10－烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法与应用的制作方法
专利名称：10－烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及10-烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法以及它们在肿瘤治疗中的应用。
背景技术：
喜树碱是由Wall等在1966年首次从中国特有的喜树中分离到的生物碱，因其独特的化学结构和显著的抗肿瘤活性，引起全世界相关人员的的重视。七十年代，喜树碱以其开环结构水溶性钠盐的形式进入临床研究，结果出现严重的骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用，而且开环形式活性大大降低，使临床研究难以继续。1985年，John Hopkins大学的Hsiang等的研究结果表明，喜树碱是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，而拓扑异构酶I是细胞的一种核酶，与DNA的复制、转录、修复以及重组有关，其在细胞周期的任何阶段都有表达，且已知肿瘤细胞中拓扑异构酶I的含量比正常细胞中的含量高，因而这类抗肿瘤化合物具有一定的选择性。这一重大发现使喜树碱重新成为抗肿瘤药物研究的热点。对喜树碱的结构改造，九十年代上市了两个药物，水溶性伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，用于治疗结直肠癌；拓扑替康(Topotecan)，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。羟基喜树碱在我国广泛使用多年，主治结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤，以及慢性粒细胞性白血病、急性淋巴性白血病和卵巢癌等。
研究表明，在喜树碱的10位上引入羟基或烷氧基可使其抗肿瘤活性增加，如10-羟基喜树碱具有良好的抗肿瘤活性和较低的毒性，而10位上引入烷氧基可以增加内酯环的稳定性。在喜树碱的9位上引入硝基也可使其抗肿瘤活性增加，目前，9-硝基喜树碱的制备是以喜树碱为原料，硝化而制得的。由于喜树碱硝化时，硝基主要引入12位(约占60％以上)，次要产物才是9-硝基喜树碱(约占30％)。而且两者理化性质极其接近，造成分离困难。当喜树碱的10位有羟基或烷氧基时，硝化主要在9位发生，得9-硝基-10-烷氧基喜树碱，以期得到活性与9-硝基喜树碱相当或者比9-硝基喜树碱更好的9-硝基-10-烷氧基喜树碱化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗肿瘤的10-烷氧基喜树碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供10-烷氧基喜树碱衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供10-烷氧基喜树碱衍生物在肿瘤治疗药物中的应用。
具体实施例方式
本发明的10-烷氧基喜树碱衍生物用下述通式(I)表示 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。
上述C1～20烷基可以为直链或含支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
C1～20烯烃基可以为直链或含支链的烯烃基，如如乙烯基、丙烯基、α-甲基丙烯基。C1～20含羟基的烷烃可以为直链或含支链的含羟基的烷基，羟基可以在任意位置，如羟乙基、羟丙基等。
上述通式(I)化合物的制备方法有以下两种方法1通式(I)化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中、在碱催化下，于0-160℃温度下，与相应的RX反应1-50小时，得下式(2)表示的中间体10位醚化物，然后在-20～50℃温度下进行硝化，得到通式(I)的化合物，上述的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3；
式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
方法1中，制备中间体(2)的溶媒为非质子性溶剂，如苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环等，最佳为丙酮和DMF；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等，其中最佳为碳酸钾和碳酸铯；反应温度在0-160℃，最佳反应温度30-80℃。硝化所用的溶媒包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液。硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵等，其中最佳为浓硝酸、硝酸钾、硝酸铵。硝化反应温度在-20～50℃，最佳反应温度-10～10℃。
方法2通式(I)化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中，在-20～50℃温度下以硝化试剂硝化，得下式(3)表示的中间体10-羟基-9-硝基喜树碱，然后于0-160℃温度在碱催化下，在溶媒中与相应的RX反应1-50小时，得到通式(I)的化合物，所说的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基～X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
方法2中，硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液。硝化所用的试剂，包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵等，其中最佳为浓硝酸、硝酸钾。硝酸铵。硝化反应温度在-20～50℃，最佳反应温度-10～10℃。中间体(3)与RX反应的溶媒为非质子性溶剂，如苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环等，最佳为丙酮和DMF；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠等，其中最佳为碳酸钾和碳酸铯；反应温度在0-160℃，最佳反应温度30-80℃。
对部分通式(I)化合物进行整体动物和离体培养细胞的抗肿瘤活性实验，结果显示，该类化合物对P388人白血病细胞、A549人肺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、HO-8910人卵巢癌细胞、K562和HL60人白血病细胞，具有不同程度的体外抗肿瘤活性；裸鼠接种PC-3人前列腺癌移植瘤细胞和小鼠接种S180恶性实体瘤实验结果显示部分化合物有强大的肿瘤抑制活性。
本发明的10-烷氧基喜树碱衍生物可用于制备治疗肿瘤的药物，特别是用于制备治疗前列腺癌和白血病的药物。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
具体实施例方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 10-甲氧基喜树碱(MOCPT)将HCPT(140mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(150mg)和CH3I(0.09mL)，于80℃反应2.5h，趁热过滤，回收溶剂，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，得10-甲氧基喜树碱105mg，淡黄色固体，收率75％，mp248℃.
