苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结肠靶向制剂的制备方法
专利名称：苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结肠靶向制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及苦豆子总碱的用途，尤其涉及苦豆子总碱在制药领域中的用途。
本发明还涉及一种治疗溃疡性结肠炎的苦豆子总碱靶向制剂及其制备方法。
背景技术：
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因尚未明确的慢性结肠炎症性病变，以大肠(直肠与结肠)黏膜与黏膜下炎症为病变的主要特征。临床上本病以腹泻、腹痛、黏液脓血便或脓血便等为主要症状，并可发生严重的局部(肠道本身)与远处(全身性)并发症。本病往往反复发作，迁延数月，乃至数十年。少数病例可呈暴发型发病，病情严重，甚至可危及生命。
据西方国家统计，UC的年发病率为2～20/10万，患病率为50～100/10万，本病可发生于任何年龄，以20-50岁为多见。免疫性因素在溃疡性结肠炎的发病中起重要的作用。其它病因还有遗传、感染、环境等因素。因其病程缠绵，且溃疡难以愈合，加之复发率高而被世界卫生组织列为难治病之一。近年来由于生活水平的不断提高，饮食结构、生活习惯的改变，其发病率呈现逐年上升趋势。
西医治疗溃疡性结肠炎的药物目前以氨基水杨酸制剂、皮质类固醇激素、免疫抑制剂为主。其中柳氮磺胺吡啶(SASP)是目前治疗溃疡性结肠炎最常用的药物，适用于轻、中度或慢性期患者，一般为口服，4g/d，口服后，它在肠道大部分并不吸收，而被肠菌代谢成磺胺吡啶(SP)与5-氨基水杨酸(5-ASA)，后者可通过干扰炎症递质前列腺素的合成而发挥治疗作用。该药疗效和不良反应与用量成正比，服药4g/d以内，有效率不及50％，约有10～15％患者因不良反应停药；服药超4g/d以上，有效率提高，复发率降低，但不良反应可达37.5％。因此西药存在疗效不理想、不良反应大、停药后复发率高等缺点。
目前治疗溃疡性结肠炎的中药报导很多，以内服为主，辅以灌肠。内服药味多，质量不易控制，疗效得不到保证。灌肠给药患者十分痛苦，医护人员工作量大，且应用不方便，因而患者不易接受。
通过本发明可以克服西药疗效不理想、不良反应大、停药后复发率高以及中药内服药味多、使用的不方便等缺点。
由于口服药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去部分治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响。本发明将苦豆子总碱提取物制成结肠定位胶囊，药物在病变区直接释放将更有效，且可以较高浓度分散于整个结肠，这对疾病的治疗极为有利。
本发明制成的胶囊是一种结肠靶向制剂。包衣层由丙烯酸树脂-S(EudragitS)和丙烯酸树脂-L(Eudragit L)，它们在PH＞5的溶液中才能溶解，这样制剂能顺利通过胃(pH1～3)。药芯中含有高粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和丙烯酸树脂-E(Eudragit E)。HPMC是一种亲水可膨胀聚合物，在小肠(pH6.5～7)中膨胀阻止药物释放；Eudragit E在碱性介质中才能溶解，使制剂顺利到达结肠(pH7～8)释药。
中药苦豆子(Sophora Alopecuraides，L.)是豆科槐属植物，民间早已用于治疗菌痢及肠炎，我国1977年版药典及部颁药品标准已将苦豆草加以收载。苦豆子味苦性寒，有清热解毒、祛风燥湿、止痛杀虫等作用。近年来研究表明，苦豆子总碱含有苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、槐定碱、槐果碱、苦豆碱等多种成分。
现有文献报道，苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、槐定碱、槐果碱、苦豆碱对小鼠免疫功能均有不同程度的抑制作用。氧化苦参碱可抑制白细胞介素-2对小鼠脾细胞的促增殖作用，对白细胞介素-2活化LAK细胞有抑制作用，同时亦抑制LAK细胞的活性。氧化苦参碱还可抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放白细胞介素-1、6和肿瘤坏死因子-α。氧化苦参碱能显著降低葡聚糖硫酸钠诱导大鼠结肠炎模型黏膜核转录因子-κB活性和细胞间粘附分子-1的表达。苦豆碱有抑制巨噬细胞产生白细胞介素-1的作用，并能直接抑制小鼠脾细胞增殖反应，同时也抑制脾细胞对刀豆蛋白A诱导的T细胞增殖反应，也明显降低脾细胞产生白细胞介素-2的能力，同样抑制细菌脂多糖诱导的B淋巴细胞增殖反应。苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱均能抑制小鼠腹腔巨噬细胞生成肿瘤坏死因子-α。苦豆子总碱对多种致炎剂诱发的动物炎症均有抗炎作用，其中苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱和苦豆碱对多种急性渗出性炎症者都有明显的与氢化可的松相似的作用，但对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无明显影响。摘除小鼠双侧肾上腺前后，抗炎作用没有差别，说明其抗炎作用与垂体—肾上腺系统无关，而是直接的抗炎作用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的新用途。
本发明的另外一个目的在于提供一种更为有效治疗溃疡性结肠炎的中药靶向制剂及其制备方法。
本发明的技术解决方案如下1、苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
