼻咽癌SUNE1细胞，CNE2细胞和人宫颈癌(Hela)细胞、肝癌细胞、白血病P388细胞有杀伤作用，对小鼠体内S180、肝癌、网状细胞肉瘤、裸鼠异体移植人鼻咽癌SUNE1、CNE2细胞有明显的抑瘤效果，表明青蒿琥酯具有明显的抗肿瘤作用。
早期的研究发现氯丙嗪能够有效地对抗肿瘤耐药性，我们的研究发现虽然单一使用青蒿琥酯具有抗肿瘤活性，和氯丙嗪配合使用后，青蒿琥酯钠的抗肿瘤效果大大提高。在抗病毒活性上，该复方也表现出相对于单独使用青蒿素和青蒿琥酯的更有效抗病毒能力，为此我们开发了氯丙嗪和青蒿琥酯钠复方制剂。
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发明内容
我们的研究发现氯丙嗪和青蒿琥酯联合使用能有效抑制细胞增殖，对肿瘤的治疗和预防有明显的效果。这一复方组合对病毒感染引起的疾病有很好的疗效。
本发明的内容是提出一种药物组合物，这种药物组合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯组成，在临床上用于肿瘤的增殖和病毒感染疾病的治疗和预防。
肿瘤增殖就是癌症发病，药物组合物能够有效的预防和治疗肿瘤增殖，这些癌症包括鳞癌、基底细胞癌、腺癌、囊腺癌及移行上皮癌，同时，该药物组合物对局部的癌细胞和远处转移的癌细胞均有良好疗效。
本发明的药物组合物能够有效的预防和治疗病毒感染导致疾病，这样的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
因此，本发明涉及含有活性成分氯丙嗪和青蒿琥酯，任选地以其一种可药用盐形式，与一种或多种可药用载体组成的药物组合物。
氯丙嗪和青蒿琥酯的可药用盐可以是用已知的方法通过与相应的酸、碱进行反应得到的可药用盐，如氯丙嗪的盐酸盐为盐酸氯丙嗪。根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是第一种药物氯丙嗪也可以丙嗪、异丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奋乃静，醋酸奋乃静，氟奋乃静庚酸酯，丙酰马嗪，氰美马嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利达嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的结构通式的化合物附录一 R2可以是下列结构的任意一个A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 A-6---≡NR1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分别取代为H，F，OH，OCF3，或OCH3
W可以是如下结构的任意一种 R10可以是以下结构的任意一个
根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚琥酯、蒿乙醚，也可以是如下面的结构通式的化合物附录二化合物可以是采用如下结构中的任意一种
R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下结构中的任意一种D-1-----HD-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OHD-4-----CH3C＝CHCH3D-8-----CH2COOH D-13-----OC2H5 D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
本发明的药物组合物含有安全和有效治疗剂量的各种活性成分。因此，在药物组合或其制剂中，氯丙嗪和青蒿琥酯的各个用量比值相应地变化，一般地，氯丙嗪与青蒿琥酯(或各可药用盐)的重量比值范围为1∶20-20∶1，优选地为1∶5-5∶1。
本发明组合物优选地以口服给药、非肠道给药方式，同时也可以是眼科给药、阴道给药、皮肤给药、呼吸/鼻腔给药以及直肠给药和其他形式人体可以接受的给药方式。药物组合物可以是对应于上述给药方式的任何药学上可以接受的制剂形式。
一定剂量或一定比例的药物组合物和辅料以适当的方式可以制备成合适的制剂形式用于治疗或预防的临床需要，一般情况下，药物组合物可以在1-95％范围内以合适的剂量和辅料配合。药物的给药途径包括口腔、非肠道(静脉和肌肉注射)、直肠、鼻、阴道、呼吸、皮肤和眼睛等，药物剂型可以是片剂、咀嚼片、泡腾片、包衣片、糖衣片、胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊，可以是明胶胶囊、植物胶囊或肠溶胶囊，也可以是油溶胶囊、滴丸等)、药囊、丸剂、颗粒剂、散剂、锭剂、栓剂、粉剂、乳剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、皮肤涂搽制剂、饮用小瓶或溶液、微粒或上述各种剂型的缓释剂型、分散剂型。
当制备口服制剂时，本发明的药物组合物的制剂形式可以是明胶胶囊、植物胶囊、颗粒剂、分散片、泡腾片、包衣片、药囊、糖衣片、锭剂、栓剂、粉剂、口服液、饮用小瓶或溶液、微粒或上述各种剂型的缓释剂型、分散剂型。口服制剂最常用的就是片剂，片剂就是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，还有着色剂和矫味剂等。
将活性物质与各种类型赋形剂或载体如填充剂、崩解(或破碎)剂、粘合剂、染料、矫味剂等等进行混合，然后将混合物成形，由此制备成口服给药剂型。染料可以是药用的任何染料。矫味剂包括各种屏味剂、脂性物质(包括卵磷脂、表面活性剂)、亲水性药物包埋剂材料(如聚丙烯酸树脂类药用涂膜剂、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类葡萄糖低聚物等等)以及离子交换树脂、蛋白质、沸石、鞣酸、柠檬酸、酒石酸各种有机酸和其它药用辅料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味剂和肉柱粉。
粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸铝侯和瓜尔胶。
崩解剂的实例是藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素粉、预胶凝的淀粉、藻酸钠或羟乙酸淀粉钠。
填充剂是纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
使用常规的方法，在一种或多种润滑剂存在的情况下，将颗粒压制可以获得片剂。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