实施例2 10-甲氧基-9-硝基喜树碱(MONCPT)在冰浴冷却下，将10-甲氧基喜树碱(105mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.02mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥。柱层析，得黄色产物(52mg)，收率42.1％，mp245℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.85(m，2H)，4.10(s，3H)，5.25(s，2H)，5.40(s，2H)，7.31(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.6Hz)，8.43(s，1H)，8.44(d，1H，J＝9.6Hz).EIMS(M+)423(base peak).
实施例3 10-乙氧基喜树碱(EOCPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和CH3CH2I(0.1mL)，于80℃反应2.5h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，10％盐酸中和，过滤，干燥，得10-乙氧基喜树碱120mg，淡黄色固体，收率74.2％。
实施例4 10-乙氧基-9-硝基喜树碱(EONCPT)在冰浴冷却下，将10-乙氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.027mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(78mg)，收率54.1％，mp241℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.4(t，3H)，1.88-1.91(m，2H)，4.47(q，2H)，5.28(s，2H)，5.44(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)437(base peak)。
实施例5 10-异丙氧基喜树碱(IPOCPT)将HCPT(250mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)中，加入无水K2CO3(190mg)和碘代异丙苯(0.2ml)，回流1h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得220mg淡黄色固体，收率79％。EIMS(M+)406。
实施例6 10-异丙氧基-9-硝基喜树碱(IPONCPT)在冰浴冷却下，将10-异丙氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.025mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(82mg)，收率61.5％，mp238℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.85(t，3H)，1.46(d，6H)，4.76(m，1H)，5.30(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)451。
实施例7 10-己氧基喜树碱(C6OCPT)将HCPT(200mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(37ml)中，加入无水K2CO3(40mg)和溴代己烷(0.25ml)，回流3h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得175mg淡黄色固体，收率71.1％。1HNMR(δ，ppm，CDCl3)0.91(t，3H)，1.03(t，3H)，1.40(m，4H)，1.87(m，6H)，4.12(t，2H)，5.27(s，2H)，5.30(d，1H，J＝16.4Hz)，5.73(d，1H，J＝16.4Hz)，7.15(d，1H，J＝2.7Hz)，7.47(dd，J＝2.7Hz and 7.9Hz)，7.74(s，1H)，8.19(d，1H，J＝7.9Hz)，8.30(s，1H).EIMS(M+)448实施例8 10-己氧基-9-硝基喜树碱(C6ONCPT)在冰浴冷却下，将10-己氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.024mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(80mg)，收率60.6％，mp231℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.03(t，3H)，1.40(m，4H)，1.87(m，6H)，4.12(t，2H)，5.28(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)493。
实施例9 10-十二烷氧基喜树碱(C12OCPT)将HCPT(250mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)中，加入无水K2CO3(200mg)和溴代十二烷(0.4ml)，回流3h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得225mg淡黄色固体，收率61.6％。1HNMR(δ，ppm，CDCl3)0.88(t，3H)，1.04(t，3H)，1.23-1.54(m，20H)，1.96(m，2H)，4.11(t，2H)，5.27(s，2H)，5.30(d，1H，J＝16.3Hz)，5.74(d，1H，J＝16.3Hz)，7.14(d，1H，J＝2.7Hz)，7.48(dd，J＝2.7Hz and 9.1Hz)，7.68(s，1H)，8.14(d，1H，J＝9.1Hz)，8.25(s，1H).EIMS(M+)532实施例10 10-十二烷氧基-9-硝基喜树碱(C12ONCPT)在冰浴冷却下，将10-己氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.022mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(86mg)，收率66％，mp220℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.04(t，3H)，1.23-1.54(m，20H)，1.96(m，2H)，4.11(t，2H)，5.28(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)577实施例11 10-羟乙氧基喜树碱(HOECPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)和DMF(3ml)中，加入无水K2CO3(450mg)和3-氯乙醇(0.45ml)和催化量KI，回流16-7h，趁热过滤，回收丙酮，加水和少量硫代硫酸钠水溶液，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得80mg淡黄色固体，收率60％，mp245-8℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.96(q，2H)，3.58-3.60(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，5.26(s，2H)，5.40(s，2H)，6.48(br.)