2、苦豆子总碱靶向制剂，它是以苦豆子总碱提取物为活性成分，特别是本发明在于用果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂-S、丙烯酸树脂-L、柠檬酸三乙酯、滑石粉作药用辅料，并且按含苦豆子总碱为1.0-99％与含药用辅料为99-1.0％的配比制成100％的组成。
为了更好地理解本发明的实质，以下将苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法、苦豆子总碱的动物实验和临床结果分述如下一、苦豆子总碱结肠定位胶囊1.苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法
①按处方量称取苦豆子总碱提取物60℃下干燥，粉碎，过80目筛；②制备含药微丸按处方量称取药用辅料果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素均过80目筛与苦豆子总碱混合均匀后，加入适量粘合剂95％乙醇混合均匀。然后将混合物料投入加料斗，挤制成圆柱形物料，再将物料加入到滚筒中，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，取出微丸，60℃下干燥，过筛；③制备包衣液在持续搅拌下，将处方量的TEC与微粉化滑石粉加入含丙烯酸树脂-S和丙烯酸树脂-L配成的水分散体中，配成包衣液；④包结肠衣在包衣参数条件下将微丸进行包衣，控制包衣增重约为3～6％，60℃下干燥；⑤装囊筛选微丸，根据药用剂量，将微丸装入型号适宜的普通胶囊。
包衣参数包衣液流速2.5ml/min；进口温度40℃；喷压1.2kgf/cm22.苦豆子总碱结肠定位胶囊的体内溶出度采用放射性同位素示踪法，将放射性同位素氯化亚铊(201T1)注射液，混入药物中，制成胶囊。2例受试者口服后分别于一定时间在同位素跟踪仪上检测体内标记物运行情况。结果7～8h药物90％在结肠部位崩解。
二、苦豆子总碱动物急性毒性实验1.材料1.1动物昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，购于南方医科大学实验动物中心，合格证号粤动检证字第2003A021号。随机分为5组，每组10只。
1.2药品采用苦豆子总碱结肠定位胶囊，根据预实验，最高剂量定为390mg/kg，以0.8的比例递减，即为390、312、250、200、160(mg/kg)五个剂量组。
2.方法给药前小鼠禁食6h，采用一次灌胃给药途径，每只小鼠剂量0.2ml/10g。给药后记录小鼠各种中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检解剖。连续观察14天。
3.结果小鼠灌胃给予苦豆子总碱后几分钟即出现呆滞、活动减少、腹壁下贴、随即全身颤抖、肌肉痉挛、四肢强直，死亡动物大多出现在给药6h之内，死亡动物尸检未见脏器明显病变。死亡率用简化机率单位法求得LD50为246mg/kg，其95％的可信限为225.4～266.6mg/kg。
4.结论苦豆子总碱毒性非常低，使用安全、方便。
三、苦豆子总碱治疗大鼠溃疡性结肠炎实验1.材料1.1动物清洁级SD雄性大鼠，体重180～220g。购于南方医科大学实验动物中心，合格证号粤动检证字第2003A073号。动物购回后，22℃±1℃恒温饲养，自由进食和饮水。
1.2药品1.2.1药品来源三硝基苯磺酸(TNBS)，购于Sigma公司；氧化苦参碱，由宁夏盐池制药厂提供，批号20021103；苦豆子总碱，由宁夏盐池制药厂提供，批号031101；阳性对照药美沙拉秦缓释颗粒剂(5-氨基水杨酸，5-ASA)，法国爱的发制药集团生产，批号200301；SOD、MDA测定试剂盒由南京健成生物工程研究所提供。
1.2.2实验用药物剂量成人以70kg体重计算，按照“人和动物间体表面积折算的等效剂量比率表”可算出以下各药大鼠的生物等效量。
氧化苦参碱成人每日用量300mg(参照乙型肝炎的剂量)大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg苦豆子总碱成人每日用量300mg
大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg大鼠实验用药的大、中、小剂量分别设定为60、30、15mg/kg5-ASA成人每日用量4g大鼠的生物等效量4g×0.018×5≈0.4g/kg2.实验方法2.1比较苦豆子总碱、氧化苦参碱对大鼠溃疡性结肠炎的作用，方法如下SD大鼠40只，适应环境1周后随机分为5组，每组8只，即正常组，模型对照组，5-ASA组，苦豆子总碱组，氧化苦参碱组。参照Morris等报道的方法经大鼠肛门插入导管深7cm，1次性注入5％(w/v)三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液1ml/只。正常组动物灌等量生理盐水。2周后，各治疗组大鼠灌肠给药，按2ml/200g体重灌服相应药液，连续2周。正常与模型对照组给予等量的生理盐水。
实验期间观察大鼠体重、大便、性状及隐血或便血指征，用大便作疾病活动度(DAI)评价，见表1。实验第28天，腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉后，剖开大鼠腹部，观察肠道大体改变，取下整段结肠，纵行切开，观察黏膜损害情况后钉于橡胶板上，在10％福尔马林液中过夜固定，第2天测量黏膜缺损大小，取肛门向上10cm肠段制作标本，每2cm为一段，包埋4个蜡块，连续切片(厚4μm)，HE染色观察组织学变化，用改良的Cooper方法进行病理评分，见表2。
表1 DAI评分标准得分 大便性状隐血或血便0正常阴性1软便阴性2软便隐血阳性3腹泻隐血阳性4腹泻血便
DAI为两项得分之和，总分为0～8分；正常粪便硬度适中、丸状；软便浆糊状但肛口无粪迹；腹泻稀薄便且粘于肛周。