然后可以使用聚合物的溶液或悬浮液如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，将这些片剂进行包衣。
如使用湿法制粒过程，用活性成分与一种或多种赋型剂如粘合剂、粉碎剂(或崩解剂)和填充剂的混合物为起始物料，制备压片所用的颗粒。
片剂可通过包衣技术延长崩解和胃肠道吸收时间，维持长时间药物活性。包衣技术适用于控释剂药物和肠道吸收的药物。包衣层通常是糖衣层、薄膜层或肠溶衣，甘油单硬脂酸酯和甘油二硬脂酸酯可用于延长时间间隔。片剂包衣可用于防止不必要的化学变化。片剂中两种药物可以按比例均匀混合后制备片剂。也可以是分层制备成两层的套片，例如，一种药物在内部，另一种药物在外部，这样外部的药物就会先于内部药物释放出来。
口服控释制剂通过控制活性药物的溶解而达到控释。溶解控制可通过对片剂、胶囊、丸剂或颗粒进行包衣或通过结合适当的辅料达到。控释包衣层可以是虫胶、蜂蜡、巴西棕榈蜡或硬脂醇等。控释辅料可以是水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硅树脂或卤化碳氟化合物等。
片剂或胶囊的控释剂(延长维持胃浓度时间)可以包括多种化合物，片剂的控释剂可通过药物、赋形剂和20-75％(w/w)水胶体混合制粒，然后压片而成。
为了制备硬胶囊制剂，从以下辅料中可以任选地采用一种或多种作为润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉，或硬脂酸锌存在的情况下，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充入空的胶囊中，胶囊可以是明胶胶囊、植物胶囊。
将活性成分溶解在适宜溶剂(如聚乙二醇)中，接着装入软胶囊而制得软明胶胶囊。
为了制备微胶囊，活性成分与适宜稀释剂、适宜稳定剂、促进活性成分缓释的物质或形成中芯的任何其它类型添加剂联合，然后用适宜聚合物(例如树脂)将芯包衣。然后，将得到的微胶囊任选地制成适宜剂量单位制剂。
为了制备口服溶液或悬浮液，将活性成分与分散剂、润湿剂、悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或染料一起溶解到适宜载体中。
散剂或颗粒剂添加水制备成的混悬液就是方便可行的口服液体制剂。混悬剂可通过活性成分、分散剂或润湿剂、悬浮剂和防腐剂混合制成。分散剂或润湿剂可以是磷脂(如卵磷脂、长链脂肪醇等)和己糖醇或己糖醇酐；悬浮剂可以是羟甲基纤维素钠、甲基纤维素和藻酸钠等。
当制备非肠道制剂时，本发明组合物是用于慢速静脉输注或肌肉注射的包装在管形瓶、玻璃瓶或塑料包装瓶中的注射溶液、干粉、或冻干粉和悬浮液形式，还包括注射或埋入法(静脉、肌内或皮下)的制剂。
非肠道控释制剂可以是混悬液、微球体、微胶囊、磁微球、油溶液、油混悬液或乳状液，也可采用生物相容性载体，如脂质体、纳米粒、植入物或注入装置。还可以采用溶液、乳状液和混悬液形式注入体内，或活性成分通过结合微球体、微胶囊和脂质体等可达到控释目的。
微球体或微胶囊经常采用可生物降解的聚合物制备，生物相容性载体可以释碳水化合物、蛋白质、脂蛋白或抗体，植入物则可以是非生物降解物、生物降解物或聚合物。
非肠道制剂可以是单位剂量或多剂量的小瓶制剂，也可以是单次给药剂量或多次给药剂量的小瓶制剂。
最常用的非肠道制剂是灭菌注射剂，该制剂可通过把活性药物溶解于适当的溶剂中，用适当的缓冲液调节pH，然后加入适当的防腐剂制备而成，还可以添加增溶剂或10-60％的丙二醇。
用常规方法，将活性成分与1)、缓冲液，如基于有机磷酸盐的缓冲液；2)、防腐剂，如对一羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚；3)、增溶剂，如聚氧乙烯、吐温80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油；4)、赋型剂，如甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化钠、蔗糖、葡聚糖；5)、抗氧剂，如药物可接受的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸盐；6)、悬浮剂，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠；7)、稳定剂，如亚琉酸钠和焦亚硫酸钠以及鳌合剂、稳定剂、进行混合，根据已知的工艺制备技术，如采用1)、毕殿洲主编，药剂学，人民卫生出版社2002第四版，2)、沈宝亨，等著，应用药物制剂技术，中国医药科技出版社2002，3)、陆彬主编，药物新剂型与新技术，人民卫生出版社2000，等书籍所描述的专业知识，将这些成分混合、灭菌、成型、包装成可以用于静脉注射、肌肉注射的注射制剂，如注射液、大输液、粉针、冻干粉针、悬浮液等制剂形式。
同样，如前所描述的采用常规制剂制备方法，将活性成分与缓冲液、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张度剂和悬浮剂进行混合，得到眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂和外用制剂，以及其他药学上可以接受的制剂方式，如眼药水、眼用软膏、滴鼻剂、直肠栓、阴道栓、阴道片、阴道泡腾片、软膏、外用凝胶、喷雾剂、贴剂、贴膏、栓剂、药用纱布、洗手液、洗手乳膏、乳剂、喷剂、面膜、消毒水等剂型，以及用于对付人畜共患病时给动物使用的制剂，如兽用制剂粉剂等。
直肠制剂包括栓剂和直肠胶囊，栓剂主要是活性药物和适当的基质结合，如可可油、脂肪酸酯、甘油胶以及聚乙二醇和聚氧化乙烯山梨酸酯等水溶性基质，还可以结合各种添加剂、增强剂和表面活性剂的辅料配合。
吸入制剂包括鼻喷雾剂和气雾剂，鼻喷雾剂就是活性药物溶解装入适当的容器中，容器和辅料的选择根据传统制药工艺方法。
经皮局部制剂是指通过传统非毒性载体以及微球体和脂质体辅料经过经皮吸收的剂型。该制剂包括乳膏、软膏、洗剂、搽剂等，载体可以是乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂和保护剂等等。
乳化剂一般是天然树胶和天然磷脂，抗氧化剂一般是BHA、Vc、Ve和半胱氨酸等等，防腐剂一般是对位苯(如苯扎氯氨)，湿润剂一般是甘油、丙二醇、山梨醇和尿素，渗透剂一般是DMSO、丙二醇等，螯合剂一般是EDTA、柠檬酸和磷酸，胶凝剂一般是纤维素衍生物、皂土、藻酸盐和明胶等，软膏基质一般是蜂蜡、石蜡、棕榈酸十六酯、植物油、山梨醇酯等等。
该制剂也可和其他制剂联合使用，也可用于身体管口部位，如直肠、尿道、阴道和口部，也可用于特殊药物传送系统。