，7.27(s，1H)，7.50-7.52(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.53(s，1H)。EI-MS(M+)422实施例12 10-羟丙氧基喜树碱(HOPCPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)和DMF(3ml)中，加入无水K2CO3(450mg)和3-氯丙醇(0.5ml)和催化量KI，回流16-7h，趁热过滤，回收丙酮，加水和少量硫代硫酸钠水溶液，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得90mg淡黄色固体，收率60％，mp241-4℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.84-1.96(m，4H)，3.58-3.60(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，5.25(s，2H)，5.40(s，2H)，6.48(br.)，7.27(s，1H)，7.50-7.52(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.53(s，1H)。EI-MS(M+)422实施例11 9-硝基-10-羟基喜树碱在冰浴冷却下，将10-羟基喜树碱(800mg)完全溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.025mL)，继续搅拌1h，将反应液倒入大量碎冰中，氢氧化钠中和，析出固体，过滤，滤液以氯仿萃取(100mL*4)，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，与前面的固体合并，柱层析(4％CH3OH/CHCl3洗脱)，得黄色产物(640mg)，收率71.2％。
实施例12 10-羟乙氧基-9-硝基喜树碱(HEONCPT)将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和溴乙醇(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟乙氧基-9-硝基喜树碱(35mg)，得黄色固体，收率18.7％，mp235℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.82(t，3H)，1.79-1.84(m，2H)，3.72(t，2H)，4.38(t，2H)，5.23(s，2H)，5.38(s，2H)，6.44(br.)，7.29(s，1H)，8.00(d，1H，J＝9.4Hz)，8.36-8.39(m，2H).EIMS(M+)453(base peak)。
实施例13 10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(HPNCPT)将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和溴丙醇(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(30mg)，得黄色固体，收率15.6％，mp231℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.52-1.58(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，3.42(t，2H)，4.45(t，2H)，5.26(s，2H)，5.40(s，2H)，7.32(s，1H)，8.02(d，1H，J＝9.4Hz)，8.36-8.42(m，2H).EIMS(M+)467(base peak)。
实施例14 10-烯丙基-9-硝基喜树碱将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和烯丙基溴(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(22mg)，得黄色固体，收率11.9％，mp223℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.86-1.93(m，2H)，5.00(t，2H)，5.29(s，2H)，5.33-5.37(dd，1H)，5.44(s，2H)，5.48(t，1H)，6.04-6.12(m，1H)，7.36(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.6Hz)，8.45(d，1H，J＝9.6Hz)，8.46(s，1H).EIMS(M+)449(base peak)。
实施例15部分化合物的体外抗肿瘤活性研究采用MTT法测定该类部分化合物对P388人白血病细胞、A549人肺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、HO-8910人卵巢癌细胞、K562和HL60人白血病细胞、耐药HL60人白血病细胞的体外抑制作用，测定半数抑制浓度(IC50)显示该类化合物具有不同程度的体外抗肿瘤活性(见表1)。
表1部分化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
实施例16部分化合物的体内抗肿瘤活性研究将5×106个小鼠S180肉瘤细胞接种于ICR小鼠腋下，次日开始给药，MONCPT和阳性药物羟基喜树碱(HCPT)均隔天肌内注射，10天后剖杀取瘤块称重，结果表明，MONCPT可抑制小鼠S180肉瘤的生长，5mg/kg剂量的抑制率为44％，见表2。将PC-3人前列腺癌移植瘤细胞接种于裸鼠腋下，MONCPT隔天肌内注射可显著抑制移植瘤的生长，而小鼠体重无明显变化，显示了良好的治疗作用，见表3-5。
表2.MONCPT对S180恶性实体瘤的治疗作用。