表2 病理评分标准(改良的Cooper方法)得分 病损分级 病变范围(％)0隐窝无损害01隐窝囊状扩张 1～202丧失基底部1/3隐窝 21～403丧失基底部2/3隐窝 41～604丧失全部隐窝，上皮层仍完整61～805丧失全部隐窝和上皮层 81～100病理评分为两项得分之和，总分为0～10分结果除正常组外，其余各组均有不同程度的摄食减少。各治疗组体重增加值均小于正常组。但大于模型对照组。灌肠TNBS开始出现大便松软，多数大鼠出现大便隐血、腹泻。治疗各组较模型组程度轻，个别出现腹泻、血便。正常组无上述异常变化。
光镜下造模组大鼠结肠炎症存在，表现为慢性炎症。可见正在愈合的溃疡、炎症主要位于黏膜及黏膜下层，淋巴细胞和浆细胞浸润，黏膜下小血管增生，结缔组织增生并纤维化。治疗各组溃疡面及病变程度明显减轻。
模型组的DAI评分和病理评分与治疗各组有显著差异(p＜0.05)，与苦豆子总碱组比较有显著性差异，经LSD两两比较，同剂量的苦豆子总碱组与氧化苦参碱组比较有显著性差异，且前者的DAI评分和病理评分值均低于后者，提示同等剂量条件下苦豆子总碱组的疗效优于氧化苦参碱组，结果见表3。
表3各组的评分和病理评分(x±s)组别动物数 剂量 DAI 病理评分(只)(mg/kg)正常80 0模型87.48±1.94 8.35±1.015-ASA 8 400 4.88±0.98**5.60±0.90*苦豆子总碱 8 30 4.07±1.01*Δ 4.28±0.92*Δ氧化苦参碱 8 30 5.43±1.31* 5.62±1.19*注与模型对照比较*，**p＜0.05，p＜0.01苦豆子总碱与氧化苦参碱Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.012.2苦豆子总碱对大鼠溃疡性结肠炎中超氧化歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的影响雄性大鼠63只，随机分组，每组9只，分别为正常组，模型对照组，阳性药5-ASA对照组，苦豆子总碱大、中、小剂量组，氧化苦参碱组，造模方法同前。3天后，各治疗组大鼠每日灌肠给药，按2ml/200g体重灌服相应药物，连续两周。正常与模型对照组给予等量生理盐水。给药后第20天处死所有大鼠，取大鼠肛门以上10cm处结肠黏膜组织，约2g。加入2mlPBS，水浴条件下制成匀浆。匀浆器5000r/min，间隔20s，共三次。再加入16mlPBS，低速离心机，1500r/min。5min，弃沉淀。取上清液，-80℃保存。SOD活力采用黄嘌呤氧化酶法测定。MDA含量采用TAB比色法测定。具体步骤参照试剂盒操作说明。
3.实验结果造模组与正常组比较，前者结肠组织SOD活性显著降低(p＜0.01)。MDA含量有显著增高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组比较，治疗各组大鼠SOD明显升高(p＜0.05)。苦豆子总碱大剂量组升高更为显著(p＜0.01)，而小剂量组只有升高趋势，无统计学意义；治疗各组MDA含量明显降低(p＜0.05)，苦豆子总碱大剂量组降低更为显著(p＜0.01)，见表4。
表4各组结肠组织中SOD.MDA比较(x±s)组别剂量 SOD MDA(mg/kg)(Nu/ml) (pmol/ml)正常 15.62±0.60 28.54±5.05模型 8.71±1.74140.64±5.241阳性80012.97±2.62Δ33.09±5.92Δ苦豆子总碱 大 60 14.50±1.52ΔΔ**30.52±4.68ΔΔ*苦豆子总碱 中 30 13.22±1.61Δ* 35.45±4.12Δ苦豆子总碱 小 15 10.22±1.78 36.41±5.01Δ氧化苦参碱 60 11.10±1.50Δ35.50±4.11Δ注与正常组比较1 p＜0.01；与模型组比较Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.01。
苦豆子总碱组与氧化苦参碱组比较*，**p＜0.05，p＜0.01统计方法本实验所有结果用均数±标准差(x±s)。采用SPSS10.0统计软件，用单因素方差分析法(One-Way ANOVA)比较组间差异，组间两两显著性比较采用LSD法。
4.结论1.TNBS/乙醇灌肠可致大鼠溃疡性结肠炎形成。该模型组织学改变及SOD、MDA含量变化与人类相似，我们的实验结果与文献报道一致。
2.给大鼠生物等效剂量的苦豆子总碱和氧化苦参碱灌肠，连续20日，可显著改善TNBS诱导的溃疡性结肠炎的病理损害，其中以苦豆子总碱大剂量效果最明显，且同剂量苦豆子总碱与氧化苦参碱比较有显著性差异(p＜0.05)。
3.氧自由基是促进炎症发生发展的重要因素，SOD可加速清除炎症反应所产生的对结肠黏膜有损伤的大量超氧化物离子等自由基，增强组织细胞的抗氧化能力，显著地减轻结肠黏膜炎症，促进溃疡愈合。UC发生时，结肠黏膜组织中SOD活力明显下降，MDA含量明显增高，苦豆子总碱高、中、低剂量可明显升高SOD活力，降低MDA含量，并存在量效趋势。说明苦豆子总碱通过抑制氧自由基反应干预了UC发病过程。
四、苦豆子总碱临床试验1.病例选择18个月内连续收集经检查确诊的轻、中型溃疡性结肠炎患者共83例，均符合1993年太原全国慢性非感染肠道疾病学术研讨会制定的溃疡性结肠炎诊断标准。临床以持续性或反复性黏液血便，腹痛，伴有不同程度的全身症状等为主，结肠镜检查黏膜水肿、充血、溃疡、脓血分泌物及发生部位，按就诊先后分苦豆子总碱灌肠组、氧化苦参碱灌肠组、5-ASA胶囊灌肠组，各组病人分别为31例、27例和25例。治疗期间每天自行记录症状和不良反应，每周复查粪便常规，治疗前后检查血、尿、便常规、肝肾功能和肠镜。各组患者一般情况见表5。
表5两组患者一般情况比较组别 男女平均 病程 病变临床症状年龄 部位(岁) (月)区域 全结 腹痛 便 便血性肠 次 (人)苦豆子 211043.2 39.3256 344.229总碱氧化苦 121542.2 37.1243 254.023参碱5-ASA 151041.3 35.9214 234.1212.给药方法苦豆子总碱组31例，剂量300mg/100ml/1次/日；氧化苦参碱灌肠组27例，剂量300mg/100ml/1次/日；5-ASA组25例，剂量4g/100ml/1次/日，疗程均为4周。