在此基础上的其他制剂形式，还有经皮局部控释制剂，药物制剂可以通过以下几种方式控制药物释放膜控释型、黏胶分散型、聚合物骨架型、微储库型。该制剂也可以同时应用两种和多种系统。
膜控释型中，药物储库封闭于背衬层和控释膜之间，药物由控释膜控制药物的释放速度。药物储库中，药物既可以分散在固体聚合物骨架中，也可以悬浮在粘性介质中。控释膜外面是粘胶层，粘胶层是与药物相容的低反应性聚合物。
粘胶分散型中，药物分布于粘胶聚合物中，之后将含有药物的胶涂于背衬层，就构成了药物储库层。
聚合物骨架型中，将药物均匀分散在亲水或疏水的聚合物骨架中，然后将这种含药聚合物骨架模塑成具有一定面积和厚度的药膜，就是药物储库，再把药膜贴在背衬层上，外周涂上粘胶层，加保护模即制成。微储库中，将药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，形成微小的球状药物储库。
本发明的目的还有，任选地以其一种可药用盐形式的氯丙嗪，和青蒿琥酯可药用盐联合，在制备预防和治疗肿瘤、病毒性感染疾病的药物中的应用。
根据本发明，术语“药物联合”或者指上面定义的药物组合物，其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，或者指含有两个独立组合物成分的药盒，第一个组合物中含有氯丙嗪、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组合物中含有青蒿琥酯、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分。当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
这一药物组合物可以是在给药时间、频率、途径是相互独立。如该药物组合物的一个成分可以是先连续三天的口服一天三次，另外一个成分可以是每天一次注射使用。这一药物组合物也可以混合在一起形成复方制剂，同时以同一途径给药。
这一药物组合物用于癌症的治疗，可以是用于单一的药物治疗方式，也可以是和化疗、放疗、手术治疗和生物疗法相结合使用。另外，潜在的癌症患者(如早期预警或有家族性癌症病患记录的)、进行过癌症治疗担心复发的患者也可以使用该药物组合物作为预防使用或延缓癌症的病发。
这一药物组合物用于病毒性感染疾病治疗时，可以是用于单一的药物治疗方式，也可以是和其他药物联合使用，或者是和手术治疗和生物疗法相结合使用。
另外，该药物组合也可以用于对于某些流行性病毒感染疾病，如大规模的流感、突然发作的不明病因的病毒性感染；同时，也可以用于病毒性的人畜共患疾病的预防和治疗。
根据本发明的一个优选实施方案， 氯丙嗪和青蒿琥酯，或两者的可药用盐，用量的重量比例是1∶20-20∶1，优选1∶5-5∶1。
当氯丙嗪和青蒿琥酯或其可药用盐混合后在同一单位剂量中时，单位剂量优选的含有1-10000mg的氯丙嗪。其中口服制剂的单位剂量犹选含有50-1000mg氯丙嗪，注射制剂的单位剂量优选的含有10-500mg氯丙嗪，呼吸/鼻腔制剂、眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂、皮肤/外用制剂的单位剂量优选的含有10-10000mg氯丙嗪。制剂的给药剂量自然地取决于给药模式、治疗适应症和患者的年龄及体质体重。
临床上药物的用量和给药途径是和疾病类型、疾病的严重性，用于治疗或预防的目的，以及患者的年龄、体重和身高等等有关的。一般药物用量是每天0.1-100mg/kg体重，最佳用量是每天0.5-30mg/kg体重。药物口服制剂经常制成片剂、胶囊或栓剂，非肠道制剂经常制成盐溶液或脂质体。如果药物不能溶解，也可应用乙醇。
下面以氯丙嗪和青蒿琥酯为例进行说明(如果以另外化合物取代氯丙嗪或青蒿琥酯，要通过细胞增殖和毒性试验确定用量)口服给药氯丙嗪口服用量一般为每次1-1000mg(5-500mg更好，10-300mg最佳)，每天1到10次(1到5次更好)，疗程为1天到1年，也可能是患者的一生。由于该药物主要功能是细胞抑制剂，而不是细胞毒性剂，并且临床也表明低毒性，所以用量即使提高到每天8g也是可以接受的。青蒿琥酯口服用量一般为每次1-500mg(50-100mg更好)，每天1到4次，疗程为1天到1年，和氯丙嗪类似，也有可能是患者的一生。同时，这样的拥有要定期给药，这个时间周期可以是1天、1周或1个月，也可以是1年或更久。
非肠道给药氯丙嗪静脉或肌肉用量一般为每天0.1mg/kg-100mg/kg体重(1-25mg/kg体重更好，1-10mg/kg体重最佳)。青蒿琥酯用量一般为每天0.01mg/kg-20mg/kg体重(0.1-10mg/kg体重更好，0.5-4mg/kg体重最佳)。疗程为6-12个月或更长。
直肠给药氯丙嗪用量一般为每次5-2000mg(10-1000mg更好，25-500mg最佳)，每天1到4次。青蒿琥酯用量一般为每次1-1000mg(50-500mg更好)，每天1到4次，疗程为1天到1年，和氯丙嗪类似，也有可能是患者的一生。同时，这样的拥有要定期给药，这个时间周期可以是1天、1周或1个月，也可以是1年或更久。
经皮给药用量为每次1mg-5g，每天1-10次，疗程为1周到12个月。
权利要求
1.一种新的药物组合物，含有1)、安全和治疗有效量的氯丙嗪；和2)、安全和治疗有效量的青蒿琥酯，和3)、与一种或多种药用载体组成。
2.一种新的治疗方法，其特征是采用权利要求1所述的药物组合物在临床上用于肿瘤增殖或癌症的预防和治疗、病毒性感染疾病的预防和治疗。
3.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是第一种药物氯丙嗪也可以丙嗪、异丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奋乃静，醋酸奋乃静，氟奋乃静庚酸酯，丙酰马嗪，氰美马嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利达嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的结构通式的化合物附录一 R2可以是下列结构的任意一个A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分别取代为H，F，OH，OCF3，或OCH3W可以是如下结构的任意一种 R10可以是以下结构的任意一个
4.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚，也可以是如下面的结构通式的化合物附录二化合物可以是采用如下结构中的任意一种 R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下结构中的任意一种D-1-----H D-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OH D-8-----CH2COOHD-13-----OC2H5D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