表3.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤小鼠体重的影响组别动物数体重(g)(只)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12(天)茶油0.1ml/只13 18.1 18.5 17.5 18.4 17.8 18.2 18.0 18.2 18.1 18.2 17.817.3±1.9 ±1.9 ±2.0 ±2.5 ±2.4 ±2.7 ±2.7 ±3.0 ±3.0 ±3.2 ±3.2 ±3.3环磷酰胺8 19.1 18.8 18.7 19.3 19.3 19.5 19.2 19.3 19.4 19.5 18.918.650mg/kg ±1.1 ±1.4 ±1.7 ±1.3 ±1.5 ±1.4 ±1.7 ±2.0 ±2.1 ±2.1 ±2.1 ±2.0MONCPT 8 17.7 18.1 18.1 18.4 18.6 18.0 17.5 17.8 17.6 18.218.220mg/kg ±0.2 ±0.4 ±0.5 ±0.7 ±0.4 ±0.3 ±0.5 ±0.6 ±0.6 ±0.2 ±0.4表4.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤体积的影响组别动物数体积(mm3)(只)0 2 4 6 8 1012(天)茶油0.1 ml/只 13 70.80 99.20 95.92 252.25 261.55325.89499.75±22.36 ±47.43 ±37.39 ±162.51 ±155.90 ±199.37 ±390.24环磷酰胺8 98.34 74.90 95.92 139.07 147.63177.74191.4450mg/kg ±34.29 ±36.44 ±37.39 ±61.71±82.69 ±78.81 ±74.21MONCPT 8 60.16 101.1980.84 42.47 23.99 15.76 15.9220mg/kg ±5.47±29.31 ±18.34 ±16.10±6.83±5.36±5.52表5.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤重量的影响组别 动物数 瘤重(只) (g)茶油0.1ml/只 13 0.2434±0.1383环磷酰胺50mg/kg 80.1347±0.0536MONCPT 20mg/kg 80.0149±0.004权利要求
1.下述通式(I)化合物 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。
2.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20烷烃基为直链或含支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
3.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20烯烃基为直链或含支链的烯烃基，包括乙烯基、丙烯基、α-甲基丙烯基。
4.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20含羟基的烷烃基为直链或含支链的含羟基的烷基，包括羟乙基、羟丙基等。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中、在碱催化下，于0-160℃温度下，与相应的RX反应1-50小时，得下式(2)表示的中间体10位醚化物，然后在-20～50℃温度下进行硝化，得到通式(I)的化合物，上述的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征是所说的溶媒为非质子性溶剂，包括苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO或二氧六环；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液；硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中，在-20～50℃温度下以硝化试剂硝化，得下式(3)表示的中间体10-羟基-9-硝基喜树碱，然后于0-160℃温度在碱催化下，在溶媒中与相应的RX反应1-50小时，得到通式(I)的化合物，所说的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
8.根据权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于所说的硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液；硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵；中间体(3)与RX反应的溶媒为非质子性溶剂，包括苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO或二氧六环；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。
9.权利要求1～4项中任意一项的化合物，在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1～4项中任意一项的化合物，在制备治疗前列腺癌和白血病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式(I)的10－烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法与在肿瘤治疗中的应用。式中R表示C
文档编号A61K31/475GK1587265SQ20041005275
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月8日 优先权日2004年7月8日
发明者杨波, 吕伟, 何俏军, 何训贵, 王莹 申请人:浙江大学, 浙江鑫富生化股份有限公司
技术领域：
本发明涉及10-烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法以及它们在肿瘤治疗中的应用。
背景技术：