3.疗效评定标准显效(或完全缓解)临床症状消失，结肠镜检查黏膜正常，观察6个月无复发。有效临床症状基本消失，结肠镜检查黏膜轻度炎症反应及部分假息肉形成。无效临床症状、内镜及病理检查无改善。治疗中因药物不良反应而停药或不同意复查肠镜者，从观察中剔除。因症状不缓解，自行停止者，按无效统计。
4.结果4.1疗效组别 显效 有效无效总有效率苦豆子总碱 311 7 67.2％氧化苦参碱 18 6 60％5-ASA17 10 44.4％4.2不良反应苦豆子总碱组、氧化苦参碱组各完成实验21、15例，其中各出现1例腹部不适，不良反应分别为4.76％(1/21)、6.67％(1/15)；5-ASA组总共有18例完成实验，其中3例出现皮疹，1例腹部不适，不良反应为22.2％(4/18)。
5.结论苦豆子总碱治疗溃疡性结肠炎患者的总有效率分别为67.2％。与5-氨基水杨酸疗效相似，但不良反应发生率(4.76％)较低。
本发明具有如下优点1、单味中药的有效部位，有利于产品的稳定性和质量控制；2、靶向制剂在结肠释放，减少上消化道的吸收，在病变区直接释放且可以较高浓度分散于整个结肠，对疾病的治疗更有效、确切；3、靶向制剂减少药物对上消化道的刺激，不良反应少4、使用方便，顺应性好，患者易接受。
具体实施例方式
实施例1 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 100g果胶 4g氯化钙 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S 15gEudragit L 10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣参数包衣液流速 2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例2 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 100g
果胶 4g氯化钙0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S20gEudragit L5g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣参数包衣液流速2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例3 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 10g果胶 4g氯化钙 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S 15g
Eudragit L 10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣参数包衣液流速 2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例4 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 2000g果胶 4g氯化钙0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S15gEudragit L10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣参数包衣液流速2.5ml/min
进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例5 苦豆子总碱灌肠液用1000ml的生理盐水将3g苦豆子总碱提取物溶解，混合均匀，消毒配制成300mg/100ml/瓶的灌肠液，装瓶制成品。
权利要求
1.苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
2.一种如权利要求1所述的苦豆子总碱靶向制剂，它是以苦豆子总碱提取物为活性成分，其特征在于用果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂-S、丙烯酸树脂-L、柠檬酸三乙酯、滑石粉作药用辅料，并且按含苦豆子总碱为1.0-99％与含药用辅料为99-1.0％的配比制成100％的组成。
3.一种如权利要求2所述的苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法，其特征在于它包括下列步骤①将苦豆子总碱提取物干燥，粉碎，过筛；②制备含药微丸将果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素均过筛，和苦豆子总碱提取物混合均匀后，加入粘合剂混合均匀，制成含药微丸，干燥，过筛；③制备包衣液将柠檬酸三乙酯与微粉化滑石粉加入丙烯酸树脂-S和丙烯酸树脂-L配成的水分散体中，配成包衣液；④包结肠衣将含药微丸进行包衣，干燥；⑤筛选微丸，装入普通胶囊即得苦豆子总碱结肠定位胶囊。
全文摘要
本发明涉及苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结肠靶向制剂的制备方法，它公开了苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，特别是一种结肠靶向制剂的应用。本发明具有采用单味中药的有效部位，有利于产品的稳定性和质量控制；靶向制剂在结肠释放，减少上消化道的吸收，在病变区直接释放且可以较高浓度分散于整个结肠，对疾病的治疗更有效、确切；靶向制剂减少药物对上消化道的刺激，不良反应少；使用方便，顺应性好，患者易接受等优点。
文档编号A61P1/04GK1634299SQ200410052029