5.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，其特征在于氯丙嗪和青蒿琥酯可以是其各自的各种形式的可药用盐。
6.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，其特征在于氯丙嗪与青蒿琥酯，或其各自的可药用盐的重量比为1∶20-20∶1，优选地为1∶5-5∶1。
7.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，适宜于口服给药、非肠道给药、眼用给药、直肠给药、阴道给药和其他形式人体可以接受的给药方式。药物组合物可以是对应于上面给药方式的任何药学上可以接受的制剂形式。
8.根据权利要求7所描述的口服制剂，其特征为制剂中含有的药用载体，如含有如下载体的任意一种或几种，二氧化硅、胶体二氧化硅、煅烧的二氧化硅、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉滑石、含金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowetC、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁或氧化镁。优选的采用二氧化硅、胶体二氧化硅、煅烧的二氧化硅煅烧的胶体二氧化硅、硬脂酸镁。
9.根据权利要求7所描述的非肠道制剂，其特征为制剂中含有的药用载体的注射制剂，如含有如下载体的任意一种或几种，基于有机磷酸盐的缓冲液、对一羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚、聚氧乙烯、吐温80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化钠、蔗糖、葡聚糖、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、亚琉酸钠和焦亚硫酸钠。
10.根据权利要求7所描述的呼吸/鼻腔制剂、皮肤制剂、眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂以及其他制剂形式，其特征为制剂中含有的药用载体是药学上可以接受的载体。
11.根据权利要求8所描述，口服制剂的药用载体的含量在0.05-50％的重量，为了增加和维持药物组合物均匀性的需要，其特征是加入安全和有效量的药用载体，如二氧化硅、胶体二氧化硅。
12.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物是含有氯丙嗪的单位剂量形式，其每单位制剂中的剂量含有1-10000mg氯丙嗪的药物组合。
13.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物是含有青蒿琥酯的单位剂量形式，其每单位制剂中的剂量含有1-10000mg青蒿琥酯的药物组合。
14.根据权利要求2所述的肿瘤增殖，其特征是肿瘤增殖是哺乳动物各种类型的癌症。
15.根据权利要求2所述的病毒感染，其特征是病毒感染是导致疾病，这样的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
16.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于这样的药物组合物可以是两种药物在一种制剂形式中的复合制剂，也可以是以分开的两种制剂放在一个包装中的药物组合。
17.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于具有本专利所要求的药物组合物被用于其他形式的药物组合物、或药物组合包装中。
18.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物组合物中各种药物成分可以是同时给药的、也可以是按先后时间顺序给药的。
19.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物组合物可以是每天给药的，也可以是按时间段周期给药的。
20.根据前述任一项权利要求所述应用的一种新的药物制品，其特征为其中包括1)、包装材料；和2)、包装于此包装材料内的药物组合物，其中含有3)、安全和治疗有效量的氯丙嗪或其药用衍生物；4)、安全和治疗有效量的青蒿琥酯或其药用衍生物。
全文摘要
本发明的内容是公开一种药物组合物，这种药物组合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯组成的，其组合物或制剂形式可以是口服制剂、非肠道制剂、直肠制剂、阴道制剂、外用制剂、呼吸/鼻腔制剂、皮肤制剂、眼科制剂和其他可以接受的药学制剂形式。这种药物组合物临床上可以用于癌症的预防和治疗、和各种病毒性感染引发的疾病，如艾滋病、肝炎、流感、SARS等的预防和治疗。该药物组合物的含有有效治疗剂量的各种活性成分，其中氯丙嗪和青蒿琥酯的各个用量比值相应地变化，氯丙嗪其可药用盐与青蒿琥酯可药用盐的重量比值范围为1∶20－20∶1，优选为1∶5－5∶1。
文档编号A61K31/495GK1736382SQ20041005112
公开日2006年2月22日 申请日期2004年8月17日 优先权日2004年8月17日
发明者孙明杰, 王霆 申请人:孙明杰, 王霆
根据世界卫生组织(WHO)数据显示，全球癌症发病率呈增长趋势。在1991年到2000年间，全球癌症发病及死亡人数均增长22％。2000年全球新发癌症人数超过1000万。WHO预测到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。
我国卫生部提供的数据表明，20世纪70年代初我国癌症发病人数为90万，死亡70万人；20世纪90年代初的发病人数增至160万，死亡130万人。2000年，癌症发病人数约180万至200万，占世界总数的1/5，死亡人数140万至150万，占世界总数的1/4。目前在全球高发的癌症中，男性依次为肺癌、胃癌、前列腺癌及结直肠癌，女性依次为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌。我国居民每死亡5人中，即有1人死于癌症。我国人口的主要死亡原因中癌症占第二位(男性)或第三位(女性)，据统计，我国癌症的平均死亡年龄为58.15岁。有60％以上的人死于20至64岁。对于癌症的预防和治疗已经成为卫生医疗事业的一个重要课题，开发新的用于癌症治疗的药物对社会和癌症患者都是一件有意义的事件。
