苯并噻吩［3,2－b］吲哚类衍生物、制备方法和用途的制作方法

专利名称：：苯并噻吩［3,2－b］吲哚类衍生物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新型的苯并吲哚类选择性雌激素受体调节剂，具体涉及一种苯并噻吩[3，2-b]吲哚(Benzothieno[3，2-b]indole)类化合物，该类化合物作为选择性雌激素受体调节剂在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术：
：女性绝经后由于卵巢功能退化，内源性雌激素减少，通常会出现潮热、抑郁、尿失禁、骨质疏松、冠心病等症状以及伴随出现的心理问题，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，这些状况得到越来越多的关注。雌激索替代疗法是采用给病人补充外源性雌源素的治疗方法，能一定程度缓解这些症状，但由于雌激素作用的多样性，这种方法增加患者患子宫内膜癌和乳腺癌的危险性。荷尔蒙替代疗法采用雌激素和孕激素联合给药的方法能减弱雌激素对子宫的刺激作用，但易导致乳腺癌的危险仍无法避免。由于这些严重的副作用，寻求新的，更好的治疗方法势在必行。选择性雌激素受体调节剂(SelectiveEstrogenReceptorModulator，SERM)是一类能与雌激素受体结合、显示组织特异性的类雌激素样作用或抗雌激素样作用的化合物。近年来有关这类化合物研究的综述文章可见SERMsEvolutionaryChemistry，RevolutionaryBiology.CurrentPharmaceuitcalDesign，2002，8，2089-2111.AdvancesintheScienceofEstrogenReceptorModulation.CurrentMedicinal，Chemistry，2003，10，181-210.和EstrogenReceptorModulatorsRelationshipsofLigandStructureReceptorAffinityandFunctionalActivity.CurrentTopicsinMedicinalChemistry2003，3，1663-1680。这些文献均未包括或覆盖本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。在报道的化合物中，他莫昔芬(Tamoxifen)是第一个用于临床的雌激素受体调节剂，它最早是作为雌激素拮抗剂用于乳腺癌的治疗，后来的研究发现其在骨骼系统和心血管系统中显示类雌激素样作用，同时对子宫内膜也具有刺激作用。雷洛昔芬(Raloxifen)是第二代SERM，临床用作防治骨质疏松，对子宫内膜的刺激作用远远小于他莫昔芬。目前，选择性雌激素受体调节剂已成为老年性疾病、内分泌疾病防治药物的研发热点之一。然而，迄今为止还没有一种选择性雌激素受体调节剂对于骨骼、心血管和神经系统的影响以及在改善女性更年期综合症上能与雌激素相比，因此继续寻找具有更强选择性和生物活性的雌激素受体调节剂具有重要的意义。
发明内容本发明的目在于设计和合成一类新型的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物作为选择性雌激素受体调节剂，从而为寻找治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病药物的研究开辟途径。本发明专利的另一目的是提供该类衍生物的制备方法和用途。本发明所述的一类新型的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的结构如下通式I其中R1为下列任意一种取代基H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素；卤化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。其中R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地为H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素或卤化物形成的醚，优选三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直链和支链)。n2-4.Z分别为-O-(CH2)n-Y；或其中R9为下列任意一种取代基H；C1-C12直链或支链烷基；C3-C8饱和、不饱和与最多含两个杂原子的环烃；苯基或取代苯基；苄基或取代苄基；苯磺酰基或取代苯磺酰基；苯甲酰基或取代苯甲酰基；C1-C6烷基磺酰基。其中Y为其中R7、R8分别可为以下取代基A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基。B)五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。C)六元饱和环；六元不饱和环；六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。D)七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。在上述公开的化合物结构中，优选的基团是R1、R3分别为羟基；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢；R9为异丙基。本发明通过下列步骤实施本专利所描述的化合物的合成如Scheme1所示，关键中间体苯并噻吩[3，2-b]吲哚c可由间甲氧基-3-羟基苯并噻吩a和苯肼b在冰醋酸中加热至80℃而得；然后溶于DMF中，用强碱(如NaH)脱质子后，与相应的侧链h室温搅拌，反应完成后，中间产物再用乙硫醇钠脱去保护基，得到Z为-O-(CH2)n-Y的通式化合物I-A。中间体c溶于DMF中，用强碱(如NaH)脱质子后，与侧链i同样在室温下搅拌反应，合成化合物e，e用Pd/C-H2脱除苄基保护基得到f，f与相应的卤代烃结合，就得到Z为的通式化合物I-B。化合物的合成路线如下scheme1侧链化合物的合成如Scheme2所示，对羟基苯甲醛与1，2-二卤乙烷反应制得化合物A，化合物A用硼氢化钠还原成相应的醇B，然后与含氮基团Y反应，得到化合物C，化合物C用SOCl2卤代，制得侧链h。化合物IV由苄基哌嗪与对氟苯甲醛反应制得，然后用硼氢化钠还原成相应的醇V，用SOCl2卤代，制得侧链i。化合物的合成路线如下Scheme2实施方式通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。实施例合成路线如scheme3所示。Scheme3aR＝H；bR＝OH，cR＝OMe实例一2-(3-甲氧基苯硫基)乙酸(化合物2)的制备将28.0g间甲氧基苯硫酚溶于150ml4mol/L的NaOH溶液中，搅拌10min后，加入20g氯乙酸，加热回流2小时。冷却至室温，加入浓盐酸酸化，使溶液PH值为1左右，室温搅拌，有白色沉淀析出。