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者邓虹珠 申请人:南方医科大学
技术领域：
本发明涉及苦豆子总碱的用途，尤其涉及苦豆子总碱在制药领域中的用途。
本发明还涉及一种治疗溃疡性结肠炎的苦豆子总碱靶向制剂及其制备方法。
背景技术：
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因尚未明确的慢性结肠炎症性病变，以大肠(直肠与结肠)黏膜与黏膜下炎症为病变的主要特征。临床上本病以腹泻、腹痛、黏液脓血便或脓血便等为主要症状，并可发生严重的局部(肠道本身)与远处(全身性)并发症。本病往往反复发作，迁延数月，乃至数十年。少数病例可呈暴发型发病，病情严重，甚至可危及生命。
据西方国家统计，UC的年发病率为2～20/10万，患病率为50～100/10万，本病可发生于任何年龄，以20-50岁为多见。免疫性因素在溃疡性结肠炎的发病中起重要的作用。其它病因还有遗传、感染、环境等因素。因其病程缠绵，且溃疡难以愈合，加之复发率高而被世界卫生组织列为难治病之一。近年来由于生活水平的不断提高，饮食结构、生活习惯的改变，其发病率呈现逐年上升趋势。
西医治疗溃疡性结肠炎的药物目前以氨基水杨酸制剂、皮质类固醇激素、免疫抑制剂为主。其中柳氮磺胺吡啶(SASP)是目前治疗溃疡性结肠炎最常用的药物，适用于轻、中度或慢性期患者，一般为口服，4g/d，口服后，它在肠道大部分并不吸收，而被肠菌代谢成磺胺吡啶(SP)与5-氨基水杨酸(5-ASA)，后者可通过干扰炎症递质前列腺素的合成而发挥治疗作用。该药疗效和不良反应与用量成正比，服药4g/d以内，有效率不及50％，约有10～15％患者因不良反应停药；服药超4g/d以上，有效率提高，复发率降低，但不良反应可达37.5％。因此西药存在疗效不理想、不良反应大、停药后复发率高等缺点。
目前治疗溃疡性结肠炎的中药报导很多，以内服为主，辅以灌肠。内服药味多，质量不易控制，疗效得不到保证。灌肠给药患者十分痛苦，医护人员工作量大，且应用不方便，因而患者不易接受。
通过本发明可以克服西药疗效不理想、不良反应大、停药后复发率高以及中药内服药味多、使用的不方便等缺点。
由于口服药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去部分治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响。本发明将苦豆子总碱提取物制成结肠定位胶囊，药物在病变区直接释放将更有效，且可以较高浓度分散于整个结肠，这对疾病的治疗极为有利。
本发明制成的胶囊是一种结肠靶向制剂。包衣层由丙烯酸树脂-S(EudragitS)和丙烯酸树脂-L(Eudragit L)，它们在PH＞5的溶液中才能溶解，这样制剂能顺利通过胃(pH1～3)。药芯中含有高粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和丙烯酸树脂-E(Eudragit E)。HPMC是一种亲水可膨胀聚合物，在小肠(pH6.5～7)中膨胀阻止药物释放；Eudragit E在碱性介质中才能溶解，使制剂顺利到达结肠(pH7～8)释药。
中药苦豆子(Sophora Alopecuraides，L.)是豆科槐属植物，民间早已用于治疗菌痢及肠炎，我国1977年版药典及部颁药品标准已将苦豆草加以收载。苦豆子味苦性寒，有清热解毒、祛风燥湿、止痛杀虫等作用。近年来研究表明，苦豆子总碱含有苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、槐定碱、槐果碱、苦豆碱等多种成分。
现有文献报道，苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、槐定碱、槐果碱、苦豆碱对小鼠免疫功能均有不同程度的抑制作用。氧化苦参碱可抑制白细胞介素-2对小鼠脾细胞的促增殖作用，对白细胞介素-2活化LAK细胞有抑制作用，同时亦抑制LAK细胞的活性。氧化苦参碱还可抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放白细胞介素-1、6和肿瘤坏死因子-α。氧化苦参碱能显著降低葡聚糖硫酸钠诱导大鼠结肠炎模型黏膜核转录因子-κB活性和细胞间粘附分子-1的表达。苦豆碱有抑制巨噬细胞产生白细胞介素-1的作用，并能直接抑制小鼠脾细胞增殖反应，同时也抑制脾细胞对刀豆蛋白A诱导的T细胞增殖反应，也明显降低脾细胞产生白细胞介素-2的能力，同样抑制细菌脂多糖诱导的B淋巴细胞增殖反应。苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱均能抑制小鼠腹腔巨噬细胞生成肿瘤坏死因子-α。苦豆子总碱对多种致炎剂诱发的动物炎症均有抗炎作用，其中苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱和苦豆碱对多种急性渗出性炎症者都有明显的与氢化可的松相似的作用，但对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无明显影响。摘除小鼠双侧肾上腺前后，抗炎作用没有差别，说明其抗炎作用与垂体—肾上腺系统无关，而是直接的抗炎作用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的新用途。
本发明的另外一个目的在于提供一种更为有效治疗溃疡性结肠炎的中药靶向制剂及其制备方法。
本发明的技术解决方案如下1、苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
2、苦豆子总碱靶向制剂，它是以苦豆子总碱提取物为活性成分，特别是本发明在于用果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂-S、丙烯酸树脂-L、柠檬酸三乙酯、滑石粉作药用辅料，并且按含苦豆子总碱为1.0-99％与含药用辅料为99-1.0％的配比制成100％的组成。