同样，由病毒感染而引起的多种疾病严重地危害人类健康和生命，据不完全统计，约60％流行传染病是由病毒感染引起的，其中发病率高、危害大的主要为病毒性肝炎、艾滋病、以及最近暴发的严重呼吸道感染(SARS)、以及由疱疹病毒引起的各种疾病。目前临床上用于治疗病毒感染的药物主要有膦甲酸钠、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定等。针对病毒的耐药性和难治性，临床中还使用鸡尾酒疗法，将三种药物联合使用，获得了更好的效果。
青蒿素是从黄花蒿中提取的抗虐有效成分，对抗氯喹的恶性虐和脑型虐有特别疗效。青蒿琥酯(二氢青蒿素-1，2-α-琥珀酸单酯)是青蒿素的衍生物，用于治疗疟疾具有高效、速效、低毒、不易产生耐受的特点，在临床上广泛被应用。进一步的研究发现，青蒿琥酯对有较好的抗肿瘤活性，如在体外对培养的人低分化鳞状上皮鼻咽癌SUNE1细胞，CNE2细胞和人宫颈癌(Hela)细胞、肝癌细胞、白血病P388细胞有杀伤作用，对小鼠体内S180、肝癌、网状细胞肉瘤、裸鼠异体移植人鼻咽癌SUNE1、CNE2细胞有明显的抑瘤效果，表明青蒿琥酯具有明显的抗肿瘤作用。
早期的研究发现氯丙嗪能够有效地对抗肿瘤耐药性，我们的研究发现虽然单一使用青蒿琥酯具有抗肿瘤活性，和氯丙嗪配合使用后，青蒿琥酯钠的抗肿瘤效果大大提高。在抗病毒活性上，该复方也表现出相对于单独使用青蒿素和青蒿琥酯的更有效抗病毒能力，为此我们开发了氯丙嗪和青蒿琥酯钠复方制剂。
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发明内容
我们的研究发现氯丙嗪和青蒿琥酯联合使用能有效抑制细胞增殖，对肿瘤的治疗和预防有明显的效果。这一复方组合对病毒感染引起的疾病有很好的疗效。
本发明的内容是提出一种药物组合物，这种药物组合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯组成，在临床上用于肿瘤的增殖和病毒感染疾病的治疗和预防。
肿瘤增殖就是癌症发病，药物组合物能够有效的预防和治疗肿瘤增殖，这些癌症包括鳞癌、基底细胞癌、腺癌、囊腺癌及移行上皮癌，同时，该药物组合物对局部的癌细胞和远处转移的癌细胞均有良好疗效。
本发明的药物组合物能够有效的预防和治疗病毒感染导致疾病，这样的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
因此，本发明涉及含有活性成分氯丙嗪和青蒿琥酯，任选地以其一种可药用盐形式，与一种或多种可药用载体组成的药物组合物。
氯丙嗪和青蒿琥酯的可药用盐可以是用已知的方法通过与相应的酸、碱进行反应得到的可药用盐，如氯丙嗪的盐酸盐为盐酸氯丙嗪。根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是第一种药物氯丙嗪也可以丙嗪、异丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奋乃静，醋酸奋乃静，氟奋乃静庚酸酯，丙酰马嗪，氰美马嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利达嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的结构通式的化合物附录一 R2可以是下列结构的任意一个A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 A-6---≡NR1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分别取代为H，F，OH，OCF3，或OCH3
W可以是如下结构的任意一种 R10可以是以下结构的任意一个
根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚琥酯、蒿乙醚，也可以是如下面的结构通式的化合物附录二化合物可以是采用如下结构中的任意一种
R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下结构中的任意一种D-1-----HD-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OHD-4-----CH3C＝CHCH3D-8-----CH2COOH D-13-----OC2H5 D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
本发明的药物组合物含有安全和有效治疗剂量的各种活性成分。因此，在药物组合或其制剂中，氯丙嗪和青蒿琥酯的各个用量比值相应地变化，一般地，氯丙嗪与青蒿琥酯(或各可药用盐)的重量比值范围为1∶20-20∶1，优选地为1∶5-5∶1。
本发明组合物优选地以口服给药、非肠道给药方式，同时也可以是眼科给药、阴道给药、皮肤给药、呼吸/鼻腔给药以及直肠给药和其他形式人体可以接受的给药方式。药物组合物可以是对应于上述给药方式的任何药学上可以接受的制剂形式。
一定剂量或一定比例的药物组合物和辅料以适当的方式可以制备成合适的制剂形式用于治疗或预防的临床需要，一般情况下，药物组合物可以在1-95％范围内以合适的剂量和辅料配合。药物的给药途径包括口腔、非肠道(静脉和肌肉注射)、直肠、鼻、阴道、呼吸、皮肤和眼睛等，药物剂型可以是片剂、咀嚼片、泡腾片、包衣片、糖衣片、胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊，可以是明胶胶囊、植物胶囊或肠溶胶囊，也可以是油溶胶囊、滴丸等)、药囊、丸剂、颗粒剂、散剂、锭剂、栓剂、粉剂、乳剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、皮肤涂搽制剂、饮用小瓶或溶液、微粒或上述各种剂型的缓释剂型、分散剂型。
当制备口服制剂时，本发明的药物组合物的制剂形式可以是明胶胶囊、植物胶囊、颗粒剂、分散片、泡腾片、包衣片、药囊、糖衣片、锭剂、栓剂、粉剂、口服液、饮用小瓶或溶液、微粒或上述各种剂型的缓释剂型、分散剂型。口服制剂最常用的就是片剂，片剂就是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，还有着色剂和矫味剂等。