喜树碱是由Wall等在1966年首次从中国特有的喜树中分离到的生物碱，因其独特的化学结构和显著的抗肿瘤活性，引起全世界相关人员的的重视。七十年代，喜树碱以其开环结构水溶性钠盐的形式进入临床研究，结果出现严重的骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用，而且开环形式活性大大降低，使临床研究难以继续。1985年，John Hopkins大学的Hsiang等的研究结果表明，喜树碱是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，而拓扑异构酶I是细胞的一种核酶，与DNA的复制、转录、修复以及重组有关，其在细胞周期的任何阶段都有表达，且已知肿瘤细胞中拓扑异构酶I的含量比正常细胞中的含量高，因而这类抗肿瘤化合物具有一定的选择性。这一重大发现使喜树碱重新成为抗肿瘤药物研究的热点。对喜树碱的结构改造，九十年代上市了两个药物，水溶性伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，用于治疗结直肠癌；拓扑替康(Topotecan)，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。羟基喜树碱在我国广泛使用多年，主治结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤，以及慢性粒细胞性白血病、急性淋巴性白血病和卵巢癌等。
研究表明，在喜树碱的10位上引入羟基或烷氧基可使其抗肿瘤活性增加，如10-羟基喜树碱具有良好的抗肿瘤活性和较低的毒性，而10位上引入烷氧基可以增加内酯环的稳定性。在喜树碱的9位上引入硝基也可使其抗肿瘤活性增加，目前，9-硝基喜树碱的制备是以喜树碱为原料，硝化而制得的。由于喜树碱硝化时，硝基主要引入12位(约占60％以上)，次要产物才是9-硝基喜树碱(约占30％)。而且两者理化性质极其接近，造成分离困难。当喜树碱的10位有羟基或烷氧基时，硝化主要在9位发生，得9-硝基-10-烷氧基喜树碱，以期得到活性与9-硝基喜树碱相当或者比9-硝基喜树碱更好的9-硝基-10-烷氧基喜树碱化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗肿瘤的10-烷氧基喜树碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供10-烷氧基喜树碱衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供10-烷氧基喜树碱衍生物在肿瘤治疗药物中的应用。
具体实施例方式
本发明的10-烷氧基喜树碱衍生物用下述通式(I)表示 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。
上述C1～20烷基可以为直链或含支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
C1～20烯烃基可以为直链或含支链的烯烃基，如如乙烯基、丙烯基、α-甲基丙烯基。C1～20含羟基的烷烃可以为直链或含支链的含羟基的烷基，羟基可以在任意位置，如羟乙基、羟丙基等。
上述通式(I)化合物的制备方法有以下两种方法1通式(I)化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中、在碱催化下，于0-160℃温度下，与相应的RX反应1-50小时，得下式(2)表示的中间体10位醚化物，然后在-20～50℃温度下进行硝化，得到通式(I)的化合物，上述的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3；
式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
方法1中，制备中间体(2)的溶媒为非质子性溶剂，如苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环等，最佳为丙酮和DMF；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等，其中最佳为碳酸钾和碳酸铯；反应温度在0-160℃，最佳反应温度30-80℃。硝化所用的溶媒包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液。硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵等，其中最佳为浓硝酸、硝酸钾、硝酸铵。硝化反应温度在-20～50℃，最佳反应温度-10～10℃。
方法2通式(I)化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中，在-20～50℃温度下以硝化试剂硝化，得下式(3)表示的中间体10-羟基-9-硝基喜树碱，然后于0-160℃温度在碱催化下，在溶媒中与相应的RX反应1-50小时，得到通式(I)的化合物，所说的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基～X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
方法2中，硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液。硝化所用的试剂，包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵等，其中最佳为浓硝酸、硝酸钾。硝酸铵。硝化反应温度在-20～50℃，最佳反应温度-10～10℃。中间体(3)与RX反应的溶媒为非质子性溶剂，如苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环等，最佳为丙酮和DMF；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠等，其中最佳为碳酸钾和碳酸铯；反应温度在0-160℃，最佳反应温度30-80℃。
对部分通式(I)化合物进行整体动物和离体培养细胞的抗肿瘤活性实验，结果显示，该类化合物对P388人白血病细胞、A549人肺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、HO-8910人卵巢癌细胞、K562和HL60人白血病细胞，具有不同程度的体外抗肿瘤活性；裸鼠接种PC-3人前列腺癌移植瘤细胞和小鼠接种S180恶性实体瘤实验结果显示部分化合物有强大的肿瘤抑制活性。
本发明的10-烷氧基喜树碱衍生物可用于制备治疗肿瘤的药物，特别是用于制备治疗前列腺癌和白血病的药物。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
具体实施例方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 10-甲氧基喜树碱(MOCPT)将HCPT(140mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(150mg)和CH3I(0.09mL)，于80℃反应2.5h，趁热过滤，回收溶剂，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，得10-甲氧基喜树碱105mg，淡黄色固体，收率75％，mp248℃.
