治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物及其制备方法
专利名称：治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药药物，具体是涉及治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物及其制备方法。
背景技术：
中医学认为痛风、高尿酸血症和高脂血症的发生，主要是由于嗜食膏粱厚味，以致湿热内蕴，又兼外感风寒，侵袭经络，气血津液运行受阻，遂使湿热煎熬成痰，瘀凝络道，致关节红肿灼痛。亦有因先天禀赋不足，或年老体虚，脏腑功能失调，尤以脾肾二脏功能紊乱，脾失健运，升清降浊无权，肾失气化，分清别浊失司，湿热内生，蕴久化热，聚痰留瘀，而致风湿痰瘀，痹阻经络所致。
现代医学则认为是痛风由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢障碍和血尿酸持续升高而引起的疾病。它是长期嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高所致组织损伤的一组疾病。临床特点包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作等，治疗不及时，病程迁延，常伴发高血压、高血脂症、冠心病、糖尿病、肾结石等痛风并发症。在我国，痛风以往比较少见，但近年来，由于医疗条件的改善及医务人员对痛风认识的提高，使被漏诊和误诊为风湿性关节炎、类风湿关节炎、丹毒、骨关节炎、结核性关节炎、过敏性关节炎的痛风，能得到及时诊断；同时，随着社会经济的高速发展，生活方式的改变，痛风的发病率显著提高。在地球上有人类出现，就有痛风存在。大约在1270年欧洲即采用痛风一词，英文为gout。其含义是″沉积″、″聚集″。当时对痛风病因尚不清楚。因其疼痛如风吹一般，来得快，去得也快，因此被称为痛风。今天，痛风已成为严重危害人类健康的疾病之一，但目前彻底有效的治疗药物几乎没有。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，按照中医药理论提供一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，该药物能达到快速缓解或消除痛风所致的疼痛、减轻症状、降低尿酸和血脂的效果。
本发明的目的还在于提供所述药物各种制剂的制备方法。
本发明的治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物的重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇9～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。
最佳组成如下决明子12～15、车前草17～25、女贞子11～13、乌梢蛇13～16、露蜂房9～13、绞股蓝16～23。
对于人均用量，上述组成的单位为克。
本发明药物各组份的主要成份包括决明子大黄酚(Chrysophanol)、大黄素-6-甲醚(Emodin-6-methyl ether)、钝叶决明素(Obtusin)车前草桃叶珊瑚苷(Aucubin)、车前苷(Plantaginin)、熊果酸(Ursolic acid)等。
女贞子齐墩果苷(Olearopein)、齐墩果酸(Oleanolic acid)、女贞子苷(Nuzhenide)、熊果酸(Ursolic acid)甘露醇(Mannitol)等。
乌梢蛇蛋白质、氨基酸、脂肪等。
蜂房挥发油、蛋白质、钙、铁等。
绞股蓝绞股蓝皂苷类(Gypenosides)、微量元素、氨基酸、糖类成分等。
发明人针对痛风、高尿酸血症和高脂血症的病因病机，经过探索性试验，摸索出特定组成、特定用量的药物，其临床疗效非常显著。方中决明子、车前草、绞股蓝清热、利湿、化痰；乌梢蛇、露蜂房祛风通络、化瘀止痛；女贞子、绞股蓝补肾健脾。
整个配方共奏清热利湿、祛风化痰、通络祛瘀、补肾健脾、除痹止痛之功效。车前草可利尿，促进呼吸道粘液分泌、稀释痰液；女贞子可提高机体免疫功能，有强心利尿和保肝作用；乌梢蛇可镇静镇痛，扩张血管；露蜂房可强心利尿，扩张血管；决明子可降压利尿，降低血清胆固醇；绞股蓝能增强人体细胞活力，加速血液循环，促进新陈代谢，提高机体免疫力，具有抗衰老、降压、祛脂、消炎、安神、健胃等诸多功效。诸组分合用加速血液循环，促进新陈代谢，降低血脂，镇静镇痛，对痛风、高尿酸血症和高脂血症的治疗效果显著。
本发明的药物可以用水煎煮后直接服用，也可以粉碎制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，或用水煎煮或用醇提取后制成各种口服制剂。
本发明药物的口服液的具体制备方法是药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液制备成合剂、口服液等液体制剂。
本发明药物的固体制剂的具体制备方法是药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀，制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下优点(1)本发明药物治疗痛风效果显著，无毒副作用，止痛快，服用量小，药效持久。选用尿酸钠结晶(MUS)诱导足肿胀的急性痛风性关节炎动物模型和正常动物，结果显示本组方对大鼠痛风性关节肿胀具有显著的对抗作用；用热板法、扭体法试验显示本组方具有明显的镇痛作用，且比对照药作用更为持久。根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为7.2g/20g体重，是临床用量的800倍以上，因此，该药临床应用安全无毒。长期毒性试验未发现有毒性作用。临床观察总有效率达92％，且止痛快、服用量小。服用两个月，血尿酸明显下降，治疗前后差值达151.8±139.2。总之，该组方对急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作有良好的治疗效果，同时能够降低痛风患者血尿酸含量，改善痛风患者的关节活动功能。部分患者体重、血压、血糖、血甘油三脂、血胆固醇亦降低。未发现任何不良反应；(2)本发明的口服制剂其组方精当，为常用中药所组成，药源清楚，来源广泛，价廉易得；(3)制备工艺简单易行，采用了喷雾干燥、干法制粒等先进技术，服用方便，剂量准确，经济实惠。
具体实施例方式
实施例1、生产丸剂药物组成(单位克)决明子9、车前草30、女贞子15、乌梢蛇12、露蜂房10、绞股蓝30。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，干燥(80℃以下)、粉碎成粉末，过筛(80目筛以上)、混匀、每100g粉末加炼蜜90～110g制成蜜丸，即得。本方法制备工艺简便，作用缓和持久，服用、携带方便。
实施例2、生产合剂组成(单位克)决明子12、车前草19、女贞子20、乌梢蛇9、露蜂房15、绞股蓝15。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加6～13量水提取，提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，提取液经真空浓缩至清膏状，加矫味剂、防腐剂适量，静置，滤过，搅匀，分装、即得。本方法制备工艺简便，口服后吸收快，生物利用度高。
实施例3、生产胶囊剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、露蜂房15、绞股蓝20。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量50～80％乙醇提取一次，滤过，滤液真空浓缩，回收乙醇，得醇提取液备用。药渣加6～10倍量水提取1～2小时，滤过，滤液经真空浓缩，与醇提取浓缩液合并，混匀，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，经干法制成颗粒，装入胶囊，即得痛风胶囊。本方法制备工艺先进，采用了喷雾干燥和干法制粒技术，工艺合理可行，药物稳定性高，服用后吸收快，生物利用率高。
实施例4、生产颗粒剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、蜂房15、绞股蓝20。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量水提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、分装，即得。
实施例5、生产片剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、蜂房15、绞股蓝20先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量30～80％乙醇提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、压片。
动物实验研究药效学动物实验研究
1.试验目的根据实施例3制备的痛风胶囊的主治痛风的功能，选用尿酸钠结晶(MUS)诱导足肿胀的急性痛风性关节炎动物模型和正常动物，全面评价痛风胶囊的抗炎消肿作用和镇痛作用，以确定痛风胶囊的药效作用、药效强度和特点，为临床研究提供依据。