过滤，减压干燥得35.7g产品，收率89.2％，熔点67-68℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.94(s，1H)，7.21(m，1H)，6.96(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67(d，2H，J＝0.8Hz)实例二2-(3-甲氧基苯硫基)乙酰氯(化合物3)和6-甲氧基-3-羟基苯并[b]噻吩(化合物4)的制备例1所得化合物220g溶于60ml1，1，2，2-四氯乙烷中，加入14.5克PCl3，慢慢升温至90℃，反应3小时后，冷却至室温，搅拌过夜，得化合物3。将15克AlCl3悬溶于100ml四氯乙烷中，加热至60-65℃，将上述所得样品(中间体3)缓慢滴入，加完后再于60℃反应30min。反应结束后，倒入大量的冰水中，分离有机层，有机层用水充分洗涤，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残留物冷却析出红色结晶，过滤，结晶用石油醚洗涤，干燥得7.7g产品，收率43.1％，熔点111-112℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(dd，1H，J＝2.1Hz，6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)。实例三7-甲氧基苯并噻吩[3，2-b]吲哚化合物5a的制备将适量的盐酸苯肼用20％的NaOH溶液溶解后，用乙酸乙酯萃取，酯层用MgSO4干燥，蒸干溶剂，得苯肼。0.7g6-甲氧基3-羟基苯并[b]噻吩溶于3ml冰醋酸中，升温至80℃后加入0.4g新制备的苯肼，于80℃反应30min，冷却，析出结晶，过滤。粗产品在丁酮中重结晶，干燥后得0.75g产品，收率76.5％，熔点275-277℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝7.9Hz)，7.62(d，1H，J＝2.18Hz)，7.54(d，1H，8.2Hz)，7.21(m，1H)，7.10(m，2H)，3.84(s，3H)实例四4-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制备在250ml烧瓶中，分别加入对羟基苯甲醛12.2g，1，2-二溴乙烷94g，碳酸钾28g，然后再加入干燥的DMF70ml，氩气保护下，加热回流，TLC检测，反应完全后，冷却，过滤除却固体物质，回收1，2-二溴乙烷。残留物用石油醚/乙酸乙酯＝12∶1柱层析，得12.7g产品，收率55.9％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.84(m，2H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37(t，2H，J＝6.4Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)实例五4-(2-溴乙氧基)苯甲醇的制备将4-(2-溴乙氧基)苯甲醛1.2g溶于适当的甲醇中，冰浴冷却下，分批加入0.2g硼氢化钠，然后撤去冰浴，室温搅拌，TLC检测，反应完毕后，蒸除甲醇，加入适量水，过滤，固体用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析，得到白色针状产品0.7g，收率57.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，6.91(m，2H)，4.62(d，2H，J＝6.4Hz)，4.29(m，2H)，3.63(m，2H)实例六4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇的制备将4-(2-溴乙氧基)苯甲醇0.48g，哌啶0.2g溶于20ml丙酮中，加入1gK2CO3，加热回流，TLC检测，反应完毕后，过虑，浓缩，得淡黄色油状产物0.45g，收率92.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.79(m，2H)，4.52(s，2H)，3.97(t，2H，J＝6.1Hz)，243(s，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H)。实例七1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐的制备将4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇6.0g溶于30mlTHF中，冰浴冷却下，通入HCl气体至溶液浑浊度不再加深为止，撤去冰浴，加入3mlSOCl2，升温至50℃，保持温度至溶液变清，反应完毕，溶液冰浴搅拌，有白色沉淀析出，过滤固体产物2.54g，收率39.2％，熔点144-145℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(br，s，1H)，7.38(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，6.99(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，4.70(s，2H)，4.38(m，2H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，1.87(m，4H)，1.42(m，2H)。实例八7-甲氧基-10-(1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶)苯并噻吩[3，2-b]吲哚化合物6a的制备将7-甲氧基苯并噻吩[3，2-b]吲哚(Scheme2中间体5a)0.283g(1mmol)溶于5ml干燥的DMF中，冰浴冷却下，加入0.08gNaH(60％，2mmol)，搅拌10分钟后，再加入1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐0.296g(1mmol)。撤去冰浴，室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全后，倒入50ml冰水中，用适量的乙酸乙酯萃取三次，有机层用MgSO4干燥，脱溶剂后用CH2Cl2/CH3OH＝15∶1柱层析，得淡红色固体0.152g，收率30.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J＝6.9Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.5Hz，6.2Hz)，7.37(m，2H)，7.26(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.91(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8.6Hz)，5.56(s，2H)，3.99(m，3H)，3.84(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.0Hz)，2.47(s，4H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H)。