将活性物质与各种类型赋形剂或载体如填充剂、崩解(或破碎)剂、粘合剂、染料、矫味剂等等进行混合，然后将混合物成形，由此制备成口服给药剂型。染料可以是药用的任何染料。矫味剂包括各种屏味剂、脂性物质(包括卵磷脂、表面活性剂)、亲水性药物包埋剂材料(如聚丙烯酸树脂类药用涂膜剂、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类葡萄糖低聚物等等)以及离子交换树脂、蛋白质、沸石、鞣酸、柠檬酸、酒石酸各种有机酸和其它药用辅料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味剂和肉柱粉。
粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸铝侯和瓜尔胶。
崩解剂的实例是藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素粉、预胶凝的淀粉、藻酸钠或羟乙酸淀粉钠。
填充剂是纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
使用常规的方法，在一种或多种润滑剂存在的情况下，将颗粒压制可以获得片剂。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
然后可以使用聚合物的溶液或悬浮液如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，将这些片剂进行包衣。
如使用湿法制粒过程，用活性成分与一种或多种赋型剂如粘合剂、粉碎剂(或崩解剂)和填充剂的混合物为起始物料，制备压片所用的颗粒。
片剂可通过包衣技术延长崩解和胃肠道吸收时间，维持长时间药物活性。包衣技术适用于控释剂药物和肠道吸收的药物。包衣层通常是糖衣层、薄膜层或肠溶衣，甘油单硬脂酸酯和甘油二硬脂酸酯可用于延长时间间隔。片剂包衣可用于防止不必要的化学变化。片剂中两种药物可以按比例均匀混合后制备片剂。也可以是分层制备成两层的套片，例如，一种药物在内部，另一种药物在外部，这样外部的药物就会先于内部药物释放出来。
口服控释制剂通过控制活性药物的溶解而达到控释。溶解控制可通过对片剂、胶囊、丸剂或颗粒进行包衣或通过结合适当的辅料达到。控释包衣层可以是虫胶、蜂蜡、巴西棕榈蜡或硬脂醇等。控释辅料可以是水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硅树脂或卤化碳氟化合物等。
片剂或胶囊的控释剂(延长维持胃浓度时间)可以包括多种化合物，片剂的控释剂可通过药物、赋形剂和20-75％(w/w)水胶体混合制粒，然后压片而成。
为了制备硬胶囊制剂，从以下辅料中可以任选地采用一种或多种作为润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉，或硬脂酸锌存在的情况下，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充入空的胶囊中，胶囊可以是明胶胶囊、植物胶囊。
将活性成分溶解在适宜溶剂(如聚乙二醇)中，接着装入软胶囊而制得软明胶胶囊。
为了制备微胶囊，活性成分与适宜稀释剂、适宜稳定剂、促进活性成分缓释的物质或形成中芯的任何其它类型添加剂联合，然后用适宜聚合物(例如树脂)将芯包衣。然后，将得到的微胶囊任选地制成适宜剂量单位制剂。
为了制备口服溶液或悬浮液，将活性成分与分散剂、润湿剂、悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或染料一起溶解到适宜载体中。
散剂或颗粒剂添加水制备成的混悬液就是方便可行的口服液体制剂。混悬剂可通过活性成分、分散剂或润湿剂、悬浮剂和防腐剂混合制成。分散剂或润湿剂可以是磷脂(如卵磷脂、长链脂肪醇等)和己糖醇或己糖醇酐；悬浮剂可以是羟甲基纤维素钠、甲基纤维素和藻酸钠等。
当制备非肠道制剂时，本发明组合物是用于慢速静脉输注或肌肉注射的包装在管形瓶、玻璃瓶或塑料包装瓶中的注射溶液、干粉、或冻干粉和悬浮液形式，还包括注射或埋入法(静脉、肌内或皮下)的制剂。
非肠道控释制剂可以是混悬液、微球体、微胶囊、磁微球、油溶液、油混悬液或乳状液，也可采用生物相容性载体，如脂质体、纳米粒、植入物或注入装置。还可以采用溶液、乳状液和混悬液形式注入体内，或活性成分通过结合微球体、微胶囊和脂质体等可达到控释目的。
微球体或微胶囊经常采用可生物降解的聚合物制备，生物相容性载体可以释碳水化合物、蛋白质、脂蛋白或抗体，植入物则可以是非生物降解物、生物降解物或聚合物。
非肠道制剂可以是单位剂量或多剂量的小瓶制剂，也可以是单次给药剂量或多次给药剂量的小瓶制剂。
最常用的非肠道制剂是灭菌注射剂，该制剂可通过把活性药物溶解于适当的溶剂中，用适当的缓冲液调节pH，然后加入适当的防腐剂制备而成，还可以添加增溶剂或10-60％的丙二醇。
用常规方法，将活性成分与1)、缓冲液，如基于有机磷酸盐的缓冲液；2)、防腐剂，如对一羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚；3)、增溶剂，如聚氧乙烯、吐温80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油；4)、赋型剂，如甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化钠、蔗糖、葡聚糖；5)、抗氧剂，如药物可接受的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸盐；6)、悬浮剂，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠；7)、稳定剂，如亚琉酸钠和焦亚硫酸钠以及鳌合剂、稳定剂、进行混合，根据已知的工艺制备技术，如采用1)、毕殿洲主编，药剂学，人民卫生出版社2002第四版，2)、沈宝亨，等著，应用药物制剂技术，中国医药科技出版社2002，3)、陆彬主编，药物新剂型与新技术，人民卫生出版社2000，等书籍所描述的专业知识，将这些成分混合、灭菌、成型、包装成可以用于静脉注射、肌肉注射的注射制剂，如注射液、大输液、粉针、冻干粉针、悬浮液等制剂形式。
同样，如前所描述的采用常规制剂制备方法，将活性成分与缓冲液、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张度剂和悬浮剂进行混合，得到眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂和外用制剂，以及其他药学上可以接受的制剂方式，如眼药水、眼用软膏、滴鼻剂、直肠栓、阴道栓、阴道片、阴道泡腾片、软膏、外用凝胶、喷雾剂、贴剂、贴膏、栓剂、药用纱布、洗手液、洗手乳膏、乳剂、喷剂、面膜、消毒水等剂型，以及用于对付人畜共患病时给动物使用的制剂，如兽用制剂粉剂等。
直肠制剂包括栓剂和直肠胶囊，栓剂主要是活性药物和适当的基质结合，如可可油、脂肪酸酯、甘油胶以及聚乙二醇和聚氧化乙烯山梨酸酯等水溶性基质，还可以结合各种添加剂、增强剂和表面活性剂的辅料配合。