2.痛风胶囊的抗炎消肿作用2.1摘要普通级SD大鼠均衡随机分为5组，即生理盐水阴性对照组、阳性药物对照组、痛风胶囊大、中、小三个剂量组，每组10只。按每次0.72ml/100g体重体积给药，每天灌胃给予痛风胶囊，7天后进行实验。于大鼠右后足跖皮下注射微晶型尿酸钠混悬液致炎，采用大鼠足爪容积仪，测定致炎前、后右后足跖爪容积的变化(致炎后每小时检测一次，连续6次)，以致炎前后足容积之差作为肿胀度。结果发现生理盐水组大鼠注射尿酸后，1h足跖即开始肿胀，3-4h肿胀达高峰，5-6h肿胀仍然很明显。与生理盐水组相比，痛风胶囊以及阳性药消炎痛组在各时间点均能显著减轻大鼠足跖肿胀；其中痛风胶囊小剂量即表现为明显的抗肿胀作用。与阳性药相比，痛风胶囊在1h时间点的作用强于消炎痛组，但在5h和6h两个时间点的作用弱于消炎痛组。综合上述结果，可以认为痛风胶囊具有很好的抗痛风性关节肿胀的作用。
2.2实验目的观察痛风胶囊对尿酸引起的大鼠痛风性关节肿胀的影响。
2.3药物实施例3得到的痛风胶囊，阳性对照药消炎痛，从医院药房购买。尿酸，为中国医药集团上海化学试剂公司产品，批号990505。按厂家提供的临床剂量及阳性对照的临床用量中值折算出(按体表面积法)实验中大鼠应用的中剂量，将该剂量的1倍作为大剂量，该剂量的1/2倍作为小剂量。上述受试药均在临用前用生理盐水配制成相应浓度的药液备用，按0.72ml/100g体重给药。
2.4动物普通级SD大鼠50只，体重180±20g，雄性，由第一军医大学实验动物中心提供，动物合格证号000A046。
2.5实验方法将上述大鼠均衡随机分为5组生理盐水阴性对照组、阳性药物对照组、痛风胶囊大、中、小三个剂量组，每组10只。每天灌胃给予痛风胶囊，7天后进行实验。于大鼠右后足跖皮下注射微晶型尿酸钠混悬液致炎。采用大鼠足爪容积仪，测定致炎前、后右后足爪容积的变化(致炎后每小时检测一次，连续6次)，以致炎后足容积之差作为肿胀度。
2.6实验结果生理盐水组大鼠足跖注射尿酸后，1h足跖即开始肿胀，3-4h肿胀达高峰，5-6h肿胀仍然很明显。与生理盐水组相比，痛风胶囊以及阳性药消炎痛组在各时间点能显著减轻大鼠足跖肿胀；其中痛风胶囊小剂量即表现为明显的抗肿胀作用。与阳性药相比，痛风胶囊在1h时间点的作用强于消炎痛组，但在5h和6h两个时间点的作用弱于消炎痛组。结果见表1。
表1 大鼠足跖肿胀度的变化(n＝10，x±SD)
与生理盐水组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
2.7结论痛风胶囊对大鼠痛风性关节肿胀具有显著的对抗作用。
3.痛风胶囊的镇痛作用3.1实验材料(1)药物痛风胶囊，每胶囊含量相当于原生药3g；消炎痛片(吲哚美辛片)，25mg/片，山西省临汾生化制药厂生产，批号98051345。
(2)动物昆明种小鼠，雌性，体重18-22g，由广东省实验动物中心提供。
(3)主要试剂分析纯冰醋酸，含量＞99.5％，重庆东方试剂厂生产，批号950303-1。
(4)主要仪器GJ-8402型热板测痛仪，浙江宁海白石电子医药仪器厂生产；PC9730型太适牌秒表，深圳天福电子有限公司出品。
3.2实验方法(1)热板法用热板测痛仪筛选小鼠，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒者均弃之不用，实验前测定各组动物正常痛阈值2次，取2次的平均值作为该鼠给药前痛阈值。将合格的小鼠随机分为5组，每组10只。各组灌胃(ig)药液量均为0.2ml/10g，其中对照组ig生理盐水，消炎痛组ig消炎痛混悬液(0.025g/Kg)，痛风胶囊高、中、低剂量组ig痛风胶囊溶液(蒸馏水配制，剂量分别为2.25g/Kg、1.35g/Kg、0.45g/Kg，相当于成人临床剂量的5倍、3倍、1倍)。各组动物按上述剂量ig给药，每天1次，连续6天。第6天给药后，分别于30min、60min测定各组动物痛阈值。给药前后痛阈值进行统计学处理。结果见表2。
表2 痛风胶囊对小鼠热板法所致疼痛的影响(x±s，n＝10)组别给药前痛阈 第6天给药后30min痛阈第6天给药后60min痛阈对照组 18.73±4.9518.82±5.19 19.15±5.21消炎痛组18.63±5.2138.64±10.21** 33.88±11.03*痛风胶囊高剂量组18.90±4.5829.76±9.39*39.84±11.17**痛风胶囊中剂量组18.81±5.2828.77±8.89*37.93±10.87**痛风胶囊低剂量组18.81±4.9323.93±9.63 30.19±10.85*注与对照组比较*P＜0.01，**P＜0.05。(下同)结论消炎痛、痛风胶囊高中低三个剂量组均有明显的镇痛作用，且消炎痛的镇痛作用更快，而痛风胶囊的镇痛作用则较缓，但更为持久。
(2)扭体法动物分组、给药剂量及时间同上述热板法。第6天各组给药30min后，各鼠腹腔注射新鲜配制的0.6％冰醋酸(0.2ml/只)，立即记录30min内小鼠扭体次数。结果见表3。
表3 痛风胶囊对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(x±s，n＝10)组别 30min内扭体次数 减少百分率(％)对照组 27.67±3.04消炎痛组 14.28±2.08** 47.98痛风胶囊高剂量组 15.03±2.87** 45.77痛风胶囊中剂量组 17.04±3.02** 37.53痛风胶囊低剂量组 22.73±3.98*20.02结论消炎痛、痛风胶囊高中低三个剂量组均能显著地抑制小鼠因腹腔注射冰醋酸引起的扭体次数，且消炎痛、痛风胶囊高中剂量组作用更为显著。
毒性试验痛风胶囊急性毒性试验
1.试验目的观察痛风胶囊的急性毒性试验及最大耐受量。
2.受试药物痛风胶囊，每胶囊含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号990304。试验前浓缩配制成可灌胃的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.动物来源昆明种封闭群小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，由广东省医学动物中心提供。
4.实验方法4.1急性毒性试验取小鼠10只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的痛风胶囊以最大胃容量(0.4ml/10g体重)灌胃后，给动物以正常饮食，连续观察7天。
4.2最大耐受量测定取小鼠20只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的痛风胶囊溶液灌以最大胃容量(0.4ml/10g体重)，于1日内连续灌胃3次后，总给药量7.2g/20g体重。给动物以正常饮食，连续观察7天。
5.实验结果5.1急性毒性试验实验动物观察7天，未见动物死亡。而且因受药物浓度和体积限制，找不出引起小鼠死亡的剂量，故无法测出痛风胶囊溶液灌胃的LD50。
5.2最大耐受量测定实验动物观察7天，未见动物死亡，仅见初给动物灌胃后，动物活动减少，一般1小时左右恢复正常，第7天称重后，处死小鼠，取心、肝、脾、肺、胃、肠、脑，肉眼观察，未见肉眼可见的病理异常。
按下式计算小鼠的最大耐受量小鼠的最大耐受量倍数＝每只小鼠的耐受量/小鼠平均体重(20g)×成人平均体重(60000g)/成人每日用量＝7.2×60000/20×27＝800倍6.结论根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为7.2g/20g体重，是临床用量的800倍以上。因此，该药临床应用安全无毒。
痛风胶囊长期毒性试验1.实验目的客观评价痛风胶囊的安全性。
2.受试药物痛风胶囊，每胶囊含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号990304。试验前浓缩配制成可灌胃的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.实验动物Wistar大鼠，体重100±12g，由广东省医学动物中心提供。
4.试验方法取大鼠80只，按性别及体重随机搭配分为4组，每组20只，分别作为痛风胶囊高、中、低剂量组和空白对照组，3个剂量组分别为22.5g生药/kg、11.25g生药/kg、2.25g生药/kg(相当于成人临床剂量的50倍、25倍、5倍)，对照组灌胃蒸馏水，给药及蒸馏水体积均为1ml/100g，每天上午灌胃给药1次，连续给药及蒸馏水3个月，给药前及给药期间每周称动物体重1次，以每周动物的平均体重调整给药剂量。
试验期间每天观察大鼠一般状态、体征、摄食量、饮水及粪便性状。每周记录称取的各鼠重，了解痛风胶囊对动物体重的影响。末次给药24小时，每组抽取大鼠各14只(雌雄各半)，从左髂外静脉处放血并收集血液作为第一批检查动物。每组余下的大鼠停止给药，常规饲养2周后作为第二批检查动物。对两批动物的血液进行下列指标测定血色素(Hb)、红细胞计数(RBC)、网织红细胞(Rct)、血小板(PLT)、白细胞计数(WBC)、白细胞分类(WDC)、血糖(GLu)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、总胆固醇(T-CH)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALR)、总胆红素(T-BIL)，、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，以观察痛风胶囊对实验动物的血象及肝肾功能有无损害。取血后，将各组动物处死，立即取脑、心、肝、脾、肺、肾称重，脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器进行肉眼观察，并作组织切片，镜下检查病理学变化。