实施例2 10-甲氧基-9-硝基喜树碱(MONCPT)在冰浴冷却下，将10-甲氧基喜树碱(105mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.02mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥。柱层析，得黄色产物(52mg)，收率42.1％，mp245℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.85(m，2H)，4.10(s，3H)，5.25(s，2H)，5.40(s，2H)，7.31(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.6Hz)，8.43(s，1H)，8.44(d，1H，J＝9.6Hz).EIMS(M+)423(base peak).
实施例3 10-乙氧基喜树碱(EOCPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和CH3CH2I(0.1mL)，于80℃反应2.5h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，10％盐酸中和，过滤，干燥，得10-乙氧基喜树碱120mg，淡黄色固体，收率74.2％。
实施例4 10-乙氧基-9-硝基喜树碱(EONCPT)在冰浴冷却下，将10-乙氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.027mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(78mg)，收率54.1％，mp241℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.4(t，3H)，1.88-1.91(m，2H)，4.47(q，2H)，5.28(s，2H)，5.44(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)437(base peak)。
实施例5 10-异丙氧基喜树碱(IPOCPT)将HCPT(250mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)中，加入无水K2CO3(190mg)和碘代异丙苯(0.2ml)，回流1h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得220mg淡黄色固体，收率79％。EIMS(M+)406。
实施例6 10-异丙氧基-9-硝基喜树碱(IPONCPT)在冰浴冷却下，将10-异丙氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.025mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(82mg)，收率61.5％，mp238℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.85(t，3H)，1.46(d，6H)，4.76(m，1H)，5.30(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)451。
实施例7 10-己氧基喜树碱(C6OCPT)将HCPT(200mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(37ml)中，加入无水K2CO3(40mg)和溴代己烷(0.25ml)，回流3h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得175mg淡黄色固体，收率71.1％。1HNMR(δ，ppm，CDCl3)0.91(t，3H)，1.03(t，3H)，1.40(m，4H)，1.87(m，6H)，4.12(t，2H)，5.27(s，2H)，5.30(d，1H，J＝16.4Hz)，5.73(d，1H，J＝16.4Hz)，7.15(d，1H，J＝2.7Hz)，7.47(dd，J＝2.7Hz and 7.9Hz)，7.74(s，1H)，8.19(d，1H，J＝7.9Hz)，8.30(s，1H).EIMS(M+)448实施例8 10-己氧基-9-硝基喜树碱(C6ONCPT)在冰浴冷却下，将10-己氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.024mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(80mg)，收率60.6％，mp231℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.03(t，3H)，1.40(m，4H)，1.87(m，6H)，4.12(t，2H)，5.28(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)493。
实施例9 10-十二烷氧基喜树碱(C12OCPT)将HCPT(250mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)中，加入无水K2CO3(200mg)和溴代十二烷(0.4ml)，回流3h，趁热过滤，回收丙酮，加水，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得225mg淡黄色固体，收率61.6％。1HNMR(δ，ppm，CDCl3)0.88(t，3H)，1.04(t，3H)，1.23-1.54(m，20H)，1.96(m，2H)，4.11(t，2H)，5.27(s，2H)，5.30(d，1H，J＝16.3Hz)，5.74(d，1H，J＝16.3Hz)，7.14(d，1H，J＝2.7Hz)，7.48(dd，J＝2.7Hz and 9.1Hz)，7.68(s，1H)，8.14(d，1H，J＝9.1Hz)，8.25(s，1H).EIMS(M+)532实施例10 10-十二烷氧基-9-硝基喜树碱(C12ONCPT)在冰浴冷却下，将10-己氧基喜树碱(120mg)溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.022mL)，继续搅拌1.5h，将反应液倒入冰水中，盐酸中和，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物(86mg)，收率66％，mp220℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.04(t，3H)，1.23-1.54(m，20H)，1.96(m，2H)，4.11(t，2H)，5.28(s，2H)，5.45(s，2H)，7.35(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，8.41-8.44(m，2H).EIMS(M+)577实施例11 