吸入制剂包括鼻喷雾剂和气雾剂，鼻喷雾剂就是活性药物溶解装入适当的容器中，容器和辅料的选择根据传统制药工艺方法。
经皮局部制剂是指通过传统非毒性载体以及微球体和脂质体辅料经过经皮吸收的剂型。该制剂包括乳膏、软膏、洗剂、搽剂等，载体可以是乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂和保护剂等等。
乳化剂一般是天然树胶和天然磷脂，抗氧化剂一般是BHA、Vc、Ve和半胱氨酸等等，防腐剂一般是对位苯(如苯扎氯氨)，湿润剂一般是甘油、丙二醇、山梨醇和尿素，渗透剂一般是DMSO、丙二醇等，螯合剂一般是EDTA、柠檬酸和磷酸，胶凝剂一般是纤维素衍生物、皂土、藻酸盐和明胶等，软膏基质一般是蜂蜡、石蜡、棕榈酸十六酯、植物油、山梨醇酯等等。
该制剂也可和其他制剂联合使用，也可用于身体管口部位，如直肠、尿道、阴道和口部，也可用于特殊药物传送系统。
在此基础上的其他制剂形式，还有经皮局部控释制剂，药物制剂可以通过以下几种方式控制药物释放膜控释型、黏胶分散型、聚合物骨架型、微储库型。该制剂也可以同时应用两种和多种系统。
膜控释型中，药物储库封闭于背衬层和控释膜之间，药物由控释膜控制药物的释放速度。药物储库中，药物既可以分散在固体聚合物骨架中，也可以悬浮在粘性介质中。控释膜外面是粘胶层，粘胶层是与药物相容的低反应性聚合物。
粘胶分散型中，药物分布于粘胶聚合物中，之后将含有药物的胶涂于背衬层，就构成了药物储库层。
聚合物骨架型中，将药物均匀分散在亲水或疏水的聚合物骨架中，然后将这种含药聚合物骨架模塑成具有一定面积和厚度的药膜，就是药物储库，再把药膜贴在背衬层上，外周涂上粘胶层，加保护模即制成。微储库中，将药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，形成微小的球状药物储库。
本发明的目的还有，任选地以其一种可药用盐形式的氯丙嗪，和青蒿琥酯可药用盐联合，在制备预防和治疗肿瘤、病毒性感染疾病的药物中的应用。
根据本发明，术语“药物联合”或者指上面定义的药物组合物，其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，或者指含有两个独立组合物成分的药盒，第一个组合物中含有氯丙嗪、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组合物中含有青蒿琥酯、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分。当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
这一药物组合物可以是在给药时间、频率、途径是相互独立。如该药物组合物的一个成分可以是先连续三天的口服一天三次，另外一个成分可以是每天一次注射使用。这一药物组合物也可以混合在一起形成复方制剂，同时以同一途径给药。
这一药物组合物用于癌症的治疗，可以是用于单一的药物治疗方式，也可以是和化疗、放疗、手术治疗和生物疗法相结合使用。另外，潜在的癌症患者(如早期预警或有家族性癌症病患记录的)、进行过癌症治疗担心复发的患者也可以使用该药物组合物作为预防使用或延缓癌症的病发。
这一药物组合物用于病毒性感染疾病治疗时，可以是用于单一的药物治疗方式，也可以是和其他药物联合使用，或者是和手术治疗和生物疗法相结合使用。
另外，该药物组合也可以用于对于某些流行性病毒感染疾病，如大规模的流感、突然发作的不明病因的病毒性感染；同时，也可以用于病毒性的人畜共患疾病的预防和治疗。
根据本发明的一个优选实施方案， 氯丙嗪和青蒿琥酯，或两者的可药用盐，用量的重量比例是1∶20-20∶1，优选1∶5-5∶1。
当氯丙嗪和青蒿琥酯或其可药用盐混合后在同一单位剂量中时，单位剂量优选的含有1-10000mg的氯丙嗪。其中口服制剂的单位剂量犹选含有50-1000mg氯丙嗪，注射制剂的单位剂量优选的含有10-500mg氯丙嗪，呼吸/鼻腔制剂、眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂、皮肤/外用制剂的单位剂量优选的含有10-10000mg氯丙嗪。制剂的给药剂量自然地取决于给药模式、治疗适应症和患者的年龄及体质体重。
临床上药物的用量和给药途径是和疾病类型、疾病的严重性，用于治疗或预防的目的，以及患者的年龄、体重和身高等等有关的。一般药物用量是每天0.1-100mg/kg体重，最佳用量是每天0.5-30mg/kg体重。药物口服制剂经常制成片剂、胶囊或栓剂，非肠道制剂经常制成盐溶液或脂质体。如果药物不能溶解，也可应用乙醇。
下面以氯丙嗪和青蒿琥酯为例进行说明(如果以另外化合物取代氯丙嗪或青蒿琥酯，要通过细胞增殖和毒性试验确定用量)口服给药氯丙嗪口服用量一般为每次1-1000mg(5-500mg更好，10-300mg最佳)，每天1到10次(1到5次更好)，疗程为1天到1年，也可能是患者的一生。由于该药物主要功能是细胞抑制剂，而不是细胞毒性剂，并且临床也表明低毒性，所以用量即使提高到每天8g也是可以接受的。青蒿琥酯口服用量一般为每次1-500mg(50-100mg更好)，每天1到4次，疗程为1天到1年，和氯丙嗪类似，也有可能是患者的一生。同时，这样的拥有要定期给药，这个时间周期可以是1天、1周或1个月，也可以是1年或更久。
非肠道给药氯丙嗪静脉或肌肉用量一般为每天0.1mg/kg-100mg/kg体重(1-25mg/kg体重更好，1-10mg/kg体重最佳)。青蒿琥酯用量一般为每天0.01mg/kg-20mg/kg体重(0.1-10mg/kg体重更好，0.5-4mg/kg体重最佳)。疗程为6-12个月或更长。
直肠给药氯丙嗪用量一般为每次5-2000mg(10-1000mg更好，25-500mg最佳)，每天1到4次。青蒿琥酯用量一般为每次1-1000mg(50-500mg更好)，每天1到4次，疗程为1天到1年，和氯丙嗪类似，也有可能是患者的一生。同时，这样的拥有要定期给药，这个时间周期可以是1天、1周或1个月，也可以是1年或更久。
经皮给药用量为每次1mg-5g，每天1-10次，疗程为1周到12个月。
权利要求
1.一种新的药物组合物，含有1)、安全和治疗有效量的氯丙嗪；和2)、安全和治疗有效量的青蒿琥酯，和3)、与一种或多种药用载体组成。
2.一种新的治疗方法，其特征是采用权利要求1所述的药物组合物在临床上用于肿瘤增殖或癌症的预防和治疗、病毒性感染疾病的预防和治疗。