5.实验结果5.1痛风胶囊对大鼠一般情况及体重的影响在连续给药的3个月内，各给药组与对照组比较，在活动、摄食量、大便、皮毛及体重增长等方面无显著性差异，未见明显异常情况。体重增长情况见表4。
表4 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠体重增长的影响(n＝20，x±s，g)组别 给药前 1W 3W 5W7W 9W 11W 13W对照组 101.23±5.21 115.06±8.32161.39±10.54198.86±15.53 260.85±24.84 303.88±30.59 360.32±34.04383.75±38.84高剂量组 102.64±6.54 117.08±7.87164.89±12.01201.77±14.64 265.79±25.76 310.02±34.08 369.99±36.37390.96±39.62中剂量组 100.26±5.65 116.45±7.88163.54±11.21197.49±13.24 259.98±22.18 305.65±32.21 362.68±33.31385.84±35.47低剂量组 104.65±7.38 118.33±8.82166.48±12.43199.35±16.32 263.44±26.85 307.55±35.53 370.19±32.08388.91±38.21注限于表宽，未列出2、4、6、8、10、12周的动物体重；各组给药组分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.2痛风胶囊对大鼠血象的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血象比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表5、6。表5痛风胶囊连续给药3个月对大鼠血象的影响(n＝14，x±s)Hb RBC Rct PLT WBCWDC(％)组别 (g/L) (×1012/L) (％) (×109/L) (×109/L) N L E M对照组135.22±7.207.06±0.89238±1.56598.83±75.5310.88±2.8523.38±3.5476.36±8.140.85±0.840.60±0.68注各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表6 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠血象的影响(n＝6，x±s)Hb RBC Rct PLT WBCWDC(％)组别(g/L) (×1012/L) (％) (×109/L) (×109/L) N L EM对照组 132.45±6.286.77±0.872.01±1.76 587.65±70.98 10.14±2.3421.96±3.4675.77±7.870.87±0.87 0.76±0.65高剂量组137.65±7.547.88±1.282.43±2.12 598.76±83.23 11.98±2.6924.76±3.0478.67±8.321.21±0.97 0.78±0.85中剂量组132.54±6.657.27±0.982.21±1.54 578.88±78.54 11.08±2.4323.98±2.9576.32±7.650.96±0.89 0.76±0.81低剂量组131.32±7.436.29±1.212.08±1.36 583.43±71.48 10.01±2.8723.67±3.4374.89±6.870.87±0.89 0.70±0.56注各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.3痛风胶囊对大鼠血液生化指标的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血液生化指标比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表7、8。
表7 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠血液生化指标的影响(n＝14，x±s)GLuCREBUNT-CH TPALR T-BILALT AST组别 (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (g/L) (g/L) (mmol/L) (IU/L)(IU/L)对照组 7.21±0.57 63.65±676 7.01±0.78 2.02±0.87 68.32±5.4331.94±3.3212.22±4.32 60.43±12.45 145.87±27.76高剂量组 6.56±0.65 67.76±7.217.32±0.76 1.54±0.78 71.56±5.8732.76±3.7713.13±4.76 63.21±11.83 150.53±28.43 中剂量组 6.82±0.7866.32±6.787.58±0.43 1.92±0.54 70.43±5.8936.87±3.7814.32±4.3766.32±14.15 148.54±27.66 低剂量组 7.01±0.6865.43±6.86 7.43±0.761.98±0.86 72.54±576 37.11±4.2115.44±4.8667.32±14.21 152.04±28.20注各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表8 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠血液生化指标的影响(n＝6，x±s)GLu CREBUN T-CH TP ALRT-BIL ALTAST组别 (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (g/L) (g/L) (mmol/L) (IU/L) (IU/L)对照组 7.02±0.6560.43±6.216.82±0.671.87±0.7664.65±5.1330.43±3.3111.57±4.4362.43±11.43 144.66±26.98高剂量组 6.98±0.6864.65±6.767.03±0.681.78±0.8170.83±5.6931.87±3.6512.67±4.2160.28±12.55 147.55±27.62中剂量组 7.06±0.7663.67±6.547.23±0.611.78±0.4670.43±5.8933.52±3.9113.42±4.4565.78±13.68 147.83±27.78低剂量组 7.12±0.6965.87±6.757.45±0.761.89±0.8772.54±5.7635.45±4.2315.13±4.8766.66±15.14 150.67±27.06注各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.4痛风胶囊对大鼠重要脏器重量的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠主要脏器重量比较无显著性差异。结果见表9、10。
表9 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠主要脏器重量的影响(n＝14，x±s)组别脑心肝 脾 肺 肾对照组 1.82±0.051.43±0.2515.23±3.651.68±0.322.67±0.541.54±0.21高剂量组1.86±0.111.38±0.3213.68±3.241.73±0.422.92±0.621.42±0.52中剂量组1.81±0.091.40±0.2814.43±3.211.72±0.472.69±0.741.48±0.37低剂量组1.80±0.081.42±027 15.11±3.021.70±0.512.64±0.731.50±0.28注各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表10 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠主要脏器重量的影响(n＝6，x±s)组别脑心肝 脾肺肾对照组 1.88±0.121.51±0.3216.46±3.681.80±0.432.83±0.751.61±0.34高剂量组1.99±0.211.47±0.4714.79±3.751.79±0.483.15±0.661.48±0.45中剂量组1.96±0.151.49±0.4515.43±3.851.75±0.522.85±0.681.52±0.51低剂量组1.92±0.171.52±0.6816.38±3.771.74±0.462.71±0.621.56±0.38注各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.5痛风胶囊对大鼠重要脏器组织病理形态的影响连续给药3个月及停药后2周，对两批次杀取的大鼠进行解剖，肉眼观察各给药组重要脏器脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等无异常，然后将各组大鼠重要脏器在相同部位取材，用10％甲醛溶液固定。将各给药组与对照组大鼠的上述器官组织制作组织切片和进行病理学检查，发现各种器官结构正常，细胞染色均匀，无明显改变。