实例九7-羟基-10-(1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶)苯并噻吩[3，2-b]吲哚的制备1、在氩气保护下，将溶于3ml干燥DMF中的乙硫醇(0.3ml)，慢慢滴入悬浮有0.31gNaH(60％)的3ml干燥的DMF中，完毕，继续搅拌5分钟。2、将(Scheme2中间体6a)50mg溶于4ml干燥DMF中，在氩气保护下慢慢滴入上述反应瓶中，滴完后，升温回流，TLC检测。反应完毕后，冷却，倒入40ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机层用MgSO4干燥，脱溶剂后用CH2Cl2/CH3OH＝4∶1过柱得类白色固体产物32mg7a，收率67.8％。以下化合物按与Scheme3步骤相似方法操作而得aR＝H；bR＝OH7a，7b10a，10b8a，8b11a，11b9a，9b12a，12b<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="736">化合物熔点(℃)NMR1HNMR(400MHz)δ(ppm)EI7a190(dec)(DMSO-d6)9.34(br，s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(dd，1H，J＝2.3Hz，6.5Hz)，6.82(m，2H)，5.78(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.9Hz)，2.58(s，2H)，2.37(s，4H)，1.42(m，4H)，1.22(m，2H)。M+456(18％)，239(10％)，238(16％)，112(25％)，98(100％)7b272-273(DMSO-d6)9.63(s，1H)，8.83(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，M+472(16％)，254(12％)，112(36％)，98(100％)</table></tables>实例10活性实验应用昆虫表达系统体外表达人源ER-α、ER-β，在合适条件下分离制备ER-α、ER-β。用一定浓度[3H]标记的雌二醇(Estradiol)与受体结合后，基于放射性受体-配基竞争结合原理，加入待测试的样品替换出雌二醇，再测定。用Raloxifen作为对照。结果如下表1所示表1体外雌激素受体竞争性结合试验结果表明该类化合物与雌激素受体α、β有很强的结合力，对两种受体亚型的IC50达到了10-9-10-8M，特别是有几个化合物对ER-β的结合力比对照品Raloxifen更高。而相应没脱保护基(甲基)的化合物，它们对雌激素受体两种亚型结合力的IC50为500nM左右。权利要求1.一类通式I所示苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物其中R1为下列任意一种取代基为H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素；卤化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；其中R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地为H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素或卤化物形成的醚，优选三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直链和支链)；n2-4.Z为-O-(CH2)n-Y；或其中R9为下列任意一种取代基H；C1-C12直链或支链烷基；C3-C8饱和、不饱和与最多含两个杂原子的环烃；苯基或取代苯基；苄基或取代苄基；苯磺酰基或取代苯磺酰基；苯甲酰基或取代苯甲酰基；C1-C6烷基磺酰基；其中Y为其中R7、R8分别可为A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基；B)五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；C)六元饱和环；六元不饱和环；六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；D)七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；2.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物，其特征在于R1、R3分别为羟基；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢，R9为异丙基。3.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物，其特征在于R1为羟基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢；R9为异丙基。4.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的制备方法，包括如下步骤如Scheme1所示a)由间甲氧基-3-羟基苯并噻吩a和苯肼b在冰醋酸中加热至80℃制得关键中间体苯并噻吩[3，2-b]吲哚c；然后溶于DMF中，用强碱脱质子后，与相应的侧链化合物h室温搅拌，反应完成后，中间产物再用乙硫醇钠脱去保护基，得到通式化合物I-A；b)中间体c与侧链化合物I室温搅拌反应合成化合物e，化合物e用Pd/C-H2脱除苄基保护基得到化合物f，f与相应的卤代烃结合，就得到通式化合物I-B。5.根据权利要求4所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于侧链化合物i和侧链h的合成如Scheme2所示对羟基苯甲醛与1，2-二氯乙烷反应制得化合物A，化合物A用硼氢化钠还原成相应的醇B，然后与含氮基团Y反应，得到化合物C，化合物C用SOCl2卤代，制得侧链h；化合物IV由苄基哌嗪与对氟苯甲醛反应制得，然后用硼氢化钠还原成相应的醇V，用SOCl2卤代制得侧链化合物i。6.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物作为选择性雌激素受体调节剂在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种苯并噻吩[3，2－b]吲哚类选择性雌激素受体调节剂I，该调节剂可以在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的应用。文档编号A61K31/407GK1724536SQ20041005299公开日2006年1月25日申请日期2004年7月20日优先权日2004年7月20日发明者吉庆刚,王军波,杨春浩,吴希罕,王明伟,谢毓元申请人:中国科学院上海药物研究所