10-羟乙氧基喜树碱(HOECPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)和DMF(3ml)中，加入无水K2CO3(450mg)和3-氯乙醇(0.45ml)和催化量KI，回流16-7h，趁热过滤，回收丙酮，加水和少量硫代硫酸钠水溶液，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得80mg淡黄色固体，收率60％，mp245-8℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.96(q，2H)，3.58-3.60(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，5.26(s，2H)，5.40(s，2H)，6.48(br.)，7.27(s，1H)，7.50-7.52(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.53(s，1H)。EI-MS(M+)422实施例12 10-羟丙氧基喜树碱(HOPCPT)将HCPT(150mg)在加热条件下完全溶解到无水丙酮(50ml)和DMF(3ml)中，加入无水K2CO3(450mg)和3-氯丙醇(0.5ml)和催化量KI，回流16-7h，趁热过滤，回收丙酮，加水和少量硫代硫酸钠水溶液，10％盐酸中和，过滤，干燥，柱层析，得90mg淡黄色固体，收率60％，mp241-4℃。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.84-1.96(m，4H)，3.58-3.60(m，2H)，4.19-4.22(m，2H)，5.25(s，2H)，5.40(s，2H)，6.48(br.)，7.27(s，1H)，7.50-7.52(m，2H)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，8.53(s，1H)。EI-MS(M+)422实施例11 9-硝基-10-羟基喜树碱在冰浴冷却下，将10-羟基喜树碱(800mg)完全溶于浓硫酸中，加入63％HNO3(0.025mL)，继续搅拌1h，将反应液倒入大量碎冰中，氢氧化钠中和，析出固体，过滤，滤液以氯仿萃取(100mL*4)，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，与前面的固体合并，柱层析(4％CH3OH/CHCl3洗脱)，得黄色产物(640mg)，收率71.2％。
实施例12 10-羟乙氧基-9-硝基喜树碱(HEONCPT)将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和溴乙醇(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟乙氧基-9-硝基喜树碱(35mg)，得黄色固体，收率18.7％，mp235℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.82(t，3H)，1.79-1.84(m，2H)，3.72(t，2H)，4.38(t，2H)，5.23(s，2H)，5.38(s，2H)，6.44(br.)，7.29(s，1H)，8.00(d，1H，J＝9.4Hz)，8.36-8.39(m，2H).EIMS(M+)453(base peak)。
实施例13 10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(HPNCPT)将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和溴丙醇(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(30mg)，得黄色固体，收率15.6％，mp231℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.52-1.58(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，3.42(t，2H)，4.45(t，2H)，5.26(s，2H)，5.40(s，2H)，7.32(s，1H)，8.02(d，1H，J＝9.4Hz)，8.36-8.42(m，2H).EIMS(M+)467(base peak)。
实施例14 10-烯丙基-9-硝基喜树碱将9-硝基-10-羟基喜树碱(150mg)在加热条件下完全溶解到无水DMF(8mL)中，加入无水K2CO3(160mg)和烯丙基溴(0.1mL)，于80℃反应10h，趁热过滤，回收溶剂，加适量水，过滤，干燥。柱层析(3％CH3OH/CHCl3洗脱)，得10-羟丙氧基-9-硝基喜树碱(22mg)，得黄色固体，收率11.9％，mp223℃(dec.)。1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.86-1.93(m，2H)，5.00(t，2H)，5.29(s，2H)，5.33-5.37(dd，1H)，5.44(s，2H)，5.48(t，1H)，6.04-6.12(m，1H)，7.36(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.6Hz)，8.45(d，1H，J＝9.6Hz)，8.46(s，1H).EIMS(M+)449(base peak)。
实施例15部分化合物的体外抗肿瘤活性研究采用MTT法测定该类部分化合物对P388人白血病细胞、A549人肺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、HO-8910人卵巢癌细胞、K562和HL60人白血病细胞、耐药HL60人白血病细胞的体外抑制作用，测定半数抑制浓度(IC50)显示该类化合物具有不同程度的体外抗肿瘤活性(见表1)。
表1部分化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
实施例16部分化合物的体内抗肿瘤活性研究将5×106个小鼠S180肉瘤细胞接种于ICR小鼠腋下，次日开始给药，MONCPT和阳性药物羟基喜树碱(HCPT)均隔天肌内注射，10天后剖杀取瘤块称重，结果表明，MONCPT可抑制小鼠S180肉瘤的生长，5mg/kg剂量的抑制率为44％，见表2。将PC-3人前列腺癌移植瘤细胞接种于裸鼠腋下，MONCPT隔天肌内注射可显著抑制移植瘤的生长，而小鼠体重无明显变化，显示了良好的治疗作用，见表3-5。