6实验结论经大鼠长期毒性试验结果表明，以痛风胶囊22.5、11.25、2.25g生药/kg三种剂量(分别为成年人用量的50倍、25倍和5倍)，每日1次，连续3个月对大鼠灌胃给药以及停药后2周，与灌胃蒸馏水的空白对照组比较，各剂量给药对大鼠的一般状态(外观形态、活动、摄食量、大便形状等)、生长发育(体重增长)、造血功能(血液学检查)、肝脏功能(血液生化指标)、肾脏功能(血液生化指标)、重要器官重量及病理学检查，均未发现有明显毒性作用。故可认为在规定剂量下较长疗程服用痛风胶囊毒性甚低，服用安全。可提供临床试用，再进一步考查其有无毒副反应。
痛风胶囊临床初步观察报告本发明痛风胶囊具有清热利湿、活血通络、行气祛风、消炎止痛、补肝益肾之功效，经药效学研究证明其对微晶尿酸盐所致的痛风性关节炎有明显的抗炎消肿作用，对理化刺激引起的疼痛有明显的镇痛作用。为了进一步观察痛风胶囊的临床疗效，我们进行了较系统的临床对比观察，现说明如下一般资料1.1一般项目全部观察病例均为住院及门诊病人，共160例，随机分为治疗组和对照组，其中治疗组100例，男性95例，女性5例；年龄18-68岁，平均55.3岁；病程2-15年，平均8.2年；对照组60例，男性57例，女性3例；年龄18-64岁，平均54.9岁；病程2-14年，平均8.4年。经齐同性检验，P＞0.1，具有可比性。
1.2伴发疾病治疗组中伴发冠心病20例，糖尿病23例，高血压病38例，高血脂症40例；对照组中伴发冠心病15例，糖尿病17例，高血压病28例，高血脂症30例。
2病例选择2.1诊断标准根据国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》及美国风湿病协会1977年诊断标准(见孟昭亨.痛风.北京医科大学·中国协和医科大学联合出版社，1997，120-121)(1)关节液白细胞内有尿酸盐结晶。
(2)痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶。
(3)具有以下12项中6项以上者亦可确诊a.1次以上关节炎发作；b.炎症在1天之内达到高峰；c.单关节炎发作；d.关节充血肿胀；e.第1趾跖关节疼痛或肿胀；f.单侧第1趾跖关节肿痛发作；g.累及单侧跗骨关节；h.可疑痛风石；j.血清尿酸水平升高；k.不对称的1个关节肿痛；
l.X线示骨皮质下囊性变伴骨浸润；m.关节炎症发作期间，关节液细菌培养阴性。
(4)无上述3项但具有以下3项者亦可确诊a.典型单关节炎随之有一症状间歇期；b.给予秋水仙碱治疗后，滑膜炎可迅速缓解，有特殊治疗效果；c.高尿酸血症。
2.2纳入标准原发性急性痛风性关节炎及慢性痛风性关节炎急性发作者；中医辨证为湿热蕴结证；发病时未用其他药物及方法治疗者；年龄18-70周岁。
2.3排除标准可疑有恶性疾患、继发性痛风者，伴有严重肝肾功能障碍者，伴有风湿、类风湿性关节炎及蜂窝组织炎、丹毒、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风、银屑病关节炎等，伴有精神病、老年性痴呆等不能配合者。
3治疗方法治疗组口服痛风胶囊，每日3次，急性期每次3粒，缓解期每次2粒，连续治疗8周；对照组服用中汇痛风定胶囊(由中国中医研究院中汇制药公司生产)，每日3次，每次3粒，急性期加服消炎痛，每次25mg，每天3次。
4观察指标临床症状体征，尤其是发病关节局部的功能变化；血尿酸(UA)、血沉(ERS)、白细胞计数(WBC)；体重、血压、血糖、血脂(总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、ALT、BUN等。
5疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》所制定的疗效判定标准，分4级。
临床痊愈症状完全消失，关节功能恢复正常，血尿酸＜380μmol/L，血沉、白细胞计数下降至正常水平。
显效主要症状消失，关节功能基本恢复，血尿酸＜416μmol/L，血沉、白细胞计数基本恢复正常值水平。
有效主要症状基本消失，关节功能有所改善，血尿酸、血沉、白细胞计数等有所下降。
无效与治疗前比较，各方面均无改善。
6关节功能障碍判定标准将关节功能障碍分为4级。
I级各种活动均可正常进行。
II级中度受限，虽有2个或多个关节不或活动受限，但仍可从事正常活动。
III级明显受限，虽然生活自理，但不能从事一般活动。
IV级卧床或坐卧，生活不能自理。
I级0分，II级1分，III级2分，IV级3分。
治疗前后总积分进行比较。
7统计方法等级资料用Ridit检验，剂量资料治疗前后比较用成对t检验，组间比较用两样本t检验，计数资料用卡方检验。
8治疗结果8.1痛风胶囊治疗效果。见表11。
表11 治疗效果比较(n，％)组别 病例数临床痊愈显效 有效 无效总有效率治疗组100 78(78) 10(10) 4(4) 8(8)92(92)对照组6033(55) 10(13.67)6(10)11(18.33) 48(81.67)表1中数据经Ridit分析，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。
8.2痛风胶囊对血尿酸的影响。见表12。
表12 治疗前后血尿酸比较(μmol/L)组别 病例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值治疗组100 517.6±122.4 367.3±181.8** 151.8±139.2对照组60 513.4±115.8 401.9±151.7**△112.6±133.6△注**与治疗前比较，P＜0.01；△与治疗组比较，P＜0.05。
8.3痛风胶囊对关节活动功能的影响。见表13。
表13 治疗前后关节功能积分比较(x±s)组别 病例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值治疗组 1002.67±0.12 0.48±0.08** 2.18±0.21对照组 60 2.64±0.09 0.89±0.15**△ 1.79±0.26△注**与治疗前比较，P＜0.01；△与治疗组比较，P＜0.05。
8.4痛风胶囊对体重、血压、血糖、血脂的影响治疗组和对照组治疗后，部分患者的体重、血压、血糖、血脂有降低现象，尤其伴有高甘油三脂、高胆固醇血症者降低更为明显，但经统计学处理，治疗前后及组间无显著性差异。
8.5患者不良反应观察对照组部分患者在服药1天后有纳差、腹胀、返酸等现象，考虑可能是消炎痛引起的不良反应；治疗组患者无任何异常反应。所有患者治疗前后查ALT、BUN未见异常变化。
9讨论急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作属于中医“热痹”的范畴，此类患者多形体肥胖，平素喜食肥甘厚腻、膏粱厚味、酒食不节，易伤及脾胃，致使脾胃运化失常，遂生水湿痰浊；水湿痰浊积聚不化，郁而化热，则为湿热蕴结；水湿痰浊滞于经络，则气血运行不畅，留而为瘀。故患者表现为发病关节的红肿热痛。而且慢性痛风性关节炎患者往往有肝肾不足之宿根。针对上述病机，痛风胶囊组方合理，切中要害，共凑清热利湿、活血通络、行气祛风、消炎止痛、补肝益肾之功，以治疗痛风之证。
10结论痛风胶囊对急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作有良好的治疗效果，同时能够降低痛风患者血尿酸含量，改善痛风患者的关节活动功能。部分患者体重、血压、血糖、血甘油三脂、血胆固醇亦降低。未发现任何不良反应。
权利要求
1.一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其特征在于重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇3～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。
2.根据权利要求1所述的治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其特征在于重量份数组成如下决明子12～15、车前草17～25、女贞子11～13、乌梢蛇13～16、露蜂房9～13、绞股蓝16～23。
3.权利要求1所述治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物口服液的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液。
4.权利要求1所述治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物固体制剂的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀。
全文摘要
本发明涉及一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇3～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。本发明还涉及所述药物的各种制剂的制备方法；本发明药物治疗痛风效果显著，无毒副作用，止痛快，服用量小，药效持久。