为了更好地理解本发明的实质，以下将苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法、苦豆子总碱的动物实验和临床结果分述如下一、苦豆子总碱结肠定位胶囊1.苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法
①按处方量称取苦豆子总碱提取物60℃下干燥，粉碎，过80目筛；②制备含药微丸按处方量称取药用辅料果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素均过80目筛与苦豆子总碱混合均匀后，加入适量粘合剂95％乙醇混合均匀。然后将混合物料投入加料斗，挤制成圆柱形物料，再将物料加入到滚筒中，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，取出微丸，60℃下干燥，过筛；③制备包衣液在持续搅拌下，将处方量的TEC与微粉化滑石粉加入含丙烯酸树脂-S和丙烯酸树脂-L配成的水分散体中，配成包衣液；④包结肠衣在包衣参数条件下将微丸进行包衣，控制包衣增重约为3～6％，60℃下干燥；⑤装囊筛选微丸，根据药用剂量，将微丸装入型号适宜的普通胶囊。
包衣参数包衣液流速2.5ml/min；进口温度40℃；喷压1.2kgf/cm22.苦豆子总碱结肠定位胶囊的体内溶出度采用放射性同位素示踪法，将放射性同位素氯化亚铊(201T1)注射液，混入药物中，制成胶囊。2例受试者口服后分别于一定时间在同位素跟踪仪上检测体内标记物运行情况。结果7～8h药物90％在结肠部位崩解。
二、苦豆子总碱动物急性毒性实验1.材料1.1动物昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，购于南方医科大学实验动物中心，合格证号粤动检证字第2003A021号。随机分为5组，每组10只。
1.2药品采用苦豆子总碱结肠定位胶囊，根据预实验，最高剂量定为390mg/kg，以0.8的比例递减，即为390、312、250、200、160(mg/kg)五个剂量组。
2.方法给药前小鼠禁食6h，采用一次灌胃给药途径，每只小鼠剂量0.2ml/10g。给药后记录小鼠各种中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检解剖。连续观察14天。
3.结果小鼠灌胃给予苦豆子总碱后几分钟即出现呆滞、活动减少、腹壁下贴、随即全身颤抖、肌肉痉挛、四肢强直，死亡动物大多出现在给药6h之内，死亡动物尸检未见脏器明显病变。死亡率用简化机率单位法求得LD50为246mg/kg，其95％的可信限为225.4～266.6mg/kg。
4.结论苦豆子总碱毒性非常低，使用安全、方便。
三、苦豆子总碱治疗大鼠溃疡性结肠炎实验1.材料1.1动物清洁级SD雄性大鼠，体重180～220g。购于南方医科大学实验动物中心，合格证号粤动检证字第2003A073号。动物购回后，22℃±1℃恒温饲养，自由进食和饮水。
1.2药品1.2.1药品来源三硝基苯磺酸(TNBS)，购于Sigma公司；氧化苦参碱，由宁夏盐池制药厂提供，批号20021103；苦豆子总碱，由宁夏盐池制药厂提供，批号031101；阳性对照药美沙拉秦缓释颗粒剂(5-氨基水杨酸，5-ASA)，法国爱的发制药集团生产，批号200301；SOD、MDA测定试剂盒由南京健成生物工程研究所提供。
1.2.2实验用药物剂量成人以70kg体重计算，按照“人和动物间体表面积折算的等效剂量比率表”可算出以下各药大鼠的生物等效量。
氧化苦参碱成人每日用量300mg(参照乙型肝炎的剂量)大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg苦豆子总碱成人每日用量300mg
大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg大鼠实验用药的大、中、小剂量分别设定为60、30、15mg/kg5-ASA成人每日用量4g大鼠的生物等效量4g×0.018×5≈0.4g/kg2.实验方法2.1比较苦豆子总碱、氧化苦参碱对大鼠溃疡性结肠炎的作用，方法如下SD大鼠40只，适应环境1周后随机分为5组，每组8只，即正常组，模型对照组，5-ASA组，苦豆子总碱组，氧化苦参碱组。参照Morris等报道的方法经大鼠肛门插入导管深7cm，1次性注入5％(w/v)三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液1ml/只。正常组动物灌等量生理盐水。2周后，各治疗组大鼠灌肠给药，按2ml/200g体重灌服相应药液，连续2周。正常与模型对照组给予等量的生理盐水。
实验期间观察大鼠体重、大便、性状及隐血或便血指征，用大便作疾病活动度(DAI)评价，见表1。实验第28天，腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉后，剖开大鼠腹部，观察肠道大体改变，取下整段结肠，纵行切开，观察黏膜损害情况后钉于橡胶板上，在10％福尔马林液中过夜固定，第2天测量黏膜缺损大小，取肛门向上10cm肠段制作标本，每2cm为一段，包埋4个蜡块，连续切片(厚4μm)，HE染色观察组织学变化，用改良的Cooper方法进行病理评分，见表2。
表1 DAI评分标准得分 大便性状隐血或血便0正常阴性1软便阴性2软便隐血阳性3腹泻隐血阳性4腹泻血便
DAI为两项得分之和，总分为0～8分；正常粪便硬度适中、丸状；软便浆糊状但肛口无粪迹；腹泻稀薄便且粘于肛周。
表2 病理评分标准(改良的Cooper方法)得分 病损分级 病变范围(％)0隐窝无损害01隐窝囊状扩张 1～202丧失基底部1/3隐窝 21～403丧失基底部2/3隐窝 41～604丧失全部隐窝，上皮层仍完整61～805丧失全部隐窝和上皮层 81～100病理评分为两项得分之和，总分为0～10分结果除正常组外，其余各组均有不同程度的摄食减少。各治疗组体重增加值均小于正常组。但大于模型对照组。灌肠TNBS开始出现大便松软，多数大鼠出现大便隐血、腹泻。治疗各组较模型组程度轻，个别出现腹泻、血便。正常组无上述异常变化。