3.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是第一种药物氯丙嗪也可以丙嗪、异丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奋乃静，醋酸奋乃静，氟奋乃静庚酸酯，丙酰马嗪，氰美马嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利达嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的结构通式的化合物附录一 R2可以是下列结构的任意一个A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分别取代为H，F，OH，OCF3，或OCH3W可以是如下结构的任意一种 R10可以是以下结构的任意一个
4.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚，也可以是如下面的结构通式的化合物附录二化合物可以是采用如下结构中的任意一种 R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下结构中的任意一种D-1-----H D-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OH D-8-----CH2COOHD-13-----OC2H5D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
5.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，其特征在于氯丙嗪和青蒿琥酯可以是其各自的各种形式的可药用盐。
6.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，其特征在于氯丙嗪与青蒿琥酯，或其各自的可药用盐的重量比为1∶20-20∶1，优选地为1∶5-5∶1。
7.根据权利要求1、2中所述的药物组合物，适宜于口服给药、非肠道给药、眼用给药、直肠给药、阴道给药和其他形式人体可以接受的给药方式。药物组合物可以是对应于上面给药方式的任何药学上可以接受的制剂形式。
8.根据权利要求7所描述的口服制剂，其特征为制剂中含有的药用载体，如含有如下载体的任意一种或几种，二氧化硅、胶体二氧化硅、煅烧的二氧化硅、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉滑石、含金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowetC、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁或氧化镁。优选的采用二氧化硅、胶体二氧化硅、煅烧的二氧化硅煅烧的胶体二氧化硅、硬脂酸镁。
9.根据权利要求7所描述的非肠道制剂，其特征为制剂中含有的药用载体的注射制剂，如含有如下载体的任意一种或几种，基于有机磷酸盐的缓冲液、对一羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚、聚氧乙烯、吐温80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化钠、蔗糖、葡聚糖、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、亚琉酸钠和焦亚硫酸钠。
10.根据权利要求7所描述的呼吸/鼻腔制剂、皮肤制剂、眼科制剂、直肠制剂、阴道制剂以及其他制剂形式，其特征为制剂中含有的药用载体是药学上可以接受的载体。
11.根据权利要求8所描述，口服制剂的药用载体的含量在0.05-50％的重量，为了增加和维持药物组合物均匀性的需要，其特征是加入安全和有效量的药用载体，如二氧化硅、胶体二氧化硅。
12.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物是含有氯丙嗪的单位剂量形式，其每单位制剂中的剂量含有1-10000mg氯丙嗪的药物组合。
13.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物是含有青蒿琥酯的单位剂量形式，其每单位制剂中的剂量含有1-10000mg青蒿琥酯的药物组合。
14.根据权利要求2所述的肿瘤增殖，其特征是肿瘤增殖是哺乳动物各种类型的癌症。
15.根据权利要求2所述的病毒感染，其特征是病毒感染是导致疾病，这样的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
16.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于这样的药物组合物可以是两种药物在一种制剂形式中的复合制剂，也可以是以分开的两种制剂放在一个包装中的药物组合。
17.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于具有本专利所要求的药物组合物被用于其他形式的药物组合物、或药物组合包装中。
18.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物组合物中各种药物成分可以是同时给药的、也可以是按先后时间顺序给药的。
19.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物组合物可以是每天给药的，也可以是按时间段周期给药的。
20.根据前述任一项权利要求所述应用的一种新的药物制品，其特征为其中包括1)、包装材料；和2)、包装于此包装材料内的药物组合物，其中含有3)、安全和治疗有效量的氯丙嗪或其药用衍生物；4)、安全和治疗有效量的青蒿琥酯或其药用衍生物。
全文摘要
本发明的内容是公开一种药物组合物，这种药物组合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯组成的，其组合物或制剂形式可以是口服制剂、非肠道制剂、直肠制剂、阴道制剂、外用制剂、呼吸/鼻腔制剂、皮肤制剂、眼科制剂和其他可以接受的药学制剂形式。这种药物组合物临床上可以用于癌症的预防和治疗、和各种病毒性感染引发的疾病，如艾滋病、肝炎、流感、SARS等的预防和治疗。该药物组合物的含有有效治疗剂量的各种活性成分，其中氯丙嗪和青蒿琥酯的各个用量比值相应地变化，氯丙嗪其可药用盐与青蒿琥酯可药用盐的重量比值范围为1∶20－20∶1，优选为1∶5－5∶1。
文档编号A61K31/495GK1736382SQ20041005112
公开日2006年2月22日 申请日期2004年8月17日 优先权日2004年8月17日
发明者孙明杰, 王霆 申请人:孙明杰, 王霆
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