文档编号A61P19/06GK1634302SQ20041005235
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月24日 优先权日2004年11月24日
发明者张静 申请人:张静
技术领域：
本发明涉及一种中药药物，具体是涉及治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物及其制备方法。
背景技术：
中医学认为痛风、高尿酸血症和高脂血症的发生，主要是由于嗜食膏粱厚味，以致湿热内蕴，又兼外感风寒，侵袭经络，气血津液运行受阻，遂使湿热煎熬成痰，瘀凝络道，致关节红肿灼痛。亦有因先天禀赋不足，或年老体虚，脏腑功能失调，尤以脾肾二脏功能紊乱，脾失健运，升清降浊无权，肾失气化，分清别浊失司，湿热内生，蕴久化热，聚痰留瘀，而致风湿痰瘀，痹阻经络所致。
现代医学则认为是痛风由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢障碍和血尿酸持续升高而引起的疾病。它是长期嘌呤代谢紊乱、血尿酸增高所致组织损伤的一组疾病。临床特点包括高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作等，治疗不及时，病程迁延，常伴发高血压、高血脂症、冠心病、糖尿病、肾结石等痛风并发症。在我国，痛风以往比较少见，但近年来，由于医疗条件的改善及医务人员对痛风认识的提高，使被漏诊和误诊为风湿性关节炎、类风湿关节炎、丹毒、骨关节炎、结核性关节炎、过敏性关节炎的痛风，能得到及时诊断；同时，随着社会经济的高速发展，生活方式的改变，痛风的发病率显著提高。在地球上有人类出现，就有痛风存在。大约在1270年欧洲即采用痛风一词，英文为gout。其含义是″沉积″、″聚集″。当时对痛风病因尚不清楚。因其疼痛如风吹一般，来得快，去得也快，因此被称为痛风。今天，痛风已成为严重危害人类健康的疾病之一，但目前彻底有效的治疗药物几乎没有。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，按照中医药理论提供一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，该药物能达到快速缓解或消除痛风所致的疼痛、减轻症状、降低尿酸和血脂的效果。
本发明的目的还在于提供所述药物各种制剂的制备方法。
本发明的治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物的重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇9～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。
最佳组成如下决明子12～15、车前草17～25、女贞子11～13、乌梢蛇13～16、露蜂房9～13、绞股蓝16～23。
对于人均用量，上述组成的单位为克。
本发明药物各组份的主要成份包括决明子大黄酚(Chrysophanol)、大黄素-6-甲醚(Emodin-6-methyl ether)、钝叶决明素(Obtusin)车前草桃叶珊瑚苷(Aucubin)、车前苷(Plantaginin)、熊果酸(Ursolic acid)等。
女贞子齐墩果苷(Olearopein)、齐墩果酸(Oleanolic acid)、女贞子苷(Nuzhenide)、熊果酸(Ursolic acid)甘露醇(Mannitol)等。
乌梢蛇蛋白质、氨基酸、脂肪等。
蜂房挥发油、蛋白质、钙、铁等。
绞股蓝绞股蓝皂苷类(Gypenosides)、微量元素、氨基酸、糖类成分等。
发明人针对痛风、高尿酸血症和高脂血症的病因病机，经过探索性试验，摸索出特定组成、特定用量的药物，其临床疗效非常显著。方中决明子、车前草、绞股蓝清热、利湿、化痰；乌梢蛇、露蜂房祛风通络、化瘀止痛；女贞子、绞股蓝补肾健脾。
整个配方共奏清热利湿、祛风化痰、通络祛瘀、补肾健脾、除痹止痛之功效。车前草可利尿，促进呼吸道粘液分泌、稀释痰液；女贞子可提高机体免疫功能，有强心利尿和保肝作用；乌梢蛇可镇静镇痛，扩张血管；露蜂房可强心利尿，扩张血管；决明子可降压利尿，降低血清胆固醇；绞股蓝能增强人体细胞活力，加速血液循环，促进新陈代谢，提高机体免疫力，具有抗衰老、降压、祛脂、消炎、安神、健胃等诸多功效。诸组分合用加速血液循环，促进新陈代谢，降低血脂，镇静镇痛，对痛风、高尿酸血症和高脂血症的治疗效果显著。
本发明的药物可以用水煎煮后直接服用，也可以粉碎制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，或用水煎煮或用醇提取后制成各种口服制剂。
本发明药物的口服液的具体制备方法是药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液制备成合剂、口服液等液体制剂。
本发明药物的固体制剂的具体制备方法是药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀，制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂。
本发明与现有技术相比，具有如下优点(1)本发明药物治疗痛风效果显著，无毒副作用，止痛快，服用量小，药效持久。选用尿酸钠结晶(MUS)诱导足肿胀的急性痛风性关节炎动物模型和正常动物，结果显示本组方对大鼠痛风性关节肿胀具有显著的对抗作用；用热板法、扭体法试验显示本组方具有明显的镇痛作用，且比对照药作用更为持久。根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为7.2g/20g体重，是临床用量的800倍以上，因此，该药临床应用安全无毒。长期毒性试验未发现有毒性作用。临床观察总有效率达92％，且止痛快、服用量小。服用两个月，血尿酸明显下降，治疗前后差值达151.8±139.2。总之，该组方对急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作有良好的治疗效果，同时能够降低痛风患者血尿酸含量，改善痛风患者的关节活动功能。部分患者体重、血压、血糖、血甘油三脂、血胆固醇亦降低。未发现任何不良反应；(2)本发明的口服制剂其组方精当，为常用中药所组成，药源清楚，来源广泛，价廉易得；(3)制备工艺简单易行，采用了喷雾干燥、干法制粒等先进技术，服用方便，剂量准确，经济实惠。
具体实施例方式
实施例1、生产丸剂药物组成(单位克)决明子9、车前草30、女贞子15、乌梢蛇12、露蜂房10、绞股蓝30。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，干燥(80℃以下)、粉碎成粉末，过筛(80目筛以上)、混匀、每100g粉末加炼蜜90～110g制成蜜丸，即得。本方法制备工艺简便，作用缓和持久，服用、携带方便。
实施例2、生产合剂组成(单位克)决明子12、车前草19、女贞子20、乌梢蛇9、露蜂房15、绞股蓝15。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加6～13量水提取，提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，提取液经真空浓缩至清膏状，加矫味剂、防腐剂适量，静置，滤过，搅匀，分装、即得。本方法制备工艺简便，口服后吸收快，生物利用度高。
实施例3、生产胶囊剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、露蜂房15、绞股蓝20。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量50～80％乙醇提取一次，滤过，滤液真空浓缩，回收乙醇，得醇提取液备用。药渣加6～10倍量水提取1～2小时，滤过，滤液经真空浓缩，与醇提取浓缩液合并，混匀，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，经干法制成颗粒，装入胶囊，即得痛风胶囊。本方法制备工艺先进，采用了喷雾干燥和干法制粒技术，工艺合理可行，药物稳定性高，服用后吸收快，生物利用率高。
实施例4、生产颗粒剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、蜂房15、绞股蓝20。
先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量水提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、分装，即得。
实施例5、生产片剂组成(单位克)决明子9、车前草25、女贞子20、乌梢蛇9、蜂房15、绞股蓝20先将上述六味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加药量6～13倍量30～80％乙醇提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、压片。
动物实验研究药效学动物实验研究
1.试验目的根据实施例3制备的痛风胶囊的主治痛风的功能，选用尿酸钠结晶(MUS)诱导足肿胀的急性痛风性关节炎动物模型和正常动物，全面评价痛风胶囊的抗炎消肿作用和镇痛作用，以确定痛风胶囊的药效作用、药效强度和特点，为临床研究提供依据。