光镜下造模组大鼠结肠炎症存在，表现为慢性炎症。可见正在愈合的溃疡、炎症主要位于黏膜及黏膜下层，淋巴细胞和浆细胞浸润，黏膜下小血管增生，结缔组织增生并纤维化。治疗各组溃疡面及病变程度明显减轻。
模型组的DAI评分和病理评分与治疗各组有显著差异(p＜0.05)，与苦豆子总碱组比较有显著性差异，经LSD两两比较，同剂量的苦豆子总碱组与氧化苦参碱组比较有显著性差异，且前者的DAI评分和病理评分值均低于后者，提示同等剂量条件下苦豆子总碱组的疗效优于氧化苦参碱组，结果见表3。
表3各组的评分和病理评分(x±s)组别动物数 剂量 DAI 病理评分(只)(mg/kg)正常80 0模型87.48±1.94 8.35±1.015-ASA 8 400 4.88±0.98**5.60±0.90*苦豆子总碱 8 30 4.07±1.01*Δ 4.28±0.92*Δ氧化苦参碱 8 30 5.43±1.31* 5.62±1.19*注与模型对照比较*，**p＜0.05，p＜0.01苦豆子总碱与氧化苦参碱Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.012.2苦豆子总碱对大鼠溃疡性结肠炎中超氧化歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的影响雄性大鼠63只，随机分组，每组9只，分别为正常组，模型对照组，阳性药5-ASA对照组，苦豆子总碱大、中、小剂量组，氧化苦参碱组，造模方法同前。3天后，各治疗组大鼠每日灌肠给药，按2ml/200g体重灌服相应药物，连续两周。正常与模型对照组给予等量生理盐水。给药后第20天处死所有大鼠，取大鼠肛门以上10cm处结肠黏膜组织，约2g。加入2mlPBS，水浴条件下制成匀浆。匀浆器5000r/min，间隔20s，共三次。再加入16mlPBS，低速离心机，1500r/min。5min，弃沉淀。取上清液，-80℃保存。SOD活力采用黄嘌呤氧化酶法测定。MDA含量采用TAB比色法测定。具体步骤参照试剂盒操作说明。
3.实验结果造模组与正常组比较，前者结肠组织SOD活性显著降低(p＜0.01)。MDA含量有显著增高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组比较，治疗各组大鼠SOD明显升高(p＜0.05)。苦豆子总碱大剂量组升高更为显著(p＜0.01)，而小剂量组只有升高趋势，无统计学意义；治疗各组MDA含量明显降低(p＜0.05)，苦豆子总碱大剂量组降低更为显著(p＜0.01)，见表4。
表4各组结肠组织中SOD.MDA比较(x±s)组别剂量 SOD MDA(mg/kg)(Nu/ml) (pmol/ml)正常 15.62±0.60 28.54±5.05模型 8.71±1.74140.64±5.241阳性80012.97±2.62Δ33.09±5.92Δ苦豆子总碱 大 60 14.50±1.52ΔΔ**30.52±4.68ΔΔ*苦豆子总碱 中 30 13.22±1.61Δ* 35.45±4.12Δ苦豆子总碱 小 15 10.22±1.78 36.41±5.01Δ氧化苦参碱 60 11.10±1.50Δ35.50±4.11Δ注与正常组比较1 p＜0.01；与模型组比较Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.01。
苦豆子总碱组与氧化苦参碱组比较*，**p＜0.05，p＜0.01统计方法本实验所有结果用均数±标准差(x±s)。采用SPSS10.0统计软件，用单因素方差分析法(One-Way ANOVA)比较组间差异，组间两两显著性比较采用LSD法。
4.结论1.TNBS/乙醇灌肠可致大鼠溃疡性结肠炎形成。该模型组织学改变及SOD、MDA含量变化与人类相似，我们的实验结果与文献报道一致。
2.给大鼠生物等效剂量的苦豆子总碱和氧化苦参碱灌肠，连续20日，可显著改善TNBS诱导的溃疡性结肠炎的病理损害，其中以苦豆子总碱大剂量效果最明显，且同剂量苦豆子总碱与氧化苦参碱比较有显著性差异(p＜0.05)。
3.氧自由基是促进炎症发生发展的重要因素，SOD可加速清除炎症反应所产生的对结肠黏膜有损伤的大量超氧化物离子等自由基，增强组织细胞的抗氧化能力，显著地减轻结肠黏膜炎症，促进溃疡愈合。UC发生时，结肠黏膜组织中SOD活力明显下降，MDA含量明显增高，苦豆子总碱高、中、低剂量可明显升高SOD活力，降低MDA含量，并存在量效趋势。说明苦豆子总碱通过抑制氧自由基反应干预了UC发病过程。
四、苦豆子总碱临床试验1.病例选择18个月内连续收集经检查确诊的轻、中型溃疡性结肠炎患者共83例，均符合1993年太原全国慢性非感染肠道疾病学术研讨会制定的溃疡性结肠炎诊断标准。临床以持续性或反复性黏液血便，腹痛，伴有不同程度的全身症状等为主，结肠镜检查黏膜水肿、充血、溃疡、脓血分泌物及发生部位，按就诊先后分苦豆子总碱灌肠组、氧化苦参碱灌肠组、5-ASA胶囊灌肠组，各组病人分别为31例、27例和25例。治疗期间每天自行记录症状和不良反应，每周复查粪便常规，治疗前后检查血、尿、便常规、肝肾功能和肠镜。各组患者一般情况见表5。
表5两组患者一般情况比较组别 男女平均 病程 病变临床症状年龄 部位(岁) (月)区域 全结 腹痛 便 便血性肠 次 (人)苦豆子 211043.2 39.3256 344.229总碱氧化苦 121542.2 37.1243 254.023参碱5-ASA 151041.3 35.9214 234.1212.给药方法苦豆子总碱组31例，剂量300mg/100ml/1次/日；氧化苦参碱灌肠组27例，剂量300mg/100ml/1次/日；5-ASA组25例，剂量4g/100ml/1次/日，疗程均为4周。