表2.MONCPT对S180恶性实体瘤的治疗作用。
表3.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤小鼠体重的影响组别动物数体重(g)(只)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12(天)茶油0.1ml/只13 18.1 18.5 17.5 18.4 17.8 18.2 18.0 18.2 18.1 18.2 17.817.3±1.9 ±1.9 ±2.0 ±2.5 ±2.4 ±2.7 ±2.7 ±3.0 ±3.0 ±3.2 ±3.2 ±3.3环磷酰胺8 19.1 18.8 18.7 19.3 19.3 19.5 19.2 19.3 19.4 19.5 18.918.650mg/kg ±1.1 ±1.4 ±1.7 ±1.3 ±1.5 ±1.4 ±1.7 ±2.0 ±2.1 ±2.1 ±2.1 ±2.0MONCPT 8 17.7 18.1 18.1 18.4 18.6 18.0 17.5 17.8 17.6 18.218.220mg/kg ±0.2 ±0.4 ±0.5 ±0.7 ±0.4 ±0.3 ±0.5 ±0.6 ±0.6 ±0.2 ±0.4表4.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤体积的影响组别动物数体积(mm3)(只)0 2 4 6 8 1012(天)茶油0.1 ml/只 13 70.80 99.20 95.92 252.25 261.55325.89499.75±22.36 ±47.43 ±37.39 ±162.51 ±155.90 ±199.37 ±390.24环磷酰胺8 98.34 74.90 95.92 139.07 147.63177.74191.4450mg/kg ±34.29 ±36.44 ±37.39 ±61.71±82.69 ±78.81 ±74.21MONCPT 8 60.16 101.1980.84 42.47 23.99 15.76 15.9220mg/kg ±5.47±29.31 ±18.34 ±16.10±6.83±5.36±5.52表5.MONCPT对PC-3人前列腺癌移植瘤重量的影响组别 动物数 瘤重(只) (g)茶油0.1ml/只 13 0.2434±0.1383环磷酰胺50mg/kg 80.1347±0.0536MONCPT 20mg/kg 80.0149±0.004权利要求
1.下述通式(I)化合物 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基。
2.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20烷烃基为直链或含支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
3.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20烯烃基为直链或含支链的烯烃基，包括乙烯基、丙烯基、α-甲基丙烯基。
4.根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R代表的C1～20含羟基的烷烃基为直链或含支链的含羟基的烷基，包括羟乙基、羟丙基等。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中、在碱催化下，于0-160℃温度下，与相应的RX反应1-50小时，得下式(2)表示的中间体10位醚化物，然后在-20～50℃温度下进行硝化，得到通式(I)的化合物，上述的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征是所说的溶媒为非质子性溶剂，包括苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO或二氧六环；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液；硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，其步骤如下将下式(1)表示的羟基喜树碱在溶媒中，在-20～50℃温度下以硝化试剂硝化，得下式(3)表示的中间体10-羟基-9-硝基喜树碱，然后于0-160℃温度在碱催化下，在溶媒中与相应的RX反应1-50小时，得到通式(I)的化合物，所说的R为C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X为Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3； 式中R表示C1～20烷基，C1～20烯烃基或C1～20含羟基的烷烃基，X表示Cl、Br和I以及CH3SO3，CF3SO3，p-CH3C6H4SO3。
8.根据权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于所说的硝化所用的溶剂包括硫酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者他们的水溶液；硝化所用的试剂包括浓硝酸、稀硝酸或者硝酸盐，如硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵；中间体(3)与RX反应的溶媒为非质子性溶剂，包括苯、甲苯、丙酮、DMF、DMSO或二氧六环；碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。
9.权利要求1～4项中任意一项的化合物，在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1～4项中任意一项的化合物，在制备治疗前列腺癌和白血病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式(I)的10－烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法与在肿瘤治疗中的应用。式中R表示C
文档编号A61K31/475GK1587265SQ20041005275
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月8日 优先权日2004年7月8日
发明者杨波, 吕伟, 何俏军, 何训贵, 王莹 申请人:浙江大学, 浙江鑫富生化股份有限公司
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