2.痛风胶囊的抗炎消肿作用2.1摘要普通级SD大鼠均衡随机分为5组，即生理盐水阴性对照组、阳性药物对照组、痛风胶囊大、中、小三个剂量组，每组10只。按每次0.72ml/100g体重体积给药，每天灌胃给予痛风胶囊，7天后进行实验。于大鼠右后足跖皮下注射微晶型尿酸钠混悬液致炎，采用大鼠足爪容积仪，测定致炎前、后右后足跖爪容积的变化(致炎后每小时检测一次，连续6次)，以致炎前后足容积之差作为肿胀度。结果发现生理盐水组大鼠注射尿酸后，1h足跖即开始肿胀，3-4h肿胀达高峰，5-6h肿胀仍然很明显。与生理盐水组相比，痛风胶囊以及阳性药消炎痛组在各时间点均能显著减轻大鼠足跖肿胀；其中痛风胶囊小剂量即表现为明显的抗肿胀作用。与阳性药相比，痛风胶囊在1h时间点的作用强于消炎痛组，但在5h和6h两个时间点的作用弱于消炎痛组。综合上述结果，可以认为痛风胶囊具有很好的抗痛风性关节肿胀的作用。
2.2实验目的观察痛风胶囊对尿酸引起的大鼠痛风性关节肿胀的影响。
2.3药物实施例3得到的痛风胶囊，阳性对照药消炎痛，从医院药房购买。尿酸，为中国医药集团上海化学试剂公司产品，批号990505。按厂家提供的临床剂量及阳性对照的临床用量中值折算出(按体表面积法)实验中大鼠应用的中剂量，将该剂量的1倍作为大剂量，该剂量的1/2倍作为小剂量。上述受试药均在临用前用生理盐水配制成相应浓度的药液备用，按0.72ml/100g体重给药。
2.4动物普通级SD大鼠50只，体重180±20g，雄性，由第一军医大学实验动物中心提供，动物合格证号000A046。
2.5实验方法将上述大鼠均衡随机分为5组生理盐水阴性对照组、阳性药物对照组、痛风胶囊大、中、小三个剂量组，每组10只。每天灌胃给予痛风胶囊，7天后进行实验。于大鼠右后足跖皮下注射微晶型尿酸钠混悬液致炎。采用大鼠足爪容积仪，测定致炎前、后右后足爪容积的变化(致炎后每小时检测一次，连续6次)，以致炎后足容积之差作为肿胀度。
2.6实验结果生理盐水组大鼠足跖注射尿酸后，1h足跖即开始肿胀，3-4h肿胀达高峰，5-6h肿胀仍然很明显。与生理盐水组相比，痛风胶囊以及阳性药消炎痛组在各时间点能显著减轻大鼠足跖肿胀；其中痛风胶囊小剂量即表现为明显的抗肿胀作用。与阳性药相比，痛风胶囊在1h时间点的作用强于消炎痛组，但在5h和6h两个时间点的作用弱于消炎痛组。结果见表1。
表1 大鼠足跖肿胀度的变化(n＝10，x±SD)
与生理盐水组比较**P＜0.01，***P＜0.001。
2.7结论痛风胶囊对大鼠痛风性关节肿胀具有显著的对抗作用。
3.痛风胶囊的镇痛作用3.1实验材料(1)药物痛风胶囊，每胶囊含量相当于原生药3g；消炎痛片(吲哚美辛片)，25mg/片，山西省临汾生化制药厂生产，批号98051345。
(2)动物昆明种小鼠，雌性，体重18-22g，由广东省实验动物中心提供。
(3)主要试剂分析纯冰醋酸，含量＞99.5％，重庆东方试剂厂生产，批号950303-1。
(4)主要仪器GJ-8402型热板测痛仪，浙江宁海白石电子医药仪器厂生产；PC9730型太适牌秒表，深圳天福电子有限公司出品。
3.2实验方法(1)热板法用热板测痛仪筛选小鼠，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒者均弃之不用，实验前测定各组动物正常痛阈值2次，取2次的平均值作为该鼠给药前痛阈值。将合格的小鼠随机分为5组，每组10只。各组灌胃(ig)药液量均为0.2ml/10g，其中对照组ig生理盐水，消炎痛组ig消炎痛混悬液(0.025g/Kg)，痛风胶囊高、中、低剂量组ig痛风胶囊溶液(蒸馏水配制，剂量分别为2.25g/Kg、1.35g/Kg、0.45g/Kg，相当于成人临床剂量的5倍、3倍、1倍)。各组动物按上述剂量ig给药，每天1次，连续6天。第6天给药后，分别于30min、60min测定各组动物痛阈值。给药前后痛阈值进行统计学处理。结果见表2。
表2 痛风胶囊对小鼠热板法所致疼痛的影响(x±s，n＝10)组别给药前痛阈 第6天给药后30min痛阈第6天给药后60min痛阈对照组 18.73±4.9518.82±5.19 19.15±5.21消炎痛组18.63±5.2138.64±10.21** 33.88±11.03*痛风胶囊高剂量组18.90±4.5829.76±9.39*39.84±11.17**痛风胶囊中剂量组18.81±5.2828.77±8.89*37.93±10.87**痛风胶囊低剂量组18.81±4.9323.93±9.63 30.19±10.85*注与对照组比较*P＜0.01，**P＜0.05。(下同)结论消炎痛、痛风胶囊高中低三个剂量组均有明显的镇痛作用，且消炎痛的镇痛作用更快，而痛风胶囊的镇痛作用则较缓，但更为持久。
(2)扭体法动物分组、给药剂量及时间同上述热板法。第6天各组给药30min后，各鼠腹腔注射新鲜配制的0.6％冰醋酸(0.2ml/只)，立即记录30min内小鼠扭体次数。结果见表3。
表3 痛风胶囊对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(x±s，n＝10)组别 30min内扭体次数 减少百分率(％)对照组 27.67±3.04消炎痛组 14.28±2.08** 47.98痛风胶囊高剂量组 15.03±2.87** 45.77痛风胶囊中剂量组 17.04±3.02** 37.53痛风胶囊低剂量组 22.73±3.98*20.02结论消炎痛、痛风胶囊高中低三个剂量组均能显著地抑制小鼠因腹腔注射冰醋酸引起的扭体次数，且消炎痛、痛风胶囊高中剂量组作用更为显著。
毒性试验痛风胶囊急性毒性试验
1.试验目的观察痛风胶囊的急性毒性试验及最大耐受量。
2.受试药物痛风胶囊，每胶囊含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号990304。试验前浓缩配制成可灌胃的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.动物来源昆明种封闭群小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，由广东省医学动物中心提供。
4.实验方法4.1急性毒性试验取小鼠10只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的痛风胶囊以最大胃容量(0.4ml/10g体重)灌胃后，给动物以正常饮食，连续观察7天。
4.2最大耐受量测定取小鼠20只，实验前禁食(不禁水)12小时，每鼠按最大浓度的痛风胶囊溶液灌以最大胃容量(0.4ml/10g体重)，于1日内连续灌胃3次后，总给药量7.2g/20g体重。给动物以正常饮食，连续观察7天。
5.实验结果5.1急性毒性试验实验动物观察7天，未见动物死亡。而且因受药物浓度和体积限制，找不出引起小鼠死亡的剂量，故无法测出痛风胶囊溶液灌胃的LD50。
5.2最大耐受量测定实验动物观察7天，未见动物死亡，仅见初给动物灌胃后，动物活动减少，一般1小时左右恢复正常，第7天称重后，处死小鼠，取心、肝、脾、肺、胃、肠、脑，肉眼观察，未见肉眼可见的病理异常。
按下式计算小鼠的最大耐受量小鼠的最大耐受量倍数＝每只小鼠的耐受量/小鼠平均体重(20g)×成人平均体重(60000g)/成人每日用量＝7.2×60000/20×27＝800倍6.结论根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD50。其每日最大耐受量为7.2g/20g体重，是临床用量的800倍以上。因此，该药临床应用安全无毒。
痛风胶囊长期毒性试验1.实验目的客观评价痛风胶囊的安全性。
2.受试药物痛风胶囊，每胶囊含生药3g，由广州蓝韵医药研究有限公司提供，批号990304。试验前浓缩配制成可灌胃的最大浓度(100％)，冷藏备用。
3.实验动物Wistar大鼠，体重100±12g，由广东省医学动物中心提供。
4.试验方法取大鼠80只，按性别及体重随机搭配分为4组，每组20只，分别作为痛风胶囊高、中、低剂量组和空白对照组，3个剂量组分别为22.5g生药/kg、11.25g生药/kg、2.25g生药/kg(相当于成人临床剂量的50倍、25倍、5倍)，对照组灌胃蒸馏水，给药及蒸馏水体积均为1ml/100g，每天上午灌胃给药1次，连续给药及蒸馏水3个月，给药前及给药期间每周称动物体重1次，以每周动物的平均体重调整给药剂量。
试验期间每天观察大鼠一般状态、体征、摄食量、饮水及粪便性状。每周记录称取的各鼠重，了解痛风胶囊对动物体重的影响。末次给药24小时，每组抽取大鼠各14只(雌雄各半)，从左髂外静脉处放血并收集血液作为第一批检查动物。每组余下的大鼠停止给药，常规饲养2周后作为第二批检查动物。对两批动物的血液进行下列指标测定血色素(Hb)、红细胞计数(RBC)、网织红细胞(Rct)、血小板(PLT)、白细胞计数(WBC)、白细胞分类(WDC)、血糖(GLu)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、总胆固醇(T-CH)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALR)、总胆红素(T-BIL)，、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，以观察痛风胶囊对实验动物的血象及肝肾功能有无损害。取血后，将各组动物处死，立即取脑、心、肝、脾、肺、肾称重，脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器进行肉眼观察，并作组织切片，镜下检查病理学变化。