3.疗效评定标准显效(或完全缓解)临床症状消失，结肠镜检查黏膜正常，观察6个月无复发。有效临床症状基本消失，结肠镜检查黏膜轻度炎症反应及部分假息肉形成。无效临床症状、内镜及病理检查无改善。治疗中因药物不良反应而停药或不同意复查肠镜者，从观察中剔除。因症状不缓解，自行停止者，按无效统计。
4.结果4.1疗效组别 显效 有效无效总有效率苦豆子总碱 311 7 67.2％氧化苦参碱 18 6 60％5-ASA17 10 44.4％4.2不良反应苦豆子总碱组、氧化苦参碱组各完成实验21、15例，其中各出现1例腹部不适，不良反应分别为4.76％(1/21)、6.67％(1/15)；5-ASA组总共有18例完成实验，其中3例出现皮疹，1例腹部不适，不良反应为22.2％(4/18)。
5.结论苦豆子总碱治疗溃疡性结肠炎患者的总有效率分别为67.2％。与5-氨基水杨酸疗效相似，但不良反应发生率(4.76％)较低。
本发明具有如下优点1、单味中药的有效部位，有利于产品的稳定性和质量控制；2、靶向制剂在结肠释放，减少上消化道的吸收，在病变区直接释放且可以较高浓度分散于整个结肠，对疾病的治疗更有效、确切；3、靶向制剂减少药物对上消化道的刺激，不良反应少4、使用方便，顺应性好，患者易接受。
具体实施例方式
实施例1 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 100g果胶 4g氯化钙 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S 15gEudragit L 10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣参数包衣液流速 2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例2 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 100g
果胶 4g氯化钙0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S20gEudragit L5g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣参数包衣液流速2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例3 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 10g果胶 4g氯化钙 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S 15g
Eudragit L 10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣参数包衣液流速 2.5ml/min进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例4 苦豆子总碱结肠定位胶囊苦豆子总碱微丸处方苦豆子总碱提取物 2000g果胶 4g氯化钙0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子总碱包衣液处方Eudragit S15gEudragit L10g柠檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣参数包衣液流速2.5ml/min
进口温度 40℃喷压 1.2kgf/cm2称取苦豆子总碱提取物与各种辅料，分别过80目筛，60℃下干燥，混合均匀，加入适量粘合剂95％乙醇，制得直径约1.0～1.5mm含药微丸，60℃下干燥，过筛。在上述条件下包衣，控制包衣增重3～6％，装入普通胶囊。
实施例5 苦豆子总碱灌肠液用1000ml的生理盐水将3g苦豆子总碱提取物溶解，混合均匀，消毒配制成300mg/100ml/瓶的灌肠液，装瓶制成品。
权利要求
1.苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
2.一种如权利要求1所述的苦豆子总碱靶向制剂，它是以苦豆子总碱提取物为活性成分，其特征在于用果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂-S、丙烯酸树脂-L、柠檬酸三乙酯、滑石粉作药用辅料，并且按含苦豆子总碱为1.0-99％与含药用辅料为99-1.0％的配比制成100％的组成。
3.一种如权利要求2所述的苦豆子总碱结肠定位胶囊的制备方法，其特征在于它包括下列步骤①将苦豆子总碱提取物干燥，粉碎，过筛；②制备含药微丸将果胶、氯化钙、丙烯酸树脂-E、羟丙基甲基纤维素均过筛，和苦豆子总碱提取物混合均匀后，加入粘合剂混合均匀，制成含药微丸，干燥，过筛；③制备包衣液将柠檬酸三乙酯与微粉化滑石粉加入丙烯酸树脂-S和丙烯酸树脂-L配成的水分散体中，配成包衣液；④包结肠衣将含药微丸进行包衣，干燥；⑤筛选微丸，装入普通胶囊即得苦豆子总碱结肠定位胶囊。
全文摘要
本发明涉及苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结肠靶向制剂的制备方法，它公开了苦豆子总碱提取物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，特别是一种结肠靶向制剂的应用。本发明具有采用单味中药的有效部位，有利于产品的稳定性和质量控制；靶向制剂在结肠释放，减少上消化道的吸收，在病变区直接释放且可以较高浓度分散于整个结肠，对疾病的治疗更有效、确切；靶向制剂减少药物对上消化道的刺激，不良反应少；使用方便，顺应性好，患者易接受等优点。
文档编号A61P1/04GK1634299SQ200410052029
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者邓虹珠 申请人:南方医科大学
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