5.实验结果5.1痛风胶囊对大鼠一般情况及体重的影响在连续给药的3个月内，各给药组与对照组比较，在活动、摄食量、大便、皮毛及体重增长等方面无显著性差异，未见明显异常情况。体重增长情况见表4。
表4 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠体重增长的影响(n＝20，x±s，g)组别 给药前 1W 3W 5W7W 9W 11W 13W对照组 101.23±5.21 115.06±8.32161.39±10.54198.86±15.53 260.85±24.84 303.88±30.59 360.32±34.04383.75±38.84高剂量组 102.64±6.54 117.08±7.87164.89±12.01201.77±14.64 265.79±25.76 310.02±34.08 369.99±36.37390.96±39.62中剂量组 100.26±5.65 116.45±7.88163.54±11.21197.49±13.24 259.98±22.18 305.65±32.21 362.68±33.31385.84±35.47低剂量组 104.65±7.38 118.33±8.82166.48±12.43199.35±16.32 263.44±26.85 307.55±35.53 370.19±32.08388.91±38.21注限于表宽，未列出2、4、6、8、10、12周的动物体重；各组给药组分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.2痛风胶囊对大鼠血象的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血象比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表5、6。表5痛风胶囊连续给药3个月对大鼠血象的影响(n＝14，x±s)Hb RBC Rct PLT WBCWDC(％)组别 (g/L) (×1012/L) (％) (×109/L) (×109/L) N L E M对照组135.22±7.207.06±0.89238±1.56598.83±75.5310.88±2.8523.38±3.5476.36±8.140.85±0.840.60±0.68注各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表6 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠血象的影响(n＝6，x±s)Hb RBC Rct PLT WBCWDC(％)组别(g/L) (×1012/L) (％) (×109/L) (×109/L) N L EM对照组 132.45±6.286.77±0.872.01±1.76 587.65±70.98 10.14±2.3421.96±3.4675.77±7.870.87±0.87 0.76±0.65高剂量组137.65±7.547.88±1.282.43±2.12 598.76±83.23 11.98±2.6924.76±3.0478.67±8.321.21±0.97 0.78±0.85中剂量组132.54±6.657.27±0.982.21±1.54 578.88±78.54 11.08±2.4323.98±2.9576.32±7.650.96±0.89 0.76±0.81低剂量组131.32±7.436.29±1.212.08±1.36 583.43±71.48 10.01±2.8723.67±3.4374.89±6.870.87±0.89 0.70±0.56注各给药组大鼠血象值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.3痛风胶囊对大鼠血液生化指标的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠血液生化指标比较无显著性差异，且均在正常范围。结果见表7、8。
表7 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠血液生化指标的影响(n＝14，x±s)GLuCREBUNT-CH TPALR T-BILALT AST组别 (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (g/L) (g/L) (mmol/L) (IU/L)(IU/L)对照组 7.21±0.57 63.65±676 7.01±0.78 2.02±0.87 68.32±5.4331.94±3.3212.22±4.32 60.43±12.45 145.87±27.76高剂量组 6.56±0.65 67.76±7.217.32±0.76 1.54±0.78 71.56±5.8732.76±3.7713.13±4.76 63.21±11.83 150.53±28.43 中剂量组 6.82±0.7866.32±6.787.58±0.43 1.92±0.54 70.43±5.8936.87±3.7814.32±4.3766.32±14.15 148.54±27.66 低剂量组 7.01±0.6865.43±6.86 7.43±0.761.98±0.86 72.54±576 37.11±4.2115.44±4.8667.32±14.21 152.04±28.20注各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表8 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠血液生化指标的影响(n＝6，x±s)GLu CREBUN T-CH TP ALRT-BIL ALTAST组别 (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (g/L) (g/L) (mmol/L) (IU/L) (IU/L)对照组 7.02±0.6560.43±6.216.82±0.671.87±0.7664.65±5.1330.43±3.3111.57±4.4362.43±11.43 144.66±26.98高剂量组 6.98±0.6864.65±6.767.03±0.681.78±0.8170.83±5.6931.87±3.6512.67±4.2160.28±12.55 147.55±27.62中剂量组 7.06±0.7663.67±6.547.23±0.611.78±0.4670.43±5.8933.52±3.9113.42±4.4565.78±13.68 147.83±27.78低剂量组 7.12±0.6965.87±6.757.45±0.761.89±0.8772.54±5.7635.45±4.2315.13±4.8766.66±15.14 150.67±27.06注各给药组大鼠血液生化指标值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.4痛风胶囊对大鼠重要脏器重量的影响连续给药3个月及停药后2周，各给药组与对照组大鼠主要脏器重量比较无显著性差异。结果见表9、10。
表9 痛风胶囊连续给药3个月对大鼠主要脏器重量的影响(n＝14，x±s)组别脑心肝 脾 肺 肾对照组 1.82±0.051.43±0.2515.23±3.651.68±0.322.67±0.541.54±0.21高剂量组1.86±0.111.38±0.3213.68±3.241.73±0.422.92±0.621.42±0.52中剂量组1.81±0.091.40±0.2814.43±3.211.72±0.472.69±0.741.48±0.37低剂量组1.80±0.081.42±027 15.11±3.021.70±0.512.64±0.731.50±0.28注各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
表10 痛风胶囊连续给药3个月后停药2周对大鼠主要脏器重量的影响(n＝6，x±s)组别脑心肝 脾肺肾对照组 1.88±0.121.51±0.3216.46±3.681.80±0.432.83±0.751.61±0.34高剂量组1.99±0.211.47±0.4714.79±3.751.79±0.483.15±0.661.48±0.45中剂量组1.96±0.151.49±0.4515.43±3.851.75±0.522.85±0.681.52±0.51低剂量组1.92±0.171.52±0.6816.38±3.771.74±0.462.71±0.621.56±0.38注各给药组大鼠体重值分别与对照组比较，p均＞0.05。
5.5痛风胶囊对大鼠重要脏器组织病理形态的影响连续给药3个月及停药后2周，对两批次杀取的大鼠进行解剖，肉眼观察各给药组重要脏器脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等无异常，然后将各组大鼠重要脏器在相同部位取材，用10％甲醛溶液固定。将各给药组与对照组大鼠的上述器官组织制作组织切片和进行病理学检查，发现各种器官结构正常，细胞染色均匀，无明显改变。
6实验结论经大鼠长期毒性试验结果表明，以痛风胶囊22.5、11.25、2.25g生药/kg三种剂量(分别为成年人用量的50倍、25倍和5倍)，每日1次，连续3个月对大鼠灌胃给药以及停药后2周，与灌胃蒸馏水的空白对照组比较，各剂量给药对大鼠的一般状态(外观形态、活动、摄食量、大便形状等)、生长发育(体重增长)、造血功能(血液学检查)、肝脏功能(血液生化指标)、肾脏功能(血液生化指标)、重要器官重量及病理学检查，均未发现有明显毒性作用。故可认为在规定剂量下较长疗程服用痛风胶囊毒性甚低，服用安全。可提供临床试用，再进一步考查其有无毒副反应。
痛风胶囊临床初步观察报告本发明痛风胶囊具有清热利湿、活血通络、行气祛风、消炎止痛、补肝益肾之功效，经药效学研究证明其对微晶尿酸盐所致的痛风性关节炎有明显的抗炎消肿作用，对理化刺激引起的疼痛有明显的镇痛作用。为了进一步观察痛风胶囊的临床疗效，我们进行了较系统的临床对比观察，现说明如下一般资料1.1一般项目全部观察病例均为住院及门诊病人，共160例，随机分为治疗组和对照组，其中治疗组100例，男性95例，女性5例；年龄18-68岁，平均55.3岁；病程2-15年，平均8.2年；对照组60例，男性57例，女性3例；年龄18-64岁，平均54.9岁；病程2-14年，平均8.4年。经齐同性检验，P＞0.1，具有可比性。
1.2伴发疾病治疗组中伴发冠心病20例，糖尿病23例，高血压病38例，高血脂症40例；对照组中伴发冠心病15例，糖尿病17例，高血压病28例，高血脂症30例。
2病例选择2.1诊断标准根据国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》及美国风湿病协会1977年诊断标准(见孟昭亨.痛风.北京医科大学·中国协和医科大学联合出版社，1997，120-121)(1)关节液白细胞内有尿酸盐结晶。
(2)痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶。
(3)具有以下12项中6项以上者亦可确诊a.1次以上关节炎发作；b.炎症在1天之内达到高峰；c.单关节炎发作；d.关节充血肿胀；e.第1趾跖关节疼痛或肿胀；f.单侧第1趾跖关节肿痛发作；g.累及单侧跗骨关节；h.可疑痛风石；j.血清尿酸水平升高；k.不对称的1个关节肿痛；
l.X线示骨皮质下囊性变伴骨浸润；m.关节炎症发作期间，关节液细菌培养阴性。
(4)无上述3项但具有以下3项者亦可确诊a.典型单关节炎随之有一症状间歇期；b.给予秋水仙碱治疗后，滑膜炎可迅速缓解，有特殊治疗效果；c.高尿酸血症。
2.2纳入标准原发性急性痛风性关节炎及慢性痛风性关节炎急性发作者；中医辨证为湿热蕴结证；发病时未用其他药物及方法治疗者；年龄18-70周岁。
2.3排除标准可疑有恶性疾患、继发性痛风者，伴有严重肝肾功能障碍者，伴有风湿、类风湿性关节炎及蜂窝组织炎、丹毒、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风、银屑病关节炎等，伴有精神病、老年性痴呆等不能配合者。
3治疗方法治疗组口服痛风胶囊，每日3次，急性期每次3粒，缓解期每次2粒，连续治疗8周；对照组服用中汇痛风定胶囊(由中国中医研究院中汇制药公司生产)，每日3次，每次3粒，急性期加服消炎痛，每次25mg，每天3次。
4观察指标临床症状体征，尤其是发病关节局部的功能变化；血尿酸(UA)、血沉(ERS)、白细胞计数(WBC)；体重、血压、血糖、血脂(总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、ALT、BUN等。
5疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》所制定的疗效判定标准，分4级。
临床痊愈症状完全消失，关节功能恢复正常，血尿酸＜380μmol/L，血沉、白细胞计数下降至正常水平。
显效主要症状消失，关节功能基本恢复，血尿酸＜416μmol/L，血沉、白细胞计数基本恢复正常值水平。
有效主要症状基本消失，关节功能有所改善，血尿酸、血沉、白细胞计数等有所下降。
无效与治疗前比较，各方面均无改善。
6关节功能障碍判定标准将关节功能障碍分为4级。
I级各种活动均可正常进行。
II级中度受限，虽有2个或多个关节不或活动受限，但仍可从事正常活动。
III级明显受限，虽然生活自理，但不能从事一般活动。
IV级卧床或坐卧，生活不能自理。
I级0分，II级1分，III级2分，IV级3分。
治疗前后总积分进行比较。
7统计方法等级资料用Ridit检验，剂量资料治疗前后比较用成对t检验，组间比较用两样本t检验，计数资料用卡方检验。
8治疗结果8.1痛风胶囊治疗效果。见表11。
表11 治疗效果比较(n，％)组别 病例数临床痊愈显效 有效 无效总有效率治疗组100 78(78) 10(10) 4(4) 8(8)92(92)对照组6033(55) 10(13.67)6(10)11(18.33) 48(81.67)表1中数据经Ridit分析，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。
8.2痛风胶囊对血尿酸的影响。见表12。
表12 治疗前后血尿酸比较(μmol/L)组别 病例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值治疗组100 517.6±122.4 367.3±181.8** 151.8±139.2对照组60 513.4±115.8 401.9±151.7**△112.6±133.6△注**与治疗前比较，P＜0.01；△与治疗组比较，P＜0.05。
8.3痛风胶囊对关节活动功能的影响。见表13。
表13 治疗前后关节功能积分比较(x±s)组别 病例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值治疗组 1002.67±0.12 0.48±0.08** 2.18±0.21对照组 60 2.64±0.09 0.89±0.15**△ 1.79±0.26△注**与治疗前比较，P＜0.01；△与治疗组比较，P＜0.05。
8.4痛风胶囊对体重、血压、血糖、血脂的影响治疗组和对照组治疗后，部分患者的体重、血压、血糖、血脂有降低现象，尤其伴有高甘油三脂、高胆固醇血症者降低更为明显，但经统计学处理，治疗前后及组间无显著性差异。
8.5患者不良反应观察对照组部分患者在服药1天后有纳差、腹胀、返酸等现象，考虑可能是消炎痛引起的不良反应；治疗组患者无任何异常反应。所有患者治疗前后查ALT、BUN未见异常变化。
9讨论急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作属于中医“热痹”的范畴，此类患者多形体肥胖，平素喜食肥甘厚腻、膏粱厚味、酒食不节，易伤及脾胃，致使脾胃运化失常，遂生水湿痰浊；水湿痰浊积聚不化，郁而化热，则为湿热蕴结；水湿痰浊滞于经络，则气血运行不畅，留而为瘀。故患者表现为发病关节的红肿热痛。而且慢性痛风性关节炎患者往往有肝肾不足之宿根。针对上述病机，痛风胶囊组方合理，切中要害，共凑清热利湿、活血通络、行气祛风、消炎止痛、补肝益肾之功，以治疗痛风之证。
10结论痛风胶囊对急性痛风性关节炎和慢性痛风性关节炎急性发作有良好的治疗效果，同时能够降低痛风患者血尿酸含量，改善痛风患者的关节活动功能。部分患者体重、血压、血糖、血甘油三脂、血胆固醇亦降低。未发现任何不良反应。
权利要求
1.一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其特征在于重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇3～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。
2.根据权利要求1所述的治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其特征在于重量份数组成如下决明子12～15、车前草17～25、女贞子11～13、乌梢蛇13～16、露蜂房9～13、绞股蓝16～23。
3.权利要求1所述治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物口服液的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量6～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液。
4.权利要求1所述治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物固体制剂的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量6～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，60℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀。
全文摘要
本发明涉及一种治疗痛风、高尿酸血症和高脂血症的药物，其重量份数组成如下决明子3～19、车前草9～30、女贞子6～25、乌梢蛇3～19、露蜂房5～15、绞股蓝10～30。本发明还涉及所述药物的各种制剂的制备方法；本发明药物治疗痛风效果显著，无毒副作用，止痛快，服用量小，药效持久。
文档编号A61P19/06GK1634302SQ20041005235
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月24日 优先权日2004年11月24日
发明者张静 